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10 Hiperplasia Suprarrenal Congenita PDF
10 Hiperplasia Suprarrenal Congenita PDF
CONGNITA
JI Labarta Aizpn, A de Arriba Muoz, Ferrndez Longs
Unidad de Endocrinologa. Servicio de Pediatra. Hospital Infantil Miguel Servet. Zaragoza.
Labarta Aizpn JI, de Arriba Muoz A, Ferrndez Longs . Hiperplasia suprarrenal congnita.
Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:117-28
Colesterol
StAR
11-desoxicorticosterona 11-desocortisol
11 -OH 11 -OH
Testosterona
Corticosterona
Aldosterona Cortisol
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Es la forma ms frecuente de HSC, ya que su- La forma clsica implica la existencia de un hi-
pone el 95% de los casos. Presenta dos carac- perandrogenismo ya intratero que condicio-
tersticas fundamentales: insuficiencia supra- na la aparicin de macrogenitosoma en el va-
Vejiga
Estado Conducto de Mller
indiferenciado Tubrculo Mlleriano
Uretra primitiva
Placa vaginal
Placa vaginal
Vagina
Mujer
Normal 1 2 3 4 5 Normal Uretra perineal
Varn
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rn y de un grado variable de virilizacin de los e infertilidad. Los varones afectos pueden pre-
genitales externos en la mujer (estados de sentar acn, oligospermia e infertilidad, pero
Prader) (figura 2) que puede oscilar entre una la mayora de las veces son asintomticos. Las
hipertrofia de cltoris hasta un grado mximo formas crpticas o no sintomticas cursan
que puede determinar la asignacin de sexo nicamente con hallazgos hormonales aun-
incorrecta como varn. En la forma prdida sa- que pueden presentar eventualmente algn
lina (PS), que es la expresin ms severa de la signo clnico de hiperandrogenismo.
enfermedad, existe un dficit de importante
de cortisol y de aldosterona que se manifiesta El diagnstico hormonal del dficit de 21-OH
en ambos sexos como crisis de prdida salina se basa en la demostracin de niveles plasm-
aguda grave en la poca neonatal. Esta crisis ticos elevados de 17-OHP. En el dficit clsico
de insuficiencia suprarrenal tiene una impor- de 21-OH, la 17-OHP basal est muy elevada y
tante morbimortalidad si no se instaura un se encuentra generalmente por encima de 20
tratamiento adecuado; la hipoglucemia, junto ng/ml a las 48 horas de vida, aunque en reali-
con la hiponatremia severa, puede afectar al dad se alcanzan valores superiores a 30-100
desarrollo neurolgico del paciente. En la for- ng/ml. Los recin nacidos con estrs o los pre-
ma clsica virilizante simple, la afectacin en- maturos pueden tener valores elevados de 17-
zimtica no es tan severa como en la forma PS OHP, pero raramente exceden los 20 ng/ml a
y hay un mnimo de actividad enzimtica resi- las 48 horas de vida. En las formas con prdida
dual que determina que la sntesis de aldoste- de sal, la renina plasmtica est elevada y la
rona y de cortisol no estn totalmente supri- relacin aldosterona/renina est siempre des-
midas, por lo que no presentan crisis de prdi- cendida. En las formas no clsicas el bloqueo
da salina, a pesar de que los niveles de renina es menos severo y la acumulacin de 17-OHP
estn elevados. Las nias son identificadas puede ser muy variable siendo aconsejable la
precozmente por la virilizacin de los genita- realizacin de un test de ACTH en el que se de-
les externos, pero los nios y aquellas nias muestre la elevacin de los niveles pico de 17-
con una virilizacin leve suelen diagnosticarse OHP por encima de 10-20 ng/ml.
tardamente en la infancia cuando se hacen
manifiestos los signos de hiperandrogenismo Dficit de 11--hidroxilasa: P450c11
y la aparicin de una pseudopubertad precoz.
