Paediatrica

Paediatrica
Asociacin
de Mdicos Residentes del

Volumen 4, N 2
Oct.2001
2001 -- Mar.
Mar. 2002
Volumen 4, N 2, Oct.
Pgs. 41 - 47

Instituto de Salud del Nio

Fisiopatologa de las Infecciones por Adenovirus

GUILLERMO BERNAOLA*, WALTER LUQUE*

INTRODUCCIN

ESTRUCTURA DEL ADENOVIRUS

El adenovirus fue descrito por primera vez

como agente viral nico en 1953 por Rowe et
al., mientras intentaban establecer cultivos celulares de amgdalas y tejido adenoideo. Rowe
reconoci que un agente transmisible estaba destruyendo a las clulas epiteliales.

El adenovirus es un virus ADN de 60-90 nm

de dimetro. Se caracteriza por no poseer cubierta externa. El virin tiene forma icosadrica
y se compone de:
- Una cpside proteica constituda por 252
capsmeros, que representa el 87% del peso.

Actualmente se reconoce que los adenovirus

causa con ms frecuencia enfermedades del
tracto respiratorio, sin embargo dependiendo del
serotipo infectante, puede causar otras enfermedades como gastroenteritis, conjuntivitis,
cistitis, hepatitis y exantema (Tabla 1). El espectro clnico de la enfermedad del tracto respiratorio va desde un cuadro de rinofaringitis
hasta un cuadro de neumona fulminante ( 5). Para
algunos serotipos, el cuadro clnico vara dependiendo del lugar de la infeccin, as tenemos que el serotipo 7 adquirido por inhalacin
esta asociado con enfermedad severa del tracto
respiratorio inferior, mientras que la transmisin oral del mismo serotipo causa infeccin
asintomtica o enfermedad leve.

- Un ncleo que contiene el genoma de ADN

viral y 4 protenas internas.
De los 252 capsmeros, 240 son hexones y
12 son pentones. Los hexones se disponen conformando los lados de la superficie icosadrica y
los pentones conforman los vrtices (Figura 1).
Una glicoprotena denominada fibra
protruye desde el centro de cada pentn. Tan-

FIBRE (IV)
PENTON

Los adenovirus son endmicos en la poblacin peditrica, se menciona que son responsables de hasta el 10% de las infecciones del tracto
respiratorio, y que causan el 10% de casos de
gastroenteritis aguda (8).

CORE

{ VII
{ TP

DNA
GENOME

En la actualidad se utiliza las propiedades de

los adenovirus para transmitir material gentico
en la terapia de enfermedades como la fibrosis
qustica y el cncer de pulmn. Para este fin se
utiliza al adenovirus como vector para determinados transgenes (9).

* Medico Residente Pediatra II - UNMSM - ISN

{ III / IIIa
{V

HEXON

{ II (hexon

Figura 1. Estructura del adenovirus.

41

monomer)

{ VI
{ VIII
{ IX

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Tabla 1. Espectro Clnico de las Infecciones Adenovirales.

Sistema

Categora de Enfermedad

Aparicin
Epidmica

Frecuencia

Tipos de Adenovirus

Respiratorio

Catarro comn
Nasofaringitis, faringitis y amigdalitis
Laringotraqueitis aguda
Bronquiolitis aguda
Neumona
Sndrome tipo Tos ferina
Bronquiolitis Obliterante
Pulmn Hiperlucido Unilateral

