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Tecnología Farmacéutica II PDF
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2. Concepto de esterilidad
3. Mtodos de esterilizacin
3.1. Agentes fsicos: calor
3.1.1. Calor hmedo
3.1.2. Calor seco
3.2. Por radiacin
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
3.4. Mecnica
4. Elaboracin asptica de frmacos
5. Zonas limpias - zonas blancas - zonas de ambiente controlado
6. Control de la esterilidad
7. Seleccin del procedimiento idneo de esterilizacin
TEMA 13: Slidos pulverulentos I. Anlisis granulomtricos
1. Anlisis granulomtricos. Concepto
2. Medida del tamao de partcula
2.1. Dimetros equivalentes
2.2. Distribucin de tamaos
3. Forma de las partculas
4. Etapas del anlisis granulomtrico
5. Tcnicas de anlisis granulomtrico
5.1. Tamizacin
5.2. Sedimentacin
5.3. Mtodo coulter
5.4. Difraccin de luz lser
5.5. Microscopia
6. Superficie especfica
TEMA 14: Slidos pulverulentos II. Reologa
1. Reologa de slidos pulverulentos: concepto
2. Propiedades de flujo
2.1. Cohesin
2.2. Equilibrio
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
2.4. Intensidad de cohesin
2.5. Densidad aparente
2.6. Factor de flujo
3. Mtodos de evaluacin de propiedades de flujo
3.1. Mtodos angulares
3.2. Flujo a travs de orificios
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
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1. Definiciones
PA o frmaco: es la sustancia responsable de la aparicin de un efecto
farmacolgico que permite cumplir, despus de administrarse el medicamento
en una situacin patolgica, con la finalidad deseada.
Excipientes o coadyuvante: son sustancias o mezclas de sustancias carentes,
por s mismas, de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el
principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. Pueden
ser uno o varios.
Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de un
medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el
transcurso del proceso.
Medicamento: todo producto que, convenientemente administrado al
organismo, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estado
patolgico.
Forma de dosificacin: se considera el producto resultante del proceso
tecnolgico que confiere al medicamento caractersticas adecuadas para su
administracin, correcta dosificacin y eficacia teraputica. Forma de
dosificacin y forma farmacutica es lo mismo (son sinnimos).
Formas farmacuticas de liberacin convencional / inmediata: el perfil de
disolucin depende esencialmente de sus propiedades intrnsecas. Libera de
forma inmediata el principio activo (es la primera que aparece en la grfica:
alcanza el pico mximo de concentracin antes que cualquier otra).
Formas farmacuticas de liberacin modificada: prolongada, retardada o
pulstil. La liberacin retardada se retrasa la liberacin (no quiere decir que sea
ms lenta) del principio activo con respecto a la liberacin convencional (de esto
se encargan los excipientes, denominados excipiente de liberacin retardada).
En el caso de la pulstil no se libera el PA entero en ningn momento sino que
se libera de forma intermitente (aseguran una liberacin secuencial). En la
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formulacin.
Los estudios de biodisponibilidad permiten conocer la velocidad y magnitud
del acceso del frmaco en forma inalterada a la circulacin sistmica.
Para una misma formulacin, cuanto mayor sea el AUC, mayor biodisponibilidad
tendr.
Para dos formulaciones, una A cuya absorcin se produce antes y otra B cuya
absorcin se produce ms tarde, la Cmax se alcanzar antes en A que en B.
En los estudios de biodisponibilidad es importante conocer los factores que
pueden influir en la evaluacin de los parmetros: Tmax, Cmax y AUC -> estn
relacionados con el frmaco y con la forma farmacutica.
Factores relacionados con el frmaco que influyen con los 3 parmetros
comentados anteriormente: tamao de partcula, polimorfismo, coeficiente de
reparto (afinidad por la parte inmvil), pKa, solubilidad y la velocidad de
disolucin.
Factores relacionados con la forma farmacutica: formulacin, tecnolgicos
(operaciones bsicas como la pulverizacin, tamizacin, mezclado..)
Factores fisiolgicos y patologas que afectan directa o indirectamente al
proceso de eliminacin de los frmacos. No es lo mismo la administracin en
nios o adultos. Algunas ejemplos de patologas son: enfermedades del TGI,
cardiovasculares, hepticas, renales (una insuficiencia renal modifica la
eliminacin del frmaco) y pulmonares.
Factores biolgicos: edad, sexo, peso corporal, temperatura, tiempo de la
administracin, vaciado gstrico, motilidad, intestinal, embarazo, polimorfismo
gentico, flujo sanguneo...
del slido con el aire: a mayor tamao, menor superficie especfica. La superficie
general es el rea total: cuando la partcula es ms pequea, el rea total ser baja]
Factores de desintegracin y disolucin a partir de un comprimido. La
desintegracin lleva a grnulos; la disgregacin lleva al medicamento libre. Un
comprimido intacto que presente baja velocidad de disolucin: llegar al TGI pero no se
absorber. Si el comprimido se ha desintegrado y se ha disgregado, la velocidad de
disolucin es mucho ms rpida: llegar al TGI, se absorber y pasar a sangre.
Ejemplo
Ka
Tmax
AUC
Disgregante
Celulosa y almidn
Lubrificantes
Talco y estearato
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Viscosizantes
Derivados celulsicos
Agentes de
recubrimiento
hidrosolubles
Hidroxipropilmetil celulosas
Cubiertos entricos
Acetoftalato de celulosa
Cubiertas de cesin
sostenida
metilcelulosa, etilcelulosas,
derivados acrlicos
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problemas adicionales
en su
metaestable que suele tender a pasar a la forma estable. Los polimorfos son
qumicamente idnticos, pero fsicamente diferentes. Por estas razones es fundamental
saber con qu forma se est trabajando.
Presentan distintos puntos de fusin, densidad, flujo, compresibilidad, calores de
fusin y disolucin, solubilidad.
La estructura interna de un compuesto
qumico puede ser cristalina o amorfa (las amorfas
tienen diferente solubilidad respecto a las
cristalinas - la forma amorfa no presenta
ordenacin de los tomos). En el caso de las
formas cristalinas podemos tener otras dos
posibilidades: un polimorfo o un aducto molecular
en el que siempre hay presencia de algn otro
componente (como el agua), estos aductos pueden
ser no estequiomtricos o estequiomtricos (a su
vez pueden ser solvatos e hidratos dependiendo
del disolvente. El solvato implica que molculas de
disolvente forman parte de la estructura cristalina /
el disolvente de cristalizacin entra a formar parte
de la estructura. Los hidratos suelen ser menos
solubles que las formas anhidras, una cosa es la
solubilidad del frmaco puro en agua y otra que
contenga en su estructura cristalina molculas de agua: stas molculas son las
llamadas hidratos).
El polimorfismo es muy importante a la hora de preformular porque puede tener
influencia en la reproducibilidad del proceso de fabricacin. si el polimorfo afecta al
proceso de fabricacin, siempre se trabajar con el mismo polimorfo.
Fases para investigar el polimorfismo: se recristaliza a partir de un disolvente
(cloroformo, acetona, acetonitrilo, etc) y se forman diferentes formas polimorfas. Se
identifican estos cristales mediante microscopa, mtodos trmicos, difraccin de rayos
X, IR (picos caractersticos de cada forma polimrfica), etc.
Adems de estas dos tcnicas (IR y rayos X) existen los mtodos trmicos que
miden el punto de fusin (diferente para cada polimorfo).
La calorimetra diferencial de barrido (DSC): nos permite saber si el proceso es
endo o exotrmico y tambin identificar el grado de pureza del frmaco.
Termogravimetra: especialmente importante en solvatos e hidratos (cuando
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3. Estudios de estabilidad
Objetivos:
Establecer las causas de alteraciones o factores de inestabilidad del frmaco
(luz, temperatura, humedad, oxgeno, pH del medio).
Determinacin de las vas de degradacin y la cintica a las que cursan
(orden cero, uno, etc - conocer este orden nos da una idea de cmo va a ser la
estabilidad de ese frmaco - es un condicionante para poder definir la caducidad
del medicamento)
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modificacin en el pH.
Para saber cunto se degrada una cantidad de frmaco se utiliza el t50 y el t90.
La velocidad de degradacin se expresa en trminos de tiempo: t50 (tiempo en el que
la cantidad de frmaco se reduce a la mitad) y t90 (tiempo necesario para que un 10%
se degrade, es decir, para que el 90% de producto est inalterado).
La estabilidad del principio activo EN DISOLUCIN se obtiene mediante
disolventes de distinta naturaleza. La finalidad es conocer la estabilidad del frmaco en
medios que se utilizan en preformulacin para aumentar su solubilidad: PEG,
propilenglicol, etanol. Las reacciones en disolucin son ms rpidas que en estado
slido
Estabilidad en cuanto a pH: las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH. Se mide la velocidad de degradacin a diferentes
pH, manteniendo constante la temperatura, fuerza inica y concentracin de disolvente.
En el estudio de la influencia del pH en la estabilidad qumica de un frmaco son
especialmente tiles los diagramas pH-degradacin, que representan la relacin entre
el valor del pH y la constante de velocidad de reaccin del principio activo. El punto
mnimo de esta curva es el pH de mxima estabilidad (grfica con forma de v)
Termolabilidad: los frmacos que son susceptibles de degradarse mediante
temperatura se denominan termolbiles. El frmaco en solucin se almacena a
distintas temperaturas para calcular las energas de activacin (Ea) de la reaccin de
degradacin. La ecuacin de Arrhenius nos da la velocidad de reaccin frente a la
temperatura (conforme aumenta la temperatura, la velocidad de reaccin aumenta aunque esto depende del tipo de producto que sometemos a la prueba).
Representando el ln de k frente al inverso de la temperatura, si la relacin es lineal se
puede asumir que el mecanismo de degradacin del frmaco es constante a lo largo
del intervalo de tiempo estudiado.
La estabilidad de frmaco EN ESTADO SLIDO son estudios mucho ms
complejos que en disolucin. El objetivo es establecer las condiciones de
almacenamiento. Influyen en las propiedades FQ del frmaco: solubilidad, pKa, punto
de fusin, forma cristalina, pureza, contenido de agua, etc. Para determinar el perfil de
estabilidad en estado slido se toman muestras a distintas temperaturas, humedad,
intensidad de luz, exposicin al oxgeno. Se deben realizar los estudios de estabilidad
al estado slidos cuando se detecte labilidad del frmaco en solucin frente a algn
factor estudiado, se pretende registrar el frmaco.
Mtodos analticos generales para el estudio de la termolabilidad: cromatografa,
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4. Estudios de compatibilidad
Dentro de los estudios de compatibilidad entre principio activo y excipiente es
fundamental el conocimiento al completo de ambos. El objetivo de estos estudios es
detectar en un tiempo corto, posibles interacciones fsicas o qumicas entre
frmacos, excipientes y otros elementos que intervengan en la elaboracin de la forma
farmacutica.
Son necesarios para la seleccin de los excipientes que intervendrn en la forma
farmacutica final. Ejemplo: si en la estructura del frmaco se incluye una funcin de
amina primaria, es aconsejable no usar monosacridos o disacridos para evitar las
reacciones amino - aldehdo (reaccin de maillard) que dan coloracin.
Dentro de la compatibilidad en soluciones: se pueden preparar granulados
independientes que contengan el principio activo y el excipiente separadamente. Otra
estrategia al problema de incompatibilidad entre principio activo y excipiente es la
preparacin de comprimidos nucleados en los que un componente se formula en el
ncleo y el otro en la cubierta externa.
Durante los estudios de compatibilidad en condiciones forzadas de humedad y
temperatura, tambin debe tenerse en cuenta el pH de mxima estabilidad y los
procesos tecnolgicos que pueden afectar (cambiar la forma polimrfica etc): algunos
de estos procesos son la granulacin, pulverizacin, desecacin, granulacin y
compresin.
Los mtodos analticos empleados son las tcnicas cromatogrficas, la
espectroscopia reflectante difusa, la calorimetra diferencial de barrido (DSC), anlisis
trmico gravimtrico (ATG), espectroscopa de infrarrojos o la modalidad transformada
de Fourier (FT-IR).
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Aspectos de inters
Disolucin
Qumica
Fase slida
Fsica
Biofarmacutica
Fase slida
Se produce un cambio en
las caractersticas
organolpticas (afecta al
medicamento servido / no
se puede dispensar) y
mecnicas (hacen
referencias a las
consecuencias para
aplicar las tcnicas para
comprimir, pulverizar, etc)
Forma de dosificacin
Modificacin de la
biodisponibilidad del
frmaco
Orden de reaccin
Existe una ecuacin que relaciona la concentracin de dos reactivos con la
velocidad de la reaccin.
