AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

AZOLES-1,2

PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL

ISOXAZOLINA
(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)

ISOXAZOL

ISOXAZOLIDINA

AZOLES-1,2

PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)

ISOXAZOL

ISOTIAZOL

CELECOXIB
(antiinflamatorio)

TARTRAZINA
(amarillo 5)

LEFLUNOMIDA
(enfermedades
autoinmunes)

La fenilbutazona se ha utilizado por algn tiempo en el tratamiento de la artritis

severa, la cual afect a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero

FENILBUTAZONA

Giacomo Casanova
(1725 - 98)

Johann Wolfgang von Goethe

(1749 1832)

Martn Lutero
(1483 1546)

Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biolgicamente activos.

Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,

Sulfametoxazol
Sulfonamida que tiene un tiempo
de vida media muy largo

Isoxicam
Antiartrtico y
antirreumtico

Leflunomida
Antiinflamatorio

3-hidroxi-5-metilisoxazol
Fungicida

AZOLES-1,3

imidazol

Oxazolina
(4,5-dihidrooxazol)

tiazol

Oxazolidina

oxazol

AZOLES-1,3

IMIDAZOL

OXAZOL

TIAZOL

AZOLES-1,3

Histidina

Histamina
Histidina
Abreviada His o H, es uno de los
aminocidos
naturales
ms
comunes. En el ARN mensajero
est codificada por los codones
CAU o CAC. Nutricionalmente, en
humanos,
la
histidina
est
considerada
un
aminocido
esencial, principalmente en nios.

Es una amina biolgica involucrada en

respuestas inmunes locales; tambin regula
funciones fisiolgicas en el estmago y
acta como neurotransmisor.

Vitamina B1
(Tiamina).

Esta vitamina participa en el

metabolismo de los hidratos de
carbono para la generacin de
energa, cumple un rol indispensable
en el funcionamiento del sistema
nervioso, adems de contribuir con el
crecimiento y el mantenimiento de la
piel

Rosiglitazona
Reduce la glucemia disminuyendo la
resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el
msculo esqueltico y el hgado.

AZOLES-1,3
N
n-Bu

Me

H
N

H
N
N

CN

Cl
CO2H N N
N
NH
N

S
Me

Cimetidina
(lcera pptica)

O2N

N
N
H

Me

Losartn
(antihipertensivo)

OH
Metronidazol
(antibacteriano)

PRTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL

EN SOLUCIN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS

3(5)-metilpirazol

4(5)-metilimidazol

MTODOS DE OBTENCIN DE
AZOLES-1,2

A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONLICOS Y UTILIZANDO

HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA

SNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

Sntesis de Claisen de isoxazoles

Reacciones de cicloadicin [3+2] entre alquinos y N-xdos de nitro

o diazocompuestos

SNTESIS DE QUILICO
Los xidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reaccin
de cicloadicin [3+2] para formar isoxazoles

Una de las estructuras de resonancia de los xidos de nitrilo se representa como un

1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarfilos, ocurre una reaccin de cicloadicin
[3+2] para formar isoxazoles

Una de las mejores manera de formar las clorooximas es la siguiente:

O
H

H
HCl H N O H

HO

HO

NaOCl

Cl

NaOH

AcONa

NaOH

O
C

O
C

Reacciones de cicloadicin [3+2] entre diazocompuestos y alquinos

]
Diazometano

N-nitroso-N-metilurea

N-nitroso-N-metil-paratolunsulfonamida

N-nitroso-N-metil-Nnitroguanidina (DIAZALD)

Sntesis de isotiazoles

Reaccin de
hidrogenlisis

Reactivo de
Lawesson

Sntesis de isotiazoles

Tiosulfato de sodio:

La reaccin de ciclocondensacin de -cloroaldehdos vinlicos con dos

equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles
4,5-disustitudos

MTODOS DE OBTENCIN DE
AZOLES-1,3

SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
-Acilaminocetonas, steres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o
cido polifosfrico (APF) para formar oxazoles

MECANISMO DE LA REACCIN DE ROBINSON-GABRIEL

-aminocetona

Desde el punto de vista histrico, el primer agente de deshidratacin

empleado fue el cido sulfrico, y en recientemente se ha descrito el uso
del oxicloruro de fsforo.

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.

Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reaccin de

Dakin-West

REACCIN DE DAKIN-WEST
Consiste en la transformacin de un -aminocido en una -aminocetona,
usando anhdrido actico y una base que usualmente es la piridina. Se nombra
por Henry Drysdale Dakin 18801952) and Randolph West (18901949). La
aminocetona obtenida siempre es racmica

-aminocido

-aminocetona

MECANISMO DE REACCIN

REACCIN DE DAKIN-WEST
Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reaccin de
Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adicin de DMAP ayuda
a la reaccin ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con
rendimientos ms altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))

Esta modificacin de la reaccin de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una

secuencia sinttica que consta de tres pasos para la conversin de N-acilaminocidos en
enamidas

N-acilaminocidos

enamidas

G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569
(1978).

Se ha desmostrado que el cido glutmico se puede convertir en pirrolidona bajo las

condiciones de la reaccin de Dakin-West en presencia de cantidades catalticas de
DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753
(1974))

Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo

farmacolgico. Para lograr esto se requiere la preparacin de una acetilaminobutanona
como intermediario la cual se podra obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la
alanina con anhdrido actico y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).
Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a
un aescala tcnica, debido al desprendimiento espontneo de una cantidad
estequiomtrica de dixido de carbono en el paso de la descarboxilacin. Los qumicos
de la compaa Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,
as como el uso de cido actico adicional para proporcionar agua al medio de reaccin
para promover la hidrlisis de la azalactona y facilitar la reaccin de descarboxilacin.
La alanina se adicion como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento del
dioxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formacin de la
acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un redimiento
superior al 90 %, y tambin se disminuy la cantidad de anhdrido actico empleada

Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91

Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.
Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581

-aminocido

-aminocetona

DESS-MARTIN PERYODANO

Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las

Aciloxicetonas se obtienen a partir de las -halocetonas y sales de cidos
carboxlicos

POR MEDIO DE LA CICLIZACIN Y DESHIDRATACIN DE COMPUESTOS

CARBONLICOS -ACILAMINO

SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles

P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.

Sntesis de Blmlein-Lewy
-Halo y -hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a travs de
una O-alquilacin para obtener oxazoles

MTODOS DE SNTESIS
A partir de un compuesto -halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad
de tres tomos que aporte el C-2 y los dos heterotomos

Sntesis de Hantzsch
Mtodo de obtencin de tiazoles

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

SNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUDO

No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por
medio de la reaccin de la tioformamida con el cloroacetaldehdo

Sntesis de Hantzsch

Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5carboxylates from -Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide
under Supramolecular Catalysis
M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,
Synthesis, 2007, 3469-3472.

Modificacin de la sntesis de Hantzsch

Mtodo de obtencin de imidazoles

Modificacin de la sntesis de Hantzsch

Mtodo de obtencin de oxazoles

SNTESIS DE VAN LEUSEN

Es una sntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas.
Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehdos empleando
catlisis bsica, e.g. en presencia de K2CO3.

A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153

A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111

TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts
show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A
(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring
formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2
eq. n-BuLi (-70 to 0 C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,
TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted ,-unsaturated ketones): 1.
TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E
(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,
NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.
H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):
benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,
TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 C.

A PARTIR DE ISONITRILOS

J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.

Fully Automated Continuous

Flow
Synthesis
of
4,5Disubstituted Oxazoles Marcus
Baumann, Ian R. Baxendale,
Steven V. Ley, Christoper D.
Smith, and Geoffrey K. Tranmer
Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231
5234.
They react together in the first
phase in a continuous flow
reactor to the intermediate enol
and then in the second phase in
a phosphazene base (PSBEMP) induced cyclization by
solid.phase synthesis

ACILACIN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO

Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras

que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los
Imidazoles no sustitudos en la posicin 2 se obtienen a partir de las -hydroxicetonas y
la formamida (Sntesis de Bredereck).

A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation

couplingcycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J.
Mller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c

Scott E. Wolkenberg and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )

REACCIONES CIDO-BASE

AZOLES-1,2. PROPIEDADES CIDO BASE

se caracterizan por
formar percloratos
cristalinos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

cafena

Xantina (base purica)

La cafena es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides

derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.

Fue descubierta por el qumico alemn Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El

propuso el trmino kaffein, al ser un compuesto qumico que se encuentra
dentro del caf (coffee), el cual se convirto en idioma ingls como caffeine.

Friedrich Ferdinand Runge

Planta y semillas de la especie

Coffea arabica

La cafena tambin forma parte de mezclas qumicas y complejos insolubes de la

guaranina que se encuentra dentro de la guaran, de la matena que se encuentra
en el mate y de la tena que se encuentra en el t

Planta de Guaran, Brasil

Yerba mate (Sudamrica)

Planta del Te (Camellia

sinensis) , Asia

Mate

Guaran,

LA CAFENA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN

LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)

O
O

OH O

En el t tambin se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes

cardiacos teofilina y teobromina.