No
Si
No
No
Si
No
No
No

Rara
Frecuente
Ocasional
Ocasional
Frecuente
Rara
Rara
Rara

1,2,3,5,7
1-5,7,7,14,15
1-3,5-7
3,7,21
1-4,7,7, 21,35
1-3,5,12,19
7,21
7,21

Ocular

Conjuntivitis folicular aguda

Fiebre faringoconjuntival
Queratoconjuntivitis epidmica

Si
Si
Si

Frecuente
Frecuente
Ocasional

1-4,6,7,9-11,15-17,19,20,22,37
1-7,7,8,14,37
2-5,7,8,10,11,13-17,19,23,29,37

Cutneo

Exantema morbiliforme y rubeliforme

Tipo roseola
Sndrome de Stevens-Johnson
Exantema petequial

Rara
No
No
No

Ocasional
Ocasional
Rara
Rara

3,4,7,7
1,2
7
7

Genitourinario

Cistitis hemorrgica aguda

Nefritis
Orquitis
Sndrome oculogenital

No
No
No
Si

Rara
Rara
Rara
Rara

11,21
3,4,7
--19,37

Gastrointestinal

Gastroenteritis
Linfadenitis mesentrica
Invaginacin
Apendicitis
Hepatitis

Si
No
No
No
No

Frecuente
Rara
Rara
Rara
Rara

1-3,5,7,11,12,15,17,31-33,40,41
1-3,5,7
1-3,5-7
1,2,7
1-3,5,7

Cardiaco

Miocarditis
Pericarditis

No
No

Rara
Rara

7,7,21
7

Neurolgico
Articular
Auditivo
Endocrino

Encefalitis y meningitis
Artritis
Sordera
Tiroiditis

No
No
No
No

Rara
Rara
Rara
Rara

1-3,5-7,12,32
7
3
---

to los hexones, como los pentones y la fibra

estan compuestos por protenas especficas
(Tabla 2).

Protena terminal (TP), se encuentra al final

El ncleo del virin esta formado por un

ADN lineal de doble cadena que tiene capacidad para codificar entre 30-40 genes ( 1). Adems en el ncleo tenemos las siguientes protenas:

Protenas bsicas V, VII; similares a las

del genoma y sirve como primer para la

replicacin.
histonas y estabilizan el ADN.

P ro t e n a M u , p ro t e n a p e q u e a t ra n sactivadora.

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Tabla 2. Protenas virales.

Nombre
II
III
IIIa
IV
V
VI
VII
VIII
IX
TP

Localizacin

Funcin Conocida

Monmero de hexn
Base pentn
Asociado con base pentn
Fibra
Ncleo: asociado con DNA y base pentn
Polipptido menor hexn
Ncleo
Polipptido menor hexn
Polipptido menor hexn
Protena terminal del genoma

CICLO REPLICATIVO

Estructural
Penetracin
Penetracin
Unin a receptor, hemoaglutinacin
Similar a histona; empaquetamiento
Estabilizacin/ensamblaje de partculas
Similar a histona
Estabilizacin/ensamblaje de partculas
Estabilizacin/ensamblaje de partculas
Replicacin de genoma

convertido en un complejo histonas celulares-DNA viral, y pueden iniciar la replicacin

(Figura 2).

Se distinguen las siguientes etapas:

1. Unin a la clula. Es lento, y toma varias
horas. Implica la interaccin de la glicoprotena denominada fibra con receptores
celulares (molculas del complejo mayor de
histocompatibilidad clase I y receptores
coxsackie-adenovirus).

5. Replicacin. La replicacin del DNA ocurre

en el ncleo, la protena viral (TP) acta como
primer o cebador (Figura 3). Dos protenas
ms codificadas por el virus participan en la
replicacin: Ad DBP y Ad DNA pol. Adems tenemos protenas celulares en el ncleo

2. Internalizacin. Implica la interaccin del

pentn con las integrinas V3 y V5 ( 1,2,3). La
internalizacin es regulada por segundos mensajeros celulares, que favorecen la progresin del ciclo celular, y la reorganizacin del
citoesqueleto de actina, el cual a su vez jugara un rol importante en la penetracin del
virus (endocitosis mediada por clatrina).

Mature Virion

- Pentons

3. Penetracin. Se da por endocitosis en vesculas revestidas por clatrina ( 2). La membrana de la vescula fagoctica se rompe por accin txica del pentn. Se produce entonces
la liberacin de la partcula viral dentro del
citoplasma, con prdida de protenas de la
cpside y denudamiento del DNA viral (1,3).

Attachment
DNA released
- Hexons

Core enters nucleus

4. Migracin. El core migra desde el citoplasma al ncleo via microtbulos y el DNA viral
entra al ncleo a travs de los poros nucleares. Una vez en el ncleo el DNA viral es

Figura 2. Ingreso del adenovirus al ncleo.

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PATOGNESIS
TP

Ad DNA Binding protein

Ad pol

Los adenovirus son transmitidos por contacto

directo, por via fecal-oral, por via inhalatoria y
ocasionalmente a travs de aguas estancadas.
Tiene especial predileccin por las clulas
epiteliales, afectando a casi todas las mucosas.

P - TP
+ATP

Nuclear Factor I
protease,
P - TP TP

Se describen 3 tipos de interacciones entre el

adenovirus y la clula husped (1,7):
- Infeccin ltica. Se da el ciclo replicativo completo. Se producen entre 10,000 y 1'000,000
de virus por clula, de los cuales 1-5% son
infecciosos. Se da en clulas epiteliales.