Es la segunda forma ms frecuente de HSC y
En las formas no clsicas existe un hiperan- supone el 3-5% de las mismas. Presenta una
drogenismo de aparicin postnatal. Los snto- deficiente conversin de 11-desoxicortisol y
mas ms frecuentes en la infancia son pubar- 11-desoxicorticosterona en cortisol y corticos-
quia prematura, piel grasa, acn, aceleracin terona, respectivamente; ello produce un dfi-
del crecimiento y de la edad sea con afecta- cit de cortisol y un aumento de los niveles
cin variable de la talla adulta, y en las nias plasmticos 11-desoxicortisol y de 11-desoxi-
una moderada hipertrofia del cltoris. En la corticosterona. La forma clsica es semejante
adolescencia y edad adulta las mujeres pue- a la del dficit de 21-OH en cuanto a la viriliza-
den presentar irregularidades menstruales, cin de los genitales externos y difiere en que
hirsutismo, calvicie, ovario poliqustico, acn existe una acumulacin de 11-desoxicorticos-
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Es una forma poco frecuente de HSC que afec- HSC lipoidea: dficit de la protena StAR
ta a la sntesis de todos los esteroides (corticoi-
des, mineralocorticoides y andrgenos) tanto a Es la forma ms rara y severa de HSC, debida
nivel suprarrenal como gonadal. La forma clsi- a un defecto de la steroidogenic acute regu-
ca se presenta de una manera muy severa con latory protein (StAR), protena esencial para
insuficiencia suprarrenal y prdida salina. Los el transporte del colesterol al interior de la
nios con sexo gentico masculino presentan mitocondria. Existe un dficit severo de to-
una insuficiente masculinizacin (micropene e dos los esteroides suprarrenales y gonada-
hipospadias) por defecto de la sntesis de tes- les. Los recin nacidos afectos presentan
tosterona a nivel del testculo fetal. En las mu- unos genitales externos femeninos, inde-
jeres, se describe la presencia de una modera- pendientemente del cariotipo (en los suje-
da virilizacin intratero por acmulo de dehi- tos XY el defecto de la esteroidognesis a ni-
droepidandrosterona (DHEA). Se conoce una vel gonadal produce una ausencia de testos-
variabilidad en su presentacin clnica, tanto terona). En el periodo neonatal inmediato
en lo que se refiere a la ambigedad genital co- presentan un cuadro grave de prdida salina
mo a la prdida salina, que se correlaciona con e insuficiencia suprarrenal, de evolucin fa-
una diferente afectacin enzimtica. La forma tal si no se instaura un tratamiento inme-
no clsica es muy poco frecuente. El diagnsti- diato. Los niveles de ACTH y renina estn
co hormonal se realizar en base al perfil hor- muy elevados mientras que todos los este-
monal en el que destaca un acmulo significa- roides suprarrenales estn disminuidos y no
tivo de los 5-esteroides, especialmente de 17- se incrementan con la administracin ex-
OH pregnenolona y de DHEA. gena de ACTH.
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nes (deleciones, grandes conversiones y las adecuado, tanto para el caso ndice como pa-
diez mutaciones puntuales ms frecuentes) ra los portadores de mutaciones severas.
permita caracterizar un elevado porcentaje de
alelos, cercano al 90%. La correlacin genoti- Tambin se debe realizar el diagnstico gen-
po/fenotipo en el dficit de 21-OH es muy in- tico en el resto de formas clnicas. El dficit de
tensa, ya que la severidad de los signos clni- 11-hidroxilasa se debe a la existencia de mu-
cos deriva directamente del grado de dficit taciones en el gen CYP11B1 (8q21-22). La for-
enzimtico, el cul a su vez est determinado ma clsica de dficit de 3-HSD se debe a una
por el tipo de afectacin molecular del gen mutacin a nivel del gen de la 3-HSD tipo II
CYP21A2. En la tabla 1 se muestran las princi- (3BHSD2) localizado en el cromosoma 1p3. Se
pales mutaciones con el grado de actividad han descrito diferentes mutaciones en el gen
enzimtica del citocromo P450c21. La manera CYP17 (10q23.1) que dan lugar al dficit de 17
ms simple de correlacionar el genotipo con alfa hidroxilasa y al dficit de 17,20-liasa. La
el fenotipo es determinar que tipo de muta- forma de HSC lipoide se debe a mutaciones en
cin aparece en el paciente afecto de dficit el gen codificante de la StAR (8p11.2).
de 21-OH. Esta forma de clasificar el fenotipo
en funcin del genotipo es vlida si los pa-
cientes son homozigotos para dichas muta- TRATAMIENTO
ciones. Sin embargo, habitualmente los pa-
cientes son heterozigotos compuestos o do- Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides
bles heterozigotos, con mutaciones diferen-
tes en los dos alelos; en este caso, y en conso- Todos los pacientes con dficit clsico de
nancia con la herencia autosmica recesiva 21-OH, as como los sintomticos de las formas
de la enfermedad, la mutacin menos severa no clsicas, deben ser tratados con glucocorti-
es la que determina el fenotipo. El estudio ge- coides (GC) para suprimir el exceso de secrecin
ntico permite realizar un consejo gentico de hormona estimulante de la corticotrofina y
Tabla 1. Severidad de las mutaciones del gen CYP21 en funcin de la afectacin enzimtica:
correlacin genotipo-fenotipo.
