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NEOPLASIAS: "Molecular" (Robbins)
NEOPLASIAS: "Molecular" (Robbins)
(Robbins)
EPIDEMIOLOGA DEL CA
EDAD: la mayora de los tumores ocurren en los ltimos aos de vida (> o = a 55 aos). Es la
principal causa de muerte en mujeres de 40 a 79 aos y en hombres de 60 a 79 aos. Cada
grupo tiene cierta predileccin a ciertos tumores. La leucemia aguda, linfomas y las neoplasias
del SNC son las ms frecuentes dentro de los menores de 15 aos. Las neoplasias comunes de
la lactancia e infancia son el neuroblastoma, tumor d Wilms, retinoblastoma, leucemias agudas
y rabdomiosarcoma. Adolescentes: linfoma de Hodgkin y osteosarcoma primario.
EL CICLO CELULAR NORMAL: las clulas en reposo estn en el estadio G0 del ciclo celular (CC) y
necesitan entrar en el estadio G1 a fin de llevar a cabo la replicacin. La progresin ordenada a
travs de las diversas fases del CC est compuesta por las ciclinas y las cinasas
dependientes de ciclinas (CDK) y por sus inhibidores. Las CDK (enzimas que fosforilan)
dirigen el CC por la fosforilacin de protenas crticas q se requieren para la progresin de las
clulas a la fase siguiente del ciclo. Estas protenas se hallan en todo momento del CC pero
inactivas y slo se activan por fosforilacin por parte de las ciclinas q nicamente se
sintetizan durante fases especficas del CC. Despus de activar a las CDK, los niveles de
ciclinas disminuyen. Las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el CC.
Ciclina D y fosforilacion RB: la ciclina D aparece a mitad de G1 pero deja de
detectarse en la fase S. Se une y activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 y
fosforilan a la protena de susceptibilidad al retinoblastoma (RB) lo q es un
interruptor molecular ON-OFF para el CC. RB no-fosforilado impide q las clulas se
repliquen unindose al factor de transcripcin 2 (E2F) porq la fosforilacin libera a este
factor para q progrese la replicacin. Cuando las clulas en G0 se estimulan por factores
de crecimiento incrementan las ciclinas D y E dando lugar a la formacin de los complejos
ciclina D-CDK4 y E-CDK2 en el punto de restriccin G1/S produciendo la fosforilacion de
RB. Rb hiperfosforilada se disocia del complejo con el E2F, lo q es esencial para la
progresin de la fase S. Durante la fase M se regenera la forma hipofosforilada de RB.
Progresin del CC ms all del punto de restriccin G1/S: la progresin ulterior
hasta la fase S y la iniciacin de la replicacin del ADN implica la formacin de un complejo
activo entre la ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la trascripcin de la ciclina E y
de polimerasas para la replicacin del ADN. El siguiente punto de decisin en el ciclo es la
transicin entre G2/M q se inicia por la transcripcin de una ciclina A mediada por el E2F q
forma el complejo ciclina A-CDK2 q regula los acontecimientos de la profase mittica. El
principal mediador q impulsa a la clula ms all de la profase mittica es el complejo
ciclina B-CDK1, q se activa por una fosfatasa (enzima que desfosforila). La activacin de
este complejo produce la rotura de la cubierta nuclear e inicia la mitosis. Los complejos de
la ciclina A y B regulan ciertos acontecimientos de la transicin de G2/M como
condensacin de la cromatina, separacin de centrmeros, etc. La salida de la mitosis
requiere de la inactivacin del complejo ciclina B-CDK1. Las clulas recin divididas
pueden reiniciar G1 y volver a dividirse o regresar a G0.
Inhibidores del ciclo cel: la actividad de los complejos ciclina-CDK est
estrechamente regulada por los inhibidores llamados inhibidores de CDK. Existen dos
clases principales: las familias Cip/Kip (contiene a p21, p27 y p57) y las INK4/ARF.