El orden total es la adicin de los rdenes de cada reactivo (orden n respecto al
primer reactivo y orden m respecto al segundo). El orden es el nmero de molculas
que intervienen. La molecularidad mide el nmero de molculas, tomos o iones que
reaccionan en un proceso elemental.
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= 12 C i Z2i
(Ci es la concentracin molar del in; Zi es la carga del in)
Mu puede modificarse por la adicin al medio de un electrolito (Ej: NaCl). Tambin
puede modificar la velocidad de degradacin de un frmaco.
2.4. Composicin del medio
Efecto de la constante dielctrica del disolvente (psilon) en la estabilidad.
logK = logK =
Za es la carga del in, Zb es la carga del frmaco.
KZ a Z b
K = es la constante de
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constante a lo largo del periodo de validez de dicho frmaco. Esto significa que un
frmaco biodisponible no debe tener variaciones en cuanto a la velocidad de disolucin
durante todo el periodo de utilizacin.
La estabilidad biofarmacutica es especialmente importante en formas de
cesin controlada (o en frmacos cuya ventana teraputica sea estrecha [en un rango
pequeo de dosis], ya que puede conllevar una reduccin de dosis o una toxicidad por
sobredosis) porque su accin se retarda o prolonga en el tiempo. Hay ms probabilidad
de que la velocidad de disolucin sea constante.
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2. Tipos de agua
Segn su OBTENCIN:
Agua potable: destinada al consumo humano. Es la base para el resto de aguas
de uso farmacutico.
Agua purificada: lquido limpio, incoloro, inodoro e inspido. Se obtiene siempre
por desmineralizacin del agua potable mediante distintas tcnicas de
purificacin del agua: destilacin, intercambio inico, smosis, etc. En el agua
para dilisis hay una serie de requisitos o lmites que deben ser respetados:
existe un lmite de alcalinidad. Este agua se usa en fabricacin de formas
farmacuticas.
Agua para preparacin de inyectables: es el agua destinada a la preparacin de
medicamentos de uso parenteral como excipiente acuoso o para la dilucin de
preparados parenterales, de preparacin extempornea. Debe estar libre de
pirgenos (son sustancias que aumentan la temperatura). Se obtiene a partir de
la destilacin del agua potable o purificada y hay dos tipos:
Agua para preparaciones de inyectables a granel
Agua estril para preparaciones inyectables: es el agua para preparados
inyectables a granel distribuida en ampollas o recipientes cerrados y
esterilizados por calor. Exenta de pirgenos y de partculas en
suspensin.
Segn la USP 35-NF 31 (2013) - Farmacopea americana, formulario nacional 31.
Contempla hasta 8 tipos de agua:
1. Agua para inyeccin: es el agua purificada por destilacin u otro procedimiento
de tal manera que no contiene sustancias aadidas. El agua de partida siempre
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es el agua potable.
2. Agua bacteriosttica para inyeccin: es el agua preparada desde el agua para
inyeccin, esterilizada y envasada adecuadamente, conteniendo 1 o ms
agentes antimicrobianos.
3. Agua estril para inhalacin: utilizada en todos los dispositivos para inhalacin.
No contiene agentes antimicrobianos y parte del agua para inyeccin.
4. Agua estril para inyeccin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos ni
otras sustancias aadidas
5. Agua estril para irrigacin: preparada desde el agua para inyeccin,
esterilizada y envasada adecuadamente.
6. Agua purificada: no necesariamente es agua estril. Es el agua obtenida por
procesos de purificacin del agua a partir del agua potable. No contiene
sustancias aadidas. Se usa como ingrediente en preparaciones oficinales y en
test y ensayos.
7. Agua estril purificada: es agua purificada esterilizada y envasada
adecuadamente. No contiene agentes antimicrobianos.
8. Agua para hemodilisis: cumple los requisitos de agua potable y no contiene
agentes antimicrobianos.
La farmacopea americana es muy estricta.
Tipos de agua segn la FARMACOPEA EUROPEA:
Agua para inyeccin: es el agua destinada a la preparacin de medicamentos
para la administracin parenteral.
Agua para inyeccin a granel: cuando se utiliza como vehculo
Agua estril para inyeccin: cuando se usa para disolver o diluir
sustancias o en preparaciones para administracin parenteral. Es el agua
para inyeccin a granel envasada en recipientes cerrados y esterilizados
por calor.
Agua altamente purificada: es agua de alta calidad biolgica.
Agua purificada: es el agua para preparacin de medicamentos distintos a
aquellos que requieren ser estriles y apirgenos. Puede ser:
Agua purificada a granel: obtenida por destilacin u otro procedimiento a
partir de agua potable.
Agua purificada envasada: agua purificada envasada a granel y
almacenada y que cumple con la calidad microbiana. No contiene
sustancias aadidas.
Poliamidas aromticas
Acetato de celulosa
pH tolerados
4 a 11
4,5 a 6,5
temperatura de
funcionamiento
35C
30C
(obtenida).
La smosis inversa permite obtener agua pura desde el punto de vista
microbiolgico, pero insuficiente desde el punto de vista qumico. Debe ser tratada
con procesos complementarios (desgasificacin, destilacin) para conseguir la
purificacin total. Se usa para la desalinizacin de aguas. A nivel industrial se usa un
sistema mixto en serie: sistema de smosis inversa + sistema de intercambio inico.
Los 3 mtodos (destilacin, intercambio inico y smosis inversa) permiten obtener
agua purificada. Muchas veces ser necesario combinar ms de un mtodo.
3.4. Ultrafiltracin
Consiste en la separacin de las molculas disueltas en un fluido en funcin de
la forma y tamao molecular. La presin a la que se trabaja es caracterstica:
fuerza de presin entre 0.3 y 7 atmsferas. Se utiliza para separar ciertas sustancias
que se han unido a frmacos (importante).
Las membranas que se utilizan en ultrafiltracin son especficas de este proceso:
son de reducido espesor y permeables (tienen que dejar pasar el mayor caudal posible
de agua), eliminan molculas orgnicas a partir de cierto tamao, partculas no
disueltas, microorganismos y virus. Normalmente son de naturaleza polimrica y el
tamao de poro suele ser muy pequeo. Estas caractersticas son las ideales para una
buena membrana ultrafiltracin. Recordar que la diferencia con la filtracin
convencional es la presin a la que se trabaja.
El intervalo de eficacia es el intervalo comprendido entre los pesos moleculares
mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son retenidos por la
membrana.
El peso molecular nominal de corte hace referencia a la capacidad de la
membrana para retener el 90% de todas las molculas de peso molecular superior al
establecido.
A diferencia de la microfiltracin, en la que interesa solo el filtrado. En la
ultrafiltracin interesa tanto el filtrado como lo que queda de l (el retenido).
Aplicaciones de la ultrafiltracin:
Concentracin
Purificacin
Eliminacin
Separacin
fraccionada
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equipos (equipos en forma de bolas, rodillos, etc) y puede dar lugar a contaminacin.
Tipos de mecanismos de fragmentacin: un slido se puede fragmentar por
compresin (cascanueces), impacto (martillo), roce o desgaste (lima), corte (tijeras).
Segn las propiedades del slido hay que usar un mecanismo u otro
(importancia de saber el tipo de slido pulverulento de partida). En el caso de tener
materiales quebradizos: la mejor manera no ser por corte o desgaste sino por
compresin o impacto. Si el material es fibroso la mejor manera de romper el material
es por corte.
La humedad tiene un papel importante en la pulverizacin. En teora a mayor
humedad (>5%) mayor dificultad en la pulverizacin por aumento de la adhesividad. Sin
embargo, en la pulverizacin por va hmeda se puede realizar el procedimiento con la
mxima eficacia: se obtienen pulverizados con menor tamao de partcula que por
pulverizacin va seca. Se utiliza la va hmeda en aquellos materiales pastosos
(semislidos), en los que se le aade agua a la pasta. Tambin es bueno para
frmacos termosensibles (termolbiles) por realizarse a menor temperatura (recordar
que en el proceso de pulverizacin por compresin se puede producir un aumento de
temperatura importante).
3. Equipo de pulverizacin
Para clasificar el equipo de pulverizacin se siguen diversos criterios:
Dependiendo del mecanismo de pulverizacin: puede ser por compresin,
impacto, roce o desgaste y corte.
Por tamao del producto pulverizado: pulverizacin grosera (tamao de
partcula mayor de 840 micras), pulverizacin intermedia (entre 840 a 75
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de las cuchillas y adecuado mantenimiento de los filos (deben estar afiladas). Este
tipo de molino tiene un sistema de pulverizacin grosera o intermedia (mxima
reduccin de tamao es 100 micras).
3.3. Molino de rodillos
Son dos rodillos lisos que giran en sentido inverso de tal manera que el slido
pulverulento cae entre los dos rodillos y conforme va girando el slido va disminuyendo
su tamao de partcula. La fragmentacin se produce por compresin (no es por
impacto ni por corte como en los anteriores) y generalmente da lugar a un tamao de
partcula intermedia.
Factores de los que depende la eficacia del proceso: fundamentalmente la
distancia que hay entre los rodillos (si es grande el tamao de partcula ser mayor y
si es menor el tamao de partcula ser menor). Una de las ventajas fundamentales es
que esta tcnica da lugar a un tamao de partcula muy uniforme. Prcticamente el
100% de la muestra tiene el mismos tamao de partcula.
3.4. Molino de bolas
No tiene un sistema de giro o movimiento sino que lo que se mueve de alguna
forma es todo el sistema (es un sistema cilndrico rotatorio con bolas en su interior
que golpean al slido). En este equipo de pulverizacin tenemos la combinacin de tres
mecanismos diferentes: por impacto (por las bolas), roce y desgaste. Este sistema se
denomina sistema de pulverizacin fino porque es capaz de obtener partculas de hasta
10 micras de tamao y se utiliza para materiales duros o abrasivos (si son blandos no
soportan la presin que se produce por golpe).
Factores que condicionan la eficacia del proceso de pulverizacin mediante el
molino de bolas: el primer factor es la velocidad de rotacin (el nmero de impactos
aumenta cuanto ms rpido gira), el tamao de las bolas (a mayor tamao mayor
fuerza de impacto. Si el tamao es grande, la pulverizacin es por impacto, si son de
menor tamao, la pulverizacin es por roce o desgaste). La carga de bolas es
aproximadamente la mitad del volumen del cilindro (punto de mxima eficacia). De la
misma manera no es bueno llenar todo el molino con el slido pulverulento sino que
hay que llenarlo 1/3 del volumen de la cmara.
Ventajas. se pueden utilizar muchos materiales y permite la pulverizacin va
hmeda.
Desventajas: es un proceso que requiere ms tiempo que los anteriores, tambin
requiere mayor energa (consumo energtico) porque el tiempo es ms elevado y las
operaciones de limpieza suelen ser ms complicadas
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3.5. Micronizadores
En los micronizadores se utiliza la energa de un fluido (corriente de aire o gas a
presin) para reducir el tamao de partcula. El gas a presin arrastra el material
(efecto Venturi), que entra en la cmara y con las distintas corrientes provoca
turbulencias y choques a alta velocidad, producindose la fragmentacin. El
mecanismo es por impacto. El producto micronizado es similar al que obtenemos
mediante la tcnica ultrafina (tamao de partcula muy pequeo).
Esta tcnica no puede ser utilizada de forma general (tiene una serie de
requisitos): el material inicial debe ser de un tamao inferior a 50 micras (50 micras
es el tamao mximo para empezar la micronizacin del polvo). El tamao de partcula
final est entre 0.5 y 20 micras y como principal ventaja est en que como no se
produce un aumento de temperatura importante permite pulverizar los frmacos
termolbiles. No obstante no es til para materiales fibrosos o plsticos.
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Tipo de
molino
Mecanismo de
pulverizacin
Lmite
inferior de
tamao de
partcula
(m)
Materiales
adecuados
No
adecuados
Fibrosos
Adhesivos
Bajo punto
de fusin
Martillos
Impacto + roce
40
Quebradizos
No abrasivos
Poco abrasivos
Cuchillos
Corte
100
Fibrosos
Duros
Friables
Abrasivos
Rodillos
Compresin
75
Blandos
Abrasivos
Fibrosos
Fibrosos
Blandos
Fibrosos
Adhesivos
Bolas
Impacto + roce
10
Moderadamente
duros
Abrasivos
Micronizadores
Impacto + roce
0.5
Moderadamente
duros
Friables
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2. Mtodos de separacin
2.1. Tamizacin
El objetivo de la tamizacin es la separacin de distintas fracciones de una
mezcla pulverulenta (o granulado) en funcin del tamao (de partcula).