Completa Delecin
Conversin
Exn 3 del8pb
306insT
Triple mutacin exn 6
Gln318Stop
Arg356Trp
Casi completa Intrn 2 G Casi indetectable (< 1%)
Severa Ile172Asn 1-2%
Parcial Val281Leu 7-25-75%
Pro30Leu 25-60%
Pro453Ser 66%
Las afectaciones enzimticas completa o casi completa se asocian con formas clsicas de prdida salina;
la afectacin severa con formas virilizantes simples y la afectacin parcial, con formas no clsicas.
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ACTH y reducir el exceso de esteroides sexuales 0,3 mg/m2/da) que no excedan el equivalente
de origen adrenal. La hidrocortisona es el trata- de 20 mg/m2/da de hidrocortisona. Un trata-
miento ms fisiolgico al tener una potencia miento excesivo y precoz con GC (dosis de hidro-
superponible a la del cortisol endgeno; ade- cortisona > 20-25 mg/m2/da) es potencialmen-
ms, por su corta vida biolgica, minimiza la te nocivo para el crecimiento. En los pacientes
afectacin sobre el crecimiento y sobre otros con HSC no clsica sintomtica est indicado
efectos adversos. Ninguna pauta consigue un iniciar tratamiento en dosis bajas, generalmen-
tratamiento sustitutivo ideal, ya que no se con- te a la mitad de dosis que en las formas clsicas.
sigue reproducir la relacin entre los pulsos de
cortisol y ACTH, que en condiciones normales Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides
inhibiran la secrecin de ACTH. La dosis diaria
total ha ido variando; actualmente se propo- Los pacientes con prdida salina requieren la
nen unas dosis de hidrocortisona entorno a 15 administracin de un mineralocorticoide. El
mg/m2/da, a veces ms, variable en funcin de ms utilizado es la 9-a-fluorhidrocortisona,
la edad y estado puberal del paciente; durante habitualmente a una dosis de 0,05-0,2 mg/da
la pubertad puede ser necesario subir la dosis dividido en dos o tres dosis. Se requieren su-
hasta 20 mg/m2/da. Los neonatos son tratados plementos de cloruro de sodio (1-2 g por da)
habitualmente con una dosis de 5 mg/da divi- durante el primer ao de vida. La dosis de
dido en tres dosis, que supone aproximada- mantenimiento es de 70-90 g/m2/da. Aun-
mente una dosis de 25 mg/m2/da; las dosis su- que los pacientes con la forma virilizante sim-
prafisiolgicas administradas en el neonato ple secretan una cantidad adecuada de aldos-
son necesarias para suprimir adecuadamente terona y no tienen crisis de prdida salina ne-
los andrgenos suprarrenales y minimizar la cesitan tratamiento, ya que presentan cifras
posibilidad de desarrollar una insuficiencia su- elevadas de renina. El control adecuado de los
prarrenal. Las pautas recomendadas varan, pe- niveles de renina ayuda a la supresin adreno-
ro la ms habitual es fraccionar la dosis en dos cortical y a reducir la dosis necesaria de GC.
o tres tomas, con dosis superiores por la maa- Los signos que indican sobredosificacin son
na. Hay que tener presente la variabilidad clni- hipertensin, taquicardia y ARP suprimida.
ca, el genotipo y el diferente grado de severidad Una dosificacin excesiva de 9-a-fluorhidro-
en el defecto enzimtico, factores relacionados cortisona tambin puede retrasar el creci-
con el metabolismo y la farmacocintica del miento.
