INTRO

La apoptosis

Definicin: La apoptosis o muerte celular programada es el proceso ordenado por el

que la clula muere ante estmulos extra o intracelulares. La apoptosis es fundamental
en el desarrollo de rganos y sistemas, en el mantenimiento de la homeostasis del
nmero de clulas y en la defensa frente a patgenos. Es un proceso finamente
regulado que cuando se altera produce graves patologas como malformaciones,
defectos en el desarrollo, enfermedades autoinmunes, enfermedades
neurodegenerativas o aparicin de tumores.

En contraste con la necrosis que en realidad no es una forma de muerte celular, sino
que es un patrn morfolgico que ocurre despus de la muerte de un tejido en
organismos vivos resultante de un dao agudo a los tejidos, la apoptosis es un
proceso ordenado, que generalmente confiere ventajas al conjunto del organismo
durante su ciclo normal de vida.3 Por ejemplo, la diferenciacin de los dedos humanos
durante el desarrollo embrionario requiere que las clulas de las membranas
intermedias inicien un proceso apopttico para que los dedos puedan separarse, o la
renovacin epitelial de la mucosa intestinal.

La apoptosis ha sido tema de creciente atencin en la biologa celular y en el estudio

del desarrollo de los organismos, as como en la investigacin de enfermedades tales
como el cncer. As lo demuestra el hecho que el premio Nobel del ao 2002 para
Fisiologa o Medicina fuese otorgado a Sydney Brenner (Gran Bretaa), H. Robert
Horvitz (EUA) y John E. Sulston (GB) "por sus descubrimientos concernientes a la
regulacin gentica del desarrollo de rganos y la muerte celular programada".

PARTE 1

Funciones de la apoptosis

Tejidos daados o infeccin

La apoptosis puede ocurrir por ejemplo, cuando una clula se halla daada y no tiene
posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisin"
de iniciar la apoptosis puede provenir de la clula misma, del tejido circundante o de
una reaccin proveniente del sistema inmunolgico.

Cuando la capacidad de una clula para realizar la apoptosis se encuentra daada

(por ejemplo, debido a una mutacin), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado
(por un virus), la clula daada puede continuar dividindose sin mayor restriccin,
resultando en un tumor, que puede ser un tumor canceroso.

Regulacin del sistema inmunitario

Ciertas clulas del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, pueden llegar
a desarrollar propensin a atacar clulas de tejido sano del propio organismo al que
pertenecen. Estas clulas autorreactivas son eliminadas mediante apoptosis. Por
ejemplo, antes de ser liberados hacia el resto del organismo, los linfocitos T, una vez
formados en la mdula sea, son sometidos a pruebas de reacciones autoinmunes
dentro del timo, que es el rgano encargado de su maduracin para evitar reacciones
de autoinmunidad. De esta forma, alrededor del 95% de los linfocitos T recin creados
y que son los que han mostrado propensin a atacar tejido propio son destruidos va
apoptosis.

Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular

constituyendo el 70 % del total de los linfocitos que segregan protenas o citosinas.

Los linfocitos B, que constituyen entre un 5 y un 15% del total de linfocitos, dan
origen a las clulas plasmticas que producen anticuerpos. Son los leucocitos de los
cuales depende la inmunidad mediada por anticuerpos con actividad especfica de
fijacin de antgenos.
PARTE 2

Mecanismos de muerte celular

La apoptosis es un proceso habitual en numerosas respuestas fisiolgicas adaptativas

y patolgicas, entre las que destacamos:

Desarrollo embrionario. La destruccin programada de las clulas durante la

embriognesis, abarcando la implantacin, organognesis, involucin del
desarrollo y la metamorfosis. Aunque la apoptosis es un proceso morfolgico,
que puede que no siempre sea la base de la funcionalmente definida muerte
celular programada de la embriognesis, ambos trminos son utilizados
actualmente como sinnimos.

La muerte celular programada en el desarrollo de las patas del ratn moldea los dedos

Involucin dependiente de hormonas en el adulto, como por ejemplo la

destruccin de las clulas endometriales durante el ciclo menstrual, la atresia
folicular del ovario en la menopausia, la regresin de la mama lactante durante
el destete y la atrofia prosttica tras la castracin.

Mecanismo homeostsico para el mantenimiento de las poblaciones

celulares en los tejidos. Delecin celular en las poblaciones celulares en
proliferacin, como por ejemplo el epitelio de la cripta intestinal.
 La muerte celular ayuda a equilibrar el nmero de clulas
Nerviosas en desarrollo con el nmero de clulas
Diana con las que entran en contacto.

Crecimiento tumoral. Muerte celular en tumores, con ms frecuencia durante la

regresin, pero tambin en tumores con crecimiento celular activo.

Como mecanismo de defensa en las reacciones imnunitarias: Muerte de

las clulas inmunitarias, tanto linfocitos B como T tras la deplecin de citocinas,
adems de la desaparicin de clulas T autorreactivas en el desarrollo del timo.
Muerte celular inducida por clulas T citotxicas, como en el rechazo
inmunitario celular y en la enfermedad injerto contra husped.

En las respuestas inflamatorias: Muerte de los neutrfilos durante la

respuesta inflamatorio aguda.
 Respuesta a agentes fsico-qumicos: Muerte celular producida por diversos
estmulos nocivos que son capaces de producir necrosis, pero cuando se
administran en dosis bajas. Por ejemplo, el calor, la radiacin, los frmacos
citotxicos anticancerosos y, posiblemente, la hipoxia pueden inducir apoptosis
si el estmulo lesivo es leve, aunque las dosis elevadas del mismo estmulo
causan la muerte celular por necrosis.

