Xarelto Monografia Nuevas Indicaciones 2012-1 CR PDF

MONOGRAFA
Simple proteccin para ms pacientes

Monografia Xarelto
Bayer HealthCare Pharmaceuticals 2011
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Monografia Xarelto
RESUMEN
Xarelto , el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa eficaz y de
buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevencin y el tratamiento
del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevencin del accidente cerebrovascular
(ACV) en pacientes con Fibrilacin Auricular (FA). El amplio programa de ensayos
clnicos de Xarelto incluye a ms de 75.000 pacientes.
En un anlisis combinado de ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga

electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la eficacia de Xarelto 10 mg, una vez
al da (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reduccin de la incidencia del TEV
sintomtico ms mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perfil de seguridad
similar. En la indicacin de tromboprofilaxis, Xarelto est aprobado en ms de 110
pases en todo el mundo.
En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomtica, que recibieron
Xarelto (15 mg dos veces al da durante 3 semanas seguidos de 20 mg OD), este medi-
camento fue tan eficaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina K
para el tratamiento de la TVP sintomtica y recurrente. Ambos tratamientos
presentaron un perfil de seguridad similar. Adems, el tratamiento extendido con
Xarelto 20 mg OD en pacientes que completaron 612 meses de tratamiento del
TEV, mostr una eficacia superior y una diferencia no significativa en sangrados
mayores, en comparacin con placebo. Xarelto est aprobado para el tratamiento de
adultos con TVP y para la prevencin de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar
en pacientes adultos con TVP aguda.
En pacientes con FA, Xarelto 20 mg OD demostr ser no inferior a la warfarina

en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central,
con una reduccin del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas
globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto y con warfarina;
cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal
fueron significativamente inferiores con Xarelto . Los sangrados mayores en tracto
gastrointestinal fueron significativamente ms frecuentes con Xarelto , dando lugar a
la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentracin
hemoglobina tambin observadas con Xarelto .
Xarelto est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en

pacientes adultos con FA no valvular.
Xarelto se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no

requiere monitoreo rutinario de la coagulacin.
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ndice
Captulo 1:
Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin
Introduccin 3
TEV, una amenaza grave y significativa 3
Carga del TEV 4
Fisiopatologa del TEV 4
Factores de riesgo del TEV 5
Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TEV 7
Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor 9
Guas para el tratamiento del TEV 9
FA: la arritmia cardaca ms frecuente 10
Carga del ACV relacionado con la FA 10
Fisiopatologa de la FA 11
Factores de riesgo del ACV 12
Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA 13
Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA 14
Conclusiones 14
Bibliografa 16
Captulo 2:
Xarelto: perfil farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa
Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa 22
Qumica y estructura de Xarelto 23

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa 24

Xarelto posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico previsible

24
Conclusiones 26
Bibliografa 27
iii
Captulo 3:
Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a
ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla 30
Los programas de estudios clnicos ampliados de Fase II han definido la dosis y las pautas 31
Programa RECORD de ensayos clnicos de Fase III 35
Perfil de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en ciruga ortopdica 42
Conclusiones 47
Bibliografa 48
Captulo 4:
Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin
de recurrencias de TVP y EP
Tratamiento del TEV en el Siglo XXI 50
Definicin de las pautas de dosificacin de Xarelto en los estudios clnicos de Fase II 51
Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III 55
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perfil de seguridad de Xarelto 60
Conclusiones 61
Bibliografa 62
Captulo 5:
Xarelto: Proteccin muy eficaz frente al ACV en pacientes con FA
Prevencin del ACV en pacientes con FA 64
Programa de ensayos clnicos de Fase II para la definicin de dosis y pautas 65
ROCKET AF: estudio global principal de Fase III 65
ROCKET AF: eficacia probada de Xarelto para la prevencin del ACV en pacientes con FA 67
Confirmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III 69
Subanlisis en ROCKET AF: beneficios constantes en los subgrupos de pacientes clave 71
Conclusiones 72
Bibliografa 73
iv
Monografia Xarelto
Captulo 6:
Uso de la Xarelto en la prctica clnica
Presentacin 76
Recomendaciones de dosificacin de Xarelto por indicacin 76
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto 78

Doble va de eliminacin de Xarelto 78

Pacientes con insuficiencia renal 78
Pacientes con insuficiencia heptica 79
Recomendaciones de dosificacin par a dosis omitidas 80
Recomendaciones de dosificacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas 80
Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin 81
Control del sangrado 82
Sospecha de sobredosis 83
Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales 83
No se requiere monitoreo rutinario de la coagulacin 84
Interacciones medicamentosas 85
Advertencias y precauciones especiales adicionales 86
Contraindicaciones 87
Conclusiones 87
Bibliografa 88
Glosario:
Glosario de abreviaturas 90
Glosario de trminos 91
Ficha tcnica abreviada 94
v
Captulo 1
Trastornos tromboemblicos y
estrategias de anticoagulacin
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Captulo 1 :
Trastornos tromboemblicos y estrategias
de anticoagulacin
RESUMEN
El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en
su mayora prevenible.
El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo ms frecuente y se asocia a
una considerable morbilidad y mortalidad.
El TEV es una complicacin frecuente y grave despus de la ciruga de reemplazo articular.
Se espera que aumente de forma importante el nmero de cirugas de reemplazo
articular ya que aumenta la poblacin de edad avanzada y seguir siendo considerable la
necesidad de una prevencin eficaz del TEV despus de la intervencin quirrgica.
Adems, de la ciruga, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cncer.
El TEV puede presentar otras complicaciones significativas a largo plazo, como el
sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Por
ello, la prevencin y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevencin de la
enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes.
El tratamiento adecuado de los eventos tromboemblicos venosos conlleva costos
importantes, incluyendo los de la terapia inicial, la hospitalizacin y el seguimiento.
Estos costos varan segn el pas y los hospitales.
El tratamiento adecuado del evento inicial tambin puede reducir el riesgo del TEV
recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulacin ptima.
La fibrilacin auricular (FA) es la arritmia cardaca ms frecuente y un importante
factor de riesgo de predisposicin al ACV.
Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV
asociado a la FA a menudo es grave.
La incidencia de FA incrementa con la edad y se prev que la prevalencia de la FA
aumente drsticamente como resultado del envejecimiento de la poblacin en todo
el mundo.
La prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento
anticoagulante es un medio muy eficaz en la prevencin del ACV, pero est sub-
utilizado en la prctica clnica.
Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son eficaces, pero tienen sus
limitaciones. Se estn desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar
estos inconvenientes.
Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del TEV en
pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008,
Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicacin.
Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del ACV en
pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda,
as como para la prevencin de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en
2011, Xarelto ha recibido ms aprobaciones para estas patologas tromboemblicas.
2
CAPTULO
CHAPTER 11
Introduccin
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologas

debidas a la formacin de un cogulo en el interior del vaso sanguneo, el cual

obstruye el flujo sanguneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos Los trastornos
tromboemblicos ms frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV, tromboemblicos
asocindose este ltimo en el 20% de los casos a la fibrilacin auricular (FA).1 venosos y arteriales
incluyen el TEV y el
El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La
ACV relacionado
TVP es la formacin de un cogulo en el interior de una vena profunda (habitualmente
con la FA; estas
en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o
patologas generan
completamente y trasladarse a travs del sistema circulatorio a los pulmones, causando
una considerable
un EP: una patologa grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones
carga clnica y
asociadas representan una carga clnica y econmica considerable.26 Dado que
aumenta la poblacin de edad avanzada, cabe esperar que, en los prximos aos,
incremente considerablemente el nmero de cirugas de reemplazo, por lo que la
econmica.

prevencin posquirrgica eficaz del TEV seguir siendo importante.
La FA representa la arritmia cardaca ms frecuente, afectando aproximadamente al
12% de la poblacin general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las
personas con FA tienen predisposicin a la formacin de cogulos en las aurculas
cardacas. Estos cogulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los
siguientes 50 aos, se prev que la prevalencia de la FA se duplique como resultado
del aumento de la poblacin de edad avanzada.7 Al igual que el TEV , la FA constituye
una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable
morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando
estrategias eficaces de anticoagulacin.
TEV: una amenaza grave y significativa
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales son una causa significativa de

morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular
ms comn (despus de la cardiopata isqumica y el accidente cerebrovascular). El TEV
es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9
Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada ao ms de 1,6 millones de
Se calcula que el
TEV representa
alrededor de un
eventos tromboemblicos venosos sintomticos;26 sin embargo, la mayora de estos
10% de todos los
eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un
fallecimientos que
tratamiento con xito de un evento tromboemblico venoso inicial, los episodios
se producen en un
recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En funcin
de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al
ao al 29,1% a los 5 aos y al 39,9% a los 10 aos.11 Las complicaciones de la TVP

hospital.
incluyen el sndrome postrombtico (SPT) y la hipertensin pulmonar tromboemblica

crnica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un
SPT que supone una considerable carga econmica para los sistemas de salud con el
correspondiente impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes.1219 El
SPT presenta sntomas tpicos como dolor crnico, edema y cambios cutneos en la
extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea
progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfuncin cardaca derecha con fatiga,
palpitaciones, sncope o edema.20
3
Monografia Xarelto
Carga del TEV
El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En
comparacin con los pacientes con una TVP asintomtica, aquellos con una TVP
sintomtica tienen una percepcin de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus
funciones fsicas y un aumento de dolor. 21 Adems, los pacientes pueden sentir que
se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede conllevar una prdida de sus ingresos.
Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento
inicial, la hospitalizacin y el seguimiento:
En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares

anuales; el rango refleja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP
al ao.22 El costo del diagnstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estim en
19.767 dlares al ao en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio
tromboemblico venoso se estim en 33.000 dlares.24
En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifr en 40
millones de libras esterlinas.9
En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la ciruga ortopdica
mayor fue de 58 millones de euros, basado en los anlisis realizados en 1999 y
2002.24,25
Fisiopatologa del TEV
El TEV puede desencadenarse por anomalas en:8,9,26
Flujo sanguneo
Paredes vasculares
Componentes sanguneos
Los factores patognicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la
triada de Virchow (Figura 1.1).2731
4
CAPTULO 1
Estado hipercoagulable
Enfermedad maligna
Embarazo y periodo periparto
Terapia con estrgenos
Traumatismos o ciruga de extremidades
inferiores, cadera, abdomen o pelvis
Enfermedad inflamatoria intestinal
Sndrome nefrtico
Sepsis
Trombofilia
Lesin de la pared vascular Estasis circulatoria

Traumatismo o ciruga Fibrilacin auricular
Venopuncin Disfuncin ventricular izquierda
Irritacin qumica Inmovilidad o parlisis
Enfermedad o reemplazo de Insuficiencia venosa o venas
vlvulas cardacas varicosas
Arterosclerosis Obstruccin venosa por tumor,
Catteres internos obesidad o embarazo
Figura 1.1. Triada de Virchow: Interaccin entre la estasis circulatoria (anomalas del flujo sanguneo), la lesin
de la pared vascular (anomalas de la pared del vaso sanguneo) y el estado hipercoagulable (anomalas de los
componentes de coagulacin de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboemblica venosa.
Factores de riesgo del TEV
Se han identificado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV.
Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genticos, as como
condiciones adquiridas como la ciruga mayor, el cncer o antecedentes de TEV.3234
En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a
la TVP y al consiguiente EP.35 Se emplean los trminos de TEV provocado o factor
de riesgo transitorio para describir los factores conocidos que contribuyen a la
naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., ciruga ortopdica).3638 El trmino de TEV no
provocado se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos
factores conocidos.
5
Monografia Xarelto
Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35
FACTORES DE RIESGO DEL TEV RIESGO RELATIVO

ESTIMADO*
CONDICIONES HEREDITARIAS#
Deficiencia de antitrombina 25
Deficiencia de la protena C 10
Deficiencia de la protena S 10
Mutacin del Factor V de Leiden
Heterocigoto 5
Homocigoto 50
Mutacin del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto) 2.5
Disfibrinogenemia 18
CONDICIONES ADQUIRIDAS
Ciruga o traumatismo mayor 5200
Historia de TEV 50
Anticuerpos antifosfolpidos
Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina 2
Inhibidor no especfico (p.ej., anticoagulante lpico) 10
Cncer 5
Enfermedad clnica importante con hospitalizacin 5
Edad
>50 aos 5
>70 aos 10
Embarazo 7
Tratamiento estrognico
Anticonceptivos orales 5
Tratamiento de sustitucin hormonal 2
Moduladores selectivos del receptor de estrgenos
Tamoxifeno 5
Raloxifeno 3
Obesidad 13
Los riesgos relativos son para los pacientes con factor de riesgo especfico, en comparacin con aquellos
sin el factor de riesgo.
# La definicin de deficiencia de antitrombina, protena C o protena S vara entre los estudios, por lo general se define
como un valor funcional o inmunolgica que es menor que el percentil 5 de los valores en la poblacin de control.
La estimacin de riesgo vara considerablemente, dependiendo del tipo de ciruga, el uso y el tipo de profilaxis y el
mtodo de diagnstico.
Adaptado de Bates et al. (2004) 35 con permiso.
TEV, tromboembolismo venoso.
6
CAPTULO 1
Riesgo de TEV despus de ciruga ortopdica mayor
Los pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, como la de reemplazo total de
cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo La ciruga de
reemplazo de
considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total articulaciones es
(incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 4185% y un 536% despus de un factor de riesgo
ciruga ortopdica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y significativo del TEV
el 28%.39 El uso de tromboprofilaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP,40,41 sin profilaxis, el
aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprofilaxis adecuada, en TEV es frecuente y
particular en el contexto extrahospitalario.42 puede dar lugar a un
Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TVE4348

EP mortal.

La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los
antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia
anticoagulante en la profilaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo,
se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevencin y el
Tradicionalmente,
el tratamiento
anticoagulante
tratamiento del TEV. estndar consista
En pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, dependiendo del frmaco en anticoagulantes
antitrombtico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulacin para la prevencin parenterales a base
del TEV antes de la ciruga, en el da de la intervencin o posquirrgicamente. La de heparina y en
administracin de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y antagonistas de la
hasta 5 semanas, en funcin del tipo de ciruga. Si bien se ha indicado que la profilaxis
con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con xito estudios sobre los
vitamina K.

anticoagulantes nuevos, en los que se administr la primera dosis varias horas despus
de la intervencin, una vez establecida la hemostasia.10,49
En pacientes con TEV aguda, sintomtica, el tratamiento suele dividirse en tres fases
(Figura 1.2).50 El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensin
del trombo.38 Durante esta fase, solan administrarse dos frmacos: un anticoagulante
parenteral de accin rpida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios das en
combinacin con un AVK, cuya accin se instaura lentamente, por lo que se retarda la
anticoagulacin ptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo
de recurrencia.51 Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento
de mantenimiento a largo plazo.50 El objetivo del tratamiento intermedio es completar
el del episodio agudo, mientras que el propsito del tratamiento a largo plazo es
prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente).38 Los AVK, como la warfarina,
constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV,
gracias a la comodidad de su administracin oral.38
7
Monografia Xarelto
FASES DE LA ENFERMEDAD
Aguda
Intermedia
A largo plazo
TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL
HNF, HBPM,
Fondaparinux
Dosis teraputica
parenteral inicial
Al menos 5 das
AVK INR 2,0 3,0
Mantenimiento precoz de anticoagulacin /
prevencin secundaria
Al menos 3 meses AVK INR 2,0 3,0 1,5 1,9
Mantenimiento a largo plazo de la
anticoagulacin / prevencin secundaria
>3 meses/aos/ indefinido *
Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales.38,50
*Con evaluacin peridica del riesgo-beneficio individual.
AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR,
razn internacional normalizada.
Los anticoagulantes
tradicionales
Limitaciones de los anticoagulantes convencionales
La HNF ha de ser administrada por infusin intravenosa o inyeccin subcutnea
presentan
(s.c.) y se debe monitorear la coagulacin,43 pudiendo ser una experiencia dolorosa
limitaciones que
para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo
pueden limitar
de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis.43 La HBPM ha
su uso tanto a
sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios
corto como a
no hemorrgicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media ms prolongada y
largo plazo.
sus propiedades farmacocinticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos
frmacos siguen siendo la administracin parenteral y el riesgo de TIH.43 Fondaparinux,
un inhibidor indirecto del Factor Xa, tambin se ve limitado por la necesidad de
inyeccin s.c.28 Los AVK presentan una ventana teraputica estrecha, por lo que
se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulacin.52 Adems,
los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modificarse significativamente por
interacciones con los alimentos y otros frmacos; tambin se observa una considerable
variabilidad entre pacientes.52 Estos factores complican el control del tratamiento con
AVK, y si ste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia.52
8
CAPTULO 1
Estas limitaciones pueden ser problemticas para los pacientes, y se precisa una
importante participacin del profesional de la salud para asegurar la administracin y
monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales
que inhiben especficamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulacin
para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto fue el primer inhibidor
oral directo del Factor Xa aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos
sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha
autorizado adems para el tratamiento de la TVP aguda y la prevencin de recurrencias
de TVP y EP.
Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga

ortopdica mayor
Actualmente las guas de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan

la tromboprofilaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de
Las guas
recomiendan que
las recomendaciones se clasifica en fuerte (Grado 1) o dbil (Grado 2). La calidad de la la tromboprofilaxis
evidencia se clasifica en alta (A), moderada (B) o baja (C).10,53 anticoagulante
se administre
Un mnimo de 10 das despus de ciruga ortopdica mayor (Grado 1A) durante 10 -35
Para RTC o RTR: se recomiendan HBPM, fondaparinux o un AVK (todos con Grado 1A) das tras la ciruga
Hasta 35 das despus del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la
tromboprofilaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o
de RTC o RTR.

fondaparinux (Grado 1C)
Sugerido hasta 35 das despus del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para
la tromboprofilaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o
fondaparinux (Grado 1C)
Guas para el tratamiento del TEV

Actualmente, las guas de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM, Los anticoagulantes
fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV:38 tambin ofrecen un
En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 das en lugar de tratamiento eficaz
un periodo ms corto y hasta que la razn internacional normalizada (INR) se mantenga para el TEV y su
>2,0 durante 24 horas (Grado 1C). uso reduce el riesgo
de manifestacin
En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento de TEV y las
durante 3 meses en lugar de un periodo ms corto (Grado 1A). complicaciones a
En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3
meses (Grado 1A). Despus del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no
largo plazo.

provocada deben ser evaluados en cuanto a la relacin de riesgo-beneficio del tratamiento
a largo plazo (Grado 1C).
Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una
TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede
conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A).
9
Monografia Xarelto
FA: la arritmia cardiaca ms frecuente
La FA es la
arritmia cardaca
La FA es la arritmia cardiaca ms frecuente, y afecta aproximadamente al 12% de la poblacin
general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal
ms frecuente (N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos <55 aos de edad, del 3,8%
y su prevalencia en los de 60 aos y ascenda hasta el 9% en personas 80 aos (Figura 1.3).54 Adems, la
incrementar prevalencia de la FA es significativamente mayor en hombres que en mujeres tanto globalmente
conforme vaya (1,1% frente al 0,8%; p<0,001), como en cada grupo etario.54
aumentando la
poblacin de edad Una consecuencia de la FA es el aumento del riesgo de ACV: aproximadamente una quinta parte
de todos los ACV estan relacionados con la FA.7 Si bien el ACV es relativamente raro en adultos
avanzada.
jvenes, aproximadamente el 25% de los ACV se produce en personas <65 aos de edad.55
11.1
12
Mujeres 10.3
Varones 9.1
10
8 7.3 7.2
Prevalencia %
6 5.0 5.0
4 3.0 3.4
2 1.7 1.7
0.9 1.0
0.1 0.2 0.4
0
<55 5559 6064 6569 7074 7579 8084 85
No.
Mujeres 530 310 566 896 1498 1572 1291 1132
Varones 1259 634 934 1426 1907 1886 1374 759
Edad (aos)
Figura 1.3. Prevalencia de fibrilacin auricular (FA) diagnosticada en el estudio ATRIA (AnTicoagulation y Risk
factors In Atrial fibrillation = Anticoagulacin y factores de riesgo en la fibrilacin auricular), estratificada por
edad y sexo.54 Las barras de error representan los intervalos de confianza del 95%. Las cifras representan el
nmero de varones y mujeres con FA en cada categora. Adaptado de Go y cols. (2001) con autorizacin.54
Carga del ACV relacionado con la FA
Los ACV son ms

graves y tienen un
El ACV asociado a la FA suele ser ms grave y tener un peor pronstico en pacientes
con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal y puede dar lugar a una
peor pronstico en discapacidad a largo plazo o la muerte.56 Adems de los efectos negativos en la vida
pacientes con FA de los pacientes y sus familias, el ACV se asocia a un mayor costo sanitario tanto para
que en aquellos con pacientes como para proveedores de servicios sanitarios.
un ritmo sinusal
El costo anual del ACV en EE.UU. se cifr en 40.900 millones de dlares en 2007.57
normal.
El costo clnico directo supuso unos 25.200 millones de dlares de este total.
10
CAPTULO 1
El tratamiento del ACV supone el 2% de los gastos sanitarios totales en la Unin Europea (UE)58
EL costo anual estimado del ACV en la UE super los 38.000 millones de euros.58
Los costos sanitarios directos supusieron el 49% del total.
La prdida de productividad supuso el 23% del total.
La atencin informal (costo de la atencin no remunerada de la familia y cuidadores)
supuso el 29% del total.
Fisiopatologa de la FA
La FA se caracteriza por seales elctricas rpidas desorganizadas que provocan una

contraccin auricular muy veloz e irregular (que se conoce como fibrilacin).59 La La fibrilacin
auricular da lugar
Sociedad ESC (European Society of Cardiology) define el diagnstico de FA como un a una estasis de
electrocardiograma (ECG) de superficie que muestra intervalos RR absolutamente la sangre, que
irregulares (intervalos entre las ondas R en un ECG) y sin ondas P diferenciadas.7 predispone a la
formacin de
Cuando las aurculas se contraen de forma rpida, irregular e ineficaz, la sangre no
un cogulo. Los
se bombea completamente a los ventrculos, producindose una estasis sangunea en
cogulos pueden
las aurculas o sus apndices.60,61 Esto causa una predisposicin a la formacin de
embolizar al cerebro
cogulos que pueden ser transportados al cerebro a travs del sistema circulatorio,
causando un ACV
dando lugar a un ACV.
La Organizacin Mundial de la Salud define el ACV como un signo clnico de rpido
desarrollo de un trastorno focal (a veces, global) de la funcin cerebral que dura ms
isqumico.

de 24 horas o resulta mortal, sin ninguna otra causa aparente distinta a la del origen
vascular.62 Los sntomas del ACV incluyen la debilidad sbita o adormecimiento
de cara, brazos o piernas (a menudo, afecta a un lado del cuerpo), confusin,
dificultad de habla o de comprensin, dificultad para caminar, prdida del equilibrio o
coordinacin, mareos, cefalea grave o desmayo63.
Existen dos tipos principales de ACV: el isqumico y el hemorrgico. Alrededor del
20% de todos
los ACV estn
El ACV isqumico se debe a la obstruccin sbita en una arteria que irriga el cerebro y
relacionados con
representa aproximadamente el 85% de todos los ACV.64 El ACV isqumico puede ser
trombtico (desarrollndose un cogulo en el cerebro) o emblico (un cogulo formado
en otro lugar del organismo se traslada por el torrente sanguneo al cerebro, como el ACV
la FA.

cardioemblico formado en el corazn).65
El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un

vaso sanguneo. El ACV hemorrgico supone alrededor del 15% de todos los ACV.64
El ACV en pacientes con FA se asocia a varios mecanismos fisiopatolgicos
subyacentes, incluyendo la estasis sangunea, las anomalas de la pared auricular y las
alteraciones de los componentes sanguneos.60
11
Monografia Xarelto
Factores de riesgo del ACV

Los factores de riesgo establecidos del ACV incluyen la FA, la presin arterial alta, la
diabetes, la cardiopata y los factores de estilo de vida, como tabaquismo, consumo de
alcohol, mala alimentacin y actividad fsica insuficiente.66 En la tabla 1.2, se resumen
estos factores de riesgo y sus efectos variables en el ACV isqumico y hemorrgico.
Tabla 1.2. Factores de riesgo del ACV66
FACTOR DE RIESGO EFECTO EN EL

RIESGO DE ACV
ACV ACV
ISQUMICO HEMORRGICO
PATOLOGAS SUBYACENTES
Causas cardacas (p. ej., fibrilacin auricular)
Historia de hipertensin
Diabetes mellitus
Depresin
FACTORES DEL ESTILO DE VIDA
Tabaquismo
Consumo de alcohol de 1-30 bebidas/mes
Consumo de alcohol
>30 bebidas/mes o excesivo
Mala alimentacin (puntuacin de riesgo de la dieta)
Aumento de la relacin cintura a cadera
Estrs psicosocial
Aumento de la concentracin del colesterol
de lipoprotenas de alta densidad
Aumento del riesgo de ACV
Disminucin del riesgo de ACV
La FA es un importante factor de riesgo del ACV
Los pacientes
con FA tienen una
Los pacientes con FA tienen una probabilidad cinco veces mayor de padecer un ACV
que aquellos sin FA.67 Conforme al estudio Framingham , el riesgo de ACV atribuible
probabilidad 5 a la FA en la poblacin de 8089 aos es de casi un 24%.67 Adems de un mayor
veces mayor de riesgo de ACV, en los pacientes con FA, el ACV tambin es ms grave y el pronstico
sufrir un ACV.
despus del evento es peor que en pacientes sin FA.56 Esto acenta la importancia de
la prevencin del ACV en individuos con FA.
El aumento de la gravedad del ACV en pacientes con FA puede deberse a que este
tipo de ACV es predominantemente cardioemblico.65 Los mbolosms grandes que
caracterizan el ACV cardioemblico, quedan atrapados en las arterias ms grandes del
cerebro, dando lugar a infartos superficiales masivos de la arteria cerebral. Hasta un
50% de todos los ACV cardioemblicos se asocia a la FA.68
12
CAPTULO 1
Esquemas de estratificacin del riesgo de ACV
Los esquemas de estratificacin para predecir el riesgo de ACV y tromboembolismo en
pacientes con FA se han derivado de factores de riesgo identificados a partir de cohortes de
ensayo. Los esquemas incluyen el esquema de los Investigadores de la Fibrilacin Auricular
(IFA), el esquema de clasificacin de la Prevencin de ACV y Fibrilacin Auricular (SPAF por
sus siglas en ingls), as como el sistema de puntuacin habitualmente utilizado CHADS2.69
Como la comprensin y el uso de los esquemas de estratificacin del riesgo son
variables,69 recientemente se ha ampliado y clarificado el esquema CHADS2
incluyendo factores de riesgo adicionales, como la enfermedad vascular, el sexo y la
edad 6574 aos.70 Posteriormente, en los anlisis de varios estudios se ha validado
la escala CHA2DS2 -VASc resultante, basado en los factores de riesgo. Dicho esquema
se utiliza en las actuales guas del ESC para la prevencin del ACV.7,70,71 En la tabla
1.3, se muestran los detalles del acrnimo CHA2DS2-VASc y los puntos de asignacin.
Tabla 1.3. Escala CHA2DS2-VASc basado en los factores de riesgo70
CHA2DS2-VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOS PUNTOS

A LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO:
C: Insuficiencia cardiaca congestiva o disfuncin ventricular izquierda 1
Los principales
factores de riesgo
de ACV en pacientes
H: Hipertensin 1 con FA son la
A: Edad 75 aos 2 insuficiencia cardaca,
D: Diabetes 1 la hipertensin, la
S: ACV, AIT o tromboembolismo 2 edad avanzada, la
V: Vasculopata 1 diabetes, la historia de
enfermedad vascular y
A: Edad 65-74 aos 1
Sc: Sexo femenino
AIT, Accidente isqumico transitorio.
1
el sexo femenino.

