Inmunologa. Curso 2009-2010.

Tema 6

TEMA 6. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD.

Concepto y clases. Funciones y caractersticas. Molculas de Clase
I. Molculas de Clase II. Presentacin de antgeno. Relacin entre
el CMH y la enfermedad en el hombre y en los animales
domsticos.

OBJETIVOS

1. Conocer la naturaleza del Complejo Mayor de Histocompatibilidad.

2. Diferenciar la estructura de las molculas del CMH de clase I y clase II.
3. Comprender la presentacin de antgeno
4. Conocer la restriccin de los linfocitos Tc y Th segn las molculas del
CMH
5. Saber el papel del CMH en la enfermedad

INTRODUCCIN

Todos los mamferos estudiados hasta el momento poseen un grupo de genes,

el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) o MHC del ingls Major
Histocompatibility Complex), cuyos productos se asocian con el reconocimiento
intercelular y con la discriminacin de lo propio / no propio. El CMH juega un
papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune.
El CMH es un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del
genoma. Algunas localizaciones son:

ESPECIE CROMOSOMA DENOMINACIN

(complejo o regin)
Humano 6 HLA
Ratn 17 H-2
Porcino 7 SLA
Bovino 23 BoLA
quidos 20 ELA
Pollo 16 B

Aunque la organizacin de los genes es algo diferente en las distintas

especies, en la mayora se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de molculas:

1. Genes de clase I (CMH-I): determinan glicoprotenas de membrana que

aparecen en casi todas las clulas nucleadas y sirven para presentar
antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T
citotxicos (TC).

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2. Genes de clase II (CMH-II): determinan glicoprotenas de membrana

que slo se expresan en clulas presentadoras de antgeno
(macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B) y sirven para presentar
antgenos peptdicos a linfocitos T colaboradores (TH).
3. Genes de clase III (CMH-III): Codifican protenas que estn
relacionadas con el sistema inmune, como protenas del complemento o
el factor de necrosis tumoral (TNF), as como otras no relacionadas con
la respuesta inmune.

MOLCULAS DE CLASE I

Las molculas de clase I estn compuestas por dos cadenas:

- Una glicoprotena polimrfica denominada
cadena (codificada por genes del CMH).
- Una molcula invariable (no polimrfica) mucho
ms pequea denominada microglobulina 2
(codificada por genes de otro cromosoma).
La asociacin de ambas cadenas es imprescindible
para que las molculas de clase I se expresen en la
superficie de la membrana celular. La molcula de
clase I se ancla en la membrana plasmtica mediante
su segmento hidrofbico transmembrana y el tallo
hidroflico citoplasmtico.
La cadena est organizada en tres dominios
externos (ver imagen): 1, 2 y 3. La microglobulina 2 es similar a esos
dominios externos, con una considerable homologa con el dominio 3.
Los dominios 1 y 2 interaccionan formando una plataforma o hendidura,
(Figura 1), que es el lugar de unin del pptido que ser presentado a los
linfocitos T citotxicos (TC).

MOLCULAS DE CLASE II

Las molculas de clase II son similares a las de clase I en tanto que son
glicoprotenas unidas a membrana, con dominios
externos, segmento transmembrana y un segmento
de anclaje citoplasmtico. Las molculas de clase II
sirven para presentar antgenos procesados por las
CPAs a los linfocitos TH.
Las molculas de clase II estn compuestas por dos
cadenas polipeptdicas diferentes denominadas
y (codificadas por genes del CMH). Cada una de
ellas contiene dos dominios externos: 1, 2, y 1, 2.
El dominio distal de la molcula de clase II del CMH
est compuesto por los dominios 1 y 1, que forman
una hendidura de unin al antgeno (Figura 1).

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Figura 1. Representacin espacial del surco de unin al antgeno de las

molculas CMH de tipo I y de tipo II.

MOLCULAS DE CLASE III

Las molculas de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2,
C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral y (TNF- y TNF-).
A diferencia de las molculas de clase I y II, stas no son protenas de
membrana y no juegan ningn papel en la presentacin de antgeno. Se
especula que la asociacin gentica de algunos alelos del CMH con ciertas
enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desrdenes en la regulacin
de la regin de clase III.

CMH Y PRESENTACIN DE ANTGENO

Para que una protena extraa sea reconocida por un linfocito T, debe ser
degradada en pptidos pequeos que luego tienen que formar complejos con
molculas de clase I y/o II. Esta transformacin de las protenas en pptidos
asociados al CMH es denominada procesamiento antignico. El que un
antgeno sea procesado y presentado junto a una molcula de clase I o una
molcula de clase II est determinado por la ruta por la que el antgeno penetra
en la clula (por lo tanto podremos distinguir entre antgeno endgeno y
antgeno exgeno, ver ms adelante).
La unin de un pptido a la hendidura de una molcula del CMH carece de
la especificad de la unin antgeno-anticuerpo. Una molcula dada del CMH

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puede unirse selectivamente a una variedad de pptidos diferentes, pero con

estructuras similares.
Como otras protenas, las molculas del CMH se sintetizan en polisomas
asociados al Retculo Endoplsmico Rugoso (RER). Las de clase I se unen a
los pptidos antignicos en el RER mientras que la de clase II no.