POR QUE SE DA EL PROCESO DE APOPTOSIS. PARTE 3

Desarrollo

La muerte celular programada es parte integral del desarrollo de los tejidos tanto de
plantas como de animales pluricelulares, y no provoca la respuesta inflamatoria
caracterstica de la. En otras palabras, la apoptosis no se parece al tipo de reaccin
resultante del dao a los tejidos debido a infecciones patognicas o accidentes. En
lugar de hincharse y reventar -y, por tanto, derramar su contenido, posiblemente
daino, hacia el espacio intercelular-, las clulas en proceso de apoptosis y sus
ncleos se encogen, y con frecuencia se fragmentan. De esta manera, pueden ser
eficientemente englobadas va fagocitosis y, consecuentemente, sus componentes son
reutilizados por macrfagos o por clulas del tejido adyacente.

Existen dos razones diferentes para explicar por qu las clulas mueren por apoptosis:
La eliminacin de clulas en exceso y la eliminacin de clulas que representan un
peligro para la integridad del organismo.

Ejemplos de eliminacin de clulas en exceso:

La reabsorcin de la cola de los renacuajos

La eliminacin de las membranas interdigitales en la formacin de los dedos en
el feto.
Para llegar al estado adulto el nematodo el C.elegans tiene que perder por
apoptosis 131 clulas
La eliminacin del endometrio al iniciarse la menstruacin
La formacin de las sinapsis entre neuronas en cerebro requiere la eliminacin
por apoptosis de una serie de clulas.

Ejemplos de eliminacin de clulas que representan un peligro para la integridad

del organismo:
 Clulas infectadas con virus, son destruidas por los linfocitos T citotxicos.
Clulas del sistema inmune. Despus de la respuesta inmune, las clulas
efectoras han de ser eliminadas para prevenir que ataquen a los constituyentes
propios del organismo. Los linfocitos T citotxicos inducen la apoptosis en cada
una de las distintas clulas del sistema inmune e incluso en ellas mismas.
Cualquier defecto en la maquinaria apopttica de estas clulas inmunes, se
encuentran asociados con enfermedades autoinmunes tales como el lupus
eritematoso o la artritis reumatoide.
Clulas con DNA lesionado. La lesin en su genoma hace que las clulas
puedan llegar a desarrollar cncer. Las clulas responden a la lesin al DNA
incrementando la produccin de p53, un poderoso inductor de la apoptosis. Las
mutaciones en p53 producen una protena defectuosa que a menudo se
detecta en clulas cancerosas
Clulas cancerosas. La radioterapia y la quimioterapia inducen la apoptosis en
algunos tipos de cncer.
Mantenimiento de la homeostasis celular. Es crucial el manteniendo de un
nmero determinado de clulas estableciendo un equilibrio entre divisin y
muerte celular.

Homestasis: En un organismo adulto, la cantidad de clulas que componen un

rgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos lmites. Las clulas de la
sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas
clulas progenitoras. Por lo tanto, esta proliferacin de nuevas clulas tiene que ser
compensada por la muerte de otras clulas. A este proceso se le conoce como
homeostasis.

PARTE 4

Los estmulos que inducen apoptosis pueden ser extra o intracelulares

Estmulos extracelulares que inducen apoptosis:

Citoquinas como el TNF

Radiaciones
falta de seales hormonales o de factores trficos.

Estmulos intracelulares que disparan procesos de apoptosis:

Mitosis incompleta
 aumento de las especies reactivas de oxgeno
aumento del calcio citoplasmtico
o daos irreparables del ADN mediados por la molcula p53.

PROCESO DE APOPTOSIS:

1. La apoptosis comienza con la activacin de unas protenas llamadas caspasas,

que producen una cascada proteoltica que culmina con la hidrlisis de
protenas estructurales y de enzimas reparadoras de ADN y con la activacin
de enzimas hidrolticas como las endonucleasas.
2. Los estmulos extracelulares activan la caspasa 8 mientras que los
intracelulares activan protenas pro-apoptticas e inhiben protenas anti-
apoptticas de la familia Bcl-2.
3. En respuesta a estmulos intracelulares o como va alternativa promovida por la
caspasa 8 (que vehicula los estmulos extracelulares) se forma el apoptosoma.
4. La mitocondria est involucrada en la apoptosis inducida por dao o stress. En
un primer momento se libera citocromo c al citoplasma. ste se une a la
protena Apaf-1 que activa a la caspasa 9.

La apoptosis es un proceso ordenado, con una serie de fases:

disminucin del volumen celular y prdida de las caractersticas de adhesin,

degradacin de protenas y fragmentacin del ADN, condensacin cromatnica,
aparicin de burbujas en superficie, fragmentacin del ncleo,
formacin de los cuerpos apoptticos (rodeados de membrana) y fagocitosis de
estos cuerpos apoptticos por macrfagos. En ningn caso se vierte el
contenido celular al exterior.

La apoptosis es un proceso muy finamente regulado. Si ocurre un exceso o un defecto

de apoptosis, se producen diversas patologas como malformaciones, defectos en el
desarrollo, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas o aparicin
de tumores.