Un estudio de registro dans que verific a nivel nacional los datos de pacientes
ingresados por FA, confirm que CHA2DS2-VASc predijo mejor que CHADS2 los
pacientes con un riesgo elevado, y tambin identific los pacientes con FA no valvular
y un riesgo realmente bajo de tromboembolismo.72
Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en

pacientes con FA Los AVK son de
demostrada eficacia
en la prevencin del
ACV en pacientes
Independientemente de si se pretende efectuar un tratamiento de la FA para controlar la frecuencia o el
con FA, aunque en la
ritmo, la necesidad de tratamiento antitrombtico sigue siendo esencial para la prevencin del ACV.73
prctica clnica, muchos
Las opciones farmacolgicas convencionales para la prevencin del ACV a largo plazo en pacientes de los pacientes que
con FA incluye anticoagulantes orales, como lo AVK y los inhibidores plaquetarios, como el cido deberan recibir AVK,
acetilsaliclico (AAS). Actualmente, los AVK y el AAS son los frmacos ms ampliamente utilizados no lo hacen, debido a
para la prevencin del ACV en pacientes con FA. En ensayos clnicos que comparan directamente la preocupacin por las

el AAS y los AVK en la prevencin del ACV en pacientes con FA, los AVK fueron significativamente hemorragias
superiores.74,75 Con monitoreo estrecho, los AVK han demostrado ser eficaces en la prevencin del ACV
leve y grave, como queda demostrado en un metaanlisis de ensayos publicados, en el que se obtuvo
una reduccin del 64% de ACV con el tratamiento con warfarina, en comparacin con el placebo.76,77 13
Monografia Xarelto
Sin embargo, los AVK tienen limitaciones, como se ha mencionado anteriormente en este
captulo. A pesar de su probada eficacia, varios estudios han mostrado que los AVK se sub-
utilizan en este contexto clnico.7880 Uno de los principales motivos de esta sub-utilizacin
es el miedo a las hemorragias con AVK81 Los anticoagulantes nuevos pueden ofrecer una
solucin a este tema y, en 2011, Xarelto obtuvo la aprobacin para el uso en la prevencin del
ACV en la FA.
Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA
Las guas para

la prevencin del
A continuacin y en la tabla 1.4, se resumen las actuales guas internacionales, como
las de ESC de 2010 7 y las guas recientemente actualizadas en 2011 de ACCF/AHA/
ACV recomiendan HRS (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Heart
el uso de esquemas Rhythm Society)73 para la prevencin del ACV en la FA.
de estratificacin
Estas guas instan al uso de esquemas de estratificacin para determinar el tratamiento
para determinar
antitrombtico apropiado en pacientes con FA. Recomiendan que los pacientes con un
el tratamiento
elevado riesgo de ACV reciban anticoagulacin oral y aquellos con un riesgo moderado
antitrombtico
de ACV (un factor de riesgo) reciban anticoagulacin oral o AAS, expresando las guas
adecuado en
ESC 2010 una preferencia por los anticoagulantes orales.7,73 Asimismo, las guas
pacientes con FA
coinciden en que los pacientes con un riesgo bajo de ACV (sin factores de riesgo) no
reciban tratamiento antitrombtico o AAS,7,73 dndose preferencia en las guas ESC
2010 a la opcin de no tratar con antitrombticos.7
Conclusiones
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales suponen una carga considerable
para pacientes y sistemas sanitarios. La disponibilidad de estrategias de tratamiento
eficaces y la existencia de guas internacionalmente reconocidas y basadas en evidencia
para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor,10 para el tratamiento
del TEV y la prevencin de recurrencias del TEV,38 y para la prevencin del ACV en
pacientes con FA7,73 ofrecen una plataforma para el manejo de estos trastornos en la
prctica clnica y un medio para reducir la carga socioeconmica.
14
CAPTULO 1
Tabla 1.4. Resumen de las guas ESC 2010 para el manejo de la FA7 y las guas 2011 ACCF/AHA/HRS para la
prevencin del ACV en pacientes con FA73
CATEGORA DE RIESGO Y DEFINICIN

DE LOS FACTORES DE RIESGO RECOMENDACIN
ESC 2100
Un factor de riesgo mayor o 2 factores de riesgo no mayores, Anticoagulacin oral p. ej.,
clnicamente relevantes (puntuacin CHA2DS2-VASc 2) AVK (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)
Factores de riesgo mayor:
ACV previo, AIT o tromboembolismo
Edad 75 aos
Factores de riesgo no mayor, clnicamente relevante:
Insuficiencia cardaca o disfuncin del VI moderada
a grave (p. ej., fraccin de eyeccin del VI 40%),
Hipertensin o diabetes mellitus
Sexo femenino, edad 65-74 aos o vasculopata
ACQUIRED CONDITIONS
Un factor de riesgo no mayor, clnicamente relevante Anticoagulacin oral o
(puntuacin CHA2DS2-VASc = 1) AAS 75-325 mg al da
Opcin preferida:
Anticoagulacin oral en
lugar de AAS
Sin factores de riesgo (CHA2DS2-VASc = 0) AAS 75-325 mg al da o sin
tratamiento antitrombtico
Opcin preferida:
Sin terapia antitrombtica en
lugar de AAS
ACCF/AHA/HRS 2011
Un factor de riesgo alto o >1 factor de riesgo moderado Warfarina (INR 2,0-3,0,
Factores de riesgo elevado: objetivo 2,5)
ACV, AIT o embolismo
Estenosis mitral o prtesis valvular
Un factor de riesgo moderado AAS 81-325 mg/da o
Factores de riesgo moderado: Warfarina (INR 2,0-3,0,
Edad 75 aos objetivo 2.5)
Hipertensin
Insuficiencia cardaca
Diabetes mellitus
Disfuncin cardaca
Sin factores de riesgo o contraindicaciones de AVK AAS 81-325 mg/da
Factores de riesgo menos validados/ ms dbiles:
Sexo femenino
Edad 65-74 aos
Arteriopata coronaria
AAS, cido acetilsaliclico; ACCF, American College of Cardiology Foundation; AHA, American Heart Association; AIT,
ataque isqumico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; ESC, Sociedad Europea de Cardiologa; FA,
fibrilacin auricular; HRS, Heart Rhythm Society; INR, razn internacional normalizada; VI, ventrculo izquierdo.
15
Monografia Xarelto
Bibliografa
1. Lemmens R, Hermans S, Nuyens D, Thijs V. Genetics of atrial fibrillation and possible

implications for ischemic stroke. Stroke Res Treat 2011;2011:208694.
2. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number
of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost 2007;98:756764.
3. Cushman M, Tsai AW, White RH et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two
cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:1925.
4. Heit JA, Melton LJ, III, Lohse CM et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized
patients vs community residents. Mayo Clin Proc 2001;76:11021110.
5. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998;158:585593.
6. Heit JA, Cohen AT, Anderson FA, on behalf of the VTE Impact Assessment Group. Estimated
annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE)
events in the US. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2005;106. Abstract 910.
7. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Heart J 2010;31:23692429.
8. Giuntini C, Di Ricco G, Marini C et al. Pulmonary embolism: epidemiology. Chest 1995;107:3S9S.
9. House of Commons Health Committee. The Prevention of Venous Thromboembolism in
Hospitalised Patients; Second Report of Session 200405. 2005. Available at: http://www.
publications.parliament.uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/99/99.pdf [accessed 3 October 2011].
10. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest
2008;133: 381S453S.
11. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A et al. The risk of recurrent venous thromboembolism
after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis
or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica
2007;92:199205.
12. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A et al. The long-term clinical course of acute deep venous
thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:17.
13. Kahn SR. The post thrombotic syndrome. Thromb Res 2011;127:S89S92.
14. Kahn SR, Shrier I, Julian JA et al. Determinants and time course of the postthrombotic syndrome
after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 2008;149:698707.
15. Schulman S, Lindmarker P, Holmstrm M et al. Post-thrombotic syndrome, recurrence, and
death 10 years after the frst episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6
weeks or 6 months. J Thromb Haemost 2006;4:734742.
16. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the
post-thrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004;141:249256.
17. Stain M, Schonauer V, Minar E et al. The post-thrombotic syndrome: risk factors and impact on
the course of thrombotic disease. J Thromb Haemost 2005;3:26712676.
18. van Dongen CJ, Prandoni P, Frulla M et al. Relation between quality of anticoagulant treatment
and the development of the postthrombotic syndrome. J Thromb Haemost 2005;3:939942.
19. Tick LW, Kramer MH, Rosendaal FR et al. Risk factors for post-thrombotic syndrome in patients
with a frst deep venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008;6:20752081.
20. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Circulation 2006;113:20112020.
21. Beyth RJ, Cohen AM, Landefeld CS. Long-term outcomes of deep-vein thrombosis. Arch Intern
Med 1995;155:10311037.
22. Cundiff DK. Anticoagulation therapy for venous thromboembolism. MedGenMed 2004;6:5.
23. Mahan CE, Holdsworth MT, Welch SM et al. Deep vein thrombosis: a United States cost model
16
CAPTULO 1
for a preventable and costly adverse event. Thromb Haemost 2011:106:405415.
24. Ruppert A, Steinle T, Lees M. Economic burden of venous thromboembolism: a systematic
review. J Med Econ 2011;14:6574.
25. Tilleul P, LaFuma A, Colin X, Ozier Y. Estimated annual costs of prophylaxis and treatment of
venous thromboembolic events associated with major orthopedic surgery in France. Clin Appl
Thromb Hemost 2006;12:473484.
26. Turpie AGG, Chin BSP, Lip GYH. Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features,
and prevention. BMJ 2002;325:887890.
27. Bayer Pharma AG. Virchows Triad. 2011. Available at: http://www.thrombosisadviser.com/en/
image.php?category=haemostasis&image=virchow-triad [accessed 7 October 2011].
28. Nutescu EA. Antithrombotic therapy for the treatment of venous thromboembolism. Am J
Manag Care 2003;9:S103S114.
29. Lopez JA, Kearon C, Lee AY. Deep venous thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program 2004;1:439456.
30. Kroegel C, Reissig A. Principle mechanisms underlying venous thromboembolism: epidemiology,
risk factors, pathophysiology and pathogenesis. Respiration 2003;70:730.
31. Dutta TK, Venugopal V. Venous thromboembolism: the intricacies. J Postgrad Med 2009;55:5564.
32. Anderson FA, Jr., Wheeler HB, Goldberg RJ et al. The prevalence of risk factors for venous
thromboembolism among hospital patients. Arch Intern Med 1992;152:16601664.
33. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001;119:
132S175S.
34. Delis KT, Hunt N, Strachan RK, Nicolaides AN. Incidence, natural history and risk factors of deep
vein thrombosis in elective knee arthroscopy. Thromb Haemost 2001;86:817821.
35. Bates SM, Ginsberg JS. Treatment of deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2004;351:268277.
36. Zhu T, Martinez I, Emmerich J. Venous thromboembolism: risk factors for recurrence.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:298310.
37. Gensini GF, Prisco D, Falciani M et al. Identification of candidates for prevention of venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost 1997;23:5567.
38. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic
disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th
Edition). Chest 2008;133:454S545S.
39. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338S400S.
40. Pellegrini VD, Jr., Donaldson CT, Farber DC et al. The John Charnley Award: prevention of
readmission for venous thromboembolic disease after total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat
Res 2005;441:5662.
41. Pellegrini VD, Jr., Donaldson CT, Farber DC et al. The Mark Coventry Award: Prevention of
readmission for venous thromboembolism after total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res
2006;452:2127.
42. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in
the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet
2008;371:387394.
43. Hirsh J, Bauer KA, Donati MB et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest
Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:141S159S.
44. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference
on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:188S203S.
45. Kubitza D, Haas S. Novel Factor Xa inhibitors for prevention and treatment of thromboembolic
diseases. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:843855.
17
Monografia Xarelto
46. Glaxo Group Ltd. Arixtra (fondaparinux sodium 2.5 mg/0.5 ml injection) Summary of Product
Characteristics. 2011. Available at: http://emc.medicines.org.uk/medicine/15123 [accessed 7
October 2011].
47. Ansell J, Hirsh J, Poller L et al. The pharmacology and management of the vitamin K
antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest 2004;126: 204S233S.
48. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists:
American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition).
Chest 2008;133:160S198S.
49. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxabn versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:27652775.
50. Schellong SM, Bounameaux H, Buller H. Venous thromboembolism. In The ESC Textbook
of Cardiovascular Medicine. 2nd edn. Camm AJ, Luscher TF, Serruys PW (editors). Oxford
University Press; 2009. p. 13351358.
51. Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symptomatic venous
thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD001367.
52. Moualla H, Garcia D. Vitamin K antagonists current concepts and challenges. Thromb Res
2011;128:210215.
53. Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents:
Chest 2008;133:123S131S.
54. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national
implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk
Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:23702375.
55. Daniel K, Wolfe CD, Busch MA, McKevitt C. What are the social consequences of stroke for
working-aged adults? A systematic review. Stroke 2009;40:e431e440.
56. Jrgensen HS, Nakayama H, Reith J et al. Acute stroke with atrial fibrillation. The Copenhagen
Stroke Study. Stroke 1996;27:17651769.
57. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Heart disease and stroke statistics 2011 Update: a
report from the American Heart Association. Circulation 2011;123:e18e209.
58. Allender S, Scarborough P, Peto V et al. European Cardiovascular Disease Statistics: 2008
edition. Brussels: European Heart Network; 2008. Available at: http://www.ehnheart.org/
component/downloads/downloads/683.html [accessed 12 October 2011].
59. Wakai A, ONeill JO. Emergency management of atrial fibrillation. Postgrad Med J 2003;79: 313319.
60. Watson T, Shantsila E, Lip GYH. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchows
triad revisited. Lancet 2009;373:155166.
61. National Heart Lung and Blood Institute. What are the signs and symptoms of atrial fibrillation?
2011. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/af/signs.html [accessed
12 October 2011].
62. Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bull World Health
Organ 2011;54:541553.
63. World Health Organisation. Stroke, cerebrovascular accident. 2011. Available at: http://www.
who.int/topics/cerebrovascular_accident/en/ [accessed 7 November 2011].
64. Wolfe C, Rudd A. The Burden of Stroke White Paper: Raising awareness of the global toll of
stroke-related disability and death. 2007. Available at: http://www.safestroke.org/Portals/10/
FINAL Burden of Stroke.pdf [accessed 7 October 2011].
65. Ferro JM. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol 2003;2:177188.
66. ODonnell MJ, Xavier D, Liu L et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic
stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010;376:112123.
18
CAPTULO 1
67. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the
Framingham Study. Stroke 1991;22:983988.
68. Jabaudon D, Sztajzel J, Sievert K et al. Usefulness of ambulatory 7-day ECG monitoring for the
detection of atrial fibrillation and futter after acute stroke and transient ischemic attack. Stroke
2004;35:16471651.
69. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting
stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:28642870.
70. Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and
thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor based approach: The Euro Heart
Survey on Atrial Fibrillation. Chest 2010;137:263272.
71. van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke
in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost 2011;9:3948.
72. Olesen JB, Lip GYH, Hansen ML et al. Validation of risk stratification schemes for predicting
stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ
2011; 342:d124.
73. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into
the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a
report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on practice guidelines. Circulation 2011;123:e269e367.
74. van Walraven C, Hart RG, Singer DE et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial
fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002;288:24412448.
75. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly
community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the
aged study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:493503.
76. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857867.
77. Go AS, Hylek EM, Chang Y et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in
atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA
2003;290:26852692.
78. Waldo AL, Becker RC, Tapson VF et al. Hospitalized patients with atrial fibrillation and a
high risk of stroke are not being provided with adequate anticoagulation. J Am Coll Cardiol
2005;46:17291736.
79. Friberg L, Hammar N, Ringh M et al. Stroke prophylaxis in atrial ifibrillation: who gets it and
who does not? Report from the Stockholm Cohort-study on Atrial Fibrillation (SCAF-study). Eur
Heart J2006;27:19541964.
80. Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY et al. Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation
patients:a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006;27:3018
3026.2009;10:605609.
19
Monografia Xarelto
Captulo 2
Xarelto: Perfil clnico farma-
colgico del primer inhibidor
oral directo del Factor Xa
INICIO factor activo factor inactivo

catlisis transformacin
XIIa
XIa X
X
IXa TF
VIIIa VIIa
PROPAGACIN
Blanco de Xarelto
Protrombina Trombina
II II IIa IIa
II II II II IIa IIa IIa IIa
II IIa
FORMACIN DEL COGULO

Fibringeno Fibrina
Monografia Xarelto
Captulo 2:
Xarelto: perfil clnico farmacolgico del
primer inhibidor oral directo del Factor Xa
Xarelto es un
inhibidor directo
RESUMEN
del Factor Xa, El Factor Xa desempea una funcin clave en la cascada de la coagulacin.
activo por va oral.
Xarelto (rivaroxabn) es un inhibidor oral directo del Factor Xa.
Xarelto inhibe directamente el Factor Xa libre y unido a fibrina, as como el Factor Xa
en el complejo protrombinasa, dando lugar a la inhibicin de la formacin de trombina.
Xarelto no posee ningn efecto directo en la actividad de la trombina, pero regula los
niveles de la formacin de trombina a travs de la inhibicin del Factor Xa.
Se ha visto que Xarelto posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible en
el ser humano y puede utilizarse sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos,
pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo.
Xarelto no precisa monitoreo regular de su efecto anticoagulante.
Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Xarelto el primer anticoagulante oral dirigido al Factor Xa forma parte de una
nueva generacin de anticoagulantes. Su administracin oral facilita el uso en los
pacientes, y el perfil farmacolgico clnico previsible elimina la necesidad de un
monitoreo rutinario de la coagulacin.
Basndose en la evaluacin regulatoria de su perfil favorable de beneficio-riesgo, se ha
Xarelto se ha
aprobado para
aprobado Xarelto en las siguientes indicaciones:
tres diferentes Prevencin del TEV: Xarelto 10 mg una vez al da (od) para la prevencin del TEV en
indicaciones en la pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.1
Unin Europea.
Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP: Xarelto 15 mg dos
veces al da (bid) durante 21 das seguidos de 20 mg od para el tratamiento de la TVP y la
prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos.1
Prevencin del ACV en FA: Xarelto 20 mg od para la prevencin del ACV y el embolismo
sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como
la insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus o ACV
anterior o ataque isqumico transitorio (AIT).1
En la tabla 2.1, se resumen las caractersticas claves de Xarelto.
22
Tabla 2.1. Propiedades claves de Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa1-4
Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa

Administracin oral
Inicio rpido de la accin: concentracin plasmtica mxima 2-4 horas despus de la toma del comprimido,
con una vida media de 5-13 horas (5-9 horas en individuos jvenes; 11-13 horas en la edad avanzada)1,5,6
CAPTULO 2
Sin restricciones dietarias y las interacciones farmacolgicas son mnimas
Buena tolerabilidad con un perfil de seguridad favorable
Amplia ventana teraputica: pueden administrarse dosis fijas de Xarelto
Dosificacin cmoda sin necesidad de control rutinario de la coagulacin
Administracin sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y
pacientes con un peso corporal extremo.
Dosis especfica* en pacientes con trastornos renales (CrCl 15-49 ml/min)#
Tratamiento anticoagulante muy eficaz confirmado en nueve amplios ensayos de Fase III en
diferentes indicaciones
*En el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y embolismo pulmonar despus de una TVP aguda en adultos con
insuficiencia renal No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de
creatinina (CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC:
< 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas significativamente en esta poblacin de
pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en estos pacientes.
El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.
Qumica y estructura de Xarelto
Rivaroxabn (Xarelto) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-

folina-4-ilo)-fenilo]-1,3-oxazolidina-5-ilo}metilo)thiofeno-2-carboxamida y fue el resultado
de un programa mdico qumico sistemtico que mejor la potencia de la clase de las
oxazolidinonas sin afectar sus propiedades farmacocinticas (Figura 2.1).7
O
CI
O S
O N N
H
N
O
rivaroxaban O
Figura 2.1. Rivaroxabn (Xarelto) se une directa y competitivamente a la zona activa del Factor Xa. La
estructura cristalina radiolgica revela una unin especfica del complejo rivaroxabn con el Factor Xa humano.
El ncleo de oxazolidinona est sujeto por dos enlaces hidrgeno y ofrece la forma L necesaria para la unin
con el Factor Xa.7
23
Monografia Xarelto
Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa
Xarelto inhibe
directamente tanto
La funcin principal de la cascada de coagulacin es mantener la integridad vascular
mediante la activacin enzimtica de diferentes factores sanguneos para generar
el Factor Xa libre trombina y producir fibrina, como parte del proceso de la formacin del cogulo
como el unido a sanguneo.8 El Factor Xa es un componente principal de la cascada de la coagulacin,
fibrina, y el Factor cuya funcin es catalizar la conversin de protrombina a trombina (Figura 2.2).
Xa en el complejo de
Xarelto es un inhibidor oralmente activo, directo, altamente selectivo y reversible del
protrombinasa
Factor Xa.3,9 Xarelto acta inhibiendo el Factor Xa, con lo que bloquea la formacin
de trombina; sin embargo, no influye en la actividad de la trombina existente. A
diferencia de los inhibidores indirectos del Factor Xa, como fondaparinux, Xarelto no
precisa de antitrombina para alcanzar su efecto e inhibe tanto el Factor Xa libre como el
unido a la fibrina, as como el Factor Xa en el complejo de protrombinasa.911
Iniciacin
La trombina media la activacin del Factor XII a
Factor XIIa.
INICIO factor activo factor inactivo
XIIa
catlisis transformacin En consecuencia, se activan el Factor XIa, el
Factor IXa y el Factor VIIIa, mediando la
XIa
activacin del Factor X al Factor Xa.
X X
El complejo del factor tisular (FT)-Factor VIIa
IXa TF formado cuando el FT unido a la membrana
VIIIa VIIa
convierte el Factor VII al Factor VIIa, tambin
Xarelto ejerce su
efecto anticoagulante
PROPAGACIN
Blanco de Xarelto
activa el Factor X.
El Factor Xa convierte pequeas cantidades de
protrombina (Factor II) en trombina (Factor IIa),
bloqueando la
que activa el Factor V y el Factor VIII (no mostrado).
formacin de
Propagacin

Protrombina Trombina
trombina II II IIa IIa
II II II II IIa IIa IIa IIa Se forma el complejo protrombinasa
II IIa fosfolpidos, Factor Va, calcio y Factor Xa.
FORMACIN DEL COGULO
Este complejo convierte grandes cantidades de
Fibringeno Fibrina protrombina en trombina que se describe como
explosin de trombina.
Formacin del cogulo
La trombina convierte fibringeno en fibrina,
dando lugar a la formacin del cogulo.
Figura 2.2. Cascada de coagulacin.2,12
Xarelto posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico

previsible5,13
Xarelto ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4

nM), con una selectividad por el Factor Xa, 10.000 veces superior en comparacin
con las protenas relacionadas en la cascada de la coagulacin.9 La inhibicin de la
actividad del Factor Xa se correlaciona con las concentraciones plasmticas de Xarelto
(Figura 2.3);5,13 la inhibicin mxima de la actividad del Factor Xa se produce unas 3
horas despus de la toma, lo que corresponde estrechamente con el mximo de las
concentraciones plasmticas de Xarelto a las 24 horas.
24

Inhibicin de la actividad del Factor Xa (%)
80 Se ha visto que
70 Xarelto posee un
perfil farmacocintico
60
y farmacodinmico
CAPTULO 2

50 previsible.
40
30
20
Modelo
10 actual
0
0 100 200 300 400 500 600
Concentracin plasmtica de Xarelto g/l
Figura 2.3. Las concentraciones plasmticas de Xarelto correlacionan con la inhibicin de la actividad del
Factor Xa (r=0,95). Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
Otro ejemplo de las propiedades farmacodinmicas previsibles de Xarelto es la

correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el tiempo de la Xarelto no afecta
a la actividad de la
protrombina (TP), evaluada mediante un anlisis selectivo tipo Noplastine Plus (una
prueba de coagulacin global, ampliamente utilizada en muchos laboratorios clnicos)
trombina existente.

(Figura 2.4).14 Adems, Xarelto inhibe la formacin mxima de trombina y reduce la
formacin total de trombina,15,16 sin influir en la actividad de la trombina existente.
40
Tiempo de la protrombina (s)
30
20
10
Modelo
actual
0
0 100 200 300 400 500 600
Concentracin plasmtica de Xarelto g/l
Figura 2.4. Concentracin plasmtica de Xarelto frente al tiempo de protrombina (Noplastine Plus) en
varones sanos, jvenes. Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
25
Monografia Xarelto
En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos clave de Xarelto

establecidos a partir de mltiples estudios.
Tabla 2.2. Parmetros farmacocinticos de Xarelto
PARMETRO 10 MG OD DE XARELTO XARELTO

XARELTO1 20 MG OD1 15 MG BID
(30 MG DOSIS
DIARIA TOTAL)1
Biodisponibilidad Biodisponibilidad Biodisponibilidad ND
absoluta: 80-100%3 oral: 66% en
condiciones de ayuno;
aumenta en un 39%
tomado con alimentos
Tiempo hasta la concentracin 24 horas,13 24 horas,13 24 horas5,13
plasmtica mxima
Vida media terminal media 711 horas 59 5-9 horas en jvenes,
11-13 horas en edad avanzada1,5,6
Unin a protenas plasmtica 9295%1 9295%1 9295%1
Metabolismo Mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP;
adems, Xarelto es un substrato de las protenas
transportadoras P-gp y Bcrp1
Metabolitos No hay metabolitos importantes o activos despus de la
metabolizacin de Xarelto1
Acumulacin Xarelto no se acumula a ninguna de las dosis aprobadas
para el uso teraputico5
Eliminacin Un tercio del frmaco se elimina en forma inalterada y activa
en orina: dos tercios del frmaco se degrada metablicamente
en el hgado, eliminndose la mitad de ello por va renal y
la otra mitad por va hepatobilia1,17,18
Bcrp, protena de resistencia al cncer de mama; CYP, citocromo P450; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena-P;
ND, no disponible ; od, una vez al da;.
Conclusiones
Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con una ventana teraputica amplia
que no requiere del monitoreo rutinario de la coagulacin. Xarelto presenta una
buena biodisponibilidad oral y un perfil de seguridad favorable; Xarelto no se acumula
a ninguna de las dosis aprobadas para el uso teraputico. Adems, se ha observado
que Xarelto posee un perfil farmacodinmico y farmacocintico previsible y que existe
una correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el TP. Xarelto
inhibe la formacin de trombina, pero no afecta a la actividad de la trombina existente.
26
Bibliografa
1. Bayer Pharma AG. Xarelto (rivaroxabn) Summary of Product Characteristics. 2011.

2. Perzborn E, Roehrig S, Straub A et al. The discovery and development of rivaroxabn, an oral,
direct Factor Xa inhibitor. Nat Rev Drug Discov 2011;10:6175.
3. Piccini JP, Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxabn, an oral direct Factor Xa inhibitor. Expert
CAPTULO 2
Opin Investig Drugs 2008;17:925937.
4. Tersteegen A, Schmidt S, Burkhardt N. Rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor binds
rapidly to Factor Xa. J Thromb Haemost 2007;5 (Suppl 2). Abstract P-W-651.
5. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics
of BAY 59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male
subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873880.
6. Kubitza D, Becka M, Roth A, Mueck W. Dose-escalation study of the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of rivaroxabn in healthy elderly subjects. Curr Med Res Opin 2008;24:
27572765.
7. Roehrig S, Straub A, Pohlmann J et al. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-
([(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl)thiophene-2-carboxamide
(BAY 59-7939): an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Med Chem 2005;48:59005908.
8. Borensztajn K, Spek CA. Blood coagulation Factor Xa as an emerging drug target. Expert Opin
Ther Targets 2011;15:341349.
9. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A et al. In vitro and in vivo studies of the novel
antithrombotic agent BAY 59-7939 - an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost
2005;3:514521.
10. Depasse F, Busson J, Mnich J et al. Effect of BAY 59-7939 - a novel, oral, direct Factor Xa
inhibitor - on clot-bound Factor Xa activity in vitro. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl 1).
Abstract P1104.
11. Samama MM. The mechanism of action of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor
compared with other anticoagulants. Thromb Res 2011;127:497504.
12. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New anticoagulant drugs: the Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:265S286S.
13. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single
doses of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412421.
14. Mueck W, Becka M, Kubitza D et al. Population model of the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of rivaroxabn - an oral, direct Factor Xa inhibitor - in healthy subjects. Int J
Clin Pharmacol Ther 2007;45:335344.
15. Gerotziafas GT, Elalamy I, Depasse F et al. In vitro inhibition of thrombin generation, after tissue
factor pathway activation, by the oral, direct Factor Xa inhibitor rivaroxabn. J Thromb Haemost
2007;5:886888.
16. Graff J, von Hentig N, Misselwitz F et al. Effects of the oral, direct Factor Xa inhibitor
rivaroxabn on platelet-induced thrombin generation and prothrombinase activity. J Clin
Pharmacol 2007;47:13981407.
17. Lang D, Freudenberger C, Weinz C. In vitro metabolism of rivaroxabn an oral, direct Factor
Xa inhibitor in liver microsomes and hepatocytes of rat, dog and man. Drug Metab Dispos
2009;37:10461055.
18. Weinz C, Schwarz T, Kubitza D et al. Metabolism and excretion of rivaroxabn, an oral, direct
Factor Xa inhibitor, in rats, dogs and humans. Drug Metab Dispos 2009;37:10561064.
27
Monografia Xarelto
Captulo 3
Xarelto: Mejores resultados de
prevencin del TEV en pacientes
sometidos a ciruga electiva de
reemplazo de cadera o rodilla
Monografia Xarelto
Captulo 3:
Xarelto: Mejores resultados de prevencin
del TEV en pacientes sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera o rodilla
RESUMEN
Los estudios clnicos de Fase II confirmaron que Xarelto presenta un balance positivo
de eficacia y seguridad en un rango de dosis de cuatro magnitudes (5-20 mg) y esta-
blecieron la administracin oral de un nico comprimido de Xarelto 10 mg una vez al
da (od) como la pauta preferida en la prevencin de la enfermedad tromboemblica
venosa (TEV) en adultos despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera (RTC)
o de rodilla (RTR).
Xarelto ha mostrado un perfil de riego- beneficio claro y favorable en cuatro estudios
consecutivos de Fase III, en los que ms de 6.000 pacientes recibieron Xarelto para la
prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC o RTR.
El programa RECORD de Fase III mostr que 10 mg od de Xarelto fue ms eficaz que
la enoxaparina en prevenir el TEV en adultos despus de ciruga electiva de RTC o
RTR, cuando cada frmaco se administr durante 5 semanas (RECORD1) o 2 semanas
(RECORD 3 y 4), y cuando 10 mg od de Xarelto administrados durante 5 semanas fue-
ron comparados con una profilaxis a corto plazo con enoxaparina durante 2 semanas
seguida de placebo (RECORD2).
Xarelto a dosis de 10mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo en haber demostra-
do eficacia superior a enoxaparina 30 mg dos veces al da, despus de ciruga electiva
de RTR (RECORD4).
Hasta la fecha, Xarelto, a una dosis de 10 mg od, es el nico anticoagulante oral nuevo
que ha demostrado una reduccin significativa del TEV sintomtico y la mortalidad por
cualquier causa en un anlisis combinado de sus cuatro estudios principales.
Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva

de reemplazo de cadera o rodilla
El TEV, que comprende la TVP y el EP, es una de las complicaciones ms frecuentes y graves tras
la ciruga de reemplazo de articulacin; en ausencia de tromboprofilaxis, se estima que las tasas
de TVP total y TVP proximal despus de ciruga ortopdica mayor se sitan en el 4185% y el
536%, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.13 El uso rutinario
de anticoagulantes despus de la ciruga ortopdica en el hospital reduce la incidencia del
TEV- si bien los beneficios de la tromboprofilaxis son evidentes, a menudo los anticoagulantes
se utilizan de forma insuficiente o subptima tras las intervenciones quirrgicas, con lo que
aumenta el riesgo de los pacientes de sufrir eventos prevenibles como el TEV.4
Las limitaciones asociadas a los anticoagulantes tradicionales son las principales razones de
su uso subptimo. Dichas limitaciones incluyen la inyeccin s.c. de HBPM y fondaparinux, as
como la instauracin lenta del efecto antitrombtico, las interacciones con frmacos y
30
Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
alimentos y la estrecha ventana teraputica de los AVK que obliga a una estricta monitorizacin
e impide una utilizacin sencilla para los pacientes, sobre todo en el mbito extrahospitalario.5
Una nueva generacin de anticoagulantes orales dirigidos al Factor Xa o la trombina ha

completado los ensayos clnicos en el campo de la prevencin del TEV despus de ciruga
ortopdica mayor y ha sido aprobada para el uso en esta indicacin. Xarelto, autorizado
en 2008, fue el primer inhibidor oral del Factor Xa para la prevencin del TEV en pacientes
adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y se administra como
dosis simple de 10 mg od.6
En este captulo, se resumen los resultados de ocho ensayos clnicos de Fase II y III, que
compararon Xarelto con los tratamientos de referencia en la prevencin del TEV despus
de ciruga ortopdica mayor.
CAPTULO 3
Los programas de ensayos clnicos ampliados de Fase II han
definido la dosis y rgimen de dosificacin710
En un amplio programa de desarrollo clnico, con cuatro estudios de Fase II sobre la prevencin del TEV
despus de ciruga ortopdica, se investig la seguridad y eficacia de Xarelto en comparacin con la
enoxaparina, y se estableci el rgimen de dosificacin apropiado para los posteriores estudios de Fase III.
Un estudio inicial abierto, de demostracin de concepto en pacientes sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera (ODIXa-HIP; Inhibicin oral directa del Factor Xa con BAY 59-
7939 para la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa despus del reemplazo total
de cadera) se sigui de tres estudios aleatorizados, doble ciego, de doble simulacin y escalado
de dosis (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, ODIXa-HIP-OD; Tabla 3.1).710
Tabla 3.1. Resumen de los estudios ODIXa de Fase II para determinar la dosis de Xarelto
ESTUDIO DETALLES
ODIXa-HIP 7
Diseo abierto, escalado de dosis, RTC (N=641) 5-9 das
Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid o

30 mg od) frente a enoxaparina s.c. 40 mg od
ODIXa-HIP28 Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=722) 5-9 das
Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

a enoxaparina s.c. 40 mg od
ODIXa-KNEE9 Doble ciego, escalado de dosis, RTR (N=621) 5-9 das
Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

a enoxaparina s.c. 30 mg bid
ODIXa-HIP-OD10 Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=873) 5-9 das
Xarelto 5-40 mg dosis diarias totales (5, 10, 20, 30 o 40 mg od) frente
a enoxaparina s.c. 40 mg od
bid, dos veces al da; RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla; s.c, subcutneo; od, una vez al da
31
Monografia Xarelto
El criterio principal de valoracin de eficacia de los estudios ODIXa fue el combinado de

TVP, EP objetivamente confirmado y mortalidad por cualquier causa. La evaluacin de
los pacientes en cuanto a TVP se efectu con una venografa bilateral estandarizada, 5-9
das despus de la intervencin en los estudios de diseo abierto y bid, 6-10 das despus
de la intervencin en el estudio de Xarelto od, o antes en caso de que la TVP fuera
sintomtica en cualquiera de los estudios. El EP fue confirmado por angiografa pulmonar
o gammagrafa de perfusin/ventilacin pulmonar en combinacin con una radiografa
torcica o una tomografa axial computarizada. El Comit de Adjudicacin de TEV evalu
centralmente todos los eventos sintomticos, incluidos los fallecimientos.710 En todos los
estudios de Fase II, el criterio secundario de valoracin de eficacia fue el conjunto de TVP
proximal, EP y muerte relacionada con el TEV (TEV mayor).
El criterio principal de valoracin de seguridad fue la incidencia de hemorragia posquirrgica
mayor. La hemorragia mayor se defini como sangrado que se produce 6 horas despus
de la intervencin (4 horas despus de la intervencin en el estudio ODIXa-HIP) o despus
de la primera dosis postoperatoria del frmaco de estudio y no ms tarde de 2 das despus
de la ltima toma del frmaco de estudio.710
ODIXa-HIP fue un estudio de demostracin de concepto de Xarelto para la prevencin
del TEV despus de ciruga de RTC.7 El criterio principal de valoracin de eficacia se observ
en el 10,2 23,8% de los pacientes tratados con Xarelto, en comparacin con el 16,8%
de los pacientes tratados con enoxaparina, sin efecto aparente dosis dependiente. La tasa
de TEV mayor (TVP proximal, EP y muerte relacionada con TEV) se redujo de forma dosis
dependiente con Xarelto (p=0,01); la hemorragia postoperatoria mayor aument de
forma dosis dependiente y se produjeron en el 0 10,8% de los pacientes con Xarelto en
comparacin con el 0% de pacientes con enoxaparina.7
ODIXa-HIP2 fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTC.8
Xarelto mostr una ventana teraputica amplia. El criterio principal de valoracin de eficacia
se present en el 6,9 18,2% de los pacientes con Xarelto y el 17,0% de los pacientes
con enoxaparina. Se observ una tendencia de dosis significativa a dosis crecientes de
Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias significativas en la hemorragia posquirrgica
mayor con ninguna de las dosis de Xarelto, en comparacin con enoxaparina.8
ODIXa-KNEE fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTR,
en el que se investig Xarelto frente a rgimen de dosificacin de EE.UU. de enoxaparina
s.c. 30 mg bid.9 Xarelto fue eficaz en el rango de dosis examinado (criterio principal de
eficacia 23,3-40,4%) en comparacin con enoxaparina (44,3%). Se observ una tendencia
de dosis significativa a dosis crecientes de Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias
significativas en la hemorragia posquirrgica mayore con ninguna de las dosis de Xarelto,
en comparacin con enoxaparina.9
Tanto el estudio ODIXa-HIP2 como el ODIXa-KNEE mostraron que Xarelto oral posee una
ventana teraputica amplia con una eficacia y seguridad similares a las de la enoxaparina s.c. en
un rango de dosis diaria total de cuatro magnitudes de 5-20 mg.8,9 En un anlisis combinado
de los datos de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE, tambin se demostr que Xarelto tena una
relacin de dosis respuesta plana en cuanto a la eficacia antitrombtica (p=0,39; Figura 3.1). En
el anlisis combinado, se produjo hemorragia mayor en el 0,9%, 1,3%, 2,1%, 3,9% y 7,0%
de los pacientes con Xarelto 5, 10, 20, 40 y 60 mg al da, respectivamente (p<0,0001), en
comparacin con el 1,7% de los pacientes tratados con enoxaparina.11
32
Incidencia de la variable principal de eficacia (%)
40 TVP, EP, mortalidad por cualquier causa

Hemorragia mayor
30
20
10
0
0 5 10 20 30 40 50 60
CAPTULO 3
Dosis de Xarelto Dosis de enoxaparina
(mg/da) (mg/da)
Figura 3.1. Relacin de dosis-respuesta que muestra la incidencia del criterio principal de valoracin de eficacia
y principal de valoracin de seguridad en el anlisis combinado de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE. Las lneas
continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica, siendo la dosis diaria
total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de confianza del 95% superior e inferior.
Adaptado de Fisher y cols. (2007) con autorizacin.11
EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda.
En el estudio ODIXa-HIP-OD, se investig Xarelto en comparacin con enoxaparina

para la prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC. El La dosis de 10 mg
de Xarelto mostr
criterio principal de valoracin de eficacia se produjo menos frecuentemente en todos un perfil de riesgo-
los grupos de dosis de Xarelto que en los grupos con enoxaparina, aunque estos beneficio favorable
resultados no fueron significativos (Figura 3.2A). Asimismo, pudo observarse una en el estudio ODIXa-
relacin de dosis-respuesta en los eventos hemorrgicos mayores; estas diferencias HIP-OD de Fase II y
no fueron significativas entre las dosis individuales de 540 mg od de Xarelto en se seleccion para la
comparacin con enoxaparina (Figura 3.2B).10 posterior evaluacin
en el programa
Los datos del estudio ODIXa-HIP-OD y del modelado de las concentraciones plasmticas
de Xarelto en pacientes con caractersticas demogrficas extremas en cuanto a
peso corporal, edad y depuracin de creatinina [CrCl]) indicaron que un comprimido
RECORD de Fase III

de 10 mg de Xarelto od sera una dosis idnea para pasar al programa de Fase III.12
Las evaluaciones de eficacia, los anlisis de seguridad y las simulaciones de modelado
indicaron que la dosis oral de 10 mg una vez al da tena un perfil de riesgo - beneficio
favorable, por lo que se seleccion esta dosis para la posterior evaluacin en el
programa de ensayos clnicos RECORD de Fase III.10,13
33
Monografia Xarelto
(A)
40 TVP, EP, mortalidad por cualquier causa
Incidencia del criterio principal de

valoracin de eficacia (%)
30
20
p=0.0852
10
0
0 5 10 20 30 40 40
(mg/da) (mg/da)
(B)
40 Hemorragia mayor
Incidencia del criterio principal de
valoracin de seguridad (%)
30
20
10
0
0 5 10 20 30 40 40
(mg/da) (mg/da)
Figura 3.2. Incidencia del (A) criterio principal de valoracin de eficacia de TVP, EP y mortalidad por cualquier
causa y (B) del criterio principal de valoracin de seguridad de hemorragia postoperatoria mayor en pacientes
tratados con Xarelto despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera en el estudio ODIXa-HIP-OD. Las
lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica siendo la dosis
diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de confianza del 95% superior e
inferior. Adaptado de Eriksson y cols. (2006)10 con autorizacin.
EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda.
34
Programa RECORD de estudios clnicos de Fase III

El programa de estudios clnicos de Fase III de Xarelto para la prevencin del TEV investig la El programa RECORD
eficacia y seguridad de 10 mg od de Xarelto, en comparacin con enoxaparina s.c. en cuatro incluy a ms de
ensayos en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC o RTR. Los estudios RECORD (Tabla 3.2) 12.500 pacientes
fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, con comparador activo y multinacionales que incluyeron adultos sometidos a
un amplio rango de pacientes en cuanto a edad (1893 aos), peso corporal (33,2190,0 kg), etnia ciruga electiva de RTC

y medicacin concomitante.1418 En todos los estudios RECORD, el criterio principal de valoracin o RTR
de eficacia fue la TEV total (conjunto de cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier
causa).1417 El criterio secundario de valoracin de eficacia fue el TEV mayor (conjunto de TVP
proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV).
El criterio principal de valoracin de seguridad en el programa RECORD fue la incidencia de eventos
de hemorragia mayor empezando tras la primera toma de Xarelto y hasta 2 das despus de la
CAPTULO 3
ltima toma de la medicacin de estudio (en tratamiento). La hemorragia mayor se defini como
hemorragia fatal, en un rgano crtico (p. ej., retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraespinal)
o con necesidad de reintervencin; o bien hemorragia clnicamente manifiesta en una zona
extraquirrgica asociada a un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o ms, calculado desde el valor
inicial post-operatorio en el da 1, o necesidad de transfusin de dos o ms unidades de sangre
completa o concentrados de eritrocitos.
Tabla 3.2. Ms de 12.500 pacientes de 41 pases participaron en los cuatro estudios RECORD aleatorizados,
doble ciego, de Fase III.1417
ESTUDIO DURACIN DEL TRATAMIENTO N DE PACIENTES

DESPUS DE LA INTERVENCIN ALEATORIZADOS
El criterio principal de
valoracin de eficacia
en todos los estudios
XARELTO ENOXAPARINA RECORD fue el TEV
(RTC) 31-39 das 3139 das 4541 total: el combinado de
cualquier TVP, EP no
(RTC) 31-39 das 10-14 das seguidos 2509 fatal y mortalidad por
de placebo oral

cualquier causa
durante 31-39 das
(RTR) 1014 das 1014 das 2531
(RTR) 1014 das 1014 das 3148

RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla.
35
Monografia Xarelto
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC

RECORD1 compar Xarelto oral 10 mg od con enoxaparina s.c. 40 mg od,
En RECORD1,
Xarelto demostr administrados durante un periodo de 5 semanas para la prevencin del TEV en pacientes
adultos sometidos a ciruga electiva de RTC.14 La primera dosis de enoxaparina fue
una eficacia superior
con un 2,6% de DRA administrada 12 horas antes de la intervencin, seguida de una segunda dosis 68 horas
en el TEV total en despus del cierre de la herida operatoria; Xarelto, administrado como dosis nica,
pacientes sometidos fue iniciado 68 horas despus del cierre de la herida operatoria. A continuacin, se
a ciruga de RTC en administr cada medicacin de estudio cada 242 horas durante 5 semanas.14
comparacin con El tratamiento con Xarelto result en una reduccin significativa en la incidencia de
enoxaparina, con un TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), que se present en el 1,1% de
perfil de seguridad los pacientes del grupo con Xarelto, en comparacin con el 3,7% de los pacientes en
similar durante el grupo con enoxaparina.14 En cuanto a Xarelto en comparacin con enoxaparina,
un periodo de 5 RECORD1 demostr una diferencia de riesgo absoluto (ARD) de:
semanas.
2,6% para TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia) (p<0.001)
1,7% para TEV mayor (p<0.001)
La incidencia del TEV sintomtico fue similar en el grupo con Xarelto (0,3%) en
comparacin con el grupo con enoxaparina (0,5%); la diferencia no fue significativa
(Figura 3.3).14
(A) (B)
Xarelto 10 mg, comprimidos, od, empezando
5 5 6-8 horas despus de la intervencin
p<0.001 Enoxaparina 40mg, iny. s.c., od, empezando
4 4 12 h despus de la intervencin
3.7%
Incidencia (%)
3 3
p<0.001
2 2
DRA 2.0%
2.6% p=0.22
1 1 NS
1.1% DRA
1.7%
0.5%
0 0 0.2% 0.3%
TEV total TEV grave TEV sintomtico
Figura 3.3. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtica en RECORD1.14 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no
significativo; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
36
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC

Despus de la ciruga de RTC, se recomienda una tromboprofilaxis farmacolgica En RECORD 2,
durante al menos 10 das y hasta 35 das.3 RECORD2 fue diseado para evaluar los Xarelto de duracin
potenciales beneficios de la tromboprofilaxis extendida despus de ciruga de RTC. Por extendida (35 4
ello, RECORD2 compar la dosis de 10 mg od de Xarelto oral durante 5 semanas das) demostr un
(3139 das) con 40 mg od de enoxaparina s.c. a corto plazo (1014 das), seguidos 7,6% de DRA en el
de placebo oral hasta el da 3139 para la prevencin del TEV en adultos sometidos a TEV total y una tasa
ciruga electiva de RTC.15 similar de hemorragia
La tromboprofilaxis ampliada con 10 mg od de Xarelto oral redujo significativamente mayor en pacientes
el riesgo de TEV total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con 40 mg od de sometidos a ciruga de
CAPTULO 3
enoxaparina s.c. a corto plazo, seguidos de placebo (Figura 3.4).15 RECORD2 demostr RTC, en comparacin
una DRA del: con enoxaparina a
corto plazo (10 14
7,3% para el TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia) (p<0,0001) das), seguida de
4,5% para el TEV mayor (p<0,0001)
1,0% para el TEV sintomtico (p=0,004)
placebo.

(A) (B)
p<0.0001 Enoxaparina 40mg, iny. s.c., od, empezando
10 10
12 h despus de la intervencin y siguiendo
9.3% con placebo
8 8
Incidencia (%)
6 6 p<0.0001
5.1%
4 4
ARD p=0.004
7.3% ARD
2 2 ARD
2.0% 4.5% 1.0%
1.2%
0 0 0.6% 0.2%

Figura 3.4. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD2.15 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va
subcutnea; od, una vez al da.
37
Monografia Xarelto
En el estudio Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR

RECORD3, Xarelto
El estudio RECORD3 compar Xarelto 10 mg 1x/dia oral con enoxaparina s.c. 40 mg
demonstr eficacia
1x/da, administrados por 1014 dias para la prevencin de TEV en adultos sometidos a
superior, con DRA de
9,2% en TEV ciruga electiva de RTR16.
total nos pacientes
sometidos a ciruga El tratamiento a corto plazo con Xarelto redujo significativamente la incidencia de TEV
de RTR comparado total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con enoxaparina (Figura 3.5).16
con enoxaparina, y RECORD3 demostr una diferencia del riesgo absoluto o DRA del:
un perfil de seguridad
simimlara a los largo 9,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia; p<0,001)
del tratamiento por
1,6% para el TEV mayor (p=0,01)
1014 das
1,3% para el TEV sintomtico (p=0,005)
(A) (B)
Xarelto 10mg, comprimidos, od, empezando
p<0.001
Enoxaparina 40mg, iny.s.c., od, empezando
20 12 h despus de la intervencin
4
18.9%
16
Incidencia (%)
p=0.01 p=0.005
3
12 DRA
9.2% 2.6%
2
8 9.6% 2.0%
DRA
1.6% DRA
1 1.3%
4 1.0%
0.7%
0 0
Figura 3.5. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD3.16 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va
subcutnea; od, una vez al da.
38
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR

RECORD4 compar la dosis de 10 mg od de Xarelto oral durante 1014 das con 30 mg
En RECORD 4,
Xarelto fue valorado
frente a enoxaparina
bid de enoxaparina s.c. para la prevencin del TEV en adultos sometidos a ciruga electiva al rgimen de
de RTR.17 La administracin de Xarelto se inici 68 horas despus del cierre de la herida dosificacin de
operatoria o despus de haberse alcanzado una hemostasia adecuada; administrndose EE.UU., el cual es
posteriormente cada 242 horas; enoxaparina se administr 1224 horas despus del cierre un 50% superior a
de la herida operatoria y luego cada 122 horas. la dosis utilizada en
Xarelto present una DRA del 3,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de Europa (60 mg al da
eficacia; p=0,012) y reducciones (no significativas) en TEV mayor y TEV sintomtico en frente a 40 mg al da,
comparacin con enoxaparina (Figura 3.6).17 respectivamente.

CAPTULO 3
Hasta la fecha, Xarelto es el nico anticoagulante oral que ha demostrado superioridad
en la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTR en
comparacin con el esquema de dosificacin de EE.UU. de 30 mg bid de enoxaparina.17
(A) (B)
12 5

p=0.012 6-8 horas despus de la intervencin En RECORD 4,
Enoxaparina 30mg, iny. s.c., bid, empezando Xarelto mostr un
10 12 h despus de la intervencin
10.1% 4 3,2% de DRA en el
8 DRA TEV total en pacientes
Incidencia (%)
3.2% 3 sometidos a ciruga de

p=0.165
6 6.9% NS RTR en comparacin
p=0.25
2 NS con enoxaparina,
4 2.0%
con un perfil de
seguridad similar
1
2 1.2% 1.2% tras una duracin de
0.7%
tratamiento de 10 -14
0 0

das.
Figura 3.6. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de eficacia), (B) TEV mayor y TEV
sintomtico en RECORD4.17 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no
significativo; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
39
Monografia Xarelto
En los cuatro
estudios RECORD,
Eficacia probada para la prevencin del TEV en los pacientes del programa RECORD
En los cuatro estudios RECORD, se produjeron reducciones significativas en el criterio principal
se ha demostrado la
de valoracin de eficacia (TEV total) en pacientes tratados con 10 mg od de Xarelto oral en
eficacia de Xarelto
comparacin con pacientes tratados con 40 mg od 30 mg bid de enoxaparina s.c.
10 mg, una vez al da,
para la prevencin El anlisis combinado de los estudios RECORD13 confirma el perfil de
del TEV tras ciruga seguridad y eficacia de Xarelto
electiva de RTC o RTR,
en comparacin con En anlisis combinado de RECORD13 incluy datos de 9.581 pacientes y compar 10
mg od de Xarelto administrados 68 horas despus de la intervencin con inyecciones
la enoxaparina.
s.c. de 40 mg od de enoxaparina, iniciadas la noche anterior a la intervencin.19 El criterio
principal de valoracin de eficacia pre especificada fue el conjunto de TEV sintomtico (TVP
sintomtica y EP sintomtico no fatal) y la mortalidad por cualquier causa hasta 2 semanas
(es decir, la duracin del tratamiento activo que fue comn a ambos grupos de cada
uno de los tres estudios).19 El criterio secundario exploratorio de valoracin de eficacia
fue la misma combinacin de eventos al final del periodo de medicacin planificado (5
semanas en RECORD1 y 2, incluyendo el periodo controlado con placebo del grupo con
enoxaparina en RECORD2, y 2 semanas en RECORD3) (Figura 3.7).
Pooled primary Criterio secundario Seguimiento

endpoint (RECORD 1, RECORD 2 fin
de la medicacin programada)
Da 1 Da 12 Da 35 Da 65
(3042) (6165)
Xarelto Seguimiento
Enoxaparin Seguimiento
Xarelto Seguimiento
Enoxaparin Placebo Seguimiento
Xarelto Seguimiento
En anlisis
combinado de Enoxaparin Seguimiento
RECORD13 incluy
alrededor de 9.500 Da 12 (10 14) variable secundaria Seguimiento
(RECORD 3 fin de la medicacin programada, da 42
pacientes y aport das 13-17 (4247)
evidencias claras de
la eficacia de Xarelto
en la prevencin del Figura 3.7. Tiempos pre especificados para los criterios principales y secundarios de valoracin de eficacia
TEV sintomtico y en el anlisis combinado de los estudios RECORD13. El final de los periodos de medicacin se program del
la mortalidad por siguiente modo: RECORD1 y RECORD2: 5 semanas, da 35 (das 3042); RECORD3: 2 semanas (das 1317).

cualquier causa. Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19 con autorizacin.
El anlisis combinado de RECORD13 demostr que 10 mg od de Xarelto fue

consistentemente ms eficaz que la enoxaparina en reducir la incidencia del conjunto
del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a las 2 semanas (0,4% frente al
0,8%, respectivamente; p=0,005), y al final del periodo programado de medicacin
que inclua la fase de control con placebo en RECORD2 (0,5% frente a 1,3%,
respectivamente; p<0,001) (Tabla 3.3).19
40
Tabla 3.3. El tratamiento con Xarelto dio lugar a una incidencia significativamente menor de TEV sintomtico y
mortalidad por cualquier causa, en comparacin con enoxaparina a las 2 semanas (criterio principal de valoracin
de eficacia) y al final del periodo programado de medicacin (criterio secundario de valoracin de eficacia).19
VARIABLE XARELTO ENOXAPARINA RAZN DE RRR VALOR P

10 mg od 40 mg od POSIBILIDADES* %
% (n/N) % (n/N) (IC DEL 95%)
Criterio primario de
valoracin de eficacia 0.4 (17/4657) 0.8 (39/4692) 0.44 (0.230.79) 56 0.005
Criterio secundario de
valoracin de eficacia 0.5 (23/4657) 1.3 (61/4692) 0.38 (0.220.62) 62 <0.001
*Razn de posibilidad en comparacin con la enoxaparina: IC del 95% bilateral que utiliza un enfoque exacto estratificado
por estudio. TEV, enfermedad tromboemblica venosa; IC, intervalo de confianza; RRR, reduccin del riesgo relativo en el
grupo con Xarelto en comparacin con el grupo de enoxaparina (RRR=1-razn de posibilidades); od, una vez al da.
CAPTULO 3
Un anlisis de KaplanMeier mostr que las tasas acumulativas de eventos despus
de la intervencin fueron menores con Xarelto que con enoxaparina en todos los
momentos durante todo el periodo de observacin (Figura 3.8).
El programa RECORD mostr que 10 mg od de Xarelto dio lugar a una reduccin
precoz, sostenida y significativa de la incidencia del TEV sintomtico y muerte, en
comparacin con enoxaparina.
Xarelto 10 mg, od, empezando 6-8 horas despus de la intervencin

Enoxaparina 40 mg, iny. s.c., bid, empezando 12 h despus de la intervencin
2.0
Incidencia acumulativa del TEV sintomtico y
mortalidad por cualquier causa (%)
1.5
Da 14
1.0 Da 1,
da de la
intervencin
DRA
0.4%
0.5
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Tiempo despus de la intervencin (das)
Figura 3.8. Incidencia acumulativa del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a lo largo de la
duracin total del estudio en pacientes con Xarelto y enoxaparina en el estudio combinado de RECORD13
(estimaciones de KaplanMeier). Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19* con autorizacin.
*Todos los eventos tromboemblicos venosos sintomticos y muertes referidas en los estudios.
DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
41
Monografia Xarelto
Perfil de seguridad muy bien establecido para el uso de

Xarelto en ciruga ortopdica
El perfil de seguridad de Xarelto se ha evaluado en ms de 8.000 pacientes sometidos

a ciruga ortopdica en estudios de Fase II y III.710,1417 Los ensayos clnicos han
demostrado que Xarelto posee un perfil de seguridad favorable en comparacin con
enoxaparina, incluyendo una tasa similar de eventos de hemorragia mayor.1417
Incidencia baja de eventos de hemorragia mayor en los estudios de Fase III

Las tasas de sangrado mayor en todos los ensayos de Fase III fueron bajas (<0,7%)
Los estudios
RECORD confirmaron
con Xarelto y muy similar a las tasas observadas en los grupos de tratamiento con
enoxaparina (Tabla 3.4). En el programa RECORD, se produjeron sangrados mayores en
que un nico <0,1 0,7% de los pacientes tratados con 10 mg od de Xarelto y en <0,1 0,5% de
comprimido oral de los tratados con enoxaparina.1417
Xarelto 10 mg, od,
En todo el programa RECORD que inclua a ms de 6.000 pacientes tratados
se acompaa de una
con Xarelto, solo se dieron dos eventos de sangrado fatal en los grupos con
tasa baja de sangrado
Xarelto.1417 Un evento fue referido antes de la administracin de la primera dosis
mayor, similar a
oral del frmaco de estudio en RECORD1;14 el segundo evento fatal (RECORD4)
la registrada con
se produjo en un paciente con sangrado posquirrgico en el tracto gastrointestinal
enoxaparina 40 mg
superior, tomando dos frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ms un

s.c. od, o 30 mg, bid.
frmaco con AAS. En la autopsia se encontraron mltiples lceras gstricas benignas.17
El programa RECORD confirm que las tasas de sangrado mayor eran bajas con 10 mg
od de Xarelto oral y similares a las tasas observadas con 40 mg od 30 mg bid de
enoxaparina s.c. (Tabla 3.4).1417
42
Tabla 3.4. Incidencia de eventos de sangrado en los estudios RECORD1417
VARIABLE DE XARELTO 10 mg od ENOXAPARINA*

SANGRADO % (n/N) % (n/N)
EVENTOS DE SANGRADO MAYOR
0.3 (6/2209) <0.1 (2/2224)
<0.1 (1/1228) <0.1 (1/1229)
0.6 (7/1220) 0.5 (6/1239)
0.7 (10/1526) 0.3 (4/1508)

EVENTOS DE SANGRADO NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE#
2.9 (65/2209) 2.4 (54/2224)
CAPTULO 3
3.3 (40/1228) 2.7 (33/1229)
2.7 (33/1220) 2.3 (28/1239)
2.6 (39/1526) 2.0 (30/1508)

CUALQUIER EVENTO DE SANGRADO
6.0 (133/2209) 5.9 (131/2224)
6.6 (81/1228) 5.5 (68/1229)
4.9 (60/1220) 4.8 (60/1239)
10.5 (160/1526) 9.4 (142/1508)

EVENTOS DE SANGRADO FATAL
<0.1 (1/2209) 0 (0/2224)
0 (0/1228) 0 (0/1229)
0 (0/1220) 0 (0/1239)
<0.1 (1/1526) 0 (0/1508)

*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la
dosis fue de 30 mg dos veces al da.
#Los eventos de sangrado no mayor, clnicamente relevante se definieron en los protocolos como: sangrado de
origen mltiple, hematoma espontneo >25 cm2, hematoma excesivo en herida, epistaxis espontnea que dura
>5 minutos, hematuria macroscpica (espontnea o asociada a una intervencin, durando>24 horas), sangrado
rectal espontneo (ms de una mancha de sangre en el papel higinico), hemoptisis, hematemesis y sangrado
prolongado despus de venopuncin (>5 minutos).
Evento manifiesto antes de la primera dosis de Xarelto.
od, una vez al da.
43
Monografia Xarelto
Incidencia baja de complicaciones de sangrado e infecciones de la herida

operatoria en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV
En el programa RECORD, no se produjo ningn incremento de la incidencia de
complicaciones de sangrado o de infecciones posquirrgicas de la herida operatoria,
asociadas con Xarelto. En cada uno de los estudio de Fase III, la incidencia de
complicaciones de sangrado de la herida (conjunto de hematoma excesivo de la
herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) en los adultos tratados
con Xarelto (1,42,0%) fue similar a la tasa registrada en pacientes del grupo
con enoxaparina (1,51,9%, Tabla 3.5). Las tasas de infecciones posquirrgicas
relacionadas con la herida operatoria tambin fueron similares en los grupos de
tratamiento con Xarelto y enoxaparina (Tabla 3.6).
Tabla 3.5. Incidencia de complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo en la
herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) con Xarelto y enoxaparina en los estudios RECORD1417
ESTUDIO INCIDENCIA DE COMPLICACIONES DE SANGRADO

DE LA HERIDA OPERATORIA
XARELTO 10 mg od ENOXAPARINA*
% (n/N) % (n/N)
1.5 (34/2209) 1.7 (38/2224)
1.6 (20/1228) 1.7 (21/1229)
2.0 (25/1220) 1.9 (24/1239)
1.4 (21/1526) 1.5 (22/1508)

*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3.
En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da.
od, una vez al da.
Tabla 3.6. Tasas de infecciones posquirrgicas relacionadas con la herida operatoria con Xarelto y
enoxaparina en los estudios RECORD.1417
ESTUDIO TASAS DE INFECCIONES

POSQUIRRGICAS DE LA HERIDA
XARELTO 10 mg od ENOXAPARINA*
% (n/N) % (n/N)
0.4 (8/2209) 0.4 (8/2224)
0.7 (8/1228) 0.5 (6/1229)
0.6 (7/1220) 0.9 (11/1239)
0.3 (4/1526) 0.2 (3/1508)

*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg od en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la
dosis fue de 30 mg dos veces al da.
od, una vez al da.
44
No se observaron eventos hepticos adversos en los estudios de Fase III para la

prevencin del TEV
La seguridad heptica se control estrechamente en el programa de ensayos clnicos
RECORD como resultado de la retirada previa del inhibidor directo de la trombina,
ximelagatran, debido a su hepatotoxicidad.
Durante el programa RECORD, se efectu una amplia evaluacin de la funcin
heptica; se investigaron los aumentos de los niveles de la alanino aminotransferasa
(ALT) >3 veces por encima del Lmite superior de la normalidad.1417
No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco (incluida casos de regla
de Hy) en el programa RECORD.
Se refiri una elevacin de ALT >3 LSN en el 1,3 2,0% de los pacientes con Xarelto y en
CAPTULO 3
el 1,7 4,7% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7).
Se produjo un aumento de ALT >3 LSN ms bilirrubina >2 LSN en el 0,05 0,17% de los
pacientes con Xarelto y en el 0 0,26% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7)
Todos los aumentos de ALT >3 LSN manifiestos durante el tratamiento con Xarelto fueron
reversibles.
Todos los aumentos de ALT >3 LSN manifiestos durante el tratamiento volvieron a valores normales
al final del periodo de observacin. Los aumentos ALT >3 LSN y en combinacin con bilirrubina >2
LSN se observaron tanto con los regmenes de Xarelto como con los de enoxaparina.
Tabela 3.7. Incidencia de las elevaciones de los niveles ALT y bilirrubina en los estudios RECORD1417
ELEVACIN DE ENZIMAS
HEPTICAS
XARELTO
% (n/N)
ENOXAPARINA*
% (n/N)
Se observaron
incrementos de los
niveles sricos de
ALT y bilirrubina en
ALT >3 ULN 2.0 (43/2128) 2.7 (57/2129) pacientes tratados
ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN <0.1 (1/2128) <0.1 (1/2129) con Xarelto y
enoxaparina; se
ALT >3 ULN 1.6 (19/1167) 4.7 (55/1164) restablecieron los
ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN 0.2 (2/1167) 0.3 (3/1164) valores normales
despus de finalizar
ALT >3 ULN 1.7 (20/1150) 1.7 (20/1156) el periodo de
ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN 0.2 (2/1150) 0 (0/1156) seguimiento

ALT >3 ULN 1.3 (19/1471) 2.6 (38/1451)
ALT >3 ULN + bilirrubina >2 ULN <0.1 (1/1471) 0.2 (3/1451)
*En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da.
ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
45
Monografia Xarelto
Seguridad cardiovascular en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV
equivalente al tratamiento de referencia existente
La incidencia de eventos adversos cardiovasculares (insuficiencia cardiovascular,
infarto del miocardio, Accidente cerebrovascular isqumico) fue baja durante la fase
de tratamiento y seguimiento a travs de todos los estudios RECORD (Tabla 3.8),
con tasas similares en los grupos de Xarelto y de enoxaparina1417.
Tabela 3.8. Pacientes com eventos cardiovasculares nos estudos RECORD1417
En el programa
RECORD, las
ESTUDIO EVENTOS DURANTE
EL TRATAMIENTO
EVENTOS DURANTE
EL SEGUIMIENTO*
tasas de eventos XARELTO ENOXAPARINA XARELTO ENOXAPARINA#
cardiovasculares 10 mg od % (n/N) 10 mg od % (n/N)
fueron bajas % (n/N) % (n/N)
y similares
0.2 (5/2209) 0.4 (9/2224) 0.3 (7/2209) <0.1 (1/2224)
en Xarelto y
enoxaparina 0.2 (3/1228) 0.3 (4/1229) 0.4 (5/1228) 0 (0/1229)
durante el
0.3 (4/1220) 0.2 (3/1239) 0 (0/1220) 0.5 (6/1239)
tratamiento y el
seguimiento.
0.1 (2/1526) 0.5 (8/1508) 0.3 (5/1526)
*Eventos que se produjeron ms de 1 da despus de la ltima toma del frmaco de estudio.
0.2 (3/1508)
#En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da.
od, una vez al da.
Xarelto posee un
perfil de seguridad
El anlisis de seguridad de los estudios RECORD13 combinados confirm el
perfil de seguridad favorable de Xarelto
favorable, que incluye
una tasa baja de En el anlisis combinado de RECORD13, el criterio principal de valoracin de seguridad

sangrado mayor. fue la incidencia de eventos de sangrado mayor hasta 2 semanas. La incidencia de
sangrado mayor a las 2 semanas fue similar en el grupo con Xarelto y con enoxaparina
(0,2% en ambos grupos; p=0,662). Al final del periodo programado de medicacin, se
produjeron sangrados mayores con una frecuencia similar en ambos grupos (Tabla 3.9).
El posterior anlisis de seguridad de los datos combinados de RECORD13 confirm el
perfil de seguridad favorable de Xarelto.
Las complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo

de la herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) se produjeron con una
frecuencia similar en las pautas de tratamiento de Xarelto y enoxaparina a las 2 semanas
(1,6% y 1,7%, respectivamente) y al final del periodo de medicacin programada (1,7% y
1,8%, respectivamente) (Tabla 3.9)
En el conjunto de datos combinados de los estudios RECORD13, la incidencia de

otros criterios de valoracin de seguridad (incluyendo infecciones de herida operatoria
y fallecimientos) fue similar en todo momento, entre el grupo con Xarelto y el de
enoxaparina (Tabla 3.9)19
46
Tabla 3.9. Seguridad en pacientes que recibieron 10 mg od de Xarelto o 40 mg od de enoxaparina en el

combinado de los estudios RECORD13 (poblacin de seguridad, N=9.349)19
VARIABLE A LAS DOS SEMANAS AL FINAL DEL PERIODO

PROGRAMADO DE MEDICACIN
XARELTO ENOXAPARINA XARELTO ENOXAPARINA
10 mg od 40 mg od 10 mg od 40 mg od
(N=4657) (N=4692) (N=4657) (N=4692)
% (n) % (n) % (n) % (n)
Sangrado mayor 0.2 (11) 0.2 (9) 0.3 (14) 0.2 (9)
Sangrado no mayor 5.1 (239) 5.0 (233) 5.6 (261) 5.3 (250)
Sangrado no mayor,
clnicamente relevante 2.6 (120) 2.3 (109) 3.0 (138) 2.5 (115)
Complicaciones de sangrado
CAPTULO 3
de la herida operatoria# 1.6 (75) 1.7 (80) 1.7 (79) 1.8 (83)
Infecciones de herida 1.1 (52) 1.0 (49) 1.7 (80) 1.6 (75)
operatoria
Muerte 0.1 (4) 0.1 (7) 0.1 (6) 0.3 (13)
*Da 42 en RECORD1 y 2; da 17 en RECORD3.
#Compuesto de hematoma excesivo de la herida operatoria y documentacin de sangrado en la zona quirrgica.
od, una vez al da.
Conclusiones
El programa RECORD de Fase III demostr que la dosis oral de 10 mg od de Xarelto

fue eficaz en reducir la TEV total despus de ciruga electiva de RTC o RTR en
comparacin con enoxaparina s.c.. Hasta la fecha, Xarelto es el nico anticoagulante
oral que ha demostrado un beneficio significativo en la prevencin del TEVdespus
de ciruga electiva de RTR, en comparacin con el esquema de dosificacin de EE.UU.
de 30 mg bid de enoxaparina. Las tasas de sangrado en el tratamiento con Xarelto
son similares a las registradas con enoxaparina, sin indicios de lesiones hepticas o
cardiovasculares inducidas por el frmaco.
47
Monografia Xarelto
Bibliografa
1. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:338S400S.
2. House of Commons Health Committee. The Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalised
Patients; Second Report of Session 200405. 2005. Available at: http://www.publications.parliament.
uk/pa/cm200405/cmselect/cmhealth/99/99.pdf [accessed 8 November 2011].
3. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest
2008;133:381S453S.
4. Huo MH, Spyropoulos AC. The eighth American College of Chest Physicians guidelines on venous
thromboembolism prevention: implications for hospital prophylaxis strategies. J Thromb Thrombolysis
2011;31:196208.
American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest
2008;133:160S198S.
7. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. Dose-escalation study of rivaroxabn (BAY 59-7939) an oral,
direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing
total hip replacement. Thromb Res 2007;120:685693.
8. Eriksson BI, Borris L, Dahl OE et al. Oral, direct Factor Xa inhibition with BAY 59-7939 for the prevention
of venous thromboembolism after total hip replacement. J Thromb Haemost 2006;4:121128.
9. Turpie AGG, Fisher WD, Bauer KA et al. BAY 59-7939: an oral, direct Factor Xa inhibitor for the
prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-
ranging study. J Thromb Haemost 2005;3:24792486.
10. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE et al. A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxabn (BAY
59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement. Circulation 2006;114: 23742381.
11. Fisher WD, Eriksson BI, Bauer KA et al. Rivaroxabn for thromboprophylaxis after orthopaedic surgery:
pooled analysis of two studies. Thromb Haemost 2007;97:931937.
12. Mueck W, Borris LC, Dahl OE et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-
and twice-daily rivaroxabn for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing
total hip replacement. Thromb Haemost 2008;100:453461.
13. Eriksson BI, Quinlan DJ. Oral anticoagulants in development: focus on thromboprophylaxis in patients
undergoing orthopaedic surgery. Drugs 2006;66:14111429.
14. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ et al. Rivaroxabn versus enoxaparin for thromboprophylaxis after
hip arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:27652775.
15. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxabn versus short-term enoxaparin for
the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised
controlled trial. Lancet 2008;372:3139.
16. Lassen MR, Ageno W, Borris LC et al. Rivaroxabn versus enoxaparin for thromboprophylaxis after
total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008;358:27762786.
17. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL et al. Rivaroxabn versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet 2009;373:16731680.
18. Turpie AGG, Lassen MR, Eriksson BI et al. Rivaroxabn for the prevention of venous
thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thromb Haemost
2011;105:444453.
19. Eriksson BI, Kakkar AK, Turpie AGG et al. Oral rivaroxabn for the prevention of symptomatic venous
thromboembolism after elective hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br 2009;91:636644.
48
Captulo 4
Xarelto: Enfoque en
monoterapia en el tratamiento
de la TVP y la prevencin de
recurrencias de TVP y EP
Monografia Xarelto
Captulo 4:
Xarelto: Enfoque en monoterapia en el
tratamiento de la TVP y prevencin de
recurrencias de TVP y EP
RESUMEN
Dos estudios de rango de dosis de Fase II demostraron el concepto de tratamiento de la

trombosis venosa profunda con Xarelto en comparacin con el tratamiento estndar.
En todos los ensayos de Fase II y III, Xarelto demostr una incidencia baja y similar
de eventos de sangrado mayor en comparacin con el tratamiento estndar.
Xarelto fue no inferior al tratamiento estndar durante los 3, 6 12 meses de
tratamiento en el amplio estudio EINSTEIN DVT de Fase III realizado en pacientes con
trombosis venosa profunda aguda y sintomtica.
Xarelto fue superior al placebo en la prevencin de la enfermedad tromboemblica
venosa recurrente, presentando una reduccin del 82% de los eventos
tromboemblicos venosos recurrentes cuando se continu con el tratamiento de
Xarelto durante otros 6 12 meses en el estudio EINSTEIN EXT.
No se registraron evidencias de lesiones hepticas inducidas por el frmaco
con Xarelto ni en el estudio EINSTEIN DVT ni en el EINSTEIN EXT.
La incidencia de eventos cardiovasculares en y fuera de tratamiento con
Xarelto fue similar al tratamiento de referencia o al placebo.
Xarelto demostr un beneficio clnico neto superior en los estudios EINSTEIN
DVT y EINSTEIN EXT.
Hasta la fecha, Xarelto es el primer frmaco que demuestra que puede utilizarse un
nico medicamento tanto en el tratamiento inicial como en la prevencin secundaria
de la enfermedad tromboemblica venosa.
Tratamiento del TEV en el Siglo XXI
El objetivo ms importante del tratamiento del TEV es resolver la formacin de cogulos

para prevenir el TEV recurrente y el EP potencialmente mortal. Los anticoagulantes
constituyen los pilares del tratamiento del TEV. Los mtodos teraputicos tradicionales
se basan en un enfoque de dos medicamentos administrndose un anticoagulante
inyectable (como HBPM, HNF o fondaparinux) durante aproximadamente 57 das,
combinado con un AVK.1,2 Como la accin de los AVK se instaura lentamente, al
principio se coadministra un anticoagulante inyectable de accin rpida para obtener
una anticoagulacin inmediata. La administracin del anticoagulante inyectable se
interrumpe cuando la INR del paciente ha llegado a 2,0 durante al menos 24 horas, y la
dosis de AVK se ajusta hasta mantener una INR objetivo de 2,5 (rango 2,03,0).2
50
Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP
Si bien las opciones de tratamiento tradicional del TEV son eficaces, su administracin resulta
complicada. Las heparinas requieren de administracin parenteral, una monitorizacin frecuente de la
coagulacin (p. ej., para la HNF), con ajuste de dosis, y pueden asociarse al desarrollo de una TIH rara,
pero con riesgo de muerte.2,3 Los AVK son eficaces en una ventana teraputica estrecha, muestran
una considerable variabilidad de dosis respuesta en los pacientes y presentan mltiples interacciones
alimentarias y farmacolgicas. Por ello, los AVK requieren una monitorizacin frecuente de la
coagulacin y ajustes de dosis4 para mantener una intensidad de anticoagulacin apropiada (rango de
INR diana). Como resultado, el tratamiento con AVK es ms complicado para los pacientes y ms difcil
de controlar en la prctica cotidiana. Adems de la anticoagulacin, las otras estrategias teraputicas
del TEV incluyen mtodos quirrgicos, trombectoma guiada por catter o el tratamiento tromboltico.2
Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un inicio y finalizacin de la accin
rpidos, as como una ventana teraputica amplia. Se ha observado que Xarelto posee
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas previsibles;57 por ello, puede administrarse
en dosis fijas sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin. Xarelto se ha
investigado en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras TVP
aguda en adultos. Los resultados de los ensayos de Fase II y III han demostrado el potencial
de Xarelto en monoterapia en el tratamiento agudo de la TVP y la prevencin a largo plazo
del TEV recurrente. En este captulo se comentan los resultados de estos estudios.
Definicin de los esquemas de dosificacin de Xarelto en los

estudios clnicos de Fase II
CAPTULO 4
El programa de ensayos clnicos de Fase II de Xarelto en el tratamiento de la TVP comprenda dos
estudios: ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT.
Estudio ODIXa-DVT de rango de dosis

ODIXa-DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego, de demostracin
de concepto y Fase II.8 Los pacientes (N=613) con TVP proximal sintomtica se aleatorizaron a una
de las cuatro dosis de Xarelto (10, 20 30 mg bid 40 mg od) doble ciego, o a un tratamiento
estndar de frmaco doble y diseo abierto combinando un AVK con 1 mg/kg bid de enoxaparina
s.c. durante un mnimo de 5 das (hasta que la INR fuera 2,0 3,0 en 2 das consecutivos), para
continuar despus con el AVK solo durante el periodo de tratamiento (Figura 4.1).
Enoxaparina (1 mg/kg)
Diseo abierto
AVK INR 2.03.0
USCC ms GPP
USCC 613 pacientes

Seguimiento
+ GPP aleatorizados R Xarelto

USCC
10 mg bid
20 mg bid
Doble ciego
30 mg bid
40 mg od
Da 1 Das 57 Da 21 Da 84 Da 114
Figura 4.1. Diseo del estudio ODIXa-DVT. Adaptado de Agnelli y cols. (2007) con autorizacin.8
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; GPP, gammagrafa de perfusin
pulmonar; INR, razn internacional normalizada; USCC, ultrasonido de compresin completa; od, una vez al da.
51
Monografia Xarelto
El criterio principal de valoracin de eficacia fue la mejora de la carga trombtica

evaluada mediante ultrasonido de compresin completa y gammagrafa de perfusin
pulmonar en el da 21 sin extensin sintomtica o recurrencia confirmadas de la TVP, EP
sintomtico confirmado o muerte relacionada con TEV.
En los ensayos
de Fase II, Xarelto
Xarelto, administrado a un rango de tres magnitudes de la dosificacin diaria fija,
mostr una eficacia similar (53,0%, 59,2%, 56,9% y 43,8% en las dosis de 10, 20 y
mostr una amplia 30 mg bid, y 40 mg od Xarelto, respectivamente), en comparacin con el tratamiento
ventana teraputica de enoxaparina/AVK (45,9%) en cuanto a la variable principal de eficacia (Figura 4.2).
con una eficacia
similar a la del
80 Dosis bid de Xarelto
actual tratamiento
Tasa de regresin del trombo
Dosis od de Xarelto
estndar en un 70
sin TEV recurrente (%)
rango de dosis de 3 60
magnitudes.
50
40
30
0
0 20 40 60 Enoxaparina/
Dosis total de Xarelto (mg/da) AVK
Figura 4.2. Tasa de regresin del trombo sin TEV recurrente. En el estudio ODIXa-DVT, se constat una
mejora de la puntuacin de trombos sin TEV sintomtico recurrente o muerte relacionada con el TEV en una
proporcin de pacientes en el grupo con Xarelto similar a la de los pacientes en el grupo de enoxaparina/
AVK. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica siendo
la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de confianza del 95%
superior e inferior. Los puntos representan las frecuencias observadas. Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; TEV, tromboembolismo venoso; od, una vez al da.
El criterio principal de valoracin de seguridad (incidencia de sangrado mayor de inicio

no ms tarde de 2 das despus de la ltima dosis del frmaco en estudio) fue similar a
la enoxaparina/AVK. Los restantes eventos de sangrado, como el sangrado no mayor,
clnicamente relevante, sangrado menor y cualquier evento de sangrado, se produjeron
con tasas de incidencia similares a la de la enoxaparina/AVK (Tabla 4.1).
Tabela 4.1. Incidncia de eventos de sangramento no estudo ODIXa-TVP
ODIXa-DVT XARELTO ENOXAPARINA/

10 mg bid 20 mg bid 30 mg bid 40 mg od VKA
Sangrado mayor,
% (n/N) 1.7 (2/119) 1.7 (2/117) 3.3 (4/121) 1.7 (2/121) 0 (0/126)
[95% CI] [0.25.9] [0.26.0] [0.98.3] [0.25.8] [0.02.9]
Sangrado menor,
% (n/N) 3.4 (4/119) 7.7 (9/117) 9.1 (11/121) 9.9 (12/121) 6.3 (8/126)
Cualquier sangrado,
% (n/N) 5.0 (6/119) 9.4 (11/117) 10.7 (13/121) 11.6 (14/121) 6.3 (8/126)
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
52
Estudio de EINSTEIN DVT de rango de dosis

EINSTEIN DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego de
Fase II.9 Los pacientes (N=543) con TVP aguda sintomtica fueron aleatorizados a En el estudio
EINSTEIN DVT,
una de las tres dosis de Xarelto (20, 30 40 mg od) en un diseo doble ciego , o Xarelto fue tan
al mtodo de tratamiento con dos frmacos: un AVK con HBPM/heparina durante al eficaz como el
menos 5 das (hasta alcanzar una INR >2,0 [objetivo 2,03,0], determinable en dos actual tratamiento
mediciones a un intervalo de al menos 24 horas), para despus pasar a un AVK solo estndar en la
durante un periodo de 12 semanas (Figura 4.3). El criterio principal de valoracin de prevencin del
eficacia fue el conjunto de TVP recurrente sintomtica, EP sintomtico fatal y no fatal y TVP sintomtico
deterioro asintomtico de la carga trombtica. agudo.

HBPM/heparina
Diseo abierto
AVK INR 2.03.0
USCC + GPP
USCC 543 pacientes
+ GPP aleatorizados R
Xarelto
20 mg od
Doble ciego 30 mg od
40 mg od
Da 1 Da 5 Da 84
CAPTULO 4
Figura 4.3. Diseo de estudio EINSTEIN TVP de Fase III. Adaptado de Bller y cols. (2008).9
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar; HBPM, heparina de
bajo peso molecular; INR, relacin internacional normalizada; USC, ultrasonido de compresin; od, una vez al da.
Todas las dosis de Xarelto mostraron tasas similares del criterio principal de valoracin
de eficacia (6,1%, 5,4% y 6,6% en las dosis de 20, 30 y 40 mg od de Xarelto,
respectivamente) en comparacin con el tratamiento estndar de HBPM/AVK (9,9%)
(Figura 4.4); estos datos justifican posteriores investigaciones de Xarelto en ensayos
clnicos de Fase III para el tratamiento del TEV.
18
16
Tasa de deterioro (%)
14
12
10
8
6
4
2
0
0 20 30 40 HBPM/
AVK
Dosis total de Xarelto (mg/da)

Figura 4.4. Incidencia a los 3 meses de recurrencias del TVP o EP, muerte relacionada con TEV y deterioro de la
carga trombtica. Adaptado de Bller y cols. (2008).9
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; HBPM, heparina de
bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda. 53
Monografia Xarelto
Todos los componentes del endpoint de eficacia primario fueron similares para
las dosificaciones de Xarelto y la terpia estndar con HBPM/AVK (Tabla 4.2).
Tabla 4.2. Componentes del endpoint de eficacia primario en el estudio fase II EINSTEIN TVP
EINSTEIN TVP XARELTO HBPM/AVK

20 mg od 30 mg od 40 mg od % (n/N)
% (n/N) % (n/N) % (n/N)
Criterio principal de valoracin de eficacia 6.1 (7/115) 5.4 (6/112) 6.6 (8/121) 9.9 (10/101)
Eventos sintomticos 2.6 (3/115) 3.6 (4/112) 1.7 (2/121) 6.9 (7/101)
Muerte (relac. con TEV)) 0 (0/115) 1.8 (2/112) 0.8 (1/121) 0 (0/101)
EP no fatal 0.9 (1/115) 0.9 (1/112) 0 (0/121) 1.0 (1/101)
TVP recurrente 1.7 (2/115) 0.9 (1/112) 0.8 (1/121) 6.9 (7/101)*
Deterioro asintomtico
en USC y/o GPP 3.5 (4/115) 1.8 (2/112) 5.0 (6/121) 3.0 (3/101)
*Un paciente present TVP y EP. Adaptado de Bller y cols. (2008).9
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar;TEV, tromboembolismo venoso; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar;
HBPM, heparina de bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda; USC, ultrasonido de compresin; od, una vez al da.
En el estudio EINSTEIN DVT de Fase II, el criterio principal de valoracin de seguridad

fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevante hasta 48 horas
despus de interrumpir el tratamiento. El criterio principal de valoracin de seguridad se
produjo a una tasa similar con Xarelto y HBPM/AVK. Adems, la incidencia de san-
grado mayor o sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevantes con todas las dosis
de Xarelto fue similar a la observada en el tratamiento con el comparador en todas las
dosis examinadas (Tabla 4.3).
Tabla 4.3. Incidencia de eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN DVT de Fase II.
EINSTEIN DVT XARELTO HBPM/

20 mg od 30 mg od 40 mg od AVK
Criterio principal de valoracin
de seguridad, % 5.9 (8/135) 6.0 (8/134) 2.2 (3/136) 8.8 (12/137)
(n/N) [IC del 95%] [2.611.3] [2.611.4] [0.56.3] [4.614.8]
Sangrado mayor,
% (n/N) 0.7 (1/135) 1.5 (2/134) 0 (0/136) 1.5 (2/137)
Sangrado no mayor,
clnicamente relevante,
% (n/N) 5.2 (7/135) 4.5 (6/134) 2.2 (3/136) 7.3 (10/137)
Cualquier sangrado,
% (n/N) 23.0 (31/135) 21.6 (29/134) 21.3 (29/136) 27.7 (38/137)
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8
AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
54
Conclusiones de los ensayos de Fase II

Los resultados del estudio ODIXa-DVT demostraron que el grupo con la dosificacin de bid
presentaba una mayor regresin del trombo al da 21 sin TEV sintomtico recurrente o muerte Xarelto tiene
X
un perfil de
seguridad
relacionada con TEV, en comparacin con el grupo de dosificacin od. En estudios previos, se
favorable similar
obtuvieron indicios de TEV recurrente precoz en pacientes tratados con anticoagulantes y se
a la terapia
abog por un periodo intensificado inicial de tratamiento anticoagulante, con lo que se ofreci el estndar para el
fundamento para iniciar la dosificacin de 15 mg bid de Xarelto durante las primeras 3 semanas tratamiento del
de tratamiento.10,11 En los estudios ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT se demostr que la dosis de
20 mg od Xarelto fue la dosis inferior eficaz asociada a un perfil de seguridad comparable al
TEV.

del actual tratamiento estndar (HBPM ms AVK). Los esquemas de 20 mg od y 15 mg bid de
Xarelto presentaron perfiles de seguridad similares con un riesgo bajo de sangrado.8 Por ello,
para el programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III, se seleccion la dosis de 15 mg bid de
Xarelto durante 3 semanas, seguida de 20 mg od de Xarelto para el tratamiento a largo plazo.
Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III
El programa de Xarelto de Fase III para el tratamiento del TEV comprende tres estu-
dios: EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN EXT. Los estudios EINSTEIN DVT12 y EIN-
STEIN EXT12 han sido publicados; el estudio EINSTEIN PE se ha finalizado y los resulta-
dos se presentarn en 2012 (www.clinicaltrials.gov; NCT00439777).
EINSTEIN DVT: evaluacin de Xarelto frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/
CAPTULO 4
AVK) en pacientes con TVP proximal sintomtica aguda sin EP sintomtico.
EINSTEIN EXT: evaluacin de Xarelto frente a placebo en pacientes con confirmacin de

TVP sintomtica y EP sintomtico completando 6 o 12 meses de Xarelto o AVK
EINSTEIN PE: evaluacin de Xarelto frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/

AVK) en pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica
Estudio EINSTEIN DVT: tratamiento eficaz de la TVP aguda sintomtica

EINSTEIN DVT fue diseado como estudio de no inferioridad, aleatorizado, de diseo
abierto, de Fase III para evaluar la eficacia y seguridad de un enfoque de monotera-
pia con Xarelto en comparacin con el tratamiento doble que utiliza enoxaparina/
AVK.12 El estudio investig 15 mg bid de Xarelto durante 3 semanas seguidos de 20
mg od de Xarelto para los periodos teraputicos predefinidos de 3, 6 12 meses, en
comparacin con 1 mg/kg bid de enoxaparina en combinacin con un AVK iniciado a
las 48 horas de la aleatorizacin (Figura 4.5).
1 Da 3 semanas
Xarelto Xarelto
and follow-up
Confirmacin de
End of study
N=3449
TVPsintomtica 15 mg bid 20 mg od
aguda sin R
PE sintomtico
Enoxaparina 1 mg/kg bid por al menos 5 das
Ms VKA INR 2.5 (rango INR 2.03.0)
Figura 4.5. Diseo del estudio EINSTEIN DVT12

A, aleatorizado; AVK, antagonista de la vitamina K; embolismo pulmonar; bid, dos veces al da; INR, relacin
internacional normalizada; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da; EP, embolismo pulmonar.
55
Monografia Xarelto
El principal objetivo del estudio EINSTEIN DVT fue determinar si Xarelto era al menos tan
efectivo como enoxaparina/AVK en el tratamiento de pacientes con TVP aguda sintomtica sin
EP sintomtico. El criterio principal de valoracin de eficacia fue el TEV recurrente sintomtico,
definido como el combinado de TVP o EP fatal o EP no fatal. La variable principal de seguridad
fue la combinacin de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante.
EINSTEIN DVT: Eficacia no inferior y seguridad fiable de Xarelto

En el estudio EINSTEIN TVP (N=3.449), Xarelto fue igual de efectivo (p < 0,001 para no
En el estudio
EINSTEIN DVT,
inferioridad) que enoxaparina/AVK en el tratamiento de la TVP aguda sintomtica (Figura
4.6 y Tabla 4.4). Al final de las 3 semanas del periodo de tratamiento intensificado (15 mg
se produjo una
bid durante 3 semanas), la variable principal de eficacia del TEV recurrente sintomtico se
incidencia baja de
haba presentado en el 1,2% de los pacientes en el grupo con Xarelto y en el 1,7% de los
sangrado mayor con
pacientes en el grupo de tratamiento estndar.
Xarelto, similar a
(A)
la registrada con el
4
actual tratamiento
Tasa acumulativa de eventos (%)
p<0.001 para no inferioridad Enoxaparina/VKA (n=1.718)

estndar. 3
2
Xarelto (n=1.731)
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Tiempo hasta el evento (das)
RELACION DE RIESGOS
0.44 0.68 1.04
0 1.00 2.00
XARELTO XARELTO XARELTO
SUPERIOR NO INFERIOR INFERIOR
p=0.08 para superioridad (bilateral) p<0.001 para no inferioridad (unilateral)
Poblacin IDT
(B)
14
p=0.77 Enoxaparina/AVK (n=1.711)

12
10
8 Xarelto (n=1.718)
6
4
2
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Figura 4.6. Incidencia de (A) criterio principal de valoracin de eficacia y (B) el criterio principal de valoracin
de seguridad de Xarelto en comparacin con enoxaparina/AVK en el estudio EINSTEIN TVP. Adaptado de The
EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12 AVK, antagonista de la vitamina K; IDT, intencin-de-tratar.
Xarelto present un perfil de seguridad similar en comparacin con enoxaparina/AVK;

la variable principal de seguridad de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante
fue similar (8,1%) en ambos grupos de tratamiento (Tabla 4.4).
56
La eficacia y seguridad relativa de Xarelto coincidieron con el actual tratamiento

estndar en los subgrupos pre especificados, incluyendo la edad, el peso corporal, el
sexo y la funcin renal (los pacientes con insuficiencia renal grave: CrCl <30 ml/min se
excluyeron del estudio).
En el estudio EINSTEIN TVP, el beneficio clnico neto en cuanto al TEV sintomtico
recurrente ms sangrado mayor fue significativamente en favor de Xarelto en
comparacin con enoxaparina/AVK (relacin de riesgo [RR]=0,67; intervalo de
confianza del 95% [IC del 95%] 0,470,95; p=0.03) (Tabla 4.4).
Tabela 4.4. Estudio EINSTEIN DVT: Resumen de los hallazgos clnicos de Xarelto.
EINSTEIN DVT XARELTO ENOXAPARINA/

15 MG OD/20 MG OD AVK
% (N/N) % (N/N)
Variable principal de eficacia 2.1 (36/1731) 3.0 (51/1718)
Variable principal de eficacia (3 semanas intensificadas) 2.1 (36/1731) 3.0 (51/1718)
Variable principal de seguridad 8.1 (139/1718) 8.1 (138/1711)
Beneficio clnico neto 2.9 (51/1731) 4.2 (73/1718)
Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; od, una vez al da.
CAPTULO 4
Estudio EINSTEIN EXT: Beneficio superior para la prevencin de recurrencias de
TVP y EP tras TVP aguda
EINSTEIN EXT (N=1.197) fue un estudio de superioridad guiado por eventos, doble ciego,
aleatorizado, de Fase III, realizado en pacientes con confirmacin de TVP sintomtica y
EP sintomtico, que completaron con xito el tratamiento de 612 meses con AVK o
Xarelto.12 En ese momento, los mdicos suelen tener que equilibrar el correspondiente
riesgo de TEV recurrente, en caso de tener que interrumpir la anticoagulacin, con la
carga y el riesgo de continuar con el tratamiento. Los pacientes fueron asignados
aleatoriamente a recibir 20 mg od de Xarelto (N=602) o placebo (N=595) durante otros
6 12 meses (Figura 4.7); los pacientes se incluyeron en el estudio si la decisin de
continuar o interrumpir el tratamiento se valoraba de igual modo. El criterio principal de
valoracin de eficacia fue el TEV sintomtico recurrente (el conjunto de TVP o EP no fatal o
fatal) y el criterio principal de valoracin de seguridad, el sangrado mayor.
Periodo de tratamiento: 6 12 meses

Confirmacin de
Fin del estudio
y seguimiento
TVP sintomtica Xarelto 20 mg od

N=1.197
o EP sintomtico
con 6 12 meses R Placebo
de tratamiento Da 1
con Xarelto
o AVK
Figura 4.7. Diseo del estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12
A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda;
od, una vez al da.
57
Monografia Xarelto
EINSTEIN EXT: Resultados de eficacia superior y seguridad comparable.
El tratamiento
continuado con
En general, Xarelto 20 mg od mostr una reduccin significativa del TEV sintomtico
recurrente en comparacin con placebo para la prevencin del TEV recurrente (1,3%
Xarelto durante otros frente al 7,1%; RR=0,18; IC del 95% 0,090,39; p < 0,001) (Tabla 4.5 y Figura 4.8).
6 12 meses dio La reduccin del riesgo relativo de Xarelto en comparacin con el placebo para la
lugar a una reduccin prevencin del TEV recurrente fue del 82%.
significativa del 82%
Tabla 4.5. Resultados clnicos del estudio EINSTEIN EXT: Resumen de los hallazgos de Xarelto
en la tasa del TEV

recurrente. EINSTEIN EXT XARELTO
20 mg od
PLACEBO
% (n/N)
% (n/N)
TEV recurrente 1.3 (8/602) 7.1 (42/594)*
EP fatal 0 (0/602) 0.2 (1/594)
No puede excluirse EP 0.2 (1/602) 0 (0/594)
EP no fatal 0.3 (2/602) 2.2 (13/594)
TVP recurrente 0.8 (5/602) 5.2 (31/594)
*Algunos pacientes presentaron ms de un evento. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12
EP, embolismo pulmonar; TEV, enfermedad tromboemblica venosa; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.
10 Placebo (N=594)
p<0.001 para la superioridad
8
4 Xarelto (N=602)
2
0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Figura 4.8. Xarelto fue superior al placebo en la reduccin de la incidencia de enfermedad tromboemblica
venosa recurrente en el estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin12
58
No se dieron diferencias significativas en el criterio principal de valoracin de seguridad de sangrado

mayor entre los grupos de Xarelto y placebo (0,7% frente al 0%; p = 0,11) (Tabla 4.6).
El criterio de valoracin del beneficio clnico neto (combinado de TEV recurrente
sintomtico o sangrado mayor) favoreci significativamente el tratamiento con Xarelto Xarelto
mostr un beneficio
Xarelto en comparacin con los pacientes que recibieron placebo (2,0% frente al clnico neto superior
7,1%; RR = 0,28; IC del 95% 0,15 0,53; p < 0,001). en los estudios
EINSTEIN DVT y
Tabela 4.6. Incidencia de los eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN EXT
EINSTEIN EXT XARELTO PLACEBO RELACIN DE

EINSTEIN EXT

20 mg od % (n/N) RIESGO (IC DEL
% (n/N) 95%), VALOR-P
Criterio principal de valoracin
de seguridad; sangrado mayor 0.7 (4/598)* 0 (0/590) ND, p=0.11
Primer evento de sangrado mayor
o no mayor clnicamente relevante 6.0 (36/598) 1.2 (7/590) 5.19 (2.311.7), p<0.001
Sangrado no mayor
clnicamente relevante 5.4 (32/598)* 1.2 (7/590)
*Los cuatro pacientes con sangrado mayor (gastrointestinal en tres pacientes y menorrgica en una paciente)
y seis de los 32 pacientes con sangrado no mayor clnicamente relevante interrumpieron el tratamiento de
forma permanente. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12
IC, intervalo de confianza; NDA, no disponible; od, una vez al da.
CAPTULO 4
Estudio EINSTEIN PE: Xarelto en el tratamiento del EP agudo sintomtico con o
sin TVP sintomtica
EINSTEIN PE es un estudio nico que evalu Xarelto en pacientes con EP agudo
sintomtico con o sin TVP sintomtica. El principal objetivo de EINSTEIN PE fue
determinar si Xarelto es al menos tan efectivo como enoxaparina/AVK en el
tratamiento de pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica. En
breve se publicarn los resultados clnicos.
59
Monografia Xarelto
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perfil

de seguridad de Xarelto
Con Xarelto, no
se observaron indicios
No se observaron signos adversos de seguridad heptica en los estudios de Fase III
En el programa de estudio EINSTEIN de Fase III, no se observaron indicios de lesiones
de lesiones hepticas
hepticas inducidas por el frmaco (Tabla 4.7). En EINSTEIN TVP, el nmero de pacientes
inducidas por el
con un nivel ALT >3 LSN combinado con un nivel de bilirrubina >2 LSN fue similar
frmaco.
en los grupos con Xarelto y con el comparador. Adems, en el estudio EINSTEIN EXT,
ningn paciente present la combinacin de ALT >3 LSN y bilirrubina >2 LSN.12
Tabla 4.7. Incidencia de los aumentos de enzimas hepticas en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN EXT.
EINSTEIN DVT XARELTO ENOXAPARINA/AVK

15 mg bid/20 mg od % (n/N)
% (n/N)
Insuficiencia heptica 0 (0/1718) <0.1 (1/1711)*
ALT >3x ULN + bilirrubina >2x LSN# 0.1 (2/1682) 0.2 (4/1648)
ALT >3x LSN# 1.5 (25/1680) 3.8 (62/1649)
ALT >5x LSN# 0.4 (6/1680) 1.1 (18/1649)
EINSTEIN EXT XARELTO
PLACEBO
20 mg od % (n/N)
% (n/N)
Insuficiencia heptica 0 (0/591) 0 (0/586)
ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN 0 (0/591) 0 (0/586)
ALT >3x LSN 1.9 (11/591) 0.5 (3/586)
ALT >5x LSN 0.3 (2/591) 0 (0/586)
*Relacionado con un carcinoma de esfago. # Los denominadores son las cifras de pacientes sin valores analticos iniciales
de EINSTEIN TVP. Adaptado del material complementario publicado por The EINSTEIN Investigators (2010).12
ALT, alanino aminotransferasa; AVK, antagonista de la vitamina K; LSN, Lmite superior de la normalidad; bid, dos veces
al da; od, una vez al da.
60
Seguridad cardiovascular equivalente al tratamiento de referencia existente

La incidencia de los eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron Xarelto
fue baja. En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT, las tasas fueron similares a las Se produjo una
incidencia baja y
registradas con el tratamiento estndar actual o el placebo, respectivamente (Tabla 4.8). similar entre pacientes
que recibieron
Tabla 4.8. Incidencia de los eventos cardiovasculares en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT.
Xarelto y los que
EINSTEIN DVT XARELTO ENOXAPARINA/VKA RELACIN DE recibieron el actual
15 mg bid/ RIESGO (IC DEL tratamiento estndar
En tratamiento, % (n/N)
20 mg od
0.7 (12/1718) 0.8 (14/1711)
95%), VALOR P
0.79 (0.361.71) p=0.55
o placebo.