TIPOS de tamices:
Convencionales (usados en prcticas): son unas mallas de hilo de bronce,
acero o nylon de tal manera que tienen siempre una abertura y anchura de malla
definidas, siendo el lmite inferior 38 micras (hemos utilizado de 100, 300, 600 y
900) y se suelen colocar de forma apilada (escala de tamices o fijacin en
cascada).
Especiales: se obtienen por fotograbado y presentan un conjunto de orificios de
distintos dimetro de tal forma que es posible discriminar distintos tamaos de
partcula. El lmite inferior es de 20 micras.
Tamiz rotatorio, tenemos 3 partes diferenciadas y en cada una hay diferentes
tamaos de partcula.
Tamiz vibratorio
Obtenemos 2 fracciones despus del tamizado:
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V =
18
v: velocidad de sedimentacin
d: dimetro
(ps - p1): densidad de las partculas y del fluido
nu: viscosidad del fluido
Mtodos
Cmara de sedimentacin continua: consta de una entrada superior de la
suspensin de slido. Dentro de la cmara actan dos tipos de fuerza: la primera
es la propia fuerza del movimiento del fluido y la segunda es la gravedad, de tal
manera que a mayor tamao de partcula, antes caer. A mayor tamao, mayor
verticalidad (antes cae). Esto ocurre siempre en cmaras de sedimentacin
continuas.
Sedimentacin centrfuga (multicmaras centrfugas): en funcin del tamao de
partcula se pueden discriminar fracciones granulomtricas diferentes. El lmite
inferior de tamao que permite separar la sedimentacin por gravedad son 2
micras. La sedimentacin centrfuga permite hasta 0.5 micras.
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Intervalo de tamao de
partcula (m)
Fluido utilizado
Tamizacin
5-10000
Aire
Sedimentacin por
gravedad
centrfuga
ciclones
2-10000
2-0.1
1-25
Agua
Agua o aire
Aire
Elutriacin por
gravedad
centrfuga
10-200
20-0.2
Aire o agua
Aire o agua
5. Mecanismos de mezclado
Tenemos fundamentalmente 2 mecanismos bsicos de mezclado: por una parte el
mecanismo convectivo y por otra parte mecanismo difusivo.
El mecanismo convectivo implica la transferencia o movimiento de grupos de
partculas de un componente a regiones ocupadas por el otro. Un grupo de partculas
se desplaza en bloque.
En el mecanismo difusivo, la transferencia se produce por partculas individuales
de un componente a regiones ocupadas por otro. No hay desplazamiento en bloque.
6. Mecanismos de segregacin
En materiales poco cohesivos existe una tendencia a la segregacin. La
segregacin puede producirse por gravedad: si existen diferencias grandes de tamao
o densidad de los componentes.
En mezclas ordenadas (cohesivos), el mecanismo de segregacin es por
desplazamiento de las partculas adsorbidas al aadir a la mezcla otros componentes
con mayor afinidad por un portador. Este portador secuestra las partculas. El
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7. ndices de mezclado
Para cuantificar si el mezclado es bueno o malo utilizamos un parmetro que nos
indica el grado de homogeneidad que se denomina ndice de mezclado. Se toman
muestras en distintos puntos de una mezcla y anlisis de la proporcin de un
componente en cada una de ellas.
El valor de la desviacin estndar entre muestras para la proporcin de ese
componente mide la homogeneidad de la mezcla. Cuanto menor es, mejor ser la
mezcla (mayor homogeneidad de la mezcla).
Los nombres de los que describieron los ndices de mezclado fueron Poole,
Lacey, Ashton y Valentin. Su valor aumenta a medida que la muestra se homogeniza
hasta un valor de 1 (mezcla perfecta o completa).
Es importante que la toma de muestra se realice de forma correcta: debemos
tomar un nmero de muestras suficientemente elevado y que sea representativo. El
nmero mnimo de muestras que se deben tomar es 10. El tamao de la muestra
tambin es importante, el tamao debe estar en relacin con el fin de la mezcla
(tamao de muestra fijado en funcin del fin de la mezcla). En mezclas poco cohesivas
la toma de muestra no debe inducir la segregacin.
8. Equipos de mezclado
Los mezcladores se clasifican en funcin del dispositivo que genera el movimiento
de las partculas.
Mezcladores mviles: lo que rota es el recipiente entero que contiene la mezcla.
Mezcladores estticos que se dividen en dos: los que tienen un dispositivo de
agitacin interna y los que no tienen un dispositivo de agitacin interna. En este
caso el recipiente no se mueve pero si que hay un conjunto de elementos en su
interior que provocan el movimiento y consecuentemente el mezclado.
Mezcladores estticos sin movimiento: el mezclado se produce por progresin
del material en su interior pero sin que exista un dispositivo de agitacin.
En funcin de cmo trabajen se clasifican en: los que trabajan de forma continua o
los que trabajan por lotes.
En el mezclador mvil lo que se mueve es todo el sistema, gira sobre su eje
horizontal. En funcin de la forma del mezclador mvil tenemos: los que son en forma
de V, los cbicos, los cilndricos y los de doble cono. Tienen accin de mezclado suave
69
71
TEMA 9: Microencapsulacin
Es una tecnologa muy innovadora. Aunque vayamos a ver la aplicacin de la
microencapsulacin en el mbito farmacutico, hoy en da tambin interesa mucho
tanto en agricultura como en cosmtica. La industria cosmtica incluye en las cremas
liposomas que liberan vitamina C. Aunque esta disciplina de la microencapsulacin
puede resultar nueva, fue aplicada por primera vez en los aos 50. Uno de los primeros
frmacos que se microencapsul fue el AAS.
Recordatorio: Formas farmacuticas: las hay de dos tipos, convencionales
(cpsulas, comprimidos, jarabes, etc) y nuevas formas farmacuticas (micropartculas,
nanopartculas y liposomas).
1. Definicin
La microencapsulacin s e define como el proceso de recubrimiento del
principio activo con materiales de distinta naturaleza para dar lugar a partculas de
tamao micromtrico.
Hay una segunda definicin (le gusta ms a Elisa): es la tecnologa para
encapsular principios activos lquidos, slidos o gaseosos dentro de un ncleo
adecuado que protege al frmaco, en algunos casos, permite controlar su
liberacin. Esta definicin engloba el objetivo de la microencapsulacin: la proteccin
del principio activo y en algunos casos controlar la liberacin (slo en algunos casos
porque depende del tipo de material empleado para el recubrimiento. Si utilizamos un
material de recubrimiento que se degrade en 3 meses, se conseguira un efecto de
liberacin sostenida).
Tipos de micropartculas (es el trmino general) que podemos encontrarnos,
segn su morfologa y estructura interna:
Microcpsulas: estn formadas por una cubierta externa que rodea a un ncleo
lquido o slido, es un sistema reservorio
Microesfera: cuya estructura es una matriz polimrica en la cual est incluido el
principio activo, son sistemas matriciales.
Tienen en comn que el tamao de partcula es micromtrico. Y se distinguen en
su morfologa y estructura interna.
Las principales diferencias entre ellas son: las microesferas estn compuestas por
un sistema matricial donde el principio activo est incluido en la matriz, a diferencia de
las microcpsulas que hay un material de recubrimiento que engloba al ncleo donde
72
2. Aplicaciones en farmacia
Ventajas que nos ofrece la microencapsulacin: tanto a nivel tecnolgico como a
nivel de confort.
Tecnolgicas:
Permite estabilizar frmacos inestables frente a agentes externos (como por
ejemplo las vitaminas, que se oxidan muy fcilmente).
Transformacin de lquidos en formas slidas: mejor almacenaje y manipulacin
que lquidos. Este es el caso de los aceites esenciales.
Incorporacin de principios activos incompatibles en la misma forma
farmacutica. Si tenemos principios activos con distintas solubilidades y
queremos disolver uno con el principio activo en el interior y otro en el exterior
(adsorbido).
Biofarmacuticas y teraputicas:
Enmascarar olores y sabores
Reduccin del efecto irritante sobre la mucosa gstrica
Control de la liberacin del principio activo (sostenida, pulsos, dependiente de
pH, etc. Es la aplicacin ms frecuente de la microencapsulacin. En un
principio no vamos a utilizar la microencapsulacin para enmascarar un olor,
pero si queremos que un principio activo sea de liberacin retardada s que
recurrimos).
Las micropartculas pueden constituir por s mismas una forma farmacutica o
bien ser acondicionadas en una forma farmacutica secundaria. Esto depende de la va
de administracin.
Principio activo
Objetivo
Presentacin
Paracetamol
Enmascaramiento sabor
Comprimido
AAS
Enmascarar sabor,
disminuir irritacin
Comprimido o cpsula
73
gstrica, liberacin
sostenida
Bromocriptina
Liberacin sostenida
Suspensin inyectable
Leuprorelina
Liberacin sostenida
Suspensin inyectable
Dinitrato de isosorbida
Liberacin sostenida
Cpsula
3. Materiales de recubrimiento
Hasta hace 10 aos no se dispona de los polmeros adecuados para poder
administrar por va parenteral. Podemos utilizar (los ms representativos):
Grasas: cera de carnauba, alcohol estearlico y cido esterico. Las lipasas
gstricas son las responsables de la liberacin.
Protenas: gelatina (primera protena que se utiliz para el material de
recubrimiento) y albmina.
Polmeros (son los que ms se utilizan): son de tres tipos, naturales (alginato,
dextrano, goma arbiga, quitosano), semisintticos (derivados celulsicos) y
sintticos (derivados acrlicos -presentan solubilidad en funcin del pH-, y los
polisteres -son biodegradables y no se podrn utilizar por va parenteral; el que
ms se utiliza es el cido polilctico-gliclico, tambin conocido como PLGA.
Se est utilizando contra el tratamiento de infarto de miocardio, tambin para
tratamiento de cncer y como antipsictico)
4. Mtodos de microencapsulacin
Estn patentados muchsimos mtodos de microencapsulacin. Conforme van
apareciendo nuevos polmeros y nuevos principios activos van apareciendo nuevos
mtodos de microencapsulacin. En 1950 se encapsul el AAS y desde entonces los
mtodos han ido avanzando. Estudiamos los que ms se utilizan a nivel industrial, los
dos primeros son los ms utilizados (coacervacin y extraccin-evaporacin
disolvente):
4.1. Coacervacin (separacin de fases)
74
78
material de recubrimiento.
Ventajas: podremos usar principio activo independientemente de sus propiedades
fisicoqumicas, versatilidad del material de recubrimiento.
Inconvenientes: irregularidad de las partculas recubiertas (no son esfricas), no
es suficiente un solo ciclo (requiere varios ciclos de recubrimiento para asegurar el
recubrimiento de todas las micropartculas lo que se traduce en un mayor consumo de
material de recubrimiento).
5. Caracterizacin de micropartculas
5.1. Caractersticas morfolgicas, estructura interna y tamao de partcula
En primer lugar hay que caracterizar la morfologa. Esto se hace utilizando
microscopa electrnica de barrido. Podemos observar si son esfricas o no
(dependiendo del mtodo, algunas partculas no eran esfricas) y si la superficie de la
partcula es porosa o no (si no es porosa la liberacin es ms lenta).
El tamao y la distribucin de tamaos de las partculas (condiciona la va de
administracin): se puede conocer por tamizacin, sedimentacin, tcnicas de
difraccin de lser (obtenemos una grfica con forma de campana de Gauss y nos da
el tamao medio de partcula y la distribucin de tamaos. Si la campana es muy
puntiaguda quiere decir que la distribucin de tamaos es bastante homognea)
5.2. Rendimiento de su produccin
Es una relacin entre el peso de micropartculas y la cantidad de material
(principio activo ms polmero) que hemos utilizado para prepararlas:
P eso micropartculas
100
P eso material
80
2. Modalidades de filtracin
Dependiendo del tamao del producto a separar, existen 4 modalidades:
Filtracin convencional o clarificante: retiene partculas relativamente grandes
(hasta 10 micras) y sirve para clarificar soluciones.