Nuclear Factor II

- Infeccin latente. Es una infeccin crnica y

se da principalmente en clulas linfoides.
Dicha infeccin puede reactivarse en pacientes inmunocomprometidos. La infeccin latente produce la transcripcin de factores que
favorecen la produccin de citoquinas
inflamatorias (IL 8, ICAM 1, FNT alfa), con
la consiguiente amplificacin del proceso inflamatorio a dicho nivel ( 18-21).

Figura 3. Replicacin del DNA viral.

que participan en la replicacin del genoma

viral. Se producen adems durante la
replicacin viral las siguientes protenas:

Protenas tempranas inmediatas: E1A.

Adems se ha visto que los adenovirus inducen a clulas quiescentes entrar a la fase S
del ciclo replicativo e inhibir la apoptosis de
las clulas huspedes (19).

Protenas tempranas: E1B, E2A, E2B, E3,

E4.

Protenas tardas: protenas virales.

- Transformacin oncognica. Se dan slo los

pasos iniciales de la replicacin viral. Algunos productos de los genes tempranos virales
inhiben a los antioncogenes (1). El ADN viral
es aparentemente integrado y replicado con
el ADN celular, no se producen viriones infecciosos. Se ha demostrado en modelos animales. La protena E1A se une a protenas
celulares alterando sus funciones (p105-RB,
p53) e inhibe apoptosis por alteraciones del
bcl-2 (19).

6. Ensamblaje del virin. Previo al ensamblaje

se sintetizan las protenas estructurales, las
cuales son sintetizadas a partir de los genes
virales tardos (transcritos slo del ADN viral
replicado), siendo los genes virales tempranos
responsables de la sntesis de productos que
modifican el metabolismo celular y de factores de virulencia (1). El ensamblaje ocurre
en el ncleo, pero empieza en el citoplasma,
donde polipptidos individuales se ensamblan
en capsmeros (hexones y pentones). Las
cpsides inmaduras y vacas son ensambladas en el ncleo celular, donde el core es
formado por el ADN genmico y protenas
core asociadas. Las partculas virales tienden a asociarse en el ncleo.

Una vez que el adenovirus se pone con clulas de alguna mucosa de el organismo, se ponen en marcha los mecanismos de defensa temprana:

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Accin del sistema muco-ciliar.

funcin importante en la resistencia a la infeccin tanto por su accin fagoctica como por su
rol en la produccin de citoquinas ( 6). Los pacientes peditricos con enfermedades pulmonares
crnicas causadas por adenovirus tienen alteraciones en la funcin pulmonar caracterizada por
obstruccin severa y distensibilidad pulmonar
disminuida que no responde a la administracin
del albuterol o ipatropio ( 22).

Mecanismos celulares y humorales, como Ig

A secretoria y accin de clulas linfoides en

amgdalas y adenoides, macrfagos y otras
clulas fagocticas.

Respuesta sistmica temprana con la sntesis

de citoquinas.

La finalizacin del ciclo replicativo en la clula epitelial implica por lo general lisis celular,
con liberacin de viriones infecciosos los cuales al alcanzar el torrente sanguneo permiten
su diseminacin a otros rganos de la economa
(primera viremia). Tomando como modelo la infeccin de las vias respiratorias bajas el virus
alcanza a las clulas del epitelio bronquiolar,
donde se replica y finalmente produce destruccin celular (4), respuesta infla-matoria local y
sntesis de inmunoglobulinas especficas, principalmente Ig M e Ig G. Los viriones producidos en este nuevo ciclo replicativo al alcanzar el
torrente sanguneo producen una segunda
viremia, la cual se da entre el segundo y tercer
da luego de la infeccin y coincide con el inicio de las manifestaciones clnicas. Si bien es
cierto que el adenovirus se replica en las clulas
b ro n q u i o l a re s, s e h a d e m o s t ra d o q u e e l
adenovirus alcanza a los macrfagos alveolares
cuando es administrado por via inhalatoria en
algunos modelos animales, postulndose adems
que el macrfago alveolar desempeara una

ADENOVIRUS-CLASIFICACIN
Son virus ADN, que pertenecen a la familia
Adenoviridae y al gnero Mastadenovirus ( 10).
Los Adenovirus Humano se dividen en 6 gneros designados y clasificados de la A a la F,
basados en su habilidad para la aglutinacin y
se subdividen adems en 47 serotipos, de los
cuales alrededor de 33% se asocian a enfermedad (11,12) (Tabla 3).
Manifestaciones Clnicas
Los adenovirus son causa frecuente de infecciones del tracto respiratorio en nios, pero
muchas de estas infecciones son subclnicas o
resultan en enfermedades leves, pero en algunos casos causan enfermedad severa ( 13). El espectro de manifestaciones clnicas de los distintos serotipos de adenovirus es muy amplio y
muchas veces se superponen.