Muerte cardiovascular, n/N 2/1718 2/1711
Fuera de tratamiento, n/N 1/1718 4/1711
EINSTEIN EXT XARELTO
PLACEBO RELACIN DE
20 mg od RIESGO (IC DEL
95%), VALOR-P
En tratamiento, % (n/N) 0.5 (3/598) 0.7 (4/590) 0,74 (0,17-3,3) p=0,69
Fuera de tratamiento, n/N 2/598 0/590
CAPTULO 4
Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12
AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; IC, intervalo de confianza; od, una vez al da.
Conclusiones
El enfoque de monoterapia con Xarelto oral, que ofrece eficacia comprobada y seguridad
confiable sin necesidad de monitorizacin rutinaria de la coagulacin, puede constituir
una alternativa mejor al tratamiento doble con HBPM/AVK, en el tratamiento agudo de
la TVP y la prevencin a largo plazo del TEV recurrente. Xarelto ofrece una estrategia
anticoagulante cmoda para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias
de TVP y EP sin necesidad de monitorizar al paciente y con interacciones mnimas con
alimentos y frmacos.
61
Monografia Xarelto
Bibliografa
1. Bller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost

2005;3:15541560.
2. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease:
Chest 2008;133:454S545S.
3. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and prevention of heparin-induced
thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice
guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:340S380S.
Chest 2008;133:160S198S.
5. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY
59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur
J Clin Pharmacol 2005;61:873880.
6. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics
of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor in patients undergoing major orthopaedic
surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203216.
7. Mueck W, Lensing AW, Agnelli G et al. Rivaroxabn: population pharmacokinetic analyses in
patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial
fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:675686.
8. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the
oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxabn (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor
Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study.
Circulation 2007;116:180187.
9. Bller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral
administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxabn in the treatment of patients with
acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood
2008;112:22422247.
10. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight
heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA
2005;293:681689.
11. van Gogh Investigators, Bller HR, Cohen AT et al. Idraparinux versus standard therapy for
venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:10941104.
12. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxabn for symptomatic venous thromboembolism. N Engl
J Med 2010;363:24992510.
62
Captulo 5
Xarelto: Proteccin muy efectiva
frente al ACV en pacientes con FA
Monografia Xarelto
Captulo 5:
Xarelto: Proteccin muy efectiva frente al
ACV en pacientes con FA
RESUMEN
El estudio pivote global ROCKET AF en pacientes con fibrilacin auricular no valvular

demostr que Xarelto una vez al da fue al menos tan eficaz como la warfarina en la
prevencin del ACV o embolismo sistmico.
Los beneficios protectores de Xarelto fueron constantes en los centros con diferentes
grados de control de la razn internacional normalizada en el grupo con warfarina.
Las tasas de hemorragia fueron comparables en el tratamiento con Xarelto y warfarina.
No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco.
Xarelto demostr un perfil cardiovascular confiable sin aumentos de las tasas de
infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa, en
comparacin con warfarina.
Los anlisis de subgrupo de los datos de ROCKET AF mostraron que los beneficios de
Xarelto una vez al da fueron constantes independientemente de la edad, peso o sexo
de los pacientes. Adems, fue igual de efectivo en pacientes con ACV/ataque isqumico
transitorio previos o insuficiencia renal moderada (a una dosis de 15 mg una vez al
da) que en aquellos que no los presentaban.
Prevencin del ACV en pacientes con FA
En general, el ACV es responsable de aproximadamente 1,24 millones de muertes al

ao en Europa1 y otros muchos pacientes quedan con discapacidades permanentes. El
costo econmico asociado al ACV tambin es importante.2,3
En pacientes con FA, el flujo sanguneo auricular anormal puede dar lugar a la formacin
de cogulos, los cuales pueden desplazarse al cerebro, causando un ACV.4,5 La FA
incrementa el riesgo de ACV isqumico en unas cinco veces.6,7 La incidencia de ACV
relacionado con la FA incrementa constantemente con la edad, suponiendo hasta un
tercio de los ACV en pacientes mayores de 80 aos de edad.68 El ACV en pacientes
con FA tiende a ser ms grave que el ACV en pacientes sin FA; estos pacientes tambin
tienen una mayor probabilidad de morir a consecuencia de un ACV.7,9
La warfarina es muy efectiva en la prevencin del ACV en pacientes con FA. Durante
muchos aos, ha constituido el pilar principal del tratamiento, reduciendo el riesgo
de ACV en aproximadamente un 64% en comparacin con placebo, y se recomienda
en las guas internacionales para proteger a los pacientes con FA, los cuales tienen
un mayor riesgo de ACV.1012 Sin embargo, la warfarina tiene varias limitaciones,
incluyendo una ventana teraputica estrecha, numerosas interacciones con alimentos
y frmacos y la necesidad de una monitorizacin rutinaria y los consiguientes ajustes
de dosis. Debido a estas limitaciones, se sub-utiliza la warfarina en el contexto
clnico y muchos pacientes siguen corriendo riesgo de sufrir un ACV debido a una
64 anticoagulacin inadecuada.13
Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un rpido inicio y fin de la
accin. Se ha demostrado que posee propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas
previsibles y que puede administrarse en dosis fijas sin necesidad de monitorizacin
rutinaria de la coagulacin. Los resultados del estudio global principal de Fase III ofrecen
pruebas convincentes de los beneficios clnicos de Xarelto od para la prevencin del
ACV en pacientes con FA.
Programa de estudios clnicos de Fase II para la definicin de

dosis y esquemas de dosificacin
La seleccin de la dosis de 20 mg od de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III se bas en

los resultados de los dos estudios de FASE II que investigaron la eficacia y seguridad de Xarelto
en el tratamiento del TEV (ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT),14,15 en los que esta dosis represent el
mejor equilibrio entre eficacia y seguridad.16
ROCKET AF: estudio global pivote de Fase III ROCKET AF fue un

estudio pivote doble
ciego, que incluy
a ms de 14.000
El programa de Fase III para Xarelto en la prevencin del ACV en pacientes con FA comprendi
pacientes con FA
el estudio a gran escala ROCKET AF.
de 1.178 centros
en 45 pases con un
ROCKET AF: Ensayo riguroso, doble ciego en la prevencin del ACV
seguimiento medio de
ROCKET AF (Rivaroxabn Once daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin
K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Ensayo de
2 aos.

rivaroxabn, una vez al da, por va oral para la inhibicin directa del Factor Xa, en comparacin
con el antagonismo de la vitamina K en la prevencin del ACV y embolismo en la fibrilacin
auricular) fue un estudio doble ciego, dirigido por eventos, de no inferioridad realizado en 1.178
CAPTULO 5
centros de 45 pases y que inclua 14.264 pacientes.17
El principal objetivo del estudio fue examinar si Xarelto od es al menos tan eficaz como la

warfarina en la prevencin del ACV o del embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central Se estudi una
(SNC) en pacientes con FA no valvular, en los que las guas recomiendan la anticoagulacin. dosis od inferior
Adems de documentar la FA no valvular, todos los pacientes presentaban una historia de de 15 mg
ACV, AIT o embolismo sistmico fuera del SNC, o al menos otros dos factores de riesgo de especficamente
ACV (insuficiencia cardaca congestiva o fraccin de eyeccin ventricular izquierda 35%, en pacientes con
hipertensin, edad 75 aos o diabetes mellitus) (Figura 5.1). Los pacientes fueron aleatorizados insuficiencia renal
a recibir 20 mg od de Xarelto o warfarina a dosis ajustadas (rango blanco de INR 2,0 3,0) moderada (CrCl 30
(Figura 5.1). Como aproximadamente una tercera parte del Xarelto administrado se elimina
como frmaco activo inalterado a travs de los riones,18 los pacientes con insuficiencia renal
-49 ml/min).

pueden estar expuestos a concentraciones plasmticas de Xarelto ligeramente superiores a
las registradas en casos de funcin renal normal. Por ello, en pacientes con insuficiencia renal
moderada (CrCl 3049 ml/min) se seleccion una dosis inferior de 15 mg od de Xarelto.
65
Monografia Xarelto
Historia de ACV, AIT o

embolismo sistmico
30 das de seguimiento
fuera del SNC
Xarelto 20 mg od
O
Fin del estudio

N=14,264 (en pacientes con CrCl 30 49 ml/min:
2 de los siguientes:* Xarelto 15 mg od)
ICC o FEVI 35% A
Hipertensin
Edad 75 aos Warfarina INR objetivo 2,0 3,0
Diabetes mellitus
Hasta 41 meses
Figura 5.1. Diseo de estudio ROCKET AF.

*Segn el protocolo de estudio, se limit a un 10% la inclusin de pacientes con <3 factores de riesgo sin ACV/
AIT anteriores o embolismo sistmico fuera del SNC.
A, aleatorizacin; AIT, ataque isqumico transitorio; CrCl, aclaramiento de la creatinina; FEVI, fraccin de
eyeccin fraccin; ICC, insuficiencia cardaca congestiva; INR, relacin internacional normalizada; SNC, centro
nervioso central; od, una vez al da.
El criterio principal de valoracin de eficacia fue el conjunto de todos los ACV

(isqumicos o hemorrgicos) y embolismo sistmico fuera del SNC.
Los principales criterios secundarios fueron:
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC y muerte de origen

vascular
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC, infarto de miocardio y

muerte de origen vascular
La variable principal de seguridad fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor
clnicamente relevante. El sangrado mayor se defini como sangrado clnicamente
manifiesto asociado a cualquiera de los siguientes:
Muerte
Implicacin de una zona anatmica crtica (intracraneal, intraespinal, intraocular,
pericrdica, intraarticular, retroperitoneal o intramuscular con sndrome
compartamental)
Descenso de la concentracin de hemoglobina 2 g/dl

Transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos
El sangrado no mayor clnicamente relevante se defini como sangrado manifiesto que
no cumple los criterios de sangrado mayor, pero requiere de una intervencin mdica,
una visita no programada (presencial o telefnica), interrupcin temporal del frmaco de
estudio (es decir, dosificacin demorada), dolor o alteracin de las actividades cotidianas.
Todos los restantes episodios de sangrado que no cumplan los criterios de sangrado
mayor o no mayor clnicamente relevante se definieron como menores.
66
ROCKET AF: eficacia probada de Xarelto para la prevencin del

ACV en pacientes con FA
La edad media de los pacientes en ROCKET AF fue de 73 aos; la puntuacin CHADS2

media fue de 3,5 y el 55% de los pacientes haba sufrido un ACV, un AIT o un
embolismo sistmico previos. Los pacientes fueron tratados durante una mediana de Xarelto
administrado una vez
al da es al menos tan
590 das; y seguidos durante una mediana de 707 das.17
efectivo como la
Xarelto od cumpli la variable principal de eficacia y demostr ser no inferior en comparacin terapia estndar
con warfarina, observndose una reduccin del 21% del riesgo relativo en tratamiento (Figura (warfarina) para
prevenir ACV y
5.2A). En tratamiento se define como el periodo durante el cual los pacientes reciban el
embolismo sistmico
frmaco de estudio hasta los 2 das siguientes a su interrupcin. El criterio compuesto principal en pacientes con
de valoracin de eficacia (poblacin por protocolo estando en tratamiento) se present en 188
pacientes que reciban Xarelto (1,7% al ao) y en 241 pacientes con warfarina (2,2% al ao,
Fibrilacin Auricular.

HR=0.79; IC del 95% 0,66 0,96; p< 0,001 para no inferioridad).17
Se efectu una prueba pre especificada de superioridad en la poblacin de seguridad
(es decir, aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de un frmaco en estudio
independientemente del cumplimiento del protocolo) en tratamiento,. En este anlisis, se
dio una reduccin significativa de la ocurrencia de ACV y embolismo sistmico con Xarelto
(1,7% al ao) en comparacin con warfarina (2,2% al ao), mientras los pacientes reciban
el frmaco de estudio (RR=0,79; IC del 95% 0,650,95; p=0,02 para la superioridad).17
(A)
6 Por protocolo, en tratamiento
RR=0,79 (IC del 95% 0,66 0,96)

5 P < 0,001 (no inferioridad) Warfarin
4
3 Xarelto
2
CAPTULO 5
1
0
0 120 240 360 480 600 720 840
Das desde la aleatorizacin
(B)
6 Intencin-de-tratar
RR=0,88 (IC del 95% 0,74 1,03) Warfarina Warfarin

5 p<0,001 (no inferioridad)
4 p=0,12 (superioridad)
Xarelto
3
2
1
0
0 120 240 360 480 600 720 840
Das desde la aleatorizacin
Figura 5.2. Xarelto fue igual de efectivo que la warfarina en reducir la tasa de eventos de ACV y embolismo
sistmico en (A) la poblacin por protocolo estando en tratamiento y (B) la poblacin de intencin-de-tratar.
Adaptado de Patel y cols. (2011)17 con autorizacin.
IC, intervalo de confianza; RR, relacin de riesgo. 67
Monografia Xarelto
El examen en la poblacin convencional de intencin-de-tratar (IDT) (que incluye

los eventos en y fuera de tratamiento) confirm que Xarelto no fue inferior a
la warfarina, pero no lleg a la superioridad (2,1% al ao frente al 2,4% al ao,
RR=0,88; IC del 95% 0,74 1,03; p < 0,001 para la no inferioridad, p = 0,12 para la
superioridad) (Figura 5.2B).
La eficacia de La eficacia de Xarelto se mantuvo a lo largo de los diferentes niveles del

Xarelto frente a control de la INR, basado en el centro
warfarina se mantuvo En los pacientes tratados con warfarina, el tiempo en el rango teraputico (TRT) es
en todos los centros una medida del periodo de tiempo durante el cual, la INR del paciente se mantiene en
con grados variables el rango objetivo (p. ej., 2,0 3,0), y constituye un indicador de la calidad del control
de control de la INR del tratamiento con warfarina. Los pacientes del grupo con warfarina en ROCKET AF
en los pacientes presentaron un TRT medio del 55% (mediana 58%). Este valor TRT que es algo inferior
aleatorizados a que el reportado en otros ensayos contemporneos, refleja el hecho que ROCKET AF

warfarina. incluy pacientes con un riesgo superior en los que es sabido que el control de la INR
es ms complicado. Tambin se produjo una amplia variacin geogrfica en el nivel
del control INR; observndose niveles superiores de control en los centros de EE.UU y
Europa Occidental, en comparacin con otras regiones.
De forma similar, el tiempo del centro en el rango teraputico (TcRT) es una medida
de lo bien que se controla el tratamiento con warfarina en los diferentes centros o
lugares participantes. En el pie de la tabla 5.1, se describe la forma en que se calcul
el TcRT. Cabe destacar que el anlisis que dividi los centros de estudio en cuartiles
dependientes de su TcRT mostr que el beneficio de Xarelto para el criterio principal
de valoracin de eficacia no vari en los diferentes niveles del control INR basado en el
centro (p=0,74 para la interaccin) (Tabla 5.1).
Tabla 5.1. Variable principal de eficacia por cuartiles de TcRT.*# Los valores se presentan como el nmero de
pacientes y las tasas de eventos anuales en cada subgrupo. Poblacin de seguridad: N=7061 en el grupo con
Xarelto y N=7082 en el grupo con warfarina.
TcRT XARELTO WARFARINA XARELTO

(%) VS
TOTAL TASA DE TOTAL TASA DE
EVENTOS EVENTOS WARFARINA
(n/N) (n/N)
(%/AO) (%/AO) RR (95% IC)
050.6 45/1735 1.77 62/1689 2.53 0.70 (0.481.03)
50.758.5 53/1746 1.94 63/1807 2.18 0.89 (0.621.29)
58.665.7 54/1734 1.90 62/1758 2.14 0.89 (0.621.28)
65.7100.0 37/1676 1.33 55/1826 1.80 0.74 (0.491.12)
*Valor p para la interaccin = 0,74.
# El TRT se calcul para una INR 2,0 3,0 inclusive.
EL TcRT se calcul utilizando el nmero total de valores INR en el rango objetivo, de todos los pacientes con warfarina en un centro, dividido
por el nmero total de valores INR de todos los pacientes con warfarina en el centro.
IC, intervalo de confianza; INR, relacin internacional normalizada; RR, relacin de riesgo; TcRT, tiempo del centro dentro del rango teraputico;
TRT, tiempo en el rango teraputico.
68
Los eventos al final del estudio no mostraron indicios de una

hipercoagulabilidad de rebote
Al final del estudio, ms del 90% de los pacientes en los dos grupos que todava reciba
el frmaco de estudio, pas al diseo abierto con warfarina. Durante el primer mes tras
finalizar el tratamiento, se produjeron 22 eventos primarios en el grupo con Xarelto
en comparacin con siete eventos en el grupo con warfarina (p = 0,008). El probable
motivo de ello es la forma en que el ciego del estudio se mantuvo cuando los pacientes
pasaron del diseo ciego al tratamiento abierto; en pacientes que pasaron de Xarelto
a warfarina, se precis una media de 13 das para alcanzar una INR teraputica.
Por el contrario, la mayora de los pacientes que pasaban de warfarina en ciego
presumiblemente ya presentaban una INR teraputica.
Actualmente se dispone de una directriz clnica para pasar de Xarelto a AVK, para
minimizar el riesgo de anticoagulacin insuficiente durante el periodo de transicin (ver
Captulo 6). Cabe destacar que, en ROCKET AF, los investigadores no observaron indicios
de una hipercoagulabilidad de rebote cuando se retir el tratamiento de Xarelto.
Confirmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el

estudio Fase III ROCKET AF
Tasas globales comparables de sangrado y un menor nmero de los eventos
hemorrgicos ms crticos con Xarelto Las tasas de
sangrado fueron
comparables en
La variable compuesta de eventos de sangrado mayor y no mayor clnicamente Xarelto y warfarina,
relevante fue comparable en los tratamientos con Xarelto (14,9% al ao) y si bien los sangrados
warfarina (14,5% al ao) (Tabla 5.2). Sin embargo, los pacientes que recibieron gastrointestinales
Xarelto presentaron significativamente menos eventos de sangrado fatal (p = fueron ms frecuentes
0,003) o en un rgano crtico (p = 0,007) que los que recibieron warfarina. en los pacientes
Tabla 5.2. Incidencia anual de eventos de sangrado en el estudio ROCKET AF. Todos los anlisis se basaron en tratados con
CAPTULO 5
el primer evento en la poblacin de seguridad mientras se encontraba en tratamiento. Xarelto
XARELTO WARFARIN HAZARD P-VALUE

%/year (n/N) %/year (n/N) RATIO
(95% CI)
Major or non-major
clinically relevant bleeding
14.9 (1475/7111) 14.5 (1449/7125) 1.03 (0.961.11) 0.442
Las tasas de
sangrado que
Major bleeding ms preocupan
Any 3.6 (395/7111) 3.5 (386/7125) 1.04 (0.901.20) 0.576 a los mdicos
Decrease in (sangrado fatal,
haemoglobin 2 g/dl 2.8 (305/7111) 2.3 (254/7125) 1.22 (1.031.44) 0.019 intracraneal)
se redujeron
Transfusion 1.7 (183/7111) 1.3 (149/7125) 1.25 (1.011.55) 0.044
significativamente
Critical organ bleeding* 0.8 (91/7111) 1.2 (133/7125) 0.69 (0.530.91) 0.007 con Xarelto en
Fatal bleeding 0.2 (27/7111) 0.5 (55/7125) 0.50 (0.310.79) 0.003 comparacin con

Intracranial haemorrhage 0.5 (55/7111) 0.7 (84/7125) 0.67 (0.470.93) 0.019 warfarina.
Non-major clinically
relevant bleeding 11.8 (1185/7111) 11.4 (1151/7125) 1.04 (0.961.13) 0.345
*Includes intracranial haemorrhage.
CI, confidence interval. 69
Monografia Xarelto
Los pacientes con Xarelto tambin sufrieron significativamente menos sangrado

intracraneal (p=0.019). El sangrado intracraneal tras la anticoagulacin constituye un
importante problema para los mdicos; presenta una elevada tasa de casos mortales y
es responsable de alrededor del 90% de las muertes asociadas a la warfarina.19
Con Xarelto, la incidencia de sangrado mayor en tracto gastrointestinal (superior,
inferior o rectal) fue ms frecuente que con warfarina (3,2% frente al 2,2%, no
anualizado; p < 0,001). Este hecho fue responsable de la mayor parte del aumento
de transfusiones y los descensos de la concentracin de hemoglobina registrados con
Xarelto (Tabla 5.2).
No se dieron signos adversos de seguridad heptica en ROCKET AF

En los pacientes
tratados con Xarelto, En el estudio ROCKET AF con Xarelto, no se dieron indicios de lesiones hepticas
no se observaron inducidas por el frmaco. El nmero de pacientes con aumentos de los niveles de
indicios de lesiones enzimas hepticas fue similar con Xarelto y warfarina (Tabla 5.3).
hepticas inducidas Tabla 5.3. Incidencia de aumentos de las enzimas hepticas en el estudio ROCKET AF (poblacin de seguridad,
por el frmaco anlisis en tratamiento)
Xarelto
AUMENTO DE ENZIMAS HEPTICAS XARELTO
% (n/N)
WARFARINA
% (n/N)
ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN
(en el mismo da o en los 30 das siguientes) 0.47 (33/6980) 0.50 (35/7012)
ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
Las otras variables muestran un perfil cardiovascular confiable

Xarelto tambin demostr un perfil cardiovascular confiable. No aumentaron las tasas
Xarelto Xarelto
presenta un perfil de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa
con Xarelto en comparacin con warfarina (Tabla 5.4).
cardiovascular
confiable sin aumento Tabla 5.4. Otras variables (infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa)
de la tasa de infarto por grupo de tratamiento (anlisis de intencin-de-tratar)20
de miocardio.
VARIABLES XARELTO WARFARINA RELACIN VALOR P
%/ao (n/N) %/ao (n/N) DE RIESGO
(IC DEL 95%),
Infarto de miocardio 1.0 (130/7081) 1.1 (142/7090) 0.91 (0.721.16) 0.464
Muerte de origen vascular 2.9 (375/7081) 3.1 (401/7090) 0.94 (0.811.08) 0.350
Mortalidad por cualquier causa 4.5 (582/7081) 4.9 (632/7090) 0.92 (0.821.03) 0.152
IC, intervalo de confianza
70
Subanlisis en ROCKET AF: beneficios consistentes en los

subgrupos de pacientes clave
Cuando se estratificaron las variables de eficacia y seguridad conforme a diferentes

factores iniciales (p. ej., edad, sexo, peso corporal, puntuacin CHADS2 tipo de FA, ROCKET AF
demostr que
regin geogrfica o AVK anteriores o toma de ASA), el efecto teraputico de Xarelto fue Xarelto posee un
consistente entre los subgrupos, en comparacin con warfarina. perfil confiable de
riesgo-beneficio
El ACV previo es un factor de riesgo de recurrencia claramente establecido en pacientes
en comparacin
con FA. Un subanlisis de los datos de estos pacientes en ROCKET AF con ACV previo
con el tratamiento
o AIT, constat que la eficacia y seguridad relativas de Xarelto en comparacin con
estndar de
warfarina, coincidan con la poblacin global del estudio (Tabla 5.5).20,21
warfarina para la
Tabla 5.5. Variables principales de eficacia y seguridad estratificadas por historia de ACV o AIT20 prevencin del ACV
en pacientes con
SIN ACV O CON ACV O
AIT PREVIOS
XARELTO WARFARINA RR XARELTO WARFARINA RR
AIT PREVIOS
VALOR P*
FA.

(%/ao) (%/ao) (IC DEL 95%) (%/ao) (%/ao) (IC DEL 95%)
ACV O EMBOLISMO SISTMICO FUERA DEL SNC#
0.77 0.94
1.4 1.9 (0.581.01) 2.8 3.0 (0.771.16) 0.23
HEMORRAGIA MAYOR Y NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE
1.10 0.96
16.7 15.2 (0.991.21) 13.3 13.9 (0.871.07) 0.08
*Interaccin del tratamiento (Xarelto o warfarina) e historia de ACV previo o AIT (s o no).
#Anlisis de intencin de tratar(N=6.740 sin ACV previo ni AIT; N = 7.431 con ACV o AIT previo).
Poblacin de seguridad, anlisis en- tratamiento (N=6.785 sin ACV anterior ni AIT; N=7.451 con ACV previo o AIT).
AIT, ataque isqumico transitorio; IC, intervalo de confianza; RR relacin de riesgos; SNC; sistema nervioso central.
CAPTULO 5
Otro anlisis de subgrupo evalu la eficacia y seguridad de Xarelto en pacientes
con insuficiencia renal moderada que reciban una dosis baja de Xarelto (15 mg od)
(N=2.950).22 Una vez ms, el perfil de eficacia y seguridad de la dosis de 15 mg od de La eficacia y
seguridad de
Xarelto, coincidi con el observado en la poblacin global de ROCKET AF que reciba Xarelto son
20 mg od. constantes
independientes
de factores como
edad, sexo, peso
corporal, historia de
ACV o presencia de
insuficiencia renal
*No se precisa de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 5080 ml/min). En pacientes
leve o moderada.

con insuficiencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) o grave (CrCl 1529 ml/min), se aplican las siguientes
recomendaciones de dosificacin: para la prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes con FA no valvular,
la dosis recomendada de Xarelto es de 15 mg od. Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl
1529 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con CrCl <15 ml/min.
71
Monografia Xarelto
Conclusiones
En el estudio ROCKET AF, se demostr el beneficio clnico de la dosis fija de 20 mg

od de Xarelto en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del SNC en
pacientes con FA no valvular, y adems Xarelto od ofrece una alternativa simple y
cmoda a la warfarina, sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin.
La dosis menor, de 15 mg od, tambin se investig proactivamente en pacientes con
insuficiencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), ofreciendo indicios claros de su
beneficio clnico en esta poblacin de pacientes.
72
Bibliografa
1. Rayner M, Allender S, Scarborough P. Cardiovascular disease in Europe. Eur J Cardiovasc Prev

Rehabil 2009;16 Suppl 2:S43S47.
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Heart disease and stroke statistics 2011 Update: a
report from the American Heart Association. Circulation 2011;123:e18e209.
3. Allender S, Scarborough P, Peto V et al. European Cardiovascular Disease Statistics: 2008 edition.
Brussels: European Heart Network; 2008. Available at: http://www.ehnheart.org/component/
downloads/downloads/683.html [accessed 12 October 2011].
4. Watson T, Shantsila E, Lip GYH. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchows
triad revisited. Lancet 2009;373:155166.
5. National Heart Lung and Blood Institute. What are the signs and symptoms of atrial fibrillation?
2011. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/af/signs.html [accessed
12 October 2011].
6. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the
Framingham Study. Stroke 1991;22:983988.
7. Marini C, De Santis F, Sacco S et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome
of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke 2005;36:11151119.
8. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly.
The Framingham Study. Arch Intern Med 1987;147:15611564.
9. Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M et al. Stroke severity in atrial fibrillation. The Framingham Study.
Stroke 1996;27:17601764.
10. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task
Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur
Heart J 2010;31:23692429.
11. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into
the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a
report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force
on practice guidelines. Circulation 2011;123:e269e367.
12. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in
patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857867.
13. Hylek EM. The need for new oral anticoagulants in clinical practice. J Cardiovasc Med
CAPTULO 5
(Hagerstown) 2009;10:605609.
14. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the
oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxabn (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor
Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study.
Circulation 2007;116:180187.
15. Bller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral
administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxabn in the treatment of patients with
acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood
2008;112:22422247.
16. The Executive Steering Committee on behalf of the ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxabn
once daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for
prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: Rationale and Design of the ROCKET
AF study. Am Heart J 2010;159:340347.
17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxabn versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883891.
19. Fang MC, Go AS, Chang Y et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and
extracranial hemorrhages. Am J Med 2007;120:700705.
73
Monografia Xarelto
20. Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Data on fle.