cortisol y otros factores desconocidos de cada
paciente, por lo que es necesario individualizar Crisis de prdida salina y situaciones de estrs
la dosis. La dosis necesaria se ve influenciada
por la absorcin intestinal; la acidez gstrica Se presenta generalmente en el periodo neo-
destruye parcialmente el cortisol y por ello la natal y en los pacientes ya diagnosticados en
dosis administrada debe superar la produccin situacin de estrs o de enfermedad intercu-
endgena de cortisol. Adolescentes mayores y rrente y requiere tratamiento hidroelectrolti-
adultos pueden ser tratados con dosis modera- co apropiado y aumentar la dosis de hidrocor-
das de prednisona (5-7,5 mg/da o 6 mg/m2/ tisona debiendo ser administrada por va in-
da) o dexametasona (0,25-0,5 mg/da o travenosa. Se recomienda administrar suero
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fisiolgico a una pauta de 20 cc/kg en las dos mg/da; para adolescentes y adultos, bolus de
primeras horas para posteriormente reponer 100 mg seguido de 100 mg/da. Los pacientes
las prdidas y las necesidades de manteni- con HSC no clsica no precisan dosis de estrs,
miento con suero glucosalino. Siempre es ne- a no ser que presenten una situacin de hipo-
cesario garantizar un aporte adecuado de glu- adrenalismo iatrognico debido a la adminis-
cosa en la perfusin. El tratamiento con gluco- tracin crnica de GC.
corticoides se administrar parenteralmente a
unas dosis iniciales de 50 mg para nios pe- Tratamiento quirrgico de los genitales
queos y 100 mg para nios mayores que se ambigos y apoyo psicolgico
repite cada seis horas. Los pacientes con HSC
clsica no pueden afrontar una respuesta sufi- La actitud teraputica se inicia con la asignacin
ciente de cortisol al estrs y requieren dosis precoz del sexo, que debe ser la del sexo genti-
superiores en situaciones de enfermedades fe- co/gonadal por la posibilidad de mantener la
briles y de ciruga mayor. Las directrices de do- funcin reproductora. La cuestin de cmo y
sificacin consisten en duplicar o triplicar la cundo intervenir quirrgicamente sigue siendo
dosis oral de mantenimiento de hidrocortiso- tema de debate. En la actualidad, se estn obte-
na en funcin del grado de estrs. Si no se to- niendo buenos resultados con la realizacin de
lera la medicacin oral debe administrarse hi- la reconstruccin genital (clitoroplastia y vagino-
drocortisona intramuscular, as como hacer plastia) en un mismo acto quirrgico (hacia el
una valoracin especializada sobre la posible segundo semestre de edad) siendo el objetivo la
necesidad de tratamiento intravenoso. Es pre- correccin completa de los genitales externos
ferible la hidrocortisona intravenosa sobre la antes de los 18 meses de edad. Es fundamental
metilprednisolona o la dexametasona, porque que la ciruga sea realizada en centros con expe-
cuando se administra en dosis altas la activi- riencia acreditada. Se debe ofrecer apoyo psico-
dad mineralocorticoide de la hidrocortisona es lgico a las pacientes con ambigedad genital y
capaz de sustituir a la 9-a-fluorhidrocortisona. una informacin completa e individualizada a la
Los pacientes y los padres deben recibir ins- familia.
trucciones sobre este tipo de situaciones de
emergencia y todos los pacientes deberan lle- Otras medidas teraputicas en estudio
var identificacin con informacin sobre su
enfermedad. Para la ciruga mayor, una pauta Las pautas de tratamiento exponen a la mayo-
aconsejable consiste en administrar hidrocor- ra de los pacientes a un hipercortisolismo, un
tisona intravenosa en unas dosis aproximadas hiperandrogenismo, o a ambos, por lo que se
de 100 mg/m2/da; inicialmente un bolus de continan buscando alternativas teraputicas
hidrocortisona, seguido por la administracin que mejoren el crecimiento y la evolucin a
de hidrocortisona en perfusin continua de largo plazo de estos pacientes. Se estn reali-
acuerdo a las siguientes directrices: para nios zando ensayos clnicos con bloqueantes de re-
menores de tres aos, bolus de 25 mg segui- ceptores andrognicos, como acetato de cipro-
dos de la administracin en perfusin conti- terona, flutamida o espironolactona, para dis-
nua de 25-30 mg/da; para nios entre 3 y 12 minuir las consecuencias negativas del hipe-
aos, bolus de 50 mg seguido de 50-60 randrogenismo y permitir una menor dosis de
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