Estos inhibidores funcionan como supresores tumorales y suelen estar alterados en los
tumores. La activacin de p21 est regulada por p53, un gen supresor de tumores q
est mutado en muchos CA humanos. El papel principal de p53 es de vigilancia activando
puestos de control q retrasan o paran el CC o produce la apoptosis de la clula daada.
Puntos de control del CC: .existen dos principalmente:
Transicin G1/S: La fase S es el punto sin retorno en el CC y antes de q la misma se
comprometa irreversiblemente a dividirse existe este punto q verifica el dao a nivel del
ADN. Si hay dao en el mismo se detiene el ciclo y se pone en marcha toda la
maquinaria cel para repararlo. Si el dao es irreversible se activan vas apoptticas.
Transicin G2/M: este punto vigila q la replicacin del ADN se c6omplete y controla si
la clula puede iniciar mitosis y q las cromtides hermanas se dividan este punto de
control es importante para las clulas expuestas a la radiacin ya q las q han sufrido
dao por esto detienen el ciclo en G2.
Para funcionar adecuadamente, los puntos de control requieren de sensores del dao del ADN,
transductores de seal y molculas efectoras. En el primer punto, es la p53 q induce al
inhibidor del CC p21. El defecto en los componentes en el punto de control del CC es una causa
importante de inestabilidad gentica en las clulas cancerosas.
Los genes q facilitan el crecimiento celular autnomo en los CA se llaman oncogenes y sus
contrapartidas son los protooncogenes, q son reguladores normales de la proliferacin y
diferenciacin celular. Los oncogenes en cambio favorecen el crecimiento celular sin seales
mitgenas en el medio. Sus productos son las oncoprotenas y estn desprovistas de los
elementos reguladores normales. Su produccin en los CA se hace constitutiva, o sea, sin
necesidad de factores de crecimiento ni ningn estimulo externo. En condiciones normales, la
proliferacin celular se resuelve en los siguientes pasos:
La unin de un factor de crecimiento a su receptor especfico.
Activacin transitoria y limitada del receptor, quien activa a protenas transductoras.
Transmisin de la seal transducida a travs del citosol hasta el ncleo via 2
mensajeros o mediante molculas de transduccin de seales.
Induccin y activacin de reguladores nucleares q inician la transcripcin del ADN.
Entrada y progresin de la clula en el CC dando lugar finalmente a la mitosis.
EVASIN DE LA APOPTOSIS
La supervivencia de las clulas tambin se halla regulada por genes q facilitan o inhiben la
apoptosis. Ergo, la acumulacin de clulas neoplsicas puede ocurrir no solamente por
activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales, sino tambin por
mutaciones en los genes q regulan la apoptosis. El BCL-2 es el gen ms importante en esta
categora. La eliminacin del control normal dado por BCL-2 da lugar al aumento de la
transcripcin y sobreexpresin de la protena BCL-2. BCL-2 protege a las clulas de la
apoptosis por la va mitocondrial. En los linfomas de linfocitos B de tipo folicular y como
consecuencia de la translocacin del gen BCL-2 hacia el locus de la Ig, se genera una
acumulacin continua de linfocitos B lo q origina una linfadenopata e infiltracin de la mdula
sea. Como estos linfomas se producen ms q nada por una apoptosis disminuida, suelen ser
de crecimiento lento. Otros dos genes tambin estn conectados con la apoptosis: p53 y MYC
(los mecanismos de muerte inducidos por estos dos genes confluye en la va de BCL-2). p53
aumenta la trascripcin de genes proapoptticos tales como BAX. Los genes MYC y BCL-2
estimulan la gnesis tumoral: MYC estimula la proliferacin y BCL-2 evita la muerte celular.
Genes BRCA-1 y BRCA-2: son dos genes asociados con la aparicin de CA de mama y otros.
