1

SNTESIS ORGNICA
I. INTRODUCCIN.
1. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica I.
Introduccin. Revisin de algunos conceptos generales aplicables a la sntesis orgnica.
Visin general de la sntesis orgnica. Clasificacin de las sntesis orgnicas. Principios
generales para la formulacin de un plan de sntesis. Metodologas en la elaboracin de un
plan de sntesis. Aspectos estereoqumicos. Efectos de proximidad. Simetra.

2. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica II.

Tcnicas

de

control

en

sntesis

orgnica:

grupos

activantes,

grupos

protectores

(Funcionalidad latente), grupos sintticamente equivalentes.

II. METODOS DE SNTESIS.

3. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono I.
Mtodos generales. Alquilacin de compuestos con grupos metileno activados. Alquilacin
va enolatos: polialquilacin, regioselectividad, C-alquilacin frente a O-alquilacin.
Alquilacin va enaminas.

4. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono II.

Alquilacin de

-tiocarbaniones.

Alquilacin de carbaniones derivados de sistemas

heterocclicos.

5. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono III.

Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos
orgnicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintticas de los iluros de azufre.

6. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono I.

Introduccin. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolticas. Transposicin sulfxido-sulfenato:
sntesis de alcoholes allicos. Descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos.

7. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono II.

Sntesis estereoespecficas a partir de 1,2-dioles. Transposicin de Claisen de alilvinilteres y
alilarilteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reaccin de Wittig y procesos
relacionados. Sntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.

8. Sntesis de compuestos cclicos

Sntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelacin de
Robinson y procesos relacionados. Reaccin de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad.

ABREVIATURAS usadas en el texto.

AdN

adicin nuclefila

acac

acetonilacetonato

APTS

LUMO

orbital molecular desocupado de

ms baja energa

cido p-toluensulfnico

MCPBA

cido m-cloroperbenzoico

cat.

catalizador

Ms

metanosulfonilo (mesilo)

CC

control cintico

Mso

metanosulfonato (mesilato)

CI

cruce intersistmico

PCC

producto de control cintico

CT

control termodinmico

PCT

reflujo

producto de control
termodinmico

DCC

diciclohexilcarbodiimida

PP

producto principal

DME

dimetoxietano

PS

producto secundario

DMF

dimetilformamida

py

piridina

DMSO

dimetilsulfxido

sens.

sensibilizador

EG

etilnglicol

SN

sustitucin nuclefila

ET

estado de transicin

SNi

HOMO

orbital molecular ocupado de ms

alta energa

sustitucin nuclefila
intramolecular

THF

tetrahidrofurano

HMPA

hexametilfosforamida

THP

tetrahidropirano

HMPT

hexametilfsforotriamida

Ts

p-toluensulfonilo (tosilo)

LDA

diisopropilamiduro de litio

Tso

p-toluensulfonato (tosilato)

TEMA 1.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA I.
SNTESIS ORGNICA ARTE O CIENCIA? Dos de los ms importantes qumicos
orgnicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura:
R. B. Woodward: La sntesis orgnica es fuente de emocin, provocacin y aventura puede ser
tambin un noble arte. Los aspectos creativos del diseo sinttico no sern nunca susceptibles de
mecanizacin.
E. J. Corey: Plantea una actitud crtica. En la mayora de las sntesis llevadas a cabo con xito no
se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En
tales casos, el esquema general de sntesis sirve para indicar una cierta direccin, y se supone que los
resultados experimentales iluminarn los detalles suficientemente para guiar la sntesis a travs de la
regin de la incertidumbre .....
En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicacin de los
ordenadores al diseo de sntesis orgnicas complejas.
Las SNTESIS ORGNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos
pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

DISEO DE SNTESIS ORGNICAS.