Microfiltracin: separa partculas pequeas (entre 10 y 0.1 micras). Elimina las
bacterias en inyectables intravenosos. Es una tcnica muy utilizada para la
administracin por va parenteral.
Ultrafiltracin: separacin de macromolculas de bajo peso molecular (0.2 y
0.002 micras). Se usa sobre todo en estudios de unin de frmacos a protenas
plasmticas (se utiliza cuando queremos separar un compuesto que se ha unido
a un frmaco).
smosis inversa: transferencia de disolvente a travs de la membrana
semipermeable (0.002-0.0003 micras). No pasan otras molculas (slo el agua).
Se usa para separar iones de un fluido (desalinizacin de aguas).
Mecanismos de retencin de partculas
Cribado: mecnico, partculas retenidas por tamao mayor al del poro del filtro.
Adsorcin: partculas retenidas en canalculos del poro mediante distintas
fuerzas (electrostticas o de Van der Waals).
Formacin de torta: todos los materiales que se depositen de forma continua
llegan a formar lo que hemos definido como torta. Una vez que se forma la torta,
sta acta como lecho filtrante. Se produce como accin de los propios
materiales al depositarse en el filtro. En otras palabras, la torta es la porquera
que se va quedando en el filtro, simplemente por el hecho de que ests filtrando
algo.
Segn el mecanismo de retencin se distinguen dos tipos de filtracin: la filtracin
en profundidad y la filtracin en superficie.
2.1. En profundidad
La diferencia fundamental entre la filtracin en profundidad y la filtracin en
superficie es el mecanismo de retencin. En la filtracin en profundidad funcionan dos
mecanismos que hemos visto: el cribado y la adsorcin. Es una red porosa con
canalculos en donde se retienen las partculas de mayor tamao que el del poro.
Ventajas que tiene: no se da colmatacin rpida (podemos filtrar un caudal grande
sin que se obstruya o tapone) y poseen alta capacidad de retencin (no siempre
ocurre).
Desventajas: se puede adsorber lquido en el interior de estas membranas. Puede
82
5. Materiales filtrantes
5.1. Sueltos
84
6. Ultrafiltracin
La caracterstica diferencial (con respecto a la filtracin) de la ultrafiltracin era la
presencia de una presin que va entre 0.3 y 7 atmsferas. Las membranas especficas
para ultrafiltracin deben cumplir los siguientes requisitos: membranas de un
reducido espesor y permeables. Generalmente de naturaleza polimrica y con poros
muy pequeos.
Nos interesa el filtrado retenido (a diferencia de la microfiltracin que interesaba
el filtrado).
Recordar los conceptos de intervalo de eficacia: rango comprendido entre los
pesos moleculares mnimo y mximo de los solutos que, respectivamente, pasan y son
retenidos por la membrana. Peso molecular nominal de corte: capacidad de la
membrana para retener el 90% al menos de todos las molculas de Pm mayor al
establecido.
7. Filtracin tangencial
Filtra de forma convencional, es decir, de tal manera que el fluido incida
verticalmente (por la fuerza externa que sea). El fluido cursa paralelo sobre la
membrana sin detenerse en ningn momento (se dice que es un proceso en continuo).
El flujo final aumenta de forma considerable con respecto a la filtracin convencional.
Filtracin tangencial
Filtracin convencional
Flujo vertical
86
8. Dispositivos de filtracin
Disposicin de los filtros a nivel industrial:
El equipo ms simple para lquidos son unos tanques con un fondo falso
perforado, sobre el cual se colocan los filtros que hemos descrito (Buchner a gran
escala).
Tambin cabe la posibilidad de usar filtros prensa, estos filtros filtran cantidades
muy grandes con la idea de obtener un gran rendimiento de filtracin
Dispositivos de filtracin:
Fuerza impulsora
Laboratorio
Industrial
Gravedad
Embudos y filtros de
tejidos
Equipos industriales
(lechos granulares de
partculas)
Vaco
Presin
Centrifugacin
9. Filtracin de gases
El objetivo de esta filtracin es eliminar polvo o grmenes dispersos en un gas
87
(filtracin de aire). Otra finalidad es recuperar partculas que pueden haber sido
arrastradas en un proceso farmacotcnico (pueden liberarse al medio una serie de
partculas que han podido ser arrastradas por ese proceso).
Se usan diferentes tipos de filtros de gases:
Marcos: para eliminar las partculas de aire con celdas de material filtrante en
los circuitos de ventilacin.
Placas porosas de vidrio o metal.
Mangas filtrantes: para filtracin de gases con alta proporcin de slidos.
(cuando hay una gran cantidad de partculas slidas en un gas).
volmenes.
10.2. Determinacin del caudal
Permite la determinacin del caudal (volumen de lquido que es capaz de
atravesar el filtro sin romperlo) que da una idea de la porosidad y del tamao del poro
(tiene gran inters sobre todo a nivel industrial). Tambin da una idea del tiempo
invertido para que un determinado volumen de lquido atraviese el filtro.
10.3. Resistencia a la colmatacin
Permite calcular el volumen mximo que la membrana puede filtrar sin obstruirse.
Depende de la viscosidad del fluido, presin y cantidad de partculas en el medio (si
partimos de un medio con alta carga de partculas en suspensin es muy probable que
la colmatacin ocurra antes).
10.4. Adsorcin de componentes
Reducen la velocidad de filtracin cuando obstruyen el filtro: como las protenas
(la cantidad de protenas adsorbidas se calcula por diferencia entre la cantidad de
protena en el filtrado y en el fluido previo), molculas de bajo peso molecular. Hay dos
propiedades que condicionan el grado de adsorcin: la naturaleza del compuesto y la
interaccin con la membrana.
10.5. Extrables de membrana
Los extrables de membrana son impurezas de la membrana que pueden pasar al
filtrado y contaminarlo. Mide la limpieza de la membrana y la calidad del proceso
(nunca deben pasar los extrables de membrana al filtrado). Hay dos tipos de ensayos:
analticos y toxicolgicos. Dentro de los ensayos analticos (cuantifican): anlisis
gravimtrico del residuo no voltil, espectrofotometra IR y cromatografa lquida. Los
ensayos toxicolgicos no permiten cuantificar componentes en el filtrado: test de
mutagnesis, ensayos de citotoxicidad y ensayos de inocuidad de la USP.
continuacin se citan:
No debe ceder partculas a la disolucin.
Debe ser compatible desde el punto de vista fisicoqumico con el producto a
filtrar.
No debe reaccionar con el principio activo ni con los excipientes del
medicamento.
Ni aportar pirgenos a la disolucin.
Objetivo: el lquido a filtrar debe contener la mnima carga biolgica posible y el
proceso debe efectuarse de forma continua y rpida.
90
Contenido en humedad
10
9.39
15
12.70
20
17
40
30
50
95
A su vez, los INSOLUBLES se dividen en dos: los cuerpos hmedos, que ceden
agua al aire seco que los rodea hasta alcanzar la humedad de equilibrio (la tensin de
vapor de agua superficial es igual a la del agua a la misma temperatura); y los
higroscpicos, que tienden a absorber agua del aire hmedo que los rodea hasta
alcanzar su humedad de equilibrio (presenta una tensin de vapor de agua menor que
la del agua a la misma temperatura).
El agua que puede perder un cuerpo hasta alcanzar el equilibrio se denomina
humedad libre. El slido higroscpico tiene menos agua de la que tendra en el
equilibrio (capta humedad hasta que llega al equilibrio). Para entender el estudio de la
interaccin de los cuerpos slidos con la humedad es necesario definir una serie de
magnitudes:
Humedad total: el peso de agua incorporada en la unidad de masa del slido
seco
Humedad de equilibrio: aquella que se alcanza cuando se igualan las presiones
de vapor del slido con la del aire.
Humedad libre: es la cantidad de humedad que puede perder un slido tras el
contacto suficientemente prolongado con el aire. La humedad libre es la
diferencia entre la humedad total y la humedad en equilibrio.
Agua o humedad ligada: agua adsorbida en forma lquida pero atrapada en los
capilares del slido por la tensin superficial. No se pierde fcilmente por
evaporacin. Es la humedad mnima del slido para que deje de comportarse
como higroscpico.
Para desplazarse hacia la izquierda en la grfica hay que secar el cuerpo, pero
hay un problema (que es el envasado: hay que asegurarse que el producto envasado
se mantiene a lo largo del tiempo) as que es mejor bajar la humedad ambiente.
93
4. Equipos de secado
Se clasifican segn el material a desecar y segn la transferencia energtica.
En funcin de la transferencia: conduccin, conveccin y radiacin.
En funcin del material: esttico (en el que no hay movimiento de las partculas,
es el caso del sistema de lecho esttico) y dinmico (sistema de lecho en
movimiento, sistema de lecho fluido y sistema de neumticos).
Cuando los secaderos son clasificados de acuerdo con el material que se va a
desecar, el criterio principal es la presencia o ausencia de agitacin de dicho material.
As, un secador que produce excesiva agitacin est contraindicado cuando el material
es friable y est sujeto a roces. Por el contrario, si no importa que pueda pulverizarse el
producto que se va a desecar, entonces el tiempo de desecacin se puede reducir y el
proceso se puede realizar ms eficazmente utilizando un secador que produzca intensa
agitacin durante el ciclo de secado.
4.1. Sistemas estticos
Son sistemas muy usados porque son muy
sencillos. Son sistemas en los cuales no hay
movimiento relativo entre las partculas del
slido que est siendo desecado, aunque podra
haber movimiento del volumen total de masa
en desecacin. Por tanto, slo una fraccin del
nmero total de partculas est directamente
expuesta a las fuentes de calor. La superficie de
95
Los secaderos de bandas sin fin constituyen una mejora de los tneles de
secado, ya que realmente son equipos continuos. Las vagonetas individuales del tnel
son reemplazadas por una cinta sin fin, perforada o no. El material no tiene otro
movimiento que el que le comunica la banda, y la circulacin de aire puede hacerse en
equicorriente o contracorriente.
Ventajas
Inconvenientes
Procedimiento simple
Proceso lento
Equipo econmico
Proceso no
termolbiles
aplicable
materiales
extremo inferior.
4.3. Sistemas de lecho fluido
Son sistemas en los cuales las partculas slidas son parcialmente suspendidas
en un flujo de gas que se mueve de forma ascendente. Las partculas alzadas caen al
azar, por lo que la mezcla slido-gas resultante acta como un lquido hirviente. El
contacto slido-gas es excelente, con lo que la transferencia de masa y calor resulta
mejor que en los dos mtodos anteriores (sistema de lecho en movimiento y sistema de
lecho esttico).
Son los ms importantes. En estos casos tenemos un gas que fluye hacia arriba a
travs de un lecho de partculas. El slido, por tanto, est parcialmente suspendido
(estos slidos se llaman slidos fluidizados). Hay dos tipos: verticales y horizontales.
Tienen muchas aplicaciones: se usa a nivel industrial para la desecacin,
granulacin y recubrimiento de pequeas partculas (equipos muy verstiles). Tambin
se usan para productos de difcil manipulacin (combinacin vaco ms lecho fluido).
El flujo de aire es producido por un ventilador. Seguidamente, el aire es calentado
a la temperatura apropiada en un calentador de aire, fluyendo hacia arriba a travs del
material hmedo, el cual est situado en una cmara de desecacin encajada a un
soporte con el fondo agujereado. La velocidad de flujo del aire se ajusta por medio de
un humectador. En la parte superior de la cmara de desecacin se coloca una bolsa
colectora filtrante para evitar que se escapen las partculas finas. En la parte superior
de la cmara de secado hay un sistema en spray (sirve para recubrir y granular los
slidos).
98
Inconvenientes
Secado homogneo.
99
Ventajas
Inconvenientes
100
Producto
resultante
con
elevada
densidad aparente y rpida velocidad de
disolucin
4.5. Microondas
Se utiliza para el secado de slidos. Es interesante porque supone un gran ahorro
de energa. La aplicacin de la energa microondas para el secado de slidos
representa una particular desviacin de los medios convencionales de secado: en lugar
de aplicar calor externamente a un material, la energa en forma de microondas es
convertida en calor interno por interaccin con el material.
Los secadores microondas industriales ms frecuentes son del tipo lecho en
continuo y esttico, acoplado a flujo de aire caliente. El secado por microondas puede
ser usado para el secado de materiales farmacuticos a temperaturas ambiente bajas,
evitando temperaturas de superficie altas, endurecimientos y migracin de soluto. El
secado a vaco y a temperatura moderada se usa para materiales termolbiles
(enzimas, protenas, vitaminas).