Tabla 3. Clasificacin de adenovirus humano.

Subgnero
A
B
C
D
E
F

Hemaglutinacin

Ninguna
Completa (monos)
Parcial (ratas)
Completa (ratas)
Parcial (ratas)
Parcial (ratas)

Serotipo

12,18,31
3,7,11,14,16,21,34,35
1,2,5,6
8,9,10,13,15,17,19,20,22-30,32,33,36,39
4
40,41

45

Potencial Oncolgico
Tumor en
Transformacin
Animales
en cultivo celular
Alta
Moderada
Ninguna
Ninguna
Ninguna
Desconocido

Moderada
Moderada
Baja
Moderada
Baja

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Los adenovirus tipo 40 y 41 son cusa importante de diarrea en menores de 2 aos ( 14), la
diarrea y los vmitos son los sntomas predominantes en infecciones entricas por adenovirus,
ya que suceden en 97% y 79% de los nios respectivamente, con una duracin promedio de 9
a 12 das. La diarrea persistente se puede encontrar en el 33% de los nios infectados por el
serotipo 40 (17). No se suele observar un comportamiento estacional de la infeccin, aunque
se ha descrito disminucin en el verano (15,16).
La adquisicin de anticuerpos en suero sucede
a edades temprana de la vida, tal es as que a
los 4-5 aos el 50% de los nios han adquirido
anticuerpos contra adenovirus entricos.

productiva, el proceso inflamatorio puede extenderse a los bronquios, bronquolos y

parnquima pulmonar, la enfermedad se resuelve en un periodo de 8 a 36 das. La neumona se
da en el 10-20% de casos. Al principio de la
enfermedad se puede encontrar leucocitosis con
pequeo aumento de leucocitos polimorfonucleares. El adenovirus serotipo 7 es un causal
reconocido de enfermedad severa en nios y las
secuelas pueden incluir enfermedad pulmonar
crnica tales como bronquiectasias y pulmn
hiperlucente bilateral. La neumona severa por
a d e n ov i r u s h a s i d o a s o c i a d o c o n i n m u nosupresin, malnutricin o infeccin viral severa reciente ( 13). La frecuencia global de neumona no bacteriana grave en nios es menor
que la del Virus Sincitial Respiratorio y de la
Parainfluenza tipo 3. La neumona grave alcanza su frecuencia mxima en nios cuyas edades
oscilan entre 3 y 18 meses de edad.

Los serotipos causantes de enfermedad respiratoria aguda, luego de un periodo de

incubacin de 5-7 das, el paciente desarrolla
fiebre, faringitis, laringitis, traquetis y tos no

Exposicin: Aerosol, contacto directo e indirecto

Contacto y adhesin al epitelio nasofaringeo y conjuntival
Ingreso por endocitosis, ligando residuos bsicos de la fibra
Replicacin inicial (citosol-ncleo) en epitelio nasofaringeo
y tejido linfoideo (Linfocitos T y B) del anillo de Waldeyer.
Primera viremia y diseminacin temprana de la infeccin
Segunda viremia y diseminacin tarda de la infeccin
Injuria al epitelio bronquiolar, al intersticio y epitelio
Alveolar con lesin necrtica epitelial.
Limitacin de replicacin viral
Fiebre Irritabilidad
Rinorrea Tos
Linfadenopata cervical
Polipnea Disnea
S. Parenquimales
0

2
P. Incubacin

10

P. Sintomtico

das
12

14

20

P. Convalecencia

Figura 4. Eventos patognicos en neumona viral por adenovirus. Acciones atribuibles al virus.

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Otras formas de presentacin lo constituyen

la conjuntivitis folicular aguda, que es la infeccin adenoviral ms frecuente y benigna del ojo,
es generalmente unilateral y se manifiesta por
lesiones foliculares en la superficie conjuntival.
Los sntomas se caracterizan por quemazn sensacin de cuerpo extrao y eritema conjuntival,
resolvindose en una plazo de 10 das a tres
semanas. Se ha descrito una forma infantil de
queratoconjuntivitis epidmica que afecta a
lactantes menores de dos aos de edad. La conjuntivitis pseudo membranosa de modo normal
se acompaa de fiebre, faringitis, otitis, diarrea
y vmitos (7).

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En general la sintomatologa expresada por

el adenovirus depende del serotipo infectante,
rgano(s) blanco afectado(s) y su agresividad
est en relacin inversa con el estado
inmunolgico del husped (Figura 4).

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