Individuos q heredan mutaciones en estos genes tienen una mayor susceptibilidad a q se
produzca CA de mama hereditario. Adems puede verse tambin un incremento del riesgo de
CA de ovario y de CA de mama en el hombre, prstata y colon, melanomas y tumores
pancreticos. Las funciones de estos dos genes no est completamente definida. Se cree q sus
productos proteicos estn implicados en la regulacin de la trascripcin y participan en el
proceso de reparacin del ADN por recombinacin homloga. Por ej los genes BRCA pueden
estar mutados tanto en los CA de mama como en la anemia de Fanconi, enfermedades
completamente diferentes q tienen en comn la inestabilidad gentica producida por
deficiencias en los genes de reparacin del ADN por recombinacin homloga.
Las clulas normales, tras un n limitado de divisiones, se detienen en un estado terminal sin
divisin conocido como senescencia replicativa, debido a q con cada divisin hay un
acortamiento de los telmeros (extremos de los cromosomas). Una vez q los telmeros se
han acortado hasta cierto punto, se activan seales de detencin del CC o apoptosis mediante
p53. En las clulas germinales esto se evita por la funcin continua de una enzima llamada
telomerasa. Las clulas del CA suelen encontrar una manera de evitar el acortamiento
telomrico para poder seguir replicndose inmortalmente. Un mecanismo por el q pueden
hacerlo es mediante la reactivacin de la telomerasa q no se halla en la mayora de las clulas
somticas normales. As la actividad de la telomerasa y el mantenimiento de la longitud del
telmero son esenciales para mantener el potencial replicativo ilimitado de las clulas
tumorales.
DISREGULACIN
DISREGULACIN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CA
BASES MOLECULARES
MOLECULARES DE MLTIPLES ETAPAS DE LA CARCINOGNESIS
Fenotipo mutador: los defectos en la reparacin del ADN son acontecimientos iniciales para
la gnesis tumoral y se ha propuesto q las clulas cancerosas con estos defectos presentan un
fenotipo mutador, o sea q son anormalmente susceptibles a mutaciones adicionales.
AGENTES CARCINGENOS
CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES
Muchos agentes producen dao gentico e inducen la transformacin neoplsica de las clulas
y varios pueden actuar conjuntamente en la gnesis:
CARCINOGNESIS QUMICA
Se han demostrado q cientos de agentes qumicos transforman a las clulas. Algunos de los
ms potentes se han extrado de combustibles fsiles o son productos de combustiones
incompletas, incluyndose productos industriales, plantas y microbios como as tambin
frmacos.
Etapas implicadas en la carcinognesis qumica: vamos algunos conceptos acerca de la
iniciacin y progresin del CA producido por agentes qumicos:
La iniciacin es el resultado de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente del
agente carcingeno (iniciador); una clula iniciada est alterada hacindola
potencialmente capaz de dar lugar a un tumor. Sin embargo la iniciacin por s sola no
es suficiente para desarrollar el tumor.
La iniciacin produce dao permanente en el ADN (mutaciones). Por lo tanto son
irreversibles y tienen memoria. Por lo q pueden establecerse tumores tras la aplicacin
de un promotor tiempo despus de producida la iniciacin.
Los promotores pueden inducir tumores en las clulas iniciadas pero por s mismos no
son tumorignicos. A diferencia de los efectos de los iniciadores, los cambios celulares
resultantes de la aplicacin de promotores no afectan directamente al ADN y son
reversibles. Los promotores aumentan la proliferacin de las clulas iniciadas q puede
contribuir al desarrollo de mutaciones adicionales en stas.
La energa radiante (ya sea rayos UV o luz solar, como radiacin ionizante y con partculas)
pueden trasformar prcticamente todos los tipos de clulas e inducir la formacin de
neoplasias. Aunque la contribucin de la radiacin en la produccin de CA en el mundo sea
baja, la latencia de la energa radiante y su efecto acumulativo hacen q los perodos de
observacin sean muy largos por lo q se desconoce su plena contribucin. Adems los posibles
efectos aditivos o sinrgicos de la radiacin con otros agentes carcinognicos aade otra
dimensin al cuadro.
Rayos UV: inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma
basocelular y de melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo UV, la
intensdad de la exposicin y la cantidad de absorcin por la melanina protectora de la piel.