Ventajas
Inconvenientes
5. Liofilizacin
Es un proceso de secado pero se diferencia en que en la desecacin
eliminbamos el agua (aplicando energa) y en la liofilizacin se elimina el agua pero
mediante congelacin y posterior sublimacin del hielo formado.
La forma de trabajar es diferente a la que se ha visto hasta ahora. Es interesante
porque permite conservar de forma estable (no hay reacciones, ni agua ni crecimiento
bacteriano) los liofilizados (productos). Para frmacos normales (ibuprofeno,
paracetamol) no es tan interesante (son ms o menos estables y no dan problemas),
son fciles de administrar, etc. Sin embargo existen otros productos ms complicados
como por ejemplo las protenas (si las sometemos a una fuente de calor se
desnaturalizan y en la liofilizacin esto no pasa).
Ventajas
Inconvenientes
Baja temperatura
Lento
Mucho
gasto
energtico
(estn
operativos todo el tiempo, solo se utilizan
cuando realmente aporta una mejora. En
el caso de protenas es interesante
porque si la protena no est liofilizada se
degradara)
Caro
derecha en la grfica (de slido a vapor) y ahora pasamos de lquido a slido (hacia la
izquierda), disminuyendo la presin por debajo del punto triple (esto significa
temperaturas menores de 0 y presiones muy bajas).
Descenso crioscpico y temperatura de eutexia: si queremos congelar agua, la
temperatura de congelacin es 0. Si hacemos un sistema que contiene agua y sal, el
sistema tiene dos componentes: primero se congela el agua, esto hace que la solucin
salina est siendo desplazada (se concentra porque est en menos volumen de agua).
Necesitamos aplicar ms temperatura para congelar toda la muestra. La temperatura a
la que toda la masa est congelada es la temperatura de eutexia (100% de la masa se
encuentra congelada). A medida que aadimos ms componentes al sistema, la
temperatura va variando (hay que conocerla).
5.2. Proceso
Como ya se ha indicado, la liofilizacin es la desecacin efectuada a baja
temperatura de un producto previamente congelado, logrndose la sublimacin del
hielo bajo vaco. Es, por tanto, el paso directo de hielo a gas, sin que en ningn
momento aparezca el agua en su estado lquido.
Tiene tres fases: la primera es la CONGELACIN (partimos de un producto
congelado al que se le extrae el agua). El proceso debe ser muy rpido, si la
congelamos poco a poco aparecen cristales de hielo muy pequeos (deben ser
grandes). Para evitar problemas hay que congelar a 20 grados menos que la
temperatura eutexia (si la temperatura de eutexia de una muestra es -60, habra que
bajar la temperatura hasta -80 como mnimo). Importante tener en cuenta la disposicn
de la muestra (disponerla de forma que la superficie sea la mayor). Si tenemos viales
hay que congelarlos inclinados para aumentar la superficie. Si tenemos una bandeja
tendr que tener 2 cm de espesor.
Importante tener en cuenta varios factores: cantidad y naturaleza del producto
(viales o bandejas, pastas o masas), concentracin (influye en temperatura de eutexia,
a mayor concentracin mayor temperatura) y el acondicionamiento. Con esto podemos
decir el tiempo y la temperatura que necesitamos para que se lleve a cabo el proceso
de liofilizacin.
La siguiente fase es la DESECACIN PRIMARIA.
Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a su
liofilizacin por sublimacin con hielo. Intentamos sublimar todo el agua de la muestra
(proceso inicial) en la que eliminamos todo el agua de la muestra. Esto se hace
aportando calor y aplicando vaco, esto hace que en el diagrama de fases: si aplicamos
103
vaco bajamos hacia abajo en la grfica (verticalmente) pero por mucho que bajemos la
presin es difcil convertir el hielo a vapor, por eso hay que aplicar calor (no se sube por
encima de 20C, hay que aumentar la temperatura lo justo para superar el equilibrio de
las fases slido-vapor). Si pasamos por encima del punto triple aparecer agua (no
interesa, mantener la presin siempre baja). Hay que tener mucho cuidado porque si el
proceso de liofilizado no se ha llevado a cabo bien, perdemos la muestra.
que la presin es constante (no hay nada de agua para extraer, la presin no vara en
todo el sistema).
El equipo de liofilizacin: est formado por una cmara, un condensador, un grupo
de vaco (elimina el vapor), compresor frigorfico y un grupo calefactor.
5.3. Acondicionamiento
El acondicionamiento es necesario ya que son productos que no pueden estar en
contacto con el aire. Para evitar el aire se utilizan viales o ampollas (sistemas tipo
ganciclovir). Otra opcin es el blister aluminio-aluminio (tipo ebastel): es importante
mantener las condiciones de humedad. Si el proceso de liofilizacin es de un producto
estril hay que llevar a cabo todo el proceso de forma estril.
5.4. Aditivos de la liofilizacin
Este proceso es ms complejo que el de desecacin que hemos visto.
Necesitamos una serie de sustancias: sustancias de carga (son sustancias que
despus dan cuerpo al residuo como la lactosa, manitol, glicina... y dan un volumen
mayor). Son productos que en principio no van a influir con la sustancia pero nos dan
un volumen mayor (favorece el manejo).
Tambin hay otras sustancias denominadas sustancias auxiliares especiales.
Para mejorar la conductividad trmica del producto congelado se pueden aadir
algunas sales que favorecen la congelacin del conjunto del producto. Tambin se
pueden aadir sustancias para estabilizar enzimas: se tienen que mantener las
propiedades de las protenas, se usan algunos derivados del plasma. Para mejorar la
reconstitucin: tensioactivos. Para mejorar la temperatura eutctica: algunas sustancias
la suben pero depende de la mezcla que estemos tratando.
105
5.5. Controles
Del polvo
Caractersticas organolpticas: polvo poroso, seco, de aspecto uniforme y
homogneo
Tiempo de reconstitucin o rehidratacin: rpido y totalmente
Humedad residual: mnima o nula. Por el mtodo de Karl-fisher (accin
selectiva del agua por el reactivo qumico).
Riqueza del frmaco: ensayo cuantitativo para comprobar la cantidad global del
frmaco
Esterilidad: todo el procesos de principio a fin debe hacerse en total esterilidad
(material, lugar de trabajo) y despus de terminar el producto hay que
asegurarse de que est estril.
Del proceso
Se debe verificar que los principios activos no se han alterado y comprobar el
grado de humedad residual.
Cuantificacin de la humedad: por mtodo gravimtrico (peso del producto antes
y despus de la desecacin hasta constancia de peso en estufa a 103 2C),
mtodo con arrastre de xileno o volumtrico (medida del volumen de agua
arrastrada por destilacin del xileno en presencia del producto) y mtodo
qumico (con el reactivo piridina yodo-sulfuroso de Karl-Fisher).
106
2. Concepto de esterilidad
Hay que recordar algunos conceptos. La esterilizacin es el proceso que
destruye TODA forma de vida microbiana. Se eliminan todos los microorganismos,
esporas, etc.
Otro concepto importante es la desinfeccin, sta consiste en la d
estruccin,
inactivacin o eliminacin de microorganismos que puedan causar infeccin u
ocasionar efectos indeseables (enfermedades).
La asepsia es el estado libre de microorganismos que causan enfermedad.
La clave de la esterilizacin es que vamos a destruir toda forma de vida
(importante lo de toda) y en la desinfeccin slo los que causan enfermedades u otros
efectos indeseables.
3. Mtodos de esterilizacin
Los mtodos de esterilizacin se clasifican en funcin del agente que esteriliza:
agentes FSICOS (como puede ser el calor o las radiaciones):
107
El calor (el horno de toda la vida) puede ser seco o hmedo (uso de autoclave
para esterilizar).
Las radiaciones pueden ser ionizantes (rayos alfa, beta y gamma o no
ionizantes (UV).
Los agentes tambin pueden ser Q
UMICOS, que se dividen en los gaseosos
(xido de etileno, gas plasma de perxido de hidrgeno) y no gaseosos
(glutaraldehdo, cloro, yodo y alcohol).
Por ltimo tendramos agentes MECNICOS, como la ultrafiltracin.
Tambin se pueden clasificar en los que utilizan altas temperaturas y los que usan
bajas temperaturas. Los que utilizan altas temperaturas son los que esterilizan por
calor, el resto utilizan bajas temperaturas.
Resumiendo: se clasifican en funcin del agente que esteriliza o bien en funcin
de la temperatura que se utiliza (alta o baja). Ahora se ve en detalle cada uno:
3.1. Agentes fsicos: calor
El calor es el agente fsico ms utilizado como mtodo de esterilizacin, de hecho
siempre que sea posible vamos a utilizarlo. Lgicamente en principios activos
termolbiles no lo podremos utilizar.
El mecanismo de accin es diferente en funcin de si el calor es hmedo o seco.
El calor seco produce la oxidacin de microorganismos. El calor hmedo desnaturaliza
las protenas esenciales para microorganismos. El calor hmedo es siempre ms eficaz
ya que tiene mayor poder de penetracin. Si tenemos contaminacin por esporas de
clostridium botulinum, por calor hmedo se requiere 20 minutos a 120 grados y el calor
seco 160 grados durante 2h (esto no es necesario saber)
La efectividad del calor como mtodo de esterilizacin depende del tiempo y de la
temperatura.
3.1.1. Calor hmedo
Existen 3 mtodos para calentar por va hmeda: calor en forma de vapor
saturado a alta presin (autoclave). Calor mediante agua hirviendo (100 grados
durante 5 minutos). Tindalizacin (calor intermitente, a 100 grados durante 20-45
minutos y 3 das consecutivos). El ms utilizado de los tres es el autoclave y lo
estudiamos ms a fondo:
El autoclave consiste en utilizar el calor en forma de vapor saturado a alta presin
(el vapor de por s slo no consigue esterilizar si no est a presin). Es el mtodo de
108
Desventajas
Inconvenientes
Sencillo, eficaz
Lento
farmacuticas
3.2. Por radiacin
IONIZANTE (ionizan la materia (como rayos alfa, beta y gamma) y no ionizantes
(radiacin ultravioleta). En farmacia se utiliza la radiacin gamma.
Radiacin gamma: producen iones y radicales libres que alteran la base de los
cidos nuclicos y estructuras proteicas y lipdicas esenciales para la viabilidad de los
organismos, como consecuencia son mutagnicas y letales. Se utiliza la radiacin baja
porque tiene mayor capacidad de penetracin. El fuente ms comn de rayos gamma
es el cobalto 60. En la naturaleza existe el cobalto 59, si a este cobalto lo metemos en
un reactor nuclear, va a absorber un electrn y se convierte en cobalto 60, que no es
estable y quiere volver a cobalto 59, esto lo hace emitiendo una radiacin (que es la
que usamos para esterilizar).
Lo bueno es que se puede utilizar para materiales termolbiles (slidos o lquidos
dosificados en su envase definitivo) y que no deja residuos txicos en los productos
procesados.
Lo malo es que requiere instalaciones con fuente de radiacin de cobalto 60 (caro
y complejo). Aunque es una esterilizacin a baja temperatura, suele producir un cambio
de color y un aumento de fragilidad en vidrio y plsticos.
Podemos esterilizar mediante radiaciones ionizantes gamma todos aquellos
medicamentos lbiles al calor y todo el equipamiento mdico. Ejemplos: polvos,
pomadas oftlmicas, plasma normal humano, protenas plasmticas, antibiticos,
vitaminas, hormonas, sueros, vacunas, soluciones.
Radiacin NO IONIZANTE (UV):
Produce cambios en el ADN de los microorganismos que van a inducir errores en
la replicacin del ADN, lo que ocasiona la muerte de los microorganismos: funcin
germicida y mutagnico. La radiacin UV tiene bajo poder de penetracin, lo que hace
que se utilice nicamente para esterilizar superficies: descontaminacin de suelos,
agua, aire y zonas de procesado de productos farmacuticos. Nunca se usan para
esterilizar medicamentos.
3.3. Esterilizacin por agentes qumicos
El principal es el xido de etileno (esterilizante gaseoso ms utilizado para
dispositivos mdicos y frmacos sensibles a la temperatura y humedad. Tiene una gran
capacidad de penetracin y por tanto sirve para esterilizar productos envasados.
111
celular).
Otros agentes lquidos: yodo (betadine, es un agente oxidante. Microbicida),
glutaraldehido (es alquilante al igual que el xido de etileno. Es eficaz en fro), tambin
podemos usar alcoholes (el mecanismo de accin es que lesiona la membrana celular.
La desventaja es que no destruye esporas ni virus), cloro y derivados.
3.4. Mecnica
Aqu no se destruyen los microorganismos, simplemente los separamos de la
muestra. Lo bueno es que no modifica la composicin. Lo malo es que no es una
etapa de esterilizacin terminal (esto quiere decir que no nos va a servir para frmacos
envasados en su producto definitivo, siempre posterior a la esterilizacin vamos a tener
que cerrar nuestro envase en condiciones aspticas).
Los filtros ms usados son los filtros de membrana. Estn compuestas por unos
poros muy pequeos. Al pasar la solucin por el filtro, los microorganismos se eliminan
mediante un proceso de tamizado fsico. La FDA aconseja utilizar filtros en torno a 0.22
micras de poro. El inconveniente es que no retiene virus ni pirgenos, aunque s
bacterias.
Cundo se utiliza la filtracin esterilizante en farmacia?: cuando se van a
esterilizar productos lquidos que contienen sustancias termolbiles (protenas,
vitaminas, hormonas, antibiticos), filtracin de aire en zonas de procesamiento
asptico (zonas limpias y cabinas de flujo laminar) y en farmacia hospitalaria (se
utiliza mucho para la preparacin de mezclas intravenosas, en nutricin parenteral y
citostticos).
113
tener techo y la entrada de aire es a travs de unos filtros, esto nos asegura que no
tengamos partculas contaminantes dentro de la sala y as poder trabajar en unas
condiciones estriles.
Se suelen utilizar otras alternativas: trabajar dentro de salas en las cuales no
tengamos aire filtrado pero que tengamos campanas de flujo laminar dentro de las
reas, de tal manera que en mi rea de trabajo el aire est filtrado. Estas campanas
tienen un prefiltro para eliminar los contaminantes, un ventilador que fuerza el paso del
aire a travs de los filtros y filtros de alta eficacia (HEPA: 99.99% o ULPA: 99.999%)
6. Control de la esterilidad
Hay que controlar que el proceso de esterilidad se ha llevado a cabo
satisfactoriamente. No podemos tener errores porque en el fondo son frmacos que
vamos a inyectar en el paciente.
Existen 3 tipos de indicadores: los fsicos, los qumicos y los biolgicos (los ms
importantes).
Los fsicos son medidores de presin y de temperatura (manmetro y termmetro
para constatar las condiciones fsicas dentro de la cmara de esterilizacin), presencia
de termgrafos (indica temperatura alcanzada en el proceso y durante cunto tiempo
se ha mantenido).
Los indicadores qumicos son importantes pero son orientativos al igual que los
fsicos. Consisten en cintas adhesivas que se adhieren al material a esterilizar. EStas
cintas adhesivas estn impregnadas de sustancias qumicas que cuando reaccionen
con xido de etileno, con microorganismos o cualquier otro compuesto no deseable, se
produce un cambio de color. Si hemos esterilizado con autoclave, usamos el test de
Bowie Dick: indicador sensible al vapor saturado (verifica la penetracin del vapor).
Los indicadores biolgicos son los ms importantes. Van a ser tiras impregnadas
de esporas (resistentes al proceso de esterilizacin que vayamos a esterilizar). Estas
esporas se ponen dentro del autoclave (por ejemplo), se realiza el ciclo de
esterilizacin normal y estas esporas se ponen en un cultivo, se supone que con el
ciclo de esterilizacin las esporas tienen que haber muerto, si al ponerlas en cultivo, las
esporas estn vivas (deteccin mediante cambio de color, se vuelve turbio, etc) querr
decir que el proceso de esterilizacin no ha sido satisfactorio.
115
116
117
Definicin
Dimetro de volumen
Dimetro de superficie
Dimetro de sedimentacin
Dimetro de tamizacin
El intervalo de clase es el tamao que hay entre tamices (un tamiz recoge de 50
a 100 micras, otro de 100 a 150, otro de 150 a 200, etc), este sera un ejemplo de
intervalos de clase de 50 micras de amplitud (de 50 en 50).
micras.
5.3. Mtodo coulter
Partimos de una suspensin de partculas, que estn introducidas en un tubo de
vidrio y ste sistema se conecta a dos electrodos, de tal manera que lo que informa es
del dimetro equivalente de volumen y de la distribucin de tamaos en nmero.
5.4. Difraccin de luz lser
Este es el mtodo ms preciso y ms utilizado por excelencia para calcular de
forma precisa y exacta el tamao de partcula y la distribucin. Se denomina difraccin
de luz lser en el que se miden partculas individuales. El aparato es capaz de
determinar tamaos entre 0.5 hasta 900 micras. Es capaz de discriminar el tamao a
travs de la iluminacin de la partcula: dispersin de radiacin en distintos ngulos (la
intensidad de luz dispersa es funcin de la forma y tamao de la partcula).
La correlacin fotnica est basada en la difraccin angular de luz lser, mide el
tamao medio de un conjunto de partculas (aqu no se analiza cada partcula de forma
individual sino el conjunto de una serie de partcula). Como ventaja importante con
respecto a la difraccin angular de luz lser permite medir partculas de 0.01 a 1
micras. El factor que se mide es la fluctuacin de la luz dispersa, que est relacionado
con el tamao, de tal manera que cuanto menor sea el tamao de partcula, la
dispersin de la luz es mayor.
La representacin grfica que nos da tiene forma de campana de Gauss (lo ideal
es que esta campaa tenga forma de pico para que la distribucin del tamao sea lo
ms homognea posible; si aparecen varios picos tendremos varios tamaos de
partculas en la muestra o bien puede haber contaminacin).
5.5. Microscopia
Presenta una serie de ventajas como desventajas. La principal ventaja de este
mtodo es la medida directa (anlisis directo) del tamao y no de alguna propiedad
dependiente de ste.
Los aparatos utilizados son el microscopio ptico y el electrnico, dependiendo del
tamao de partcula utilizamos uno u otro: si son grandes utilizamos el microscopio
ptico (mide tamaos de hasta 1 micra) y cuando queremos medir tamaos inferiores
recurriremos al microscopio electrnico, que mide tamaos de hasta 0.01 micras.
El microscopio ptico presenta dos aspectos crticos para que la realizacin de la
tcnica sea correcta: la preparacin de la muestra se debe siempre suspender en un
vehculo adecuado y las partculas deben estar en orientacin correcta. En el
microscopio electrnico hay un aspecto crtico: la preparacin de la muestra es
122
6. Superficie especfica
La superficie especfica se define como el nmero de puntos de contacto
directo de una partcula con el medio exterior (aire, etc). La superficie especfica
condiciona de forma importante la biodisponibilidad y la solubilidad (la velocidad de
solucin est directamente relacionada con la superficie especfica y
consecuentemente con la biodisponibilidad del frmaco). La superficie especfica
condiciona la velocidad de disolucin y las propiedades de flujo.
Caracterizacin de una forma sencilla la superficie especfica: mediante una
tcnica de adsorcin de gases a slidos pulverulentos. La cantidad o el volumen de
nitrgeno adsorbido por el slido, cuando se pone en contacto con mezclas de
nitrgeno con otros gases que no experimentan adsorcin (caracterizadas las mezclas
por P/P0). P= presin de nitrgeno; P0 presin vapor de saturacin.
Se debe trabajar siempre a 77 grados Kelvin para la representacin de isotermas.
En el estudio de la isoterma de adsorcin de gas sobre la superficie de un slido: P/P0
puede tener diferentes valores:
P/P0 reducidas: no se produce un recubrimiento total del slido. Cantidad de
nitrgeno adsorbido es pequea.
P/P0 intermedio: tenemos un slido cubierto por una monocapa de gas.
P/P0 alta: tenemos un volumen de gas adsorbido bastante grande de tal manera
123
S e = S /G
Se superficie especfica
G es la masa de la muestra
124
2. Propiedades de flujo
De qu depende que una sustancia fluya mejor o peor? Cualquier slido
pulverulento puede tener un flujo libre o flujo deficiente. Las sustancias que fluyen bien
son sustancias de flujo libre y las sustancias que fluyen peor se denominan sustancias
cohesivas. Qu parmetros estn relacionados con la fluidez? Por una parte la
densidad aparente del polvo, el ngulo de reposo y la compresibilidad (muy pocos
excipientes son capaces de comprimirse de forma directa).
2.1. Cohesin
Estas fuerzas cohesivas o de cohesin hacen que las partculas permanezcan
unidas entre s (que no tiendan a fluir). Son fuerzas atractivas que pueden ser de 4
tipos diferentes: las denominadas fuerzas de Van der Waals (a mayor intensidad de
estas fuerzas, menor capacidad de flujo), fuerzas electrostticas (cuando se presentan
de forma importante dan lugar a sustancias cohesivas), fuerzas capilares (surgen como
consecuencia de unas pelculas acuosas que existen entre los espacios
interparticulares), fuerzas de friccin (friccin que pueden tener las partculas entre s).
Como regla general: para que un slido tenga un buen flujo, la fuerza aplicada debe
superar las fuerzas de cohesin.
2.2. Equilibrio
Existe un equilibrio entre las fuerzas que impiden el flujo y las fuerzas que
promueven el flujo. En un slido existe en todo momento ambos tipos de fuerzas.
2.3. Fuerzas que promueven el flujo
Pueden ser la gravedad, fuerzas mecnicas externas, de tal manera que a menor
fuerza de cohesin, mayor flujo.
2.4. Intensidad de cohesin
Es proporcional a la superficie de contacto: concepto de geometra de
125
m
pa = v+v
pa
p
=1
> 10
Flujo libre
4-10
Flujo fcil
1.5-4
Cohesivo
< 1.5
determina el tiempo necesario para que fluya un volumen (flujo volumtrico) o masa
(flujo gravimtrico). Tiene varias limitaciones parecidas a las del mtodo angular. Las
ventajas son la sencillez y que los equipos no son sofisticados.
3.3. Determinacin de fuerzas de cizalla
La determinacin de la fuerza de cizalla es otro mtodo para evaluar las
propiedades de flujo. Se utilizan clulas de cizalla que aplican una fuerza tangencial
para desplazar la parte superior de la clula, de tal manera que lo que se mide es la
resistencia al movimiento de ese slido. Lgicamente, a mayor resistencia, mayor
cohesin del slido y por tanto menor capacidad de flujo.
El dispositivo ms conocido de esta fuerza de desplazamiento es el que se
denomina clula de Jenike: mide la fuerza tangencial para desplazar la parte superior
del slido. A partir de la ecuacin podemos definir el flujo como bueno o malo. Esta
ecuacin viene en funcin de la fuerza de cizalla (tau), fuerza normal (sigma), de la
ordenada en el origen (C, cohesin), el valor de sigma para cuando tau es 0 (T).
( C ) n = (T ) + 1
Sustancias que se aproximan a 1 fluyen muy bien, sustancias que se aproximan a
2 fluyen mal.
3.4. Mtodos de compactacin
Estos mtodos relacionan una propiedad de los slidos con las capacidades de
flujo, esta propiedad se denomina compresibilidad. Es muy importante a la hora de
formular formulaciones orales slidas. Se define como la facilidad de un material para
reducir su volumen al aplicar una fuerza externa. El porcentaje de compresibilidad
vendr dado en funcin del volumen inicial (V0) y del volumen final despus de aplicar
la fuerza.
% compresibilidad = (V 0 VV )100
0
Slidos que fluyen muy mal se compactan mejor que aquellos slidos que fluyen muy
bien:
Compresibilidad
Propiedades de flujo
5-15
Excelentes
12-18
Buenas
128
21-35
Deficientes
33-38
Muy deficientes
>40
Compresibilidad
Fluidez
Celutab
11
Excelente
Lactosa monohidrato
19
Aceptable
Estearato magnsico
31
Dbil
Talco
49
Mala
4. Propiedades de deformacin
Cuando se aplican fuerzas sobre un slido, ste se deforma (y sta deformacin
puede ser plstica o elstica). stas deformaciones ocurren cuando se aplican fuerzas
de intensidad elevada. La deformacin puede ser plstica, es decir, mantenida tras el
fin de la fuerza aplicada (permanente, plastilina), o elstica, es decir, que desaparece
cuando cesa la fuerza aplicada (no permanente, goma).