21. Hacke W, Hankey G, on behalf of the ROCKET AF Committees. Rivaroxabn versus warfarin in
patients with AF and prior cerebrovascular disease: results from the ROCKET-AF trial. Eurostroke.
Hamburg, Germany, 2427 May 2011; Oral presentation.
22. Fox KAA, Piccini JP, Wojdyla D et al. Prevention of stroke and systemic embolism with
rivaroxabn compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate
renal impairment. Eur Heart J 2011;32:23872394.
74
Captulo 6
Uso de Xarelto en
la prctica clnica
Monografia Xarelto
Captulo 6:
Uso de Xarelto en la prctica clnica
Presentacin
Xarelto 10 mg est disponible para administracin oral en forma de comprimidos

biconvexos, recubiertos, de 6,6 mm de dimetro y de color rojo claro (figura 8).
Cada comprimido contiene 10 mg de rivaroxabn en una formulacin de liberacin
inmediata.43
Xarelto 10 mg: comprimido de color rojo claro marcado con la cruz de BAYER en
el anverso y un 10 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
Xarelto 15 mg: comprimido de color rojo marcado con la cruz de BAYER en el

anverso y un 15 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso
Xarelto 20 mg: comprimido de color marrn rojizo marcado con la cruz de BAYER
en el anverso y un 20 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
Para la prevencin
del TEV, Xarelto
10mg od va oral se
puede administrar, Figura 6.1. Aspecto del anverso y reverso de los comprimidos de Xarelto de 10 mg, 15 mg y 20 mg.
sin necesidad de
ajustar la dosis. Se Recomendaciones de dosificacin de Xarelto por indicacin1
recomienda para
un tratamiento de 5 Prevencin del TEV despus de RTC y RTR: Para la prevencin del TEV en pacientes
semanas en adultos adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, se recomienda
tras ciruga electiva de la administracin oral de Xarelto 10 mg od, empezando al menos 6 horas y hasta
reemplazo de cadera 10 horas despus de la intervencin. Puede tomarse con o sin alimentos. En pacientes
y de 2 semanas en sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera, se recomienda una duracin del
adultos tras ciruga tratamiento de 5 semanas; en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo
electiva de reemplazo de rodilla, la duracin recomendada del tratamiento es de 2 semanas. Es esencial el

de rodilla. cumplimiento del programa de dosificacin (Tabla 6.1).
76
Tratamiento y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: En el tratamiento de la TVP

y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, la dosis En el tratamiento de
la TVP y la prevencin
recomendada del tratamiento inicial de la TVP aguda es de 15 mg bid de Xarelto de las recurrencias
durante las 3 primeras semanas despus del diagnstico (das 121). Posteriormente, de TVP y EP, la dosis
debe administrarse una dosis de 20 mg od de Xarelto (da 22+) para el tratamiento recomendada es
continuado y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP. No se requiere ningn ajuste de 15 mg bid de
de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin Xarelto durante las
de creatinina (CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos 3 primeras semanas
clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) (das 121), seguida
indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas de 20 mg od de
significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse
con precaucin en estos pacientes. El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes
con CrC < 15 ml/min.
Xarelto (da 22+).

La duracin del tratamiento debe individualizarse despus de la evaluacin del
beneficio del tratamiento frente al riesgo de sangrado. Es esencial el cumplimiento del
programa de dosificacin (Tabla 6.1).
Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin del ACV y el embolismo
sistmico en pacientes adultos con FA no valvular, con uno o ms factores de riesgo
(como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes
mellitus, ACV previo o AIT),No se requiere ningn ajuste de la dosis si Xarelto se
administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de creatinina
(CrC): < 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados
en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las
concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas significativamente en
Para la prevencin
del ACV y el
embolismo sistmico
esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en en pacientes
estos pacientes.El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.
adultos con FA, se
El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo, siempre que el beneficio recomienda una
de la prevencin de ACV y embolismo sistmico supere el riesgo de sangrado. Es dosis de 20 mg od
esencial el cumplimiento del programa de dosificacin (Tabla 6.1).
de Xarelto, siempre
DURACIN ESQUEMA DE DOSIFICACIN DOSIS DIARIA MXIMA que el beneficio de la
prevencin de ACV y
PREVENCIN DEL TEV*
embolismo sistmico
5 semanas (ciruga mayor de cadera) 10 mg od 10 mg supere el riesgo de
2 semanas (ciruga mayor de rodilla) 10 mg od 10 mg
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE LAS RECURRENCIAS DE TVP Y EP #
sangrado.

Das 1-21 (3 semanas) 15 mg bid 30 mg
Da 22 en adelante 20 mg od 20 mg
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FAII
Administracin continuada 20 mg od 20 mg CAPTULO 6
*Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
# El tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos.
El tratamiento inicial se refiere al momento despus del diagnstico de la TVP ; en el programa EINSTEIN,
se excluyeron del tratamiento aquellos pacientes que haban recibido HBPM, fondaparinux o HNF durante ms de 48
horas o que haban recibido ms de una nica dosis de AVK antes de la aleatorizacin.2 No se requiere ningn ajuste
de la dosis si Xarelto se administra en pacientes con insuficiencia renal leve (depuracin de creatinina (CrC):
< 80-50 mL/min) o moderada (CrC: < 50 a 30 ml/min) Datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia renal
severa (CrC: < 30-15 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de rivaroxabn estn aumentadas
significativamente en esta poblacin de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaucin en estos
pacientes. El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min. "Prevencin de ACV y embolismo
sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo,como insuficiencia cardaca congestiva,
hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV anterior o ataque isqumico transitorio. CrCl, aclaramiento de la
creatinina; bid, dos veces al da; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilacin auricular; HBPM,
heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.
*Xarelto debe ser usado con cautela en pacientes con CrCl 1529 ml/min. 77
Monografia Xarelto
Los comprimidos de 15 mg y 20 mg de Xarelto deben tomarse con alimentos. La

administracin de estos frmacos con alimentos ayuda a la absorcin requerida del
frmaco, asegurndose as una elevada biodisponibilidad oral.
Xarelto puede
ser utilizado sin
ajuste de dosis,
Con Xarelto no es necesario efectuar ajustes de dosis por edad, sexo o peso corporal.
No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en nios (pacientes de 018 aos de
edad); por ello, no se recomienda Xarelto en pacientes <18 aos de edad. Xarelto
independientemente
no se ha estudiado en ensayos clnicos en pacientes sometidos a ciruga de fractura de
de la edad, sexo

y peso corporal cadera y no se recomienda en estos pacientes. Xarelto no debe administrarse fuera de
las indicaciones aprobadas.
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto1
Xarelto se absorbe rpidamente alcanzando la concentracin plasmtica mxima

(Cmax) 24 horas despus de la toma de los comprimidos. En la dosis de 10 mg, se
calcula que la biodisponibilidad absoluta de Xarelto es del 80100%. La toma con o
sin alimentos no influye en las propiedades farmacocinticas (es decir, el rea bajo la
curva de concentracin tiempo [AUC] o Cmax) de la dosis de 10 mg de Xarelto; por
ello, puede tomarse la dosis de 10 mg con o sin alimentos.
En ayunas, la biodisponibilidad oral de la dosis de 20 mg de Xarelto es del 66%,
debido a la menor absorcin. Cuando se toman los comprimidos de 20 mg de
Xarelto con alimentos, el AUC media aumenta en un 39% del porcentaje medio del
AUC, en comparacin con Xarelto tomado en ayunas. Las dosis de 15 mg y 20 mg
de Xarelto han de tomarse con alimentos. La farmacocintica de Xarelto no se ve
influenciada por frmacos que alteran el pH gstrico, como los inhibidores de la bomba
de protones.3
Doble va de eliminacin de Xarelto1
En pacientes con
insuficiencia renal
Despus de la administracin oral, Xarelto se elimina por va hepatobiliar y renal.4
Dos tercios del frmaco activo experimentan una degradacin a metabolitos inactivos,
moderada (CrCl 30- de los cuales la mitad se elimina por va renal y la otra mitad, por va hepatobiliar. El
49 ml/min) o grave otro tercio de la dosis se elimina como frmaco inalterado a travs de la orina. Xarelto
(CrCl 15-29 ml/min), en forma inalterada es la forma activa del frmaco en plasma humano y no hay
la dosis de Xarelto presencia de metabolitos mayores u otros metabolitos activos circulantes.
recomendada es de
15 mg bid durante las Pacientes con insuficiencia renal1
primeras 3 semanas
en el tratamiento de Las concentraciones plasmticas de Xarelto se correlacionan inversamente con el CrCl
la TVP y la prevencin en individuos con insuficiencia renal. No se precisa ajuste de dosis en pacientes con
de recurrencias de insuficiencia renal leve (CrCl 5080 ml/min) en ninguna de las indicaciones.
TVP y EP, y de 15 mg
od en la prevencin En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), se aplican las
del ACV en pacientes siguientes recomendaciones de dosificacin de Xarelto:
con FA.
Prevencin del TEV: Para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no se precisa ajuste de dosis.
78
Tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: Para el tratamiento de la

TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, los pacientes
deben tratarse con Xarelto 15 mg bid durante las primeras 3 semanas. Posteriormente, la
dosis recomendada es de 15 mg od, basada en el modelo farmacocintico.
Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin de ACV y embolismo sistmico
en pacientes adultos con FA no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg od de Xarelto.
Los escasos datos disponibles sobre individuos con insuficiencia renal grave (CrCl 1529 ml/min)
indican que las concentraciones plasmticas de Xarelto aumentan significativamente en esta
subpoblacin; por ello, Xarelto debe utilizarse con precaucin en estos pacientes (Tabla 6.2).
No se recomienda el uso de Xarelto en individuos con CrCl <15 ml/min.5
Tabla 6.2. Esquema de dosificacin de Xarelto en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49
ml/min) o grave (CrCl 15-29 ml/min)*
INICIO/ ESQUEMA DE DOSIFICACIN

DURACIN DEL FUNCIN CrCl CrCl CrCl
TRATAMIENTO RENAL 30-49 15-29 <15
NORMAL ml/min ml/min ml/min
PREVENCIN DE LA TEV#
Inicio 6-10 horas
tras la ciruga 10 mg od 10 mg od 10 mg od No recomendado
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE RECURRENCIAS DE TVP Y EP
Da 1-21 15 mg bid 15 mg bid 15 mg bid No recomendado
Da 22 en adelante 20 mg od 15 mg od 15 mg od No recomendado
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FA
Administracin continuada 20 mg od 15 mg od 15 mg od No recomendado
*Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl 15-29 ml/min.

#Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos.
Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo,
como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV previo o ataque isqumico
transitorio previo. FA, fibrilacin auricular; bid, dos veces al da; CrCl, depuracin de creatinina; EP, embolismo pulmonar;
TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da.
Pacientes con insuficiencia heptica1

CAPTULO 6
Xarelto est contraindicado en pacientes con hepatopata asociada a coagulopata

(incluidos pacientes cirrticos con ChildPugh B y C) y riesgo clnicamente relevante de
sangrado. En la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera
o rodilla, puede utilizarse Xarelto con precaucin y sin ajuste de dosis en los pacientes
con insuficiencia heptica moderada (Child Pugh B) si no est asociada a coagulopata.
79
Monografia Xarelto
Puede haber un aumento significativo de las concentraciones plasmticas de

Xarelto en pacientes con insuficiencia heptica moderada, lo cual puede dar lugar
a un incremento del riesgo de sangrado. Los pacientes con insuficiencia heptica
moderada mostraron un aumento de la sensibilidad a Xarelto, que puede dar lugar
a un gradiente ms acusado de la relacin farmacocintica / farmacodinmica entre
la concentracin y el TP. En pacientes cirrticos con insuficiencia heptica moderada
(Child-Pugh B), el AUC medio de Xarelto aument significativamente en 2,3 veces y
el AUC no fijado aument en 2,6 veces en comparacin con los voluntarios sanos.
No hay restricciones para el uso de Xarelto en pacientes con insuficiencia heptica
leve sin coagulopata (Child Pugh A). En estos pacientes, solo se dieron cambios
menores en la farmacocintica de Xarelto (un incremento de 1,2 veces del AUC
media); estos valores fueron casi equivalentes a los cambios farmacocinticos
observados en los voluntarios de control sanos.
No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia heptica grave. Los pacientes
con hepatopatas significativas (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis activa crnica o cirrosis)
fueron excluidos de la participacin en los estudios de Xarelto2,6,7.
Recomendaciones de dosificacin para dosis omitidas1
Si se omite una dosis en el momento programado durante la fase de administracin od

de Xarelto, debe tomarse Xarelto 10 mg 20 mg (15 mg en pacientes con insuficiencia
renal [CrCl 15-49 ml/min]) en el mismo da para asegurar la toma de 10 mg, 15 mg 20
mg al da. Al da siguiente, se continua con la toma de Xarelto segn lo recomendado.
No debe doblarse la dosis en el mismo da para compensar la dosis omitida.
Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con 15 mg bid, debe tomarse
Xarelto inmediatamente para asegurar una dosis diaria total de 30 mg; en este caso,
pueden tomarse de una vez dos comprimidos de 15 mg de Xarelto. Al da siguiente,
se continua con la toma de Xarelto 15 mg segn lo recomendado.
Recomendaciones de dosificacin antes y despus de

procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas1
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervencin quirrgica, debe

interrumpirse el tratamiento con Xarelto, de ser posible, al menos 24 horas antes de
la intervencin y en funcin de la valoracin clnica del mdico. Si no puede retrasarse
el procedimiento, debe evaluarse el aumento del riesgo de sangrado frente a la
urgencia de la intervencin.
El tratamiento con Xarelto debe reiniciarse tan pronto como sea posible despus
del procedimiento invasivo o de la intervencin quirrgica, siempre que lo permita la
situacin clnica y se haya establecido una hemostasia adecuada.
80
Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin1
Paso de AVK a Xarelto

En pacientes con FA en tratamiento para la prevencin de ACV y embolismo sistmico, debe interrumpirse
el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando se alcanza una INR 3,0.
En pacientes tratados por una TVP o para la prevencin de recurrencias de TVP y EP, debe
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando se alcanza una
INR 2,5 (Figura 6.2).
La medicin de la INR no es apropiada para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto y no debe
utilizarse para este fin. El tratamiento con Xarelto solo no requiere ninguna monitorizacin rutinaria
de la coagulacin.
Paso de un AVK a Xarelto

Interrupcin del AVK
VKA Xarelto*
Prevencin de ACV y embolismo sistmico; inicio
de Xarelto cuando la INR 3,0
Prueba del INR
(duracin conforme al Tratamiento de la TVP y para la prevencin de
descenso individual de los recurrencias de TVP y EP: inicio de Xarelto
niveles plasmticos del AVK) cuando la INR 2,5
DAS
Figura 6.2. Esquema de paso de un AVK a Xarelto.

*Ver las recomendaciones de dosificacin para las dosis diarias requeridas.
AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; INR, relacin internacional normalizada; TVP,
trombosis venosa profunda.
Paso de Xarelto a un AVK

Durante la conversin del tratamiento, es importante asegurar una anticoagulacin adecuada y
minimizar el riesgo de sangrado al mismo tiempo. Cuando se pasa a un tratamiento con AVK,
deben administrarse concomitantemente Xarelto y el AVK hasta alcanzar una INR 2,0. Durante
los dos primeros das del periodo de conversin, debe utilizarse la dosificacin estndar inicial
del AVK, seguida de una dosificacin del AVK dirigida por los resultados de los anlisis de la
INR. Durante el periodo en el que los pacientes reciben tanto Xarelto como el AVK, no debe CAPTULO 6
examinarse la INR antes de 24 horas despus de la dosis previa, aunque con anterioridad a la
siguiente dosis de Xarelto. Cuando se interrumpe Xarelto, debe volverse a analizar una vez ms
la INR transcurridas 24 horas despus de la ltima dosis.
81
Monografia Xarelto
Paso de anticoagulantes parenterales a Xarelto

En pacientes que, en ese momento, estn recibiendo un anticoagulante parenteral (p. ej.,
HBPM), debe iniciarse el tratamiento con Xarelto 0-2 horas antes de la siguiente administracin
programada del frmaco e interrumpir la administracin del otro anticoagulante.
En el caso de la infusin continua de HNF, debe interrumpirse la infusin en el mismo
momento del inicio del tratamiento de Xarelto. 8
Paso de Xarelto a un anticoagulante distinto a los AVK

La primera dosis del anticoagulante debe administrarse en lugar de Xarelto en el
momento de la siguiente dosis programada de Xarelto.
Control del sangrado1
Aunque Xarelto se relaciona con una incidencia de eventos de sangrado mayor, similar a la del
tratamiento estndar, pueden producirse sangrados (igual que tras el tratamiento con cualquier
anticoagulante) que den lugar a una anemia posthemorrgica. Los pacientes con complicaciones
de sangrado pueden presentar un descenso inexplicable de la presin arterial, debilidad, astenia,
palidez, mareo, cefalea o hinchazn inexplicada. Debe contemplarse la posibilidad de que
se produzca un sangrado al evaluar a aquellos pacientes que reciben terapia anticoagulante.
Adems, puede ser importante efectuar exmenes clnicos y pruebas analticas de hemoglobina/
hematocrito para detectar hemorragias ocultas
No hay un antdoto especfico disponible que antagonice los efectos farmacodinmicos en pacientes
que reciben Xarelto. Si se produce un sangrado, debe retrasarse o suspenderse la administracin
de Xarelto y debe instituirse el tratamiento sintomtico adecuado de forma individualizada, a partir
de la gravedad y la localizacin del sangrado (p. ej., compresin mecnica, intervencin quirrgica,
sustitucin de lquidos, soporte hemodinmico y transfusin de componentes sanguneos o sangre
completa). Xarelto posee una vida media de 5 13 horas.1,9,10
En caso de un sangrado con riesgo de muerte que no pueda controlarse con el tratamiento
sintomtico, puede considerarse la administracin de un agente procoagulante reversible
especfico, como los concentrados del complejo de protrombina (CCP), CCP activado o factor
VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente se dispone de muy poca experiencia clnica
sobre el uso de estos agentes en pacientes con Xarelto. Los escasos datos clnicos de un
estudio de Fase I con CCP y Xarelto en voluntarios sanos indicaron una reversibilidad de
los efectos farmacodinmicos de Xarelto (indicada por el TP).Todava ha de determinarse si
estos hallazgos pueden trasladarse a situaciones clnicas de sangrado con riesgo de muerte,
as como la dosis ptima del CCP para equilibrar el riesgo protrombtico.11
No se recomienda el uso de sulfato de protamina y vitamina K. Adems, no cabe esperar que
Xarelto sea dializable debido a su elevado nivel de unin a protenas plasmticas (>90%).
Sospecha de sobredosis1
Como resultado de la absorcin limitada, cabe esperar un efecto techo sin aumento de
las concentraciones plasmticas medias a dosis suprateraputicas de 50 mg de Xarelto.
Puede considerarse el uso de carbn activado en el caso de sobredosis con Xarelto.
82
Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales1

El riesgo de sangrado puede estar aumentado en los siguientes grupos de pacientes debido a un
incremento de los niveles plasmticos de Xarelto.
Por ello, en los siguientes grupos de pacientes, est contraindicado o no se recomienda el uso de Xarelto.
Contraindicacin en:
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia

Pacientes con hemorragias activas clnicamente significativas
Pacientes con hepatopata asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente
relevante, inclusive pacientes cirrticos con ChildPugh B y C.
No se recomienda en:
Pacientes con CrCl <15 ml/min

Pacientes con antimicticos sistmicos concomitantes (p. ej., ketoconazol, itraconazol,
voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) (p. ej., ritonavir)
Los siguientes pacientes deben controlarse con cuidado en cuanto a signos de complicaciones de
sangrado despus del inicio del tratamiento. En caso de cualquier reduccin no explicada de la
hemoglobina o de los niveles de presin arterial, debe investigarse la existencia de sangrado.
Utilizar con precaucin en:
Pacientes con CrCl 1529 ml/min o pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 3049 ml/
min) que reciben tratamientos concomitantes que puedan incrementar los niveles plasmticos
de Xarelto
Pacientes que reciben fluconazol concomitante

Pacientes con tratamiento concomitante con AINE, AAS, inhibidores de la agregacin
plaquetaria u otros agentes antitrombticos
Pacientes con un aumento del riesgo de sangrado, incluyendo aquellos con trastornos
hemorrgicos congnitos o adquiridos:
Hipertensin arterial grave no controlada
Enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa
CAPTULO 6
lceras gastrointestinales recientes
Retinopata vascular
Sangrado intracraneal o intracerebral reciente
Anomalas vasculares intraespinales o intracerebrales
Ciruga cerebral, espinal u oftalmolgica reciente
Bronquiectasias o antecedentes de sangrado pulmonar
83
Monografia Xarelto
No se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin
Con Xarelto
no se requiere
Se ha demostrado que Xarelto posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible
y que presenta una amplia ventana teraputica, as como una escasa tendencia a
monitorizacin interacciones farmacolgicas con la medicacin habitualmente utilizada.1,9,10,12,13
rutinaria de la Por ello, no se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin con Xarelto. Cabe
coagulacin y no destacar que, en la prctica clnica, no es necesario alterar las dosis de Xarelto ni el
debe utilizarse la INR intervalo de dosificacin en respuesta a los cambios en los parmetros de coagulacin;
para valorar el efecto las adaptaciones de la dosis solo son aplicables a pacientes con determinados tipos de
farmacodinmico de insuficiencia renal.
Xarelto
Se aplican guas especiales para el periodo de transicin al pasar de un tratamiento con
AVK a Xarelto. Debe considerarse el efecto de Xarelto en el TP y, por tanto, en la INR
en las transiciones entre AVK y Xarelto.
Cuando se pasa del tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR mostrarn
un aumento falso despus de empezar con Xarelto, por lo que no debe utilizarse
tras iniciar Xarelto.
Para permitir la aproximacin a la anticoagulacin con AVK en pacientes que

pasan de Xarelto a un AVK, solo debe medirse la INR cuando la concentracin de
Xarelto es mnima (24 horas despus de la dosis precedente de Xarelto).
Cuando se interrumpe la administracin de Xarelto, debe realizarse el anlisis

fiable de la INR al menos 24 horas despus de la ltima dosis.
Xarelto inhibe de forma dosis dependiente la actividad del Factor Xa y la inhibicin
se correlaciona estrechamente con la concentracin plasmtica de Xarelto.14
Debido a su modo de accin, Xarelto tambin influye en las pruebas de coagulacin
(como la TP y la INR calculada, el tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa] y el
HepTest).1
Si se requiere la evaluacin de la exposicin de Xarelto en determinadas situaciones
clnicas (p. ej., sospecha de sobredosis o un contexto de urgencias), existen ensayos
cromognicos estandarizados anti-Factor Xa idneos con calibradores y controles
de Xarelto. Si bien Xarelto prolonga el TP, existen marcadas variaciones entre
los diferentes reactivos, y la INR convencional desarrollada y utilizada para la
monitorizacin de los AVK, no es adecuada para la medicin de la intensidad
anticoagulante de Xarelto y por lo tanto, no debe utilizarse. En casos en los que
se mide el TP, debe utilizarse un ensayo sensible como Noplastine Plus. La Cmax
(ng/ml) de Xarelto (24 horas despus de la toma de los comprimidos) puede
medirse utilizando una prueba sensible al TP, junto con calibradores y controles, si son
necesarios y estn disponibles.1517
Es importante destacar que cualquier evaluacin de las concentraciones plasmticas
de Xarelto debe interpretarse en relacin con el momento de la administracin del
frmaco, conforme al perfil farmacocintico de Xarelto, debido a su vida media
relativamente corta.18 Sin embargo, no se recomiendan mediciones rutinarias de los
efectos farmacolgicos o las concentraciones plasmticas1.
84
Interacciones farmacolgicas
Los estudios de interaccin con Xarelto no han revelado interacciones farmacocinticas

o farmacodinmicas clnicamente relevantes con digoxina,19 ranitidina/anticidos,20
Xarelto posee
pocas interacciones
farmacolgicas
atorvastatina,21 midazolam1 u omeprazol.1
clnicamente
Interaccin con inhibidores de CYP3A4 y P-gp1

relevantes

La coadministracin de Xarelto con inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4
(CYP3A4) y la glicoprotena P (P-gp) puede incrementar las concentraciones plasmticas
de Xarelto y dar lugar a un aumento del riesgo de sangrado. Por ello, no se recomienda
el uso de Xarelto en pacientes que reciben un tratamiento sistmico concomitante
con antimicticos azlicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o
inhibidores de la proteasa VIH (p. ej., ritonavir) (Tabla 6.3).
Tabela 6.3. Influencia de inhibidores potentes de CYP3A4 o P-gp en la farmacocintica de Xarelto1
INHIBIDOR DE AUMENTO USO CON

POR LA CO- XARELTO
ADMINISTRACIN
CYP3A4 P-gp AUC Cmax

Ketoconazole (400 mg od) ++ ++ 2.6-fold 1.7-fold No recomendado
Otros antimicticos azlicos
orales (excepto fluconazol) ++ ++ No recomendado
Ritonavir (600 mg bid) ++ ++ 2.5-fold 1.6-fold No recomendado
Otros inhibidores de la proteasa VIH ++ ++ No recomendado
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto; Cmax, concentracin plasmtica mxima de
Xarelto; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++,
inhibidor potente
Se considera que fluconazol es un inhibidor moderado del CYP3A4. La coadministracin

con Xarelto dio lugar a un incremento de 1,4 veces del AUC medio de Xarelto y a
un aumento de 1,3 veces de la Cmax; este aumento no se valor como clnicamente
relevante. Cabe esperar que las sustancias que inhiben fuertemente solo una de las vas
de eliminacin de Xarelto (CYP3A4 o p-gp) aumenten las concentraciones plasmticas
CAPTULO 6
de Xarelto en menor medida (Tabla 6.4). Por ejemplo, una dosis de 500 mg bid de
claritromicina (inhibidor potente del CYP3A4 y moderado de la P-gp) dio lugar a un
aumento de 1,5 veces del AUC medio y a un aumento de 1,4 veces de la Cmax de
Xarelto en comparacin con los controles; estos aumentos no fueron considerados
clnicamente relevantes.
85
Monografia Xarelto
Tabla 6.4. Utilizacin de Xarelto con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 o P-gp1
INHIBIDOR DE AUMENTO A CAUSA

DE LA COADMINISTRACIN
CYP3A4 P-gp AUC Cmax
Claritromicina (500 mg bid) ++ + 1,5 veces 1,4 veces
Eritromicina (500 mg bid) + + 1,3 veces 1,3 veces
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto; Cmax, concentracin plasmtica mxima de
Xarelto; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++,
inhibidor potente.
Interaccin con inductores del CYP3A4

Los inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitona, carbamacepina,
fenobarbital e hiprico) pueden reducir las concentraciones plasmticas de Xarelto y
deben coadministrarse con precaucin.1
Interaccin con enoxaparina

El uso concomitante de dosis nicas de Xarelto y enoxaparina da lugar a un efecto
aditivo en la actividad anti-Factor Xa,1,22 sin efectos en las pruebas de coagulacin
(TP, TPTa) en comparacin con Xarelto solo1 y sin efecto en la farmacocintica de
Xarelto.22 Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse cuidado si los
pacientes reciben tratamientos concomitantes con otros anticoagulantes.
Interaccin con AINE, AAS y clopidogrel

No se observaron alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas significativas de Xarelto,
administrado con naproxeno (500 mg; no obstante, algunas personas pueden tener una
respuesta farmacodinmica ms pronunciada)23 o AAS (100 mg).24 No se observ ninguna
interaccin farmacocintica entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de
mantenimiento de 75 mg) y Xarelto.1 Sin embargo, se observ un aumento clnicamente relevante
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes varones sanos que recibieron clopidogrel en
combinacin con Xarelto.1,25 Debe tenerse precaucin en paciente que reciben tratamientos
concomitantes que influyen en la hemostasia, como los AINE, el AAS, los inhibidores de la
agregacin plaquetaria u otros anticoagulantes adicionales, porque estos medicamentos suelen
aumentar el riesgo de sangrado.1
Advertencias y precauciones especiales adicionales1
Cuando se aplica anestesia epidural o espinal o se realiza una puncin lumbar o epidural, los
pacientes tratados con antitrombticos para la prevencin de complicaciones tromboemblicas
tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parlisis a largo
plazo o permanente. Deben efectuarse controles frecuentes en los pacientes en cuanto a la
presencia de signos y sntomas de deterioro neurolgico. Si se observa compromiso neurolgico,
ser necesario un diagnstico y el tratamiento urgente. Antes de la intervencin neuroaxial, el
mdico deber valorar el beneficio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento
anticoagulante No deber retirarse el catter epidural antes de 18 horas despus de la ltima
administracin de Xarelto.
La siguiente dosis de Xarelto no debe administrarse antes de 6 horas despus de retirar el catter. Si
86 se produce una puncin traumtica, debe retrasarse la administracin de Xarelto durante 24 horas.
Contraindicaciones1
Xarelto est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Xarelto o alguno
de sus excipientes, pacientes con sangrado activo clnicamente significativo, pacientes
con disfuncin heptica asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente
relevante, y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Embarazo:
No existen datos sobre la utilizacin de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios en
animales han mostrado toxicidad reproductiva. Debido a la posible toxicidad reproductiva,
el riesgo intrnseco de sangrado y la evidencia de que Xarelto atraviesa la placenta, est
contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben evitar quedarse
embarazadas durante el tratamiento con Xarelto.
Lactancia:
No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en mujeres en periodo de lactancia. Los
datos en animales indican que Xarelto se excreta en la leche. Por lo tanto, Xarelto
est contraindicado durante la lactancia. Debe tomarse la decisin sobre si interrumpir la
lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento.
Conclusiones
Xarelto se ha aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos

a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP y la
prevencin de recurrencias de TVP y EP, as como la prevencin del ACV en pacientes
con FA. Xarelto puede utilizarse sin ajuste de dosis independientemente de la edad,
sexo o peso corporal.26,27 Con Xarelto no se precisa de monitorizacin rutinaria de
la coagulacin.
La transicin de/ a Xarelto de/a AVK o anticoagulante parenteral puede
controlarse de forma simple y segura. La dosis de 10 mg od de Xarelto puede
administrarse con o sin alimentos, mientras que las dosis de 15 mg bid y 20 mg od
de Xarelto deben tomarse con alimentos para facilitar el aumento de absorcin y
biodisponibilidad.1,10,20
Xarelto posee un perfil de interaccin farmacolgica favorable. Se ha investigado la
seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinamia y la farmacocintica de Xarelto con CAPTULO 6
muchos frmacos habitualmente coadministrados , como AAS,24 atorvastatina,21
clopidogrel,25 digoxina,19 enoxaparina22 y naproxeno.23 No se produjeron
interacciones clnicamente relevantes con estos agentes, cuando se utilizan en
combinacin con Xarelto, si bien tendra que tenerse cuidado cuando se utiliza
Xarelto concomitantemente con AINE, AAS e inhibidores de la agregacin
plaquetaria, ya que estos frmacos pueden incrementar el riesgo de sangrado.
En general, la frecuencia de los eventos de sangrados con Xarelto fue similar en
comparacin con los tratamiento de anticoagulacin de referencia.
87
Monografia Xarelto
Bibliografa

2. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxabn for symptomatic venous thromboembolism. N Engl
J Med 2010;363:24992510.
3. Moore KT, Plotnikov AN, Thyssen A et al. Effect of multiple doses of omeprazole on the
pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a single dose of rivaroxabn. J Cardiovasc
Pharmacol 2011:In press.
5. European Medicines Agency. CHMP assessment report for Xarelto. 2008. Available at: http://
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/
human/000944/WC500057122.pdf [accessed 15 November 2011].
6. Turpie AGG, Lassen MR, Eriksson BI et al. Rivaroxabn for the prevention of venous
thromboembolism after hip or knee arthroplasty. Pooled analysis of four studies. Thromb
Haemost 2011;105:444453.
7. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxabn versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883891.
8. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Xarelto (rivaroxabn) Prescribing information. 2011.
9. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY
59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur
10. Kubitza D, Becka M, Roth A, Mueck W. Dose-escalation study of the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of rivaroxabn in healthy elderly subjects. Curr Med Res Opin 2008;24:
27572765.
11. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK et al. Reversal of rivaroxabn and dabigatran by
prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy
subjects. Circulation 2011;124:15731579.
12. Mueck W, Becka M, Kubitza D et al. Population model of the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of rivaroxabn - an oral, direct Factor Xa inhibitor - in healthy subjects. Int J
Clin Pharmacol Ther 2007;45:335344.
13. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics
of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor in patients undergoing major orthopaedic
surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203216.
14. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single
doses of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412
421.
15. Samama MM, Martinoli JL, Perzborn E, Spiro TE. Evaluation of rivaroxabn calibrators and
controls and the prothrombin time for measuring rivaroxabn plasma concentrations.
Hmostaseologie 2010;30:A114. Abstract P17-21.
16. Samama MM, Martinoli JL, Perzborn E, Spiro TE. Evaluation of rivaroxabn calibrators and
controls and the prothrombin time for measuring rivaroxabn plasma concentrations. 54th
Congress of the Gesellschaft fr Thrombose und Hmostaseforschung (GTH) and Nederlandse
Vereniging voor Trombose en Hemostase (NVTH). Nrnberg, Germany, 2427 February 2010;
Poster P17-21.
17. Samama MM, Martinoli JL, Le Flem L et al. Assessment of laboratory assays to measure
rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2010;103:815825.
18. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Single dose escalation study of BAY 59-7939 an oral,
direct Factor Xa inhibitor in healthy male subjects. Pathophysiol Haemost Thromb 2004;33
Suppl 2. Abstract PO081.
19. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. No interaction between the novel, oral direct
88
Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 and digoxin. J Clin Pharmacol 2006;46:702. Abstract 11.
20. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist
ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxabn), an oral, direct Factor Xa inhibitor, in
healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006;46:549558.
21. Kubitza D, Mueck W, Becka M. No interaction between rivaroxabn a novel, oral, direct Factor
Xa inhibitor and atorvastatin. Pathophysiol Haemost Thromb 2008;36:A40. Abstract P062.
22. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M. Effect of enoxaparin on the safety, tolerability,
pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor. J
Thromb Haemost 2005;3 (Suppl 1). Abstract P1704.
23. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Rivaroxabn (BAY 59-7939) - an oral, direct
Factor Xa inhibitor - has no clinically relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol
2007;63:469476.
24. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and
pharmacokinetics of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor are not affected by aspirin.
25. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Co-administration of rivaroxabn - a novel, oral,
direct Factor Xa inhibitor - and clopidogrel in healthy subjects. Eur Heart J 2007;28 (Suppl 1):
189. Abstract P1272.
26. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited infuence on the safety,
tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxabn (BAY 59-7939) in healthy
subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:218226.
27. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. The effect of extreme age, and gender, on the
pharmacology and tolerability of rivaroxabn - an oral, direct Factor Xa inhibitor. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts) 2006;108. Abstract 905.
CAPTULO 6
89
Monografia Xarelto
Glosario de abreviaturas
A Aleatorizacin IC Intervalo de confianza

AAS cido acetilsaliclico ICC Insuficiencia cardaca congestiva
ACCF American College of Cardiology Foundation IDT intencin de tratar
ACCP American College of Chest Physicians INR Relacin internacional normalizada
AHA American Heart Association LSN Lmite superior de normalidad
AINE Antiinflamatorio no esteroideo ND No disponible
ALT Alanino aminotransferasa NS No significativo
AUC rea debajo de la curva de concentracin RR Relacin de riesgos
tiempo
AVK Antagonista de la vitamina K RRR Reduccin del riesgo relativo
CCP Concentrado del complejo de protrombina RTC Reemplazo total de cadera
Cmax Concentracin plasmtica mxima RTR Reemplazo total de rodilla
CrCl Depuracin de creatinina s.c. Va subcutnea
CYP Citocromo P450 SNC Sistema nervioso central
DRA Diferencia de riesgo absoluto SPT Sndrome postrombtico
bid dos veces al da TcRT Tiempo del centro en el rango
teraputico
ECG Electrocardiograma AIT Ataque isqumico transitorio
EP Embolismo pulmonar TIH Trombocitopenia inducida por heparina
ESC Sociedad Europea de Cardiologa TP Tiempo de protrombina
TEV Tromboembolismo venoso TPTa Tiempo parcial de la tromboplastina
activada
FA Fibrilacin auricular TRT Tiempo en el rango teraputico
FEVI
FT
Fraccin de eyeccin ventricular izquierda
Factor tisular
TVP
USC
Trombosis venosa profunda
Ultrasonido de compresin
GPP Gammagrafa de perfusin pulmonar USCC Ultrasonido de compresin completa
Gp-P Glicoprotena P od Una vez al da
HBPM Heparina de bajo peso molecular VI Ventrculo izquierdo
HNF Heparina no fraccionada VIH Virus de la inmunodeficiencia humana
HPTC Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica
HRS Heart Rhythm Society
90
Glosario
Glosario de trminos
CHADS2
Escala acumulativa basada en puntos, utilizada para determinar el riesgo de ACV
en pacientes con FA. Se asigna un punto a cada uno de los siguientes: insuficiencia
cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus y dos puntos
al ACV /AIT previos (puntuacin mxima 6). CHA2DS2-VASc es una ampliacin de
CHADS2, en la que se asigna un punto para la edad de 6574 aos, dos puntos para
la edad 75 aos, un punto para la vasculopata y un punto al sexo femenino. La
puntuacin mxima de CHA2DS2-VASc es 9.
Embolismo sistmico fuera del SNC

En ROCKET AF, esto se defini como insuficiencia vascular sbita asociada a indicios
clnicos o radiolgicos de oclusin arterial en ausencia de otros mecanismos probables
(p. ej., traumatismos).
Sangrado no mayor, clnicamente relevante

En los ensayos RECORD, la hemorragia no mayor clnicamente relevante inclua los
eventos como sangrado de mltiples orgenes, hematomas espontneos >25 cm y
hematoma excesivo de la herida.
En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, el sangrado no mayor clnicamente

relevante se defini como sangrado manifiesto que no cumpla los criterios de
un sangrado mayor, pero precisaba de una intervencin clnica, una consulta no
programada con el mdico, la interrupcin transitoria del frmaco de estudio, o
provocaba dolor o alteracin de las actividades de la vida cotidiana.
En tratamiento
En el programa RECORD y ROCKET AF, se considera que un paciente se encontraba
en tratamiento, durante el periodo comprendido entre la primera administracin del
frmaco en estudio doble ciego y la ltima administracin del frmaco en estudio
doble ciego ms 2 das despus de finalizar el estudio o hasta el fallecimiento.
Estudio dirigido por eventos

Estudio que finaliza cuando se ha producido un nmero predefinido de eventos, a
diferencia de un nmero predefinido de pacientes tratados durante un periodo de
tiempo predefinido. En ROCKET AF, este nmero predefinido de eventos fue de 405..
Fuera de tratamiento
En ROCKET AF, se evaluaron los eventos ocurridos fuera del tratamiento en los
pacientes que interrumpieron prematuramente el frmaco de estudio. En estos
pacientes se hizo un seguimiento hasta el final del estudio a travs de contactos del
centro de investigacin cada 12 semanas para valorar los eventos de las variables de
eficacia y su estado de salud. La duracin media del seguimiento en los pacientes que
interrumpieron permanentemente el frmaco de estudio fue de 117 das.
Sangrado mayor
En el programa RECORD, el sangrado mayor se defini como sangrado fatal, o que
ocurri en un rgano crtico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intracraneal, intraocular
e intraespinal), o que requiri de reintervencin o sangrado clnicamente manifiesto
GLOSARIO
91
Monografia Xarelto
fuera de la zona quirrgica con un descenso del nivel de hemoglobina 2 g/dl o

transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos.
En los estudios EINSTEIN, el sangrado mayor se defini como sangrado clnicamente
manifiesto asociado a un descenso de la hemoglobina 2 g/dl, necesidad de
transfusin de 2 unidades de eritrocitos, sangrado retroperitoneal o intracraneal,
sangrado en zona importante o sangrado que contribua a la muerte.
En el estudio ROCKET AF, el sangrado mayor se defini como sangrado clnicamente
manifiesto asociado a cualquiera de los siguientes: fallecimiento, implicacin de
una zona anatmica crtica (intracraneal, espinal, ocular, pericrdica, articular,
retroperitoneal o intramuscular con sndrome compartamental), descenso de la
concentracin de hemoglobina >2 g/dl, transfusin de 2 unidades de sangre
completa o concentrados de hemates o discapacidad permanente.
Poblacin de intencin-de-tratar (IDT)

El anlisis de la poblacin IDT es el enfoque preferido para evaluar la superioridad
de la intervencin frente al comparador en la mayora de los ensayos clnicos. Esto
se debe a que se analizan todos los participantes en un ensayo conforme al grupo
al que se han aleatorizado, independientemente de si han recibido el tratamiento
o han cumplido su tratamiento asignado. De esta forma, se impide cualquier sesgo
no intencionado que pueda darse por diferencias, por ejemplo, en las tasas de
interrupcin y el consiguiente desequilibrio en las caractersticas de los pacientes o el
cumplimiento con la medicacin de estudio.
El programa RECORD incorpor un anlisis IDT modificado que incluy a los pacientes
sometidos a la intervencin planeada, que haban tomado el frmaco de estudio y en
los que se haba evaluado adecuadamente el tromboembolismo.
En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, la poblacin IDT estaba compuesta por todos
los pacientes aleatorizados con un seguimiento en cuanto a eventos, incluyendo los
periodos en y fuera de tratamiento.
Poblacin por protocolo

En el programa RECORD, la poblacin por protocolo incluy los pacientes del anlisis
IDT modificado y los pacientes sometidos a la ciruga planeada, que haban tomado
un frmaco en estudio y en los que se haba efectuado una valoracin adecuada del
tromboembolismo, siempre que no presentaran violaciones importantes del protocolo.
En los estudios EINSTEIN, la poblacin por protocolo inclua todos los pacientes
aleatorizados que no presentaban una desviacin importante del protocolo.
En ROCKET AF, el anlisis primario se preespecific para ser realizado en la poblacin

por protocolo mientras se encontraba en tratamiento, que inclua todos los pacientes
que recibieron al menos una dosis de un frmaco de estudio, que no presentaban
una violacin importante del protocolo y en los que se haba hecho un seguimiento
de los eventos mientras reciban el frmaco de estudio hasta 2 das despus de la
interrupcin.
92
Glosario
Poblacin de seguridad
En el programa RECORD, la poblacin de seguridad inclua los pacientes que haban
recibido al menos una dosis de la medicacin de estudio.
En los estudios EINSTEIN, la poblacin de seguridad inclua todos los pacientes

que haban sido aleatorizados y recibido al menos una dosis del tratamiento
anticoagulante despus de la aleatorizacin (es decir, enoxaparina, warfarina,
acenocumarol, Xarelto).
En ROCKET AF, la poblacin de seguridad para el anlisis de eficacia y seguridad

inclua los pacientes que haban recibido al menos una dosis de uno de los
frmacos de estudio y en los que se haba hecho un seguimiento de los eventos,
independientemente del cumplimiento del protocolo, mientras reciban el frmaco
de estudio asignado hasta los 2 das siguientes a la interrupcin. Si se alcanz la
no inferioridad en el anlisis primario, deba realizarse un procedimiento de prueba
cerrado en cuanto a la superioridad en la poblacin de seguridad mientras se
encontraba en tratamiento.
Tiempo del centro dentro del rango teraputico (TcRT)

El nmero total de valores INR en el rango blanco de todos los pacientes tratados
con warfarina en un centro, dividido por el nmero total de valores INR de todos los
pacientes tratados con warfarina en el centro. Este valor promediado ofrece un medio
para evaluar la calidad del tratamiento de warfarina (control INR) en los diferentes
centros.
GLOSARIO
93
Monografia Xarelto
Xarelto 10 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la ficha tcnica completa)
Composicin: Principio activo: 10 mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina,

croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de
magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones:
Prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de
reemplazo de cadera o rodilla. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno
de los excipientes; sangrado activo, clnicamente significativa; hepatopata, asociada a coagulopata y
a riesgo clnicamente relevante de sangrado; embarazo y lactancia. Advertencias y precauciones:
No recomendado en: pacientes en tratamiento sistmico concomitante con inhibidores que compiten
claramente por CYP3A4 y gp-P, es decir, antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del
VIH; pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de la creatinina <15 ml/min) y, por la
falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad o sometidos a ciruga por fractura de
cadera. Se requiere monitorizacin cuidadosa en cuanto a signos de sangrado en: pacientes con
insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 30 ml/min) o insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de la creatinina 30 - 50 ml/min) que reciben concomitantemente otros medicamentos
que incrementan las concentraciones plasmticas de rivaroxabn; pacientes cirrticos con
insuficiencia heptica moderada (Child Pugh B), no asociada a una coagulopata; pacientes tratados
concomitantemente con medicamentos que influyen en la hemostasia; pacientes con trastornos
de sangrado congnitos o adquiridos, hipertensin arterial grave no controlada, enfermedad
gastrointestinal ulcerosa activa, lcera gastrointestinal reciente, retinopata vascular, hemorragia
intracraneal o intracerebral reciente, anomalas vasculares intramedulares o intracerebrales, ciruga
cerebral, espinal u oftlmica reciente; en pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal
ulcerativa deber considerarse un tratamiento profilctico adecuado. Empleo con precaucin en:
pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o con fluconazol;
cuando se emplea anestesia neuroaxial o puncin espinal/epidural). Xarelto contiene lactosa. Efectos
adversos: Frecuentes: sangrado posterior al procedimiento, nuseas, fiebre, edema perifrico,
aumento de la GGT, aumento de las transaminasas. Poco frecuentes: anemia, trombocitemia,
mareos, cefalea, taquicardia, hematoma, sangrado del tracto gastrointestinal, sangrado del tracto
urogenital, hipotensin, epistaxis, estreimiento, diarrea, dolor abdominal y gastrointestinal,
dispepsia, boca seca, vmitos, prurito, erupciones, equimosis, dolor en extremidades, insuficiencia
renal, edema localizado, disminucin de la fuerza y energa, aumento de la lipasa, amilasa, bilirrubina
sangunea, LDH, fosfatasa alcalina; secrecin de las heridas. Raro: dermatitis alrgica, sncope,
anomalas en la funcin heptica, urticaria, malestar, aumento de la bilirrubina conjugada. Frecuencia
desconocida: hipersensibilidad, hemorragia en rgano crtico, sangrado suprarrenal, sangrado
conjuntival, hemoptisis, formacin de pseudoaneurisma tras intervencin percutnea, ictericia,
sndrome del compartimiento, insuficiencia renal/insuficiencia renal aguda secundaria a un sangrado.
Clasificacin para venta: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de comercializacin:
Bayer Pharma AG, Berln, Alemania. Presentaciones: Xarelto 10 mg caja x 10 comprimidos.
94
Glosario
Xarelto 15 / 20 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la ficha tcnica completa)
Composicin: Principio activo: 15 / 20 mg mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina,

croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de
magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones:
Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y prevencin de recurrencias de TVP y el

embolismo pulmonar (EP) tras una TVP en adultos.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
sangrado activo, clnicamente significativa; hepatopata, asociada a coagulopata
y riesgo clnicamente relevante de sangrado, embarazo y lactancia.
Advertencias y precauciones: No recomendado en: pacientes en tratamiento
sistmico concomitante con potentes inhibidores de CYP3A4 y la gp-P, es decir,
antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del VIH; pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de la creatinina <15 ml/min); en el tratamiento del embolismo pulmonar agudo; y, por
falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad, con prtesis de vlvulas cardacas o en
tratamiento concomitante con droendarona. Utilizar con precaucin: en pacientes con insuficiencia
renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 30 ml/min) o insuficiencia renal y tratamiento
concomitante con potentes inhibidores del CYP3A4; en pacientes con tratamiento concomitante
con frmacos que afecten la hemostasia o con fuertes inductores del CYP3A4; en pacientes con un
aumento del riesgo de sangrado. En pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerativa,
debe considerarse la necesidad de realizar un tratamiento profilctico apropiado. Se recomienda un
control clnico acorde con la prctica de anticoagulacin durante todo el periodo de tratamiento. Se
aplican recomendaciones especficas sobre la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada a
grave. Xarelto contiene lactosa. Efectos adversos: Frecuentes: anemia, mareos, cefalea, sncope,
sangrado ocular, taquicardia, hipotensin, hematoma, epistaxis, sangrado gastrointestinal, dolores
gastrointestinales y abdominales, dispepsia, nuseas, estreimiento, diarrea, vmitos, prurito,
erupciones, equimosis, dolor en extremidades, sangrado urogenital, fiebre, edema perifrico,
disminucin de la fuerza y energa, aumento de las transaminasas, sangrado postoperatorio,
contusin. Poco frecuentes: trombocitemia, reacciones alrgicas, dermatitis alrgica, sangrado
cerebral e intracraneal, hemoptisis, boca seca, anomalas de la funcin heptica, urticaria, hemorragia
subcutnea y cutnea, hemartrosis, insuficiencia renal, malestar, edema localizado, secrecin de
heridas, aumento de: bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, lipasa, amilasa, GGT. Raros: ictericia,
sangrado muscular, aumento de la bilirrubina conjugada. Efectos adversos de otros ensayos clnicos:
Pseudoaneurisma despus de una intervencin percutnea.
Clasificacin para venta: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de
comercializacin: Bayer Pharma AG, Berln, Alemania. Presentaciones: Xarelto 15 mg caja x 14
y 28 comprimidos. Registro Sanitario N 360030412. Xarelto 20 mg caja x 14 y 28 comprimidos.
GLOSARIO
95
Monografia Xarelto
L.CAM.GM.07.2012.0535
MATERIAL INFORMATIVO DIRIGIDO PARA PROFESIONALES DE LA SALUD

Para mayor informacin comunquese con la Direccin Mdica de Bayer S.A.
www.expertoentrombosis.com
www.xarelto.com
www.bayerpharma.com

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MONOGRAFA

Simple proteccin para ms pacientes

Bayer HealthCare Pharmaceuticals ha hecho todo lo posible

En un anlisis combinado de ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga

En pacientes con FA, Xarelto 20 mg OD demostr ser no inferior a la warfarina

Xarelto est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en

Xarelto se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa 24

Doble va de eliminacin de Xarelto 78

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologas

TEV: una amenaza grave y significativa

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales son una causa significativa de

incluyen el sndrome postrombtico (SPT) y la hipertensin pulmonar tromboemblica

Carga del TEV

En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares

Fisiopatologa del TEV

El TEV puede desencadenarse por anomalas en:8,9,26

Lesin de la pared vascular Estasis circulatoria

Factores de riesgo del TEV

Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35

FACTORES DE RIESGO DEL TEV RIESGO RELATIVO

Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TVE4348

TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL

Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga

Actualmente las guas de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan

Guas para el tratamiento del TEV

FA: la arritmia cardiaca ms frecuente

Carga del ACV relacionado con la FA

Los ACV son ms

La FA se caracteriza por seales elctricas rpidas desorganizadas que provocan una

El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un

Factores de riesgo del ACV

FACTOR DE RIESGO EFECTO EN EL

La FA es un importante factor de riesgo del ACV

CHA2DS2-VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOS PUNTOS

Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en

Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA

Las guas para

CATEGORA DE RIESGO Y DEFINICIN

1. Lemmens R, Hermans S, Nuyens D, Thijs V. Genetics of atrial fibrillation and possible

INICIO factor activo factor inactivo

FORMACIN DEL COGULO

Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa

El uso de Xarelto no se recomienda en pacientes con CrC < 15 ml/min.

Qumica y estructura de Xarelto

Rivaroxabn (Xarelto) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomor-

Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa

Figura 2.2. Cascada de coagulacin.2,12

Xarelto posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico

Xarelto ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4

Otro ejemplo de las propiedades farmacodinmicas previsibles de Xarelto es la

En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos clave de Xarelto

PARMETRO 10 MG OD DE XARELTO XARELTO

1. Bayer Pharma AG. Xarelto (rivaroxabn) Summary of Product Characteristics. 2011.

Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva

Una nueva generacin de anticoagulantes orales dirigidos al Factor Xa o la trombina ha

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid o

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg bid) frente

El criterio principal de valoracin de eficacia de los estudios ODIXa fue el combinado de

Incidencia de la variable principal de eficacia (%)

40 TVP, EP, mortalidad por cualquier causa