TEOFILINA

TEOBROMINA
(chocolate)

The ingredients in Diet Coke (as

formulated in the United States), listed in
order of greatest to least amount:[
Carbonated water
Caramel color
Aspartame
Phosphoric acid
Potassium benzoate (to protect taste)
Natural flavors
Citric acid
Caffeine

Ingredients in Red Bull

Water
Sucrose
Glucose
Acidifier sodium citrates
Carbon dioxide
Taurine (0.4%)
Glucuronolactone (0.24%)
Caffeine (0.03%)
Inositol
Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6,
B12),
Flavourings
Colours (caramel, riboflavin).

La Taurina se encuentra en forma natural

es alimentos, en frma especial es
alimentos del mar y en la carne. La ingesta
diaria en en las dietas de omnvoros se
determin en alrededor de 58 mg (en un
intervalo que va de 9 a 372 mg)
Glucuronolactona es
un compuesto
qumico natural que se produce durante el
metabolismo de la glucosa en el higado a
naturally occurring chemical prohumano.
Es un componente estructural importante
en casi todos los tejidos conectivos.
Tambin se encuentra en muchas gomas
de plantas
El Inositol
es la base de diversoso
molculas de sealizacin y mensajeros
secundarios que estn involucrados en
diversos procesos biolgicos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

IMPORTANCIA BIOLGICA DEL IMIDAZOL

Enlaces peptdicos

Muchas

Cada protena tiene una secuencia especfica de diversos

aminocidos, de tal modo que en cada protena, hay una
secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia

La mayora de las enzimas son especficas para

determinados sustratos, mientras que las enzimas
involucradas en la digestin como la papana atacan a
muchos sustratos, hidrolizando la unin peptdica

Papana

QUIMOTRIPSINA

QUIMOTRIPSINA

EN LA QUIMOTRIPSINA SE
ENCUENTRA LA HISTIDINA
(57) Y LA SERINA (195), LOS
NMEROS INDICAN LA
POSICIN DE LOS AA EN LA
CADENA DE LA PROTENA

SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA

QUIMOTRIPSINA:
SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO

Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195),

los nmeros indican la posicin de los aa en la cadena de la protena

ANIMACINDELMECANISMODEHIDRLISIS
DELAQUIMOTRIPSINA

SEA: C-4 y C-5

SNA: C-2

SEA: C-4
SNA: C-3 Y C-5

REACCIONES SEA

REACCIONES SEA
NITRACIN

REACCIONES SEA
SULFONACIN

REACCIONES SEA
HALOGENACIN
2
2

2
2

2
2

ACILACIN. REACCIN DE VILSMEIER

REACCIONES SEA
MANNICH
3
3
3
3

REACCIONES SEA
NITRACIN

N
N
H

HNO3
1% H2SO4

H
N
N
H

H
N
N
H

NO2

H
N

H
N

NO2 N
H

NO2

N
H

N
NO2

N
H 90%

4(5)-nitroimidazol

REACCIONES SEA
NITRACIN

REACCIONES SEA
NITRACIN

REACCIONES SEA
NITRACIN

REACCIONES SEA
SULFONACIN

3
o

REACCIONES SEA
HALOGENACIN

REACCIONES SEA
HALOGENACIN
2
3

REACCIONES SEA
ACILACIN

REACCIONES SEA
MANNICH

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES DE N-ALQUILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

Conversin de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el

grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro
sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente
protegidas

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES DE N-ACILACIN

Iluros de N-acilimidazolio

Obtencin de furona utilizando tiamina como catalizador.

ClH. NH2
N
CH3
O
O
2

Cl

CH3
N

OH
S

CLORHIDRATO DE LA TIAMINA
H

FURFURAL

(VITAMINA B1)
NaOH Et3N

O
O
O

OH
FURONA

1. REACCIN: CIDO-BASE. FORMACIN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.

2. REACCIN. INVERSIN DE LA POLARIDAD (UMPOLONG):

3. REACCIN. ADICIN NUCLEOFLICA AL GRUPO CARBONILO Y

POSTERIOR EQUILIBRIO CIDO-BASE:

H
CH 3

H N
N

N
H 3C

H 3C

O H

OH

N
S

CH 3

H N
OH

C
O H
H
O

H
CH 3

H N
N

N
H 3C

OH

N
O

S
H
C O
C H
O
H O
H

Na
O

O H

4. REACCIN: FORMACIN DE LA FURONA Y REGENERACIN DEL

CATALIZADOR:

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

n-BuLi
Et2O/THF
-60 C

Cl

O
C H

Cl
S
OH

N 35%

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

ISOTIAZOL

FORMACIN DE N-XIDOS

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES DE COPULACIN

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER