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REGULACIN DE

HEMATOPOYESI
S
DR. JESS RIVERA OLIVAS
Mechanisms in Hematology ASH
Lyonel and Esther Israel

REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Se

estima que el movimiento de la produccin de


clulas hematopoyticas en un adulto de 70 kilos
se acerca a un trilln de clulas por da.
(CD34) Clulas progenitoras hematopoyticas
son el 0.01% de las clulas nucleadas en la
mdula, de las cuales solo alrededor del 5% estn
en ciclo al mismo tiempo.
Estmulos externos especficos
Hipoxia produccin de clulas rojas,
Infeccin bacteriana produccin de
granulocitos,
Invasin de parsitos incrementa los
eosinfilos
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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS

La produccin de clulas
tallo se mantiene a s
misma, con poca
deplecin, si es que existe,
por divisin asimtrica a
una unidad formadora de
colonias (UFC) y otras
clulas tallo. Las clulas
tallo permanecen quietas
en una fase G0
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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
Las UFC tempranas tienen un rango proliferativo
mayor pero menor autoregeneracin que una
clula tallo; su proliferacin y diferenciacin producen
clulas reguladas otra vez por mecanismos
intrnsecos y factores externos de crecimiento, los
cuales, convierten las clulas en divisin en
poblaciones de clulas diferenciadas
funcionalmente.

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El linaje es definido por la clula,


pero la proliferacin y la
sobrevivencia son regulados por
factores de crecimiento. (Citocinas)

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Clula Tallo Regulacin de Citocinas


La clula tallo en fase G0 es llevada a un estado activado de
proliferacin por un factor de clulas tallo (SCF), tambin
nombrado factor cero o ligando
c-kit. El SCF es producido
por clulas estromales locales de la mdula.

El SCF se une a un receptor expresado en clulas progenitoras


hematopoyticas; tambin conocido como Ligando c-Kit.

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El receptor de SCF pertenece a la


superfamilia de receptores de
tirosina cinasa que regulan la
sobrevivencia celular, la
proliferacin y diferenciacin.

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La amplificacin es dada
por las citocinas de accin
temprana: interleucinas IL-3 e
IL-6, y G-CSF (Factor
estimulante de colonias
granulocitos).
El producto celular es la
UFC-GEMM (Unidad
formadora de colonias
Granulocitos, Eritrocitos,
Monocitos, Megacariocitos)

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La IL-3 y el GM-CSF
(Factor estimulante de
colonias de Granulocitos y
Macrfagos) propician la
formacin de UFC-GM
(Unidades formadoras de
colonias
Granulocito/Macrfago)
precursor de los
monocitos y granulocitos.

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Las citocinas IL-4 e


IL-11 estimulan la
produccin de Unidad
formadora de la
explosin-eritroide
(UFB-E) para la
produccin de clulas
rojas, y la Unidad
formadora de colonias
(UFC-Meg) para
megacariocitos.

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Las colonias de UFB-E se expanden ms all por GM-CSF, IL-3,


IL-9 y eritropoyetina (EPO) para formar UFC-E las unidades
formadoras de colonias para precursores eritroides.

Las citocinas de accin retardada realizan el proceso para la


terminacin con: G-CSF estimulador de produccin de
granulocitos, GM-CSF y M-CSF estimulador de formacin de
monocitos, IL-3 regulando la formacin de basfilos e IL-5 y GMCSF estimulando la formacin de eosinfilos.

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Estos factores realzan adems la funcin de las clulas de estadios finales.

Produccin de eritrocitos a partir de CFU-E bajo del control de la EPO

Trombopoyetina (TPO), una citosina producida en el hgado, para la produccin


de plaquetas.

Esta acta a travs de un receptor especfico llamado c-Mpl o Mpl. La


activacin del receptor Mpl por la TPO conduce la proliferacin de progenitores de
megacariocitos y estimula la maduracin de megacariocitos y la produccin de
plaquetas. - influenciada por los niveles circulantes de plaquetas.

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Los receptores para GCSF y GM-CSF pertenecen
a la superfamilia de
receptores de citocinas
(CR).
Interactan con otros,
por ejemplo el Jak para
iniciar la cascada de la
fosforilacin lo cual
activa la MAP Cinasa
(protena mitgena
activada) para estimular la
proliferacin celular

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La EPO, G-CSF y
GM-CSF son
necesarios como
estmulo para
reproduccin y se
requiere para la
sobrevivencia de la
clula su carencia
resulta en apoptosis

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C. Estromal

Circuitos amplificadores e
Inhibidores
Influencia de mltiples
circuitos amplificadores e
inhibidores producidos por
clulas hematopoyticas y
no hematopoyticas.

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C. Estromal
Circuitos amplificadores e Inhibidores
La estimulacin por endotoxinas bacterianas inducen la
liberacin del factor de necrosis tumoral (FNT) e IL1 de un
macrfago (Clula A), el cual acta como un estimulador paracrino
sobre otra clula estromal (clula B) induciendo a esta a secretar IL-1,
IL-6, G-CSF y CM-CSF. Este ltimo refuerza el estmulo en la clula
original para producir mas IL-1 y producir mayor estimulacin para la
liberacin de citocinas.