Figura 2: Acoplamiento del pptido antignico a molculas del CMH tipo I y II.

El ANTGENO ENDGENO es producido dentro de la clula del

hospedador. Las clulas expresan continuamente pptidos propios unidos al
CMH I, pero Los linfocitos T no reaccionan frente a estos pptidos debidos a
los fenmenos de Tolerancia (Tema 19). Sin embargo, las clulas alteradas
expresan Ag diferentes: las protenas vricas en una clula infectada por un
virus (Ag vrico), o las protenas sintetizadas por una clula tumoral (Ag
tumoral). Estos antgenos endgenos se degradan en pptidos que se unen a
las molculas de clase I dentro del retculo endoplsmico, siendo el complejo
transportado a la superficie celular (Figura 2), donde sern presentados a los
linfocitos T.
Los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos asociados a molculas de
clase I y por ello se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase I.
Un pptido procedente del procesamiento citoslico (en complejos de tipo
proteosoma) entra tambin al lumen del RER, y all logra la estabilizacin

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definitiva de la molcula de clase I del CMH, por asociacin de la cadena con

la microglobulina 2. Analizando estos pasos en detalle, podemos observar:
La cadena del CMH recin sintetizada se asocia en el interior del RER
con la protena calnexina, que mantiene dicha cadena en una
conformacin parcialmente plegada.
Ms tarde la microglobulina 2 recin introducida al lumen del RER, se
une a la cadena con lo que la calnexina queda desplazada.
Mientras tanto, los pptidos procedentes del procesamiento en el
proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de
pptidos antignicos (protenas TAP-1 y TAP-2).
El complejo formado por el CMH I unido al pptido abandona el RER,
hacia la superficie celular, de modo que finalmente quedar expuesto al
exterior.

El ANTGENO EXGENO penetra en la clula mediante endocitosis y

fagocitosis. Las clulas presentadoras de antgeno procesan este antgeno
exgeno en pptidos, a travs de la ruta de procesamiento endosmico.
Los pptidos producidos se unen a la hendidura de las molculas de clase II. El
conjunto CMH II-pptido es exportado a la superficie celular (Figura 2). Como
la expresin del CMH de clase II est limitada a las CPAs, la expresin de
estos complejos est limitada a este tipo de clulas.

Los linfocitos T CD4+ reconocen el antgeno asociado al CMH II, y por ello
se refiere a ellos como restringidos a CMH de clase II.

Puesto que las CPAs expresan tanto molculas de clase I como de clase II,
debe existir un mecanismo que evite que las molculas de clase II se unan al
mismo grupo de pptidos que las de clase I (Figura 3). Para ello, al sintetizarse
las molculas de clase II en el RER, se asocian con otra molcula denominada
cadena invariante (Ii) que interacciona con la hendidura de unin al antgeno
de la molcula de clase II, y por lo tanto impide la unin de pptidos
endgenos. La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la
molcula de CMH-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue
cubriendo su surco. En algn momento de este proceso la vescula
"ascendente" que contiene CLIP-CMH II se fusiona con una vescula
"descendente" que contiene pptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis de
antgenos exgenos. Posteriormente se produce el desplazamiento de CLIP y
la estabilizacin de la molcula.

Figura 3.

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CMH Y ENFERMEDAD

Ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos del CMH. Entre

ellas se incluyen numerosos procesos autoinmunes, susceptibilidad a virus,
alteraciones neurolgicas y del sistema del complemento y algunos tipos de
alergias. No obstante, en casi todos los casos estn implicados otros genes no
situados en el complejo CMH, adems de factores ambientales.

En el caso de las enfermedades infecciosas, la susceptibilidad a un patgeno

dado puede reflejar el papel de unos determinados alelos del CMH en la
respuesta o ausencia de respuesta frente a ese patgeno.

La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una poblacin radica en

que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla
la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando, por alguna
circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del CMH, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.

Por ejemplo, la poblacin actual de guepardo

(amenazado de extincin) posee poca variedad
de haplotipos de CMH, ya que proceden de un
nmero muy limitado de animales. Esto limita el
rango de pptidos procesados con los que esas
molculas del CMH pueden interactuar, por lo que
los guepardos actuales (y otros flidos salvajes) son ms susceptibles a los
ataques de ciertos virus que otros grandes felinos.

Por lo tanto, el elevado grado de polimorfismo del CMH observado en varias

especies puede ser ventajoso al proporcionar un amplio espectro de molculas
del CMH para la presentacin del antgeno.

En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los

responsables de la susceptibilidad o resistencia; as, por ejemplo: pollos
con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras
que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.

PREGUNTAS

1. Cules son las nicas clulas que poseen molculas del CMH de las
clases I y II?
2. Qu funciones, dentro de la respuesta inmune, poseen las molculas
del CMH de las clases I y II?
3. Cuntas vas existen de procesamiento antignico?
4. Dnde se produce la unin de la molcula de clase I del CMH con el
pptido?
5. Qu tipo de pptidos pueden combinarse con una molcula de clase II
del CMH?

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