Los europeos q tienen la piel ms clara y se exponen al sol tienen un mayor riesgo de CA.
Los rayos UV tienen diferentes efectos sobre las clulas: inhibicin de la mitosis,
inactivacin de enzimas, induccin de mutaciones y en dosis suficientes la muerte. Los
rayos UV se dividen en tres rangos de longitud de onda: UVA, UVB, UVC. La capacidad
carcinognica de la luz UVB se atribuye a la formacin de dmeros de piridina en el ADN.
Este tipo de dao se repara con el sistema de escisin nucleotdica (REN). Con el exceso de
exposicin al sol la va REN puede sobrepasarse por lo q el dao en el ADN puede no
repararse. La importancia de esta va se ilustra en la enfermedad xeroderma
pigmentosum (caracterizada por fotosensibilidad extrema, un riesgo enorme a CA
cutneo en la piel expuesta al sol y la aparicin de tumores se produce por la incapacidad
celular de reparar el dao en el ADN por mutaciones en diversos genes implicados en el
REN). La luz UVB tambin produce mutaciones en oncogenes y genes supresores
tumorales como p53 y RAS.
Radiacin ionizante: las radiaciones electromagnticas como rayos X, gamma y
radiaciones en forma de partculas como partculas alfa, beta, protones, neutrones,
etc., son carcingenas. Por ej tras las bombas atmicas hubo primero una gran incidencia
de leucemias y post aumento la incidencia de CA de rganos slidos. Incluso se ha
documentado q la radiacin teraputica es carcingena. En humanos existe una jerarqua
de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los CA por radiacin. Los ms frecuentes son
las leucemias (excepto la leucemia linftica crnica), sigue el CA de tiroides, de mama,
pulmn y glndulas salivales. A pesar de esto no se debe olvidar q cualquier clula puede
transformarse en cancerosa por exposicin suficiente a energa radiante.
CARCINOGNESIS MICROBIANA
Virus ARN oncognicos: los retrovirus animales transforman a las clulas por dos
mecanismos. Algunos llamados virus de transformacin aguda contienen un oncogen
viral transformante. Otros llamados virus de transformacin lenta no contienen el v-onc
sino q el ADN proviral se encuentra siempre cerca de un protooncogen en cual bajo la
influencia de un potente promotor viral se sobreexpresa mutado o no, esto se denomina
mutagnesis insercional.
HTLV-1: el virus 1 de la leucemia humana de clulas T se relaciona con una forma de
leucemia/linfoma endmica en ciertas partes de Japn y del Caribe. Al igual q el HIV tiene
tropismo por las clulas CD4 por lo q el conjunto de linfocitos T es el blanco de transformacin
neoplsica. La leucemia se desarrolla solo en el 3-5% de los pacientes infectados tras un
periodo de 40-60 aos. Adems de la leucemia este virus se asocia con un trastorno
neurolgico llamado paraparesia espstica del trpico. El mecanismo molecular de la
transformacin no est claro en su totalidad. A diferencia de los retrovirus de transformacin
aguda, El HTLV-1 no contiene v-onc pero a diferencia de los retrovirus de transformacin lenta
no se ha observado q su genoma se inserte cerca de un protooncogen. Al parecer la actividad
transformadora se encontrara en el gen viral TAX q codifica para una protena capaz de activar
la transcripcin de varios genes de la clula husped incluyendo los q codifican para la IL2 y su
R la IL-2 y su receptor actuaran como un sistema autcrino de proliferacin y estas
poblaciones de linfocitos T proliferantes tienen mayor riesgo de sufrir mutaciones y con el
tiempo de transformarse en clulas neoplsicas. Las clulas neoplsicas ya se replican
independientemente de la IL-2 y contienen anomalas moleculares y cromosmicas.
Virus ADN oncognicos: varios de estos virus se han asociado con CA en animales de
laboratorio. Entre los implicados en CA humano encontramos principalmente 4: el virus
del papiloma humano (HPV), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la
hepatitis B (VHB) y el virus herpes del sarcoma de Kaposi (VHSK). Existen puntos
generales en la transformacin por los virus ADN:
Los genomas de los virus ADN se integran y forman asociacin estable con el genoma
de la clula husped.