Macrfago

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reguladores negativos de la
hematopoyesis, incluyendo prostaglandinas,
interfern y factor de crecimiento de
transformacin (TGF ) inhiben la
proliferacin de las clulas tallo.
El FNT puede inhibir o estimular; estimula
granulopoyesis e inhibe eritropoyesis.
Los

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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS
El poder replicativo de las clulas tallo es
evidente en el trasplante de mdula sea, donde
la infusin de aproximadamente 2-4 x108 clulas
mononucleares/kg de peso corporal puede, dentro
de 4 a 5 semanas, repoblar una mdula sea
daada por radiacin y/o quimioterapia. La
recuperacin se acelera mediante la
administracin de G-CSF o GM-CSF.

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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA

FIN
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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA

Anemia Aplsica
Con una hematopoyesis
disfuncional, adquirida
o gentica, los niveles
circulantes de
leucocitos, eritrocitos y
plaquetas son
reducidos.
La mdula sea esta
vaca.
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Anemia Aplsica Adquirida Destruccin o la replicacin


alterada de las clulas tallo, precedido de las CFU_GEMM,
CFU-FM, BFU-E y CFU-E. El resultado es pancitopenia.
Radiacin, drogas o qumicos, virus y enfermedades
inmunolgicas. - Inducen la activacin de linfocitos citotxicos
con la liberacin de citocinas inhibidoras de la hematopoyesis:
interfern- (INF-) y factor de necrosis tumoral (FNT).
El dao permanente es debido a una deplecin de las clulas
tallo.

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Si las clulas tallo no estn completamente agotadas, la recuperacin (total


o parcial) ocurre al retirar el agente txico, la resolucin de la infeccin viral
o la supresin de la respuesta inmune.

La respuesta a los FEC-G o FEC-GM en la presencia de deplecin de la


mdula sea es sub-ptima y usualmente temporal.

Varios aos despus de una terapia inmunosupresora efectiva, los pacientes


desarrollan enfermedad hematolgica clonal tarda: anemia hemoltica
paroxstica nocturna, mielodisplasia o leucemia mieloctica aguda.

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Anemia de Fanconi (AF)


Anemia aplsica congnita autonmica recesiva asociada a
mltiples anomalas del desarrollo. Existe susceptibilidad
incrementada al dao del DNA y a una mala reparacin del mismo
resultando prdida del compartimiento de clulas madre. El gen de
la AF-C se encuentra en el cromosoma 9. La unin de la protena
normal de la AF-C a la CDK1 parece ser requerida para progresin
normal de G2/M las clulas que pierden esta protena tienen
un ciclo celular prolongado con arresto en la interfase G2/M.

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Aplasia Pura de Serie Roja


La aplasia congnita de
eritrocitos se asocia a falla
en los precursores a nivel de
UFC-GEMM, UFB-E o
UFC-E.
En la Aplasia Adquirida de
Serie Roja las UFC
eritroides son objeto de
eventos inmunolgicos o
inducidos por virus.
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Neutropenia por frmacos


La exposicin a frmacos
txicos o a qumicos en la causa
mas comn de neutropenia. La
Quimioterapia se relaciona con
muerte celular a niveles de
varias UFCs. Al suspenderla,
la recuperacin usualmente es
completa, indicando alteracion
no permanente de las clulas
tallo; la recuperacin se acelera
mediante FEC-GM o FEC-G.
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Neutropenia cclica Episodios recurrentes de neutropenia


marcada por intervalos de tres a cuatro semanas con una duracin de 7
a 14 das.
La neutropenia cclica se atribuye a : (1) un defecto a nivel celular con
niveles reducidos UFC-GM, o (2) niveles bajos intermitentes de FEC-G
o FEC-GM. El intervalo neutropnico puede ser acortado y las
infecciones adquiridas atacadas mediante la administracin de
FECG.

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Neutropenia Crnica
Estos pacientes
presentan cifras normales de UFU-GM en su mdula (demostrado en
cultivo in vitro); ellos responden clnicamente a FEC-G. La
presencia en vivo de un inhibidor de la maduracin de UFC-GM o la
ausencia de la produccin local de citocinas son posibles causas de
este desorden.

Muchos pacientes presentan mutaciones en el gen del receptor de


FEC-G, Pero responden a dosis farmacolgicas de FEC-G.

Estos pacientes presentan un incremento en la incidencia de


leucemia mieloblstica aguda (AML).

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REGULACIN DE HEMATOPOYESIS - CORRELACIN CLNICA

Uso de Citocinas en terapia


Donde persista un nmero adecuado de clulas tallo y precursores
mieloides, como en la neutropenia por quimioterapia la recuperacin se
acelera con FEC-G.

FEC-G en Tx de neutropenias congnitas: (1) Agranulocitosis


gentica infantil o neutropenia congnita severa (enfermedad de
Kostmann), (2) granulocitopenia crnica benigna de la infancia y
(3) Neutropenia cclica.

TPO recombinante es exitosa en tratamiento de pacientes con


trombocitopenia con adecuadas clulas tallo y reservas de
megacariocitos.

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FIN
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