1. GENERALIDADES.
a) PROCESO REGIOSELECTIVO.
Una reaccin se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los
posibles ismeros estructurales:

R
+

X-Y

R-CHX-CH 2Y

R-CHY-CH 2X

mayoritario

b) PROCESO REGIOESPECFICO.
Una reaccin se denomina regioespecfica cuando se forma exclusivamente uno de los
posibles ismeros estructurales:

R
+

R-CHX-CH 2Y

X-Y

Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de
cicloadicin 4+2:

OCH 3

OCH 3
CHO

CHO
+

c) SNTESIS ESTEREOSELECTIVA.
Una sntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoismero de una
determinada estructura en una proporcin considerablemente superior al resto de los
restantes estereoismeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo
cuando uno de los enantimeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se
forma mayoritariamente un diasteremero, o racemato diastereomrico.

H3C
H

CH 3
H

Cl 2
Adicin anti

Cl
H 3C
H

CH 3
H
Cl

ENANTIOMERO

d) SNTESIS ESTEREOESPECFICA.
Es aquella en la que diferentes estereoismeros del substrato de partida originan productos
estereoisomricamente diferentes:
A

C
ESTEREOISOMEROS

ESTEREOISOMEROS
B

La cloracin de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecfico:

H3C

CH 3

H3C

CH 3

Cl 2
Adicin anti

Cl 2
Adicin anti

Cl
H3C
H

CH 3

Cl
H3C
H

H
Cl

ENANTIOMERO

CH 3
Cl

forma meso

2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SNTESIS.

La necesidad de un control estereoselectivo en la creacin de nuevos centros de quiralidad
queda de manifiesto en la reduccin sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble
enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se
obtendran cuatro estereoismeros del producto final:
OH

OH

OH

+
O

O
OH

OH

OH
+

Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reduccin, ocho
posibles estereoismeros.

VISIN GENERAL DE LA SNTESIS ORGNICA: OBJETIVOS

Una sntesis orgnica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma ms
econmica posible.
Objetivos:
a) Enfoque econmico: Sntesis industriales, productos de alto valor aadido y productos
naturales
b) Confirmacin de la estructura de un compuesto desconocido
c) Compuestos modelo: Estudios mecansticos y espectroscpicos.

CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL

PRODUCTO DE PARTIDA.
a) Sntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos ms o menos sencillos y que
en ltima instancia podran obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.
b) Sntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos
intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos
sintticos o por degradacin de otros productos.
Durante la sntesis de la penicilina se lleg a obtener un derivado del cido peniciloico que
es muy difcil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina
natural para completar la sntesis (Mtodo de Relay-Aproach o de Reposicin).
H

HOOC

C
HH

RHN

RHN

N
COOH

Derivado del
cido peniciloico

COOH
Penicilina

R= C6 H5 OCH2 -C=O

CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA SECUENCIA.

a) Sntesis Lineal: En la sntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo
para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rpidamente con el nmero de
pasos.

PRODUCTO FINAL

b) Sntesis Convergente: En una sntesis convergente cada producto intermedio se obtiene

por combinacin de dos precursores y se retrasa la formacin de intermedios caros hasta los
ltimos estadios de la sntesis. Adems, en una sntesis convergente es siempre ms fcil
satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos ms cerca
de los productos de partida.
A
C
B
M
D
F
E
PRODUCTO FINAL
G
I
H
N
J
L
K

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIN DE UN PLAN DE SNTESIS.

Estos principios fueron enunciados por Corey:
1) Los diferentes elementos implicados en la solucin de un problema sinttico no son
estrictamente separables.

2) Por lo general pueden generarse un nmero muy grande de caminos posibles para la
sntesis de molculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos,
deben ser substancias fcilmente asequibles.
3) Estos posibles caminos sintticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales
(SINTONES) en la molcula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones
conocidas o concebibles.
Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeos como un protn o tan grandes como
una molcula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas Ideales que
necesitan una posterior elaboracin mental.
4) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los mritos o ventajas
de los posibles caminos alternativos:
a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y
de aqu la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la
introduccin de controles que excluyan las reacciones no deseadas.
b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de
los pasos es aleatorio.
c) A ser posible, las operaciones qumicas de cada uno de los pasos individuales de la
secuencia sinttica deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance
aunque en algunos casos conviene intentar sntesis empleando nuevas reacciones si con
ello resulta una gran simplificacin o si no existe otra alternativa.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIN DE UN PLAN DE SNTESIS.

1) El qumico debe conocer y familiarizarse con los ms pequeos detalles estructurales de la
molcula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede
simplificar enormemente la sntesis de una molcula determinada. Por ejemplo la sntesis de
alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la
unidad de bencilisoquinolena:

OH
O
H
HO

H
N

CH 3

Morfina

Otro ejemplo es la sntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a

algunos cidos parecen desconcertantes:

HCl

Cl
A

Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos
moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del
biciclo[2.2.1]heptano:

HCl

Cl
B

Cl

2) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes

qumicos includos los trabajos de degradacin que llevaron a la elucidacin de su estructura
y su comportamiento en diferentes condiciones.
3) Para la elaboracin de un plan de sntesis debe procederse en sentido inverso al que en la
prctica se seguir en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va
retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una diseccin o

10

degradacin mental de la estructura a sintetizar y se procede anlogamente con las diferentes

partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final
a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO).
E

.........

.........

.........

.........

Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas
para la elaboracin de un plan de sntesis:
a) LA APROXIMACIN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIN DIRECTA +
ANALISIS RETROSINTTICO.
b) MTODO LOGSTICO.

En el mtodo de la ASOCIACIN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la

molcula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante
reacciones conocidas:
CH 3
H 3C
CH 2
NO 2

CH 3
N
CH 3

reaccin de
Mannich

H 3C
NO 2

HCHO

(CH 3)2NH

H 3C

El mtodo de la APROXIMACIN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relacin

entre una unidad importante en la estructura de la molcula a sintetizar y una estructura que
corresponde a una substancia qumica conocida o potencialmente asequible.

11

Ejemplo: Planteamiento de la sntesis de la Patulina:

O

-Iliden-,-butenolida

OH

PATULINA

O
O

HO

OH

HOCH2

HOOC
CHO

C CH COOH

C O +
CHO

HOCH2

CHO
HOCH2

HCHO

HOCH2

C O
CHO

CHO

HO

COOH

+
OHC

Aunque toda esta elaboracin exigi un anlisis lgico, el diseo del plan de sntesis
representa un ejemplo tpico de la aproximacin intermedia ya que se reconoci de entrada
en la molcula de Patulina, como unidad crtica e importante, una -iliden- -butenolida la
cual se relacion con un cido propargilidenactico pues este tipo de compuestos dan
fcilmente butenolidas si su configuracin es la adecuada. Con ello el punto de partida de la
sntesis qued en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos
alternativos.

METODO LOGSTICO: El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y

penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este anlisis lleva a un
conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una

12

de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras

asequibles que se pueden convertir en la original en un nico paso. Este proceso aplicado
repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fcilmente asequibles,
genera un conjunto de posibles caminos sintticos alternativos.

I1

I31

I321

I3

I2

I33

I32

I322

Ii

I323

I3j

I32k

13

En el esquema siguiente se muestra la aplicacin de este mtodo para generar vas de

sntesis para la molcula de la patulina:
O
O

O
O

HO

CHO

HO

OH

COOH

CHO

COOH

OH

O
COOH

OH

Con este proceso hemos generado tres posibles vas de sntesis para la Patulina y
posteriormente habra que evaluar los mritos, ventajas y probabilidades de cada uno de
ellos (nmero de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de
reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.).
Contrariamente a los otros mtodos, aqu el anlisis no se ha condicionado a ningn
producto de partida.