El virus es incapaz de completar su ciclo de replicacin porq los genes vricos esenciales
para completarla se interrumpen durante la interaccin del ADN vrico. As pues el virus
puede permanecer en estado latente durante aos.
Los genes vricos q se transcriben al principio del ciclo vital del virus, son importantes
para la transformacin y se expresan en las clulas transformadas.
Virus del papiloma humano (HPV): implicado en la produccin de varios tipos de CA, en
particular carcinoma de clulas escamosas del cuello uterino y de la regin ano-genital.
La secuencia de ADN de los HPV 16 y 18 se hallan implicados en aproximadamente el 85% de
los casos de CA de cuello y en su supuesto precursor (la displasia grave y el carcinoma in
situ). Las verrugas genitales con bajo grado de malignidad (condilomas) se relacionan con
los HPV 6 y 11. El potencial oncognico del virus se puede relacionar con produccin de dos
genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la protena RB y desplaza a los factores de
transcripcin unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su degradacin va
ubiquitina. Por lo tanto la infeccin con HPV de alto riesgo simula la prdida de los 2
importantes genes de supresin tumoral. Sin embargo la sola infeccin con HPV no es
suficiente para el desarrollo del CA.
Virus de la hepatitis B (HBV): los estudios epidemiolgicos q vinculan a la infeccin por HBV
con carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la produccin del tumor
no es claro. Prcticamente en todos los casos el genoma del virus se halla integrado al de la
clula husped. El genoma viral no produce ninguna oncoprotena por lo q la mutagnesis
estara relacionada con un mecanismo de insercin. En la mayora de los tumores tampoco
existe un patrn de integracin cerca de un protooncogen. El efecto oncognico de HBV parece
ser multifactorial. Primero HBV causa lesin crnica de los hepatocitos acompaada de
regeneracin, predisponiendo a las clulas a posibles mutaciones causadas por agentes
ambientales. Segundo un elemento regulador codificado por HBV llamado protena HbX altera
el control normal del crecimiento de las clulas hepticas infectadas por activacin
transcripcional de varios genes de factores de crecimiento de la clula husped. La HbX parece
q se une tambin a p53 e interfiere con su actividad supresoras del crecimiento. El virus de la
hepatitis C parece estar asociado tambin al tumores hepatocelular.
Helicobacter pylori: existen muchas evidencias q asocian a la infeccin por esta bacteria con
carcinomas gstricos y linfomas de estomago. En un 20- 30 % de las infecciones por H
pylori las personas desarrollan lceras gstricas as como tambin carcinomas y linfomas. Las
cepas productoras de enfermedad poseen una isla de patogenicidad q contiene al gen CagA y
un sistema secretor q inyecta a la protena CagA en las clulas del husped. Otro gen asociado
a virulencia es el gen VacA q codifica para una toxina q produce apoptosis. La infeccin se
asocia con adenocarcinoma gastrico a travs de una secuencia q implica: gastritis crnica
atrofia multifocal con secrecin disminuida de jugo gstrico metaplasia intestinal
displasia carcinoma. Los linfomas gstricos surgen en el MALT.
Los tumores pueden ser reconocidos por el sistema inmune del husped y puede ser un
mecanismo positivo para eliminarlos. De hecho existe un mecanismo de vigilancia
inmunolgica q es una funcin normal del sistema inmune: vigilar al cuerpo respecto a la
aparicin de clulas malignas y destruirlas. El hecho de q los CA existan en individuos
inmunocompetentes sugiere q el sistema inmune es imperfecto y q con frecuencia no puede
controlar los tumores de crecimiento rpido, sin embargo el hecho de q ese tumor haya
escapado al sistema inmune no significa q otros tumores no hayan sido abortados. El sistema
de vigilancia inmunolgica no solamente vigila al cuerpo y lo protege de las clulas malignas
sino tambin q tiene un efecto de seleccin de variantes tumorales. Estas variantes tienen una
menor inmunogenicidad por lo q pueden escapar al sistema inmune. Se denomina inmuno-
edicin del CA a los mecanismos protectores del sistema inmune.