En los slidos elsticos veamos como haba una relacin proporcional entre la
fuerza de deformacin y la presin. La deformacin aumenta hasta un punto en el que
se produce la fractura del slido, lgicamente con una sobrepresin. A diferencia de los
slidos plsticos en los que el momento inicial de la deformacin tenamos un
aumento proporcional a la fuerza, sin embargo, a partir de un punto, la deformacin se
vuelve plstica. Por encima del lmite elstico la deformacin es permanentemente
129
130
Muy soluble
Menor de 1 parte
Fcilmente soluble
1-10
Soluble
10-30
Poco soluble
30-100
Prcticamente insoluble
>1000
Gs = Hs T S
En una primera parte tenemos que romper los enlaces entre molculas del mismo
compuesto: tanto los enlaces soluto-soluto como los disolvente-disolvente. Luego viene
una segunda etapa en la que se forman los enlaces soluto disolvente.
Proceso de disolucin (etapas)
El trmino disolucin se puede utilizar indistintamente con el proceso de mezcla
(cuando tenemos solutos lquidos y disolventes lquidos).
1. En una primera etapa el soluto tiene que vencer las fuerzas de atraccin entre
sus molculas (proceso endotrmico). Para que esto suceda hay que aportar
energa. Las partculas de solvente se van a tener que separar para dejar que
las partculas de soluto penetren (endotrmico).
2. En la segunda etapa se produce la solvatacin del soluto generalmente por
fuerzas de van der Waals y/o enlaces de hidrgeno. Este proceso es exotrmico.
Las partculas de soluto son atradas por las partculas del solvente.
Segundo caso: soluto slido y disolvente lquido
En la primera etapa se produce la fusin del slido (el slido pasa de slido a
lquido). Para que esto suceda, de nuevo hay que aportar energa (proceso
endotrmico). Una vez que tengamos el soluto en estado lquido se va a mezclar con el
disolvente y ste proceso de mezcla sera exactamente igual que el proceso de mezcla
que hemos visto para solutos lquidos y disolventes lquidos, en el cual tenemos una
primera parte que va a ser endotrmica y una segunda parte que va a ser exotrmica.
Resumiendo: cuando tengamos soluto lquido y disolvente lquido: nicamente se
da el proceso de mezcla. Si es slido (el soluto): primero una etapa de fusin y luego
una segunda de mezcla.
Si queremos saber si se va a disolver de manera espontnea tenemos que
conocer la entalpa y entropa de la mezcla (se sustituye en la ecuacin de Gibbs) y si
es negativa la energa de Gibbs entonces el proceso es espontneo. Cuando tengamos
un soluto slido: tiene que pasar por el estado lquido y despus disolverse. Para poder
sustituir los parmetros en la ecuacin de Gibbs, tendremos que considerar la entalpa
de fusin y la entropa de fusin.
Cundo el proceso es espontneo? Cuando el incremento de la energa de
Gibbs sea negativo (espontNEgativo)
133
Gs = RT lnX 2
1.4. Tipos de disoluciones (ideales, regulares y reales)
Las soluciones pueden ser ideales, regulares y reales. Las soluciones ideales
(Ley de Raoult) son un modelo idealizado y simplificado en la cual para conocer la
solubilidad ideal en la que la solubilidad solo depende de las propiedades del soluto e
independiente del disolvente que utilicemos. Es un modelo idealizado que no considera
las interacciones entre las molculas de los distintos componentes. La disolucin del
soluto depende nicamente de las propiedades del soluto y la solubilidad ideal es
independiente del disolvente.
Para que el soluto se disuelva igual, independientemente del disolvente, hay que
considerar que la entalpa de la mezcla es 0 (no se absorbe ni se desprende calor). El
incremento de la entalpa de disolucin va a ser nicamente la entalpa de fusin
H = H + H f = H f
La solubilidad ideal es igual a:
lnX 2 =
H f 1
R ( T
T1 )
f
que la otra. La conclusin es que cuando diseamos una forma farmacutica lquida, es
necesario conocer si existen polimorfos de los compuestos que intervienen. Siempre
que tengamos un fenomeno de polimorfismo vamos a tener una nica forma que va a
ser estable a cualquier temperatura y el resto de las formas van a ser metaestables. La
forma estable ser la menos soluble y las formas metaestables las ms solubles. Si
volvemos al ejemplo del ritonavir, la forma metaestable es la que ms solubilidad tiene
y la forma estable es la que menos solubilidad tiene. Con el tiempo y con los cambios
de temperatura, las formas metaestables tienen tendencia a convertirse en la forma
estable (y como es menos soluble vamos a poder encontrar fenmenos de
precipitacin del principio activo) .
Cuestiones a resolver cuando tratemos con polimorfos: hay que conocer muy bien
la estabilidad y solubilidad de los distintos polimorfos. Si es la primera vez que
trabajamos con un principio activo deberemos determinar el polimorfo ms estable.
Cmo determinamos si es estable? Determinando la solubilidad relativa en un
disolvente concreto con los dos polimorfos (el que sea menos soluble ser la forma
estable). Si decidimos trabajar con una forma metaestable (porque presenta una
solubilidad que sea ms interesante) tendremos que estabilizarla bien para que no
pase a la forma estable y habr que conocer bien el intervalo de temperatura en el que
pasa a la forma estable (y no mantenerla en ese intervalo).
El segundo factor que estudiamos es la presencia de hidratos y solvatos. Hay
sustancias que pueden incorporar en su red cristalina el disolvente
(pseudopolimorfismo). Si incorpora agua se denominan hidratos, si es otro disolvente
se denomina solvatos. cmo afecta esto a la solubilidad? los hidratos se disuelven
mal con el agua y los solvatos se disuelven bien en agua. Esto es as porque en los
compuestos hidratados existe una ntima interaccin de la estructura del cristal con el
agua, encontrndose en un estado termodinmicamente ms estable que el de los
compuestos anhidros. Es decir, que los compuestos hidratados son
termodinmicamente ms estables que sus homlogos anhidros y por eso va a costar
ms disolverlos.
Si organizamos los compuestos de ms solubilidad a menor: solvatos > anhidros >
hidratos.
El grado de cristalinidad. Hay compuestos farmacuticos que presentan una
cristalizacin parcial, es decir, que coexisten formas cristalinas y amorfas. Cundo
nos encontramos con este fenmeno? Durante algunas operaciones farmacuticas, por
ejemplo cuando se da un cambio brusco de temperatura o pH, el principio activo va a
tener que cristalinizar y si el cambio de pH o temperatura es muy brusco, no le da
137
138
3. Tipos de disolventes
En este punto estudiamos los disolventes ms utilizados en farmacia. A la hora de
elegir un disolvente hay que tener en cuenta que sea: un disolvente de baja toxicidad,
que sea estable, que no sea caro, que su manejo sea fcil, que sea verstil (que no nos
reaccione con el resto de excipientes) y que presente un bajo impacto medioambiental.
Hay ms disolventes para frmacos que se utilizan de manera externa y menos de los
que se usan de manera interna (mucho menos para los intravenosos). Vamos a ver una
clasificacin en base a la polaridad y en base a la solubilidad en agua.
Si los clasificamos segn su POLARIDAD encontramos disolventes polares,
semipolares y no polares (de mayor a menor, respectivamente). Los disolventes
polares tienen una elevada constante dielctrica, los semipolares tienen una constante
dielctrica intermedia y los no polares presentan una baja constante dielctrica. El
mecanismo de accin por el cual estos disolventes van a conseguir disolver los
principio activo tambin va a ser distinto. En el caso de los disolventes polares, van a
formar puentes de hidrgeno con el soluto y vana disolver sustancias salinas mediante
interaccin in dipolo. En el caso de los semipolares tienen la caracterstica de que
139
dC/dt = K S (C s C t )
K= constante de disolucin
S=rea superficial del frmaco expuesto al medio de disolucin
141
5. Hidrosolubilizacin de frmacos
El agua es el principal vehculo farmacutico para preparar disoluciones. A
menudo, los principios activos son insolubles en agua a su concentracin teraputica.
Aunque no hay una regla estricta, se puede considerar que aquellos principios activos
que se disuelvan en agua menos de 1 mg/mL en la zona de pH fisiolgico, van a
presentar problemas de biodisponibilidad.
Muy infrecuentemente lo que se hace es modificar la estructura qumica del
principio activo para que sea ms soluble. Otras veces se modifica su estructura fsica
(polimorfos, solvatos) y a veces se recurre a mtodos farmacotcnicos para aumentar
la solubilidad (codisolventes, complejos, etc).
El mtodo qumico ms utilizado es la formacin de sales. Cuando tengamos un
cido dbil lo transformaremos en su sal sdica y si tenemos un principio activo que
sea una base dbil deberemos preparar sulfatos, fosfatos o clorhidratos. La morfina en
su forma hidratada es una molcula poco soluble en agua (apenas 1 g por cada 5 L de
agua) lo que hacen las compaas farmacuticas es producir sulfato de morfina que es
300 veces ms hidrosoluble que la molcula inicial.
Como mtodos fsicos: si tenemos un principio activo que presente polimorfismo,
para mejorar la solubilidad podemos usar la forma metaestable que sea ms soluble
142
(recordar que dentro de los polimorfos la forma metaestable es la menos estable pero
la ms soluble). El nico problema es que durante la vida til del frmaco debemos
asegurarnos de que esa forma metaestable no va a pasar a la forma estable (todas las
formas metaestables tienden a la forma estable).
En cuanto a los mtodos farmacotcnicos: podemos usar codisolventes.
Recordar que la solubilidad de un compuesto no polar puede mejorarse si se altera la
polaridad del medio, para ello utilizamos codisolventes (que son disolventes que tienen
una accin sinrgica con el agua y aumentan la solubilidad de los principios activos). La
condicin es que deben ser miscibles entre s (adems de con el agua), deben ser
compatibles con la formulacin e inactivos fisiolgica y farmacolgicamente. La
eleccin depende de las propiedades del principio activo y de la va de administracin.
En va oral y parenteral se utiliza el etanol, la glicerina, polietilenglicoles y propilenglicol.
Otro mtodo para mejorar la solubilidad de principios activos poco solubles en
agua es la formacin de complejos. En este caso se aade un ligando que se une al
principio activo y forma un complejo que es soluble. Las fuerzas atractivas del principio
activo y ligando deben ser interacciones no covalentes porque luego el principio activo
tiene que separarse del complejo para ejercer su accin (slo el frmaco libre tiene
accin teraputica). Tenemos varios tipos de complejos: los metlicos (podemos
utilizar quelatos, es una molcula orgnica unida a un metal, como por ejemplo EDTA
con hierro, que se utiliza para mejorar la absorcin intestinal del hierro), moleculares
(cafena con paracetamol mejora la absorcin y biodisponibilidad de la cafena),
inclusin (ciclodextrinas. Las ciclodextrinas son oligosacridos cclicos formados por
un anillo de molculas de D-glucopiranosa formando una estructura troncocnica con
una cavidad interior apolar -esto permite a los solutos poco solubles en agua
acomodarse en su interior-. La superficie es hidrfila debido a los grupos hidroxlicos
orientados hacia el exterior lo que permite aumentar la solubilidad de solutos solubles
en agua).
Dispersiones slidas: son dispersiones del principio activo slido en una matriz
inerte. Como soporte se utilizan materiales hidrosolubles con alta capacidad de
absorcin de agua como polietilenglicoles y azcares. La preparacin se realiza
mediante tcnicas de fusin, disolucin con un disolvente orgnico o una mezcla de
ambas. Lo que tenemos que conseguir es que nuestro principio activo se encuentre
disperso en la matriz de, por ejemplo, propilenglicol (en el fondo es interponer el
principio activo en el vehculo). No es una simple mezcla fsica de 2 componentes.
Uso de tensioactivos para mejorar la solubilidad de los frmacos. Los
tensioactivos son molculas anfiflicas que tienen una parte hidrfila y otra lipfila.
143
145
Fase interna
Fase externa
Suspensin
Slida
Lquida
Emulsin
Lquida
Lquida
Aerosol
Slido o lquido
Gas
a ser estable en funcin de las cargas de las fuerzas de atraccin y repulsin entre las
partculas. Como fuerzas de atraccin tenemos las fuerzas de Van der Waals. Como
fuerzas de repulsin tenemos las fuerzas que son consecuencia de la doble capa
elctrica que rodea a cada partcula y las debidas al solapamiento de la doble capa
elctrica.
Qu sucede cuando 2 partculas se acercan? Sus dobles capas elctricas
chocan y, segn el potencial Z de esas partculas, pueden pasar 2 cosas: si el potencial
Z es pequeo (por debajo de 25 mV) la fuerza repulsiva entre estas dos partculas no
ser tan grande como para vencer las fuerzas atractivas de Van der Waals y las
partculas formarn agregados. Si el potencial Z es elevado ocurre lo contrario, este
potencial previene las uniones partcula-partcula y mantiene el sistema uniforme.
La teora DLVO explica la tendencia de las partculas a agregarse o permanecer
separadas al combinar la atraccin de Van der Waals y la repulsin electrosttica.
1.4. Reologa de fluidos
La reologa estudia la deformacin
y el flujo de un sistema cuando se le
aplica
una
fuerza.
Segn
el
comportamiento reolgico, los fluidos
pueden ser tanto newtonianos como no
newtonianos. En los newtonianos, al
aplicar la fuerza, la viscosidad
permanece constante y en los no
newtonianos la viscosidad cambia al
aplicar la fuerza. Un ejemplo de fluido
newtoniano seran las disoluciones y
cuando cesa la fuera no recupera la
forma inicial. En los no newtonianos la
viscosidad puede aumentar (fluidos
dilatantes o espesante) o disminuir (fluidos pseudoplsticos). El 90% de los fluidos son
no newtonianos, ejemplo: emulsiones, suspensiones y geles.
2. Emulsiones
Una emulsin es un sistema disperso de un lquido en otro con el que es
inmiscible. Una fase est dispersa en el seno de la otra. Tenemos una fase polar o
acuosa y otra fase apolar, orgnica u oleosa. Para que este sistema sea
termodinmicamente estable nos va a hacer falta la presencia de agentes
149
emulsificantes.
En una emulsin tenemos una fase interna, discontinua, glbulos, gotas
(diferentes denominaciones), que es la que se encuentra dispersa. Tambin vamos a
tener una fase externa que es la fase dispersante o fase continua. Y por ltimo el
agente emulsificante, tambin denominado tensioactivo o surfactante.
2.1. Tipos de emulsiones
Podemos encontrar varios tipos de emulsiones, la primera parte corresponde a la
fase interna y la segunda a la fase externa: aceite en agua (O/A), agua en aceite (A/O),
no acuosas (O/O), mltiples (A/O/A, O/A/O) y microemulsiones.
2.2. Eleccin del tipo de emulsiones
A la hora de preparar una emulsin hay que tener en cuenta: si la emulsin es A/O
o si es O/A, qu fase oleosa elegimos y qu tensioactivos elegimos.
La eleccin del tipo de emulsin depende de la va de administracin. Las que se
administran por va OrAl sern emulsiones de aceite en agua (O/A) para mejorar las
caractersticas organolpticas de principios activos lipfilos.
En el caso de la va parenteral se utilizan emulsiones O/A. La fase interna va a
presentar tamao de gota inferior a 0.1 micras para evitar todo el tema de agregados
con los posibles efectos secundarios que puede conllevar.
Por va tpica: se utilizan emulsiones O/A y A/O. Las emulsiones O/A son ms
fciles de eliminar y las A/O son ms resistentes al agua. Las emulsiones A/O son ms
oclusivas (impiden la evaporacin del agua) y las O/A producen una sensacin ms
fresca porque el agua se evapora ms fcilmente.
2.3. Eleccin de la fase oleosa
La fase oleosa puede tener actividad farmacolgica propia o bien puede ser
simplemente el vehculo. En el caso de administracin por va tpica, elegimos una
fase oleosa que tenga propiedades emulgentes por ejemplo. En cuanto al vehculo, no
debe ser txico, hay que considerar las propiedades fisicoqumicas del principio activo
para elegirlo (si es soluble, termolbil, etc) y considerar las posibles modificaciones en
la absorcin del principio activo. Algunos ejemplos: aceites de origen vegetal, parafina
lquida, ceras y alcoholes grasos superiores.
Factores que determinan la fase externa: la solubilidad del emulgente:
aquella fase en la que el emulgente presente mayor solubilidad ser la fase continua.
Esta regla se conoce como la regla emprica de Bancroft, que no consigui demostrar
150
Para estabilizar las emulsiones vamos a aadir agentes emulsificantes que van a
tener dos objetivos: evitar el acercamiento de las gotas y dificultar la ruptura de la
pelcula interfacial.
A continuacin vamos a ver los principales MECANISMOS DE ACCIN de los
tensioactivos. En primer lugar los tensioactivos estabilizan termodinmicamente la
emulsin: reducen la tensin interfacial y de esta forma se estabiliza el sistema. Es el
primer mecanismo que pensamos a la hora de estabilizar la emulsin. Podemos
estabilizar una emulsin desde un punto de vista electrosttico: favoreciendo que las
partculas se repelan y esto se hace modificando el potencial Z de las partculas (y
cuando chocan en vez de permanecer agregadas, se repelen). Este sera el
mecanismo de los tensioactivos inicos. Podemos estabilizar la emulsin
mecnicamente, en este caso en la interfase se van a adherir molculas que van a
estabilizar mecnicamente la emulsin. Forman una interfase fuerte y elstica. Es el
caso de tensioactivos no inicos (son menos txicos y menos dependientes de pH).
Tambin podemos producir cambios en las propiedades reolgicas: viscosidad
(restringe la movilidad de las gotas y las colisiones y retardan la formacin de cremas).
Est condicionada (la viscosidad) a que la reologa del sistema resultante sea
aceptable para su aplicacin, es decir, el paciente no se puede poner un cemento
armado sobre la piel.
2.6. Preparacin de emulsiones
153
por un rotor que gira a alta velocidad. Se forman gotas de pequeo tamao.
2.7. Caracterizacin de las emulsiones y control
Propiedades de emulsiones: caracterizar el tamao de glbulo, determinar el signo
(dependiendo de la va de administracin utilizamos una u otra: mtodo de la gota,
colorantes -segn el colorante sea lipfilo o hidrfilo se teir la fase en la que es
soluble-, conductividad elctrica, etc), caracterizar la temperatura de inversin de fases
y la velocidad de formacin de cremas y de sedimentacin.
Comunes a todas las formulaciones semislidas y pastosas: caracterizacin de
propiedades reolgicas, test de extrusin, viscosidad.
Ensayos de estabilidad de la formulacin: en condiciones drsticas de
temperatura, centrifugacin, agitacin, etc
Para todas las formulaciones
organolpticos, de control de envasado.
farmacuticas:
estudios
microbiolgicos,
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Microemulsin
Opaca
Transparente
< 0.1
Homogeneizacin
Espontnea
No estable termodinmicamente
Estable
158
cos =
sg sl
lg
3. Formulacin y estabilidad
3.1. Sedimentacin: sistemas floculados y defloculados
El principal desencadenante de la inestabilidad de una suspensin es la
sedimentacin (peor parmetro). La sedimentacin afecta muchsimo a la estabilidad
sobre todo si el sedimento no es redispersable. La sedimentacin se estudia mediante
la ecuacin de Stokes que depende del tamao de partcula, de la densidad e
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4. Mtodos de preparacin
Los mtodos son los de precipitacin y dispersin. El mtodo de PRECIPITACIN
se divide en dos, dependiendo de cmo tenga lugar la precipitacin del slido: por
cambio de pH o por adicin de un disolvente orgnico.
Si es por cambio de pH: se utiliza para formar suspensiones de principio activo
cuya solubilidad es pH dependiente y el tamao de partcula de las suspensin
depender de la agitacin, velocidad de precipitacin, concentracin inicial del soluto,
etc.
La precipitacin mediante la adicin de un disolvente orgnico se utiliza
generalmente con principios activos insolubles en agua de tal manera que disuelto el
principio activo en un disolvente orgnico (en el que sea soluble), ste disolvente
orgnico debe ser miscible con el agua y todo ello se aade sobre la fase acuosa y
precipita. Entre los inconvenientes de este mtodo est la eliminacin del disolvente
orgnico, la preparacin en condiciones estriles, el control de la temperatura,
velocidad de precipitacin, etc.
El mtodo de DISPERSIN implica la adicin de un slido finamente pulverizado
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a la fase acuosa. La pulverizacin puede ser por micronizacin por ejemplo. Los
equipos utilizados son similares a los utilizados en la preparacin de emulsiones (a
nivel industrial). Los aditivos que se utilizan son correctores de la densidad y del pH,
colorantes, aromatizantes, humectantes, conservantes, edulcorantes.
5. Caracterizacin y control
La evaluacin de la estabilidad incluye ensayos a tiempo cero y tras distintos
perodos de almacenaje y la comparacin de la estabilidad relativa de series de
suspensiones.
Ensayos:
Volumen de precipitacin: Evala la estabilidad fsica en funcin de la
velocidad de sedimentacin y de la facilidad de redispersin, por agitacin. La
redispersin es mejor para valores altos de R ya que se forman floculados
voluminosos. Centrifugacin: Provoca una sedimentacin ms rpida. Se utiliza
mucho en la preformulacin para comparar la estabilidad relativa de diferentes
series.
Mtodos reolgicos: Se utilizan para evaluar la estabilidad tras el almacenaje.
Se compara la estructura del sistema envejecido con el inicial. A veces, se
determina la viscosidad aparente en distintas zonas de la muestra.
Tamao de partcula y medidas electrocinticas: El tamao de partcula se
determina por: microscopa, difraccin de luz lser, contadores Coulter. Las
medidas electrocinticas evalan el potencial Z, para el cual la estabilidad es
mxima.
Tipo de formulacin/determinaciones a realizar:
Magistral: caracteres organolpticos.
Magistral tipificada y preparados oficinales: caracteres organolpticos y
verificar el peso o volumen.
Elaboracin de lotes: caracteres organolpticos, velocidad de sedimentacin,
densidad relativa, pH, control microbiolgico, verificacin de peso y volumen.
accin tpica.
Los geles se puede clasificar atendiendo a diversos aspectos:
6.1. Por su comportamiento frente al agua
Tenemos dos tipos de geles: geles hidrfilos (hidrogeles) y geles hidrfobos
(oleogeles o lipogeles).
Los geles hidrfilos la fase dispersante est formada por agua, glicerol,
propilenglicol u otros lquidos hidrfilos, y en general el agente gelificante es una
sustancia polimrica (Carbopol). Como ventajas se pueden citar que son bien
tolerados, son fcilmente lavables (no dejan residuos) y que producen sensacin de
frescor. Entre los inconvenientes estn la incompatibilidad con numerosos principios
activos y su tendencia a la desecacin (se evapora la fase dispersante).
Los geles hidrfobos son vehculos oleosos oclusivos de muy diversa
consistencia. Por ejemplo, los geles para el tratamiento de dermatitis crnica por su
accin emoliente y lubricante. Los lipogeles se utilizan especialmente en formulaciones
oftlmicas. Estn constituidos, en general, por bases hidrocarbonadas (mezclas de
parafina y gelatina), productos grasos semisintticos, y Plastibases (R) obtenidas por
fusin a alta temperatura seguida de enfriamiento rpido de parafina lquida y
polietileno.
Los lipogeles, adems, pueden contener componentes adicionales como ceras,
que se utilizan en proporciones reducidas para incrementar la consistencia y por tanto
la estabilidad de los lipogeles, y derivados de lanolina y alcoholes grasos, como el
cetlico y el cetoestearlico usados con el mismo fin.
6.2. Por el nmero de fases
Los geles pueden ser monofsicos, compuestos por una fase lquida, con un
solo componente o con una mezcla de disolventes miscibles; o bifsicos, compuestos
por dos fases lquidas inmiscibles, formando una estructura transparente, con
propiedades de un semislido.
6.3. Segn su viscosidad
Pueden ser fluidos, semislidos o slidos.
6.4. Por su estructura
Se clasifican en geles elsticos y no elsticos. Los geles elsticos se regeneran
por hidratacin. Pueden absorber cantidades elevadas de lquido, que penetra en la
matriz del gel, aumentando mucho su volumen (imbibicin o hinchamiento); pero
tambin el sistema se contrae cuando el lquido intersticial sale fuera de la red
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8. Estabilidad e incompatibilidades
Factores que afectan a la estabilidad: temperatura, cambios de pH, agitacin, luz,
presencia de electrolitos, etc. Los geles que contienen polmeros acrlicos se alteran
por la luz y por la presencia de iones metlicos. Los agentes gelificantes de origen
natural y los derivados de celulosa precisan un control microbiolgico. Los
polmeros de naturaleza aninica son incompatibles con conservadores catinicos.
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