Ag tumorales: los Ag tumorales q suscitan una respuesta inmune se han estudiado mucho y
en un principio pueden clasificarse en 2 categoras: Ag especficos del tumor q estn presentes
solo en las clulas tumorales y los Ag asociados al tumor q estn presentes en las clulas
tumorales y en algunas normales. Pero esta clasificacin es imperfecta y hoy por hoy se
clasifican segn su estructura molecular y origen. Los linfocitos citotxicos (LCT) son el
mecanismo inmune mas importante en defensa contra el tumor q reconocen a los Ag
tumorales asociados a las molculas de clase I del HLA.
Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales: la
transformacin neoplasica es el resultado de una alteracin gentica q puede producir
la expresin de Ag tumorales en la superficie de las clulas q son reconocidos por el
sistema inmune. Los productos de oncogenes y GST son sintetizados en el citoplasma y
pueden ser presentados por m de clase I del CMH. Estas tambin pueden ser
presentadas por m de clase II cuando las clulas tumorales muertas son fagocitadas por
las CPA. Por lo q algunos pacientes tienen linfocitos T CD4 y CD8 capaces de reconocer
Ag propios del tumor como p53 y RAS.
Productos de otros genes mutados: a causa de la inestabilidad gentica de las
clulas tumorales muchos genes diferentes pueden mutar en ellas, incluyendo genes
cuyos productos no estn relacionados con el tumor y q no tienen funcin conocida. Los
productos de estos genes son Ag tumorales potenciales. Estas protenas celulares
mutadas se expresan por m de clase I y son ms comunes en CA de humanos inducidos
por radiacin ms q por CA espontneos.
Protenas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente: los Ag
tumorales pueden ser protenas celulares producidas normales q se expresan
anormalmente en las clulas tumorales y suscitan respuestas inmunitarias. Esto se ve
por ej en los melanomas donde uno de los Ag expresados es una tirosinasa (enzima
implicada en la sntesis de melanina) y los linfocitos T la reconocen como extraa por
estar producida en mayores cantidades q lo normal. Otros Ag tumorales pueden
derivarse de genes q no se expresan en los tejidos normales o q se expresan solamente
al principio del desarrollo y cuya regulacin est alterada como consecuencia de la
transformacin neoplasica. Las funciones de estas protenas pueden ser desconocidas.
Muchos virus estn asociados a CA por lo q estos pueden producir protenas extraas q
son reconocidas por el sistema inmune. Los ms potentes de estos Ag son los
producidos por virus ADN oncognicos como el VEB y HPV.
Ag oncofetales: son protenas q se expresan en grandes concentraciones en las
clulas tumorales y en las clulas durante el desarrollo pero no en tejidos adultos donde
estn silenciados y se desreprimen con la transformacin neoplasica. Se ha visto q
estos Ag tambin se expresan en ciertas situaciones inflamatorias y en ciertos tejidos
normales por lo q no se sabe bien si inducen una respuesta inmune antitumoral.
Glucolpidos y glucoprotenas de la superficie celular alterada: la mayora de los
tumores expresan estas molculas nombradas en niveles mayores de lo normal o como
formas alteradas q pueden ser marcadores diagnsticos y dianas del tratamiento con Ac
especficos dirigidos contra ellos. Entre los glucolpidos se hallan los gangliosidos, Ag de
grupos sanguneos y mucinas.
Ag de diferenciacin especficos del tipo celular: los tumores expresan Ag q estn
normalmente en las clulas originarias. Estos Ag se llaman Ag de diferenciacin porq
son especficos de linajes particulares o de estadios de diferenciacin de diversos tipos
cel. Estos pueden ser diana de la inmunoterapia. Estos Ag no suscitan respuestas
inmunes en el husped.
FIN
(Por fin, no?)