14

CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS.
Una simplificacin del problema estereoqumico puede consistir en eliminar todos los
centros de quiralidad y planear una sntesis del modo ms estereoselectivo posible, para lo
cual ha de tenerse en cuenta no slo la configuracin de cada centro quiral sino la influencia
de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque estn distantes) se
puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros
quirales con la configuracin adecuada.
R
ZHN

H
COY

H2N

COX

H 1R

ZHN

N
O

H 1R

H 2N

desproteccin

H
COX
H

H
COOH
H

A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el
caso de la ciclopropanacin de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar
la ciclopropanacin de modo estereoselectivo por coordinacin del grupo hidroxi con la
especie carbenoide:

I2CH 2/ Zn.Cu
OH

ter

OH

CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.
El reconocimiento de una simetra en la molcula puede ser de gran utilidad como es el caso
del escualeno:
C 15

C 15
Escualeno

15

Aunque en realidad su sntesis no se efectu por dimerizacin (C15 + C15) sino por
adicin de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).
La consideracin de la simetra en la molcula de (+)--onocerina reduce el problema de
crear ocho centros quirales a solamente cuatro:
H
H

OH
COOH
H

HO

HO
H

H
(+)- -ONOCERINA

16

TEMA 2.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA II.
TCNICAS DE CONTROL EN SNTESIS ORGNICA:
a) INTRODUCCIN DE GRUPOS DE ACTIVACIN.
b) INTRODUCCIN DE GRUPOS PROTECTORES.
c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN
INVERSIN DIPOLAR.

a) GRUPOS DE ACTIVACIN: La introduccin de grupos de activacin supone aumentar

la reactividad del grupo funcional mediante la transformacin en un derivado adecuado:

R-G

R-Nu

Nu

G= OH, NH2 , COOH

En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La
estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco
bsico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente:

Het(1)

R-G

Derivado-Het(1)

Nu

R-Nu

Het(2)

La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocclico final
frente al inicial.

a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIN DEL GRUPO HIDROXILO.

a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.
R1-OH/ base
N
R2

X
BF4

NuH
OR

N
R

BF4

R1Nu

+ HBF4

+
N
R2

17

a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio.

CH 3
N
Cl
S
BF 4

R1Nu

CH 3
N
OR 1
S
BF 4

R1-OH/ base
Ad-E

HBF4

NuH

CH 3
N
O
S

a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio.

Et
N

OH

COOH

Et
N

Cl

BF 4
Esta reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:

R
R

Et
N

OH

Cl

COOH

Et 1R
N O

Ad

R2
O

Cl

OH

BF 4
Et
N O
O O

R1
R2

-CO

Et
N

R
O

+
O

a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activacin del grupo hidroxi de un

fenol pudindose as convertir en un areno:

18

Cl

OH
+

Ph
N N
O
N N

Ph
N
N
N N

Ph
N
N
N N
H

H2/ Pd

+
R

a.2) ACTIVACIN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos

reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un
sistema de activacin del grupo amino:
Ph

Ph
ClO 4

Ar-CH 2-NH 2 +
Ph

N
H

ClO 4

Ph

Ph

N
Ph
CH 2-Ar

Ph
NuH

Nu-CH 2-Ar +
Ph

NuH: PhOH, PhSH, Ph3P, RCOONa, N

R

Ph

N H

a.3) ACTIVACIN DEL GRUPO CARBOXILO.

a.3.1) N,N-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un cido
carboxlico se puede activar convirtiendo el cido en un acilimidazol con el reactivo de Staab.
En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazolo que es un buen grupo
saliente

19

CO 2
R-COOH

N
O

NHR 1

N
H

O
R1NH 2

N
H

La formacin del acilimidazol transcurre a travs del mecanismo siguiente:

OH

O
+

OH

N
H

COR

O
N

CO 2
N

O
R

Este procedimiento se utiliza en sntesis de pptidos.

a.3.2) Disulfuro de 2,2-dipiridilo: Util en sntesis de pptidos con 96% de rendimiento y

elevada pureza ptica

R1

H
+
N

H
N
X

S S

R1

NHR 2

C
H

N
X

Ph3P=O

COOH

C
H

Ph3P/ Cl2CH 2
25 C

+
N
H

Ph3P
S

R1

C
H

NHX
R2NH 2

20

La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinmico, es la gran

estabilidad del xido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.

a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite

efectuar la sntesis de pptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemizacin.
Adems la sacarina , que es un producto secundario de la reaccin, se puede recuperar y
reutilizar:
O

ZHN

PCl 5

N H

S
O

R1

Cl

O
COOH

O
N

Cl 2CH 2/ 0 C

S
O

C
H

NHZ
O R1

sacarina

R2
H2N

C
H

ZHN

C
H

R2

R1

COOH

C N C COOH
H H
O

N H
S
O

a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activacin del
grupo carboxi y esta activacin se usa en la preparacin de lactonas:
O
+
N

(CH 2)n-OH
X

SH

N
X= OH, Cl, RO

S
O

N
H

(CH 2)n-OH

SH

(CH 2)n-O

+
N

(CH 2)n-OH

n= 5-14

xileno
reflujo

(CH 2)n
O

(CH 2)n

21

b) PROTECCIN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE):

La proteccin de grupos funcionales puede actuar a dos niveles:
1) ESTTICO: Se protege el grupo funcional durante la sntesis y no se altera la
reactividad del sistema.
2) DINMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.

PROTECCIN A NIVEL ESTTICO: En la eleccin del grupo protector hay que tener en
cuenta las siguientes consideraciones:
a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger.
b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la proteccin.
c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido.
d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desproteccin.

b.1.

PROTECCIN

DE

ALCOHOLES:

El

grupo

hidroxilo

se

puede

proteger

regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1>2>3;

ecuatoriales> axiales.
Las reacciones ms importantes de este grupo son las debidas a su carcter nucleoflico y a
su carcter cido. La proteccin del grupo hidroxi hace desaparecer esta ltima. El grupo
hidroxi se puede proteger en forma de ter o de ester:
R-O-R 1

R-OH
RO-CO-R 1

22

La proteccin en forma de ter se usa para trabajar en condiciones bsicas, con hidruros
metlicos complejos, organometlicos o con nuclefilos en general. Para llevar a cabo la
proteccin en forma de ter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de
romper (desproteccin) la unin ter. Hay que hacer uso de teres que se puedan
desproteger fcilmente.
REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION
DE CETALES.

b.1.1) Dihidropirano. La proteccin en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se

lleva a cabo para trabajar en condiciones bsicas o en presencia de nuclefilos:
H 3O

R-OH +

OR

O
R-OH

H
(CH 2)3CH 2OH

Los disolventes ms usados para efectuar la proteccin son cloroformo, teres y DMF y como
cidos se usan HCl o APTS.

b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la proteccin de alcoholes en forma de

cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desproteccin se realiza en
condiciones ms suaves:
CH 3
R-OH

CH 3
RO
OCH 3

OCH 3

H 3O

H 3C
R-OH +

CH 3OH +

O
H 3C

CH 3

b.1.3) Etilvinilter. Tiene unas caractersticas similares a la proteccin descrita en el caso

anterior:

R-OH

+
OC 2H 5

H
RO

OC 2H 5
CH 3

H 3O

H
R-OH +

C 2H 5OH +

O
H 3C

23

REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIN

DE TERES.

Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molcula, se

pueden alterar en medio cido la proteccin se puede realizar en medio bsico con los
procedimientos que se indican a continuacin:
b.1.4) Clorometilmetilter:

ROH

NaOEt

CH 3OCH 2Cl

H3O

ROH

CH 3OH

ROCH 2OCH 3

HCHO

b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo):

R-OH

py

ClCPh3

RO-CPh3

HOAc ac.

R-OH

reflujo

HOCPh3

En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo

(tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:

N
HO
O

H
O

N
Ph3CO
O

CPh 3Cl/ py

HO OH

H
O

HO OH

b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los teres benclicos son estables en medio bsico, frente
a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio cido dbil:

R-OH

CH 2PhCl

KOH

RO-CH 2Ph

H2/ PtO2
Na/ NH3(l)

R-OH

PhCH 3

24

Cl
R-OH

RO

NaEtO

+
H

isomerizacin

H3O

RO-CH=CH-CH

Kt BuO/ DMSO

R-OH +

CH 3CH 2CHO

b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililteres son estables frente a algunos agentes
oxidantes (xido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de
hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolticas y con nuclefilos. Los
trialquilsililteres se preparan segn los procedimientos que se indican a continuacin y en
ocasiones su formacin se cataliza con trazas de imidazol:
R-OH

R-OH

py

+ Me 3SiCl

RO-SiMe 3

(CH 3)3SiNHSi(CH 3)3

py

DMF/ Imidazol (trazas)

Bu(CH 3)2SiCl

R-OH

Bu 4NF/ THF

ROSi(CH 3)2t Bu

R-OH

Sit Bu(CH 3)2

N
N

N
H

HO-R

PROTECCIN EN FORMA DE ESTERES.

Se usa sobre todo en procesos de oxidacin. Los alcoholes no impedidos se protegen como
esteres en condiciones normales y el ester elegido est en funcin de las condiciones para
llevar a cabo su desproteccin:
N
R-OH

+
R

RO

N
1

O
R

En algunos casos la reaccin de acilacin es regioselectiva:

N
H

25

Ph

Ph

N
+

HO
HO

OCH 3

HO

N
Ph

HCCl 3/ reflujo

O OCH 3

Ph

78%

En algunos casos la proteccin se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desproteccin de los esteres
correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:

O
R-OH

HCCl 3/ py

+ X3CCH 2O

O
X3CCH 2O
OR

Cl
X= Cl Br
Zn/ HOAc

X
R-OH

CO 2

HX +
X

Los esteres de trihaloetilo son estables frente a cidos y frente a algunos agentes oxidantes
como el xido de cromo (VI), por ejemplo.

Si el grupo hidroxi est muy impedido se puede favorecer la acilacin de dos maneras:
a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtindolo en el alcxido.
b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhdridos
mixtos :
O
R
F3C-COOH

R-COOH

R 1OH
O

R-CO 2R 1 +

F3C
O

o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificacin:

F3CCOOH

26
+

N C N

R-COOH

N C N
H O

DCC

HO-R 1

R
O

R-COOR 1 +

N C N
H O H
DCU

b.2) PROTECCIN DE DIOLES.

b.2.1) Como cetales o acetales cclicos: Los cetales y acetales cclicos son estables frente a
bases, nuclefilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrlisis cida:

R1

R
R

R1

H3C

+
HO

R1

HO

OH

H3C

OH

H3C

H3C
+

H
O

CH 3
R1

R
O

H3C

H3C CH 3
Se pueden usar tambin el acetaldehdo, el benzaldehdo o el dimetilacetal de la acetona.

b.2.2) Como anhdridos cclicos: Esta proteccin se realiza con el carbonildiimidazol

(reactivo de Staab) o con un ester del cido carbnico:

HO

OH

R
HO

R1
OH

R1

N C N
O

O
N

O
O

o (EtO)2C=O

R1

R
O

O
O

27

b.3) PROTECCIN DEL GRUPO CARBONILO.

b.3.1) Proteccin como cetales. Reactivos:
b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nuclefilos y la proteccin
se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilnglicol el glicol ms usado para dar
derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metlicos complejos,
compuestos organometlicos o frente a nuclefilos en general:
R
+
HO

H anh.

H3O

OH

R1

Si la desproteccin no se puede realizar en medio cido se puede proteger con:

b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales as formados son estables en condiciones neutras y alcalinas
y se pueden desproteger en condiciones reductoras:
R
O
1

BrCH 2-CHOH-CH 2OH

anh.

BrCH 2

R
O

2 Cl3C-CH 2OH

anh.

OCH 2CCl 3

R1

Zn/ THF

OCH 2CCl 3

Zn/ THF

O
1

R
O
1

CH 2=CCl 2

b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones

hidrolticas o por hidrogenolisis:
R
O
1

+ HS-CH 2-CH 2OH

anh.

o BF 3

HgCl 2/ HOAc/ KOAc

R1

Ni Raney/ HOAc/ KOAc

R
O
1

b.3.2) Proteccin en forma de otros grupos funcionales.

b.3.2.1) Proteccin como oxima: Presenta el inconveniente de que la desproteccin en medio
no cido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:

28

Ac2O

N-OH
1

CH 3

N O
1

Cr(II)

O
1

b.3.2.2) Proteccin como ilidncompuesto: La proteccin es una condensacin de

Knoevenagel y la desproteccin se efecta por hidrlisis bsica en condiciones relativamente
suaves:
Ar

CN
+

piperidina

CN

Ar

CN

NaOH ac

CN

50 C

Ar
O
R

b.4) PROTECCIN DEL GRUPO AMINO

Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carcter nuclefilo y su
carcter cido y bsico. La mayora de los grupos amino se protegen como amidas o como
carbamatos que se puedan romper en condiciones lo ms suaves posible:
R-NH 2

(X3C-CO) 2O

py

X= F, Cl

X3C
O

desproteccin

R-NH 2

RHN

Condiciones de desproteccin: Ba(OH)2; NaCO 3H; NH 3 ac.; HCl ac.; NaBH4/MeOH

Otros procedimientos habituales para efectuar la proteccin y desproteccin del grupo

amino se resumen en el esquema siguiente:

29
t

R-NH2 +

BuO

OtBu

O
O

TFA o HCl

R-NHCO2 tBu

O
H3 C
+

R-NH 2

CO 2

+
H3 C

O
+

R-NH2

Cl3 C-CH2 -O

Cl3 C-CH2 -O
Cl

NH-R
Cl

Zn/ HOAc

R-NH 2

CO 2

+
Cl

O
R-NH 2

Ph-CH 2-O

Ph-CH 2-O
Cl

HBr/ HOAc

H 2/ Pd

NH-R
R-NH 2

Ph-CH2Br

R-NH 2

Ph-CH3

O
R-NH 2

CO2

N CO 2Et

N R
O
O

NH 2-NH 2.H2O

R-NH 2

N
N

H
H

+ Ph

Ph
Cl

a) iBu 2AlH/ baja T

b) H 3O

CO2

R-NH 2

NH-R

R-NH 2

PhCHO

30

b.5) PROTECCIN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el

hidroxilo y el carbonilo.
b.5.1) Proteccin del hidroxilo en forma de ester: La proteccin ms usada es la
esterificacin y el ester usado debe de ser aqul que suponga una etapa de desproteccin
compatible con la naturaleza del compuesto.
O

NaOH ac

R
OR

R1-OH

H 3O

RCOONa

RCOOH

H2/ cat.

RCOOH

ArCH

RCOOH

R 13C-OH

RCOOH

CH 2=CCl 2

OCH 2Ar
O

H 3O

R
OCR 13
O

Zn/ HOAc ac.

HCl

OCH 2CCl 3

Los esteres ms usados son los benclicos, los derivados de alcoholes terciarios y los
de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones ms suaves.

b.5.2) Proteccin simultnea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta proteccin se

realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocclico:
O
R
OH

HX
+

R
HY

H 3O

RCOOH

b.5.2.1) Proteccin como 2-oxazolina: La construccin del sistema heterocclico se efecta por
reaccin con un aminoalcohol:

31

H 2N

O
+

R
OH

H 3O

RCOOH

OH

La reaccin de un cido carboxlico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por
tratamiento posterior en medio cido proporciona el sistema heterocclico de 2-oxazolina que
constituye la proteccin del grupo carboxi. La desproteccin se lleva a cabo por hidrlisis
cida:

O
+

R
OH

O H

R
N

H
O

H3O

RCOOH

b.5.2.2) Proteccin como 5-oxazolona: La proteccin se realiza con una -aminocido que
conduce a la formacin del anillo de oxazolona:
O

a) Cl2S=O

R
OH

H 2N

b) Ac 2O

COOH

H 3O

RCOOH

La reaccin transcurre del modo siguiente:

O
R
OH

Cl2S=O

H
O O

O
R

R
Cl

N
H
H 2N

COOH

Ac2O

O
R
N

32

c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN

INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG).
Como dijimos anteriormente, la proteccin puede alterar la reactividad del grupo funcional
protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por
ejemplo. Aunque el concepto de inversin dipolar es relativamente reciente, en realidad se
encuentra implcito en reacciones tan antiguas como la condensacin benzonica. El
intermedio carbaninico que interviene en esta reaccin es un equivalente sintetico del
benzolo con inversin de la polaridad:
O

Ph

CN

Ph

OH

Ph
Ph

HO

CN

<>

Ph C O

c.1) EQUIVALENTES SINTTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIN DIPOLAR:

c.1.1) Los teres y tioteres enlicos metalados son equivalentes sintticos de un carbonilo
nuclefilo:
OCH 3

SCH 3
o

Li

<>

CH 3

C O

Li

Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente ter o tioter enlico con un
organoltico y se comportan como nuclefilos. Se pueden utilizar para la sntesis de otros
compuestos carbonlicos o de compuestos -hidroxicarbonlicos:
R-X

OCH 3

H 3O

H 3C
O

R
OCH 3
H

BuLi

OCH 3
Li

H 3O
HO

LiO
O

OCH 3

33

Las sales de litio de los teres enlicos ,-insaturados son equivalentes sintticos de
compuestos carbonlicos ,insaturados:
OCH 3

OCH 3

BuLi

<>

Li

c.1.2) -Litioaldiminas: Estos reactivos se preparan a partir de un isonitrilo y un

organoltico:
N R
R N C +

R Li

<>

R C O

Li

y presentan unas aplicaciones sintticas similares a las del caso anterior:

N R

R2-X

R
R

N R
1

H 3O

O
1

R2

R
Li

N R
1

H 3O

O
1

R
OH

OH

c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilnfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y

son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:

ROCH 2Cl

ROCH 2-PPh3

PPh3

ROCH -PPh3

ROCH -PPh3

ROCH =CH-R

<>

ROCH =PPh3

ROCH =PPh3

H3O

R1CHO

CH 2R1
O

B/disolv.

H C O

34

c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfxido son equivalentes de un grupo formilo
con inversin de la polaridad y se emplean para la sntesis de compuestos carbonlicos o de
compuestos 1,4-dicarbonlicos:
EtS

EtS

LDA

EtI

<>

Li

THF/ 20 C

Et S
O

H C O

Et S
O

EtS Et

a) LDA/ THF
b) nBuBr

Et S H

EtS Et
Et S

HgCl 2/ H3O

Et
O
n

Bu

Bu

EtS
Li
Et S
O
O

a)

b) HgCl 2/ H3O

c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son
equivalentes de un carbonilo nuclefilo y se pueden utilizar para efectuar la sntesis de
aldehdos o cetonas:
PhS

LDA

PhS

PhS

EtI

Li
PhS

TFA ac.

PhS H
PhS Et

CH 3CH 2CHO

OH
n

a) BuLi
b) PhCHO

PhS C

(H)Ph

TFA ac.

Et

PhCH 2

PhS Et

Los equivalentes sintticos cclicos se estudiarn en un tema posterior.

35

c.2)

EQUIVALENTES

SINTTICOS

DE

COMPUESTOS

CARBONLICOS

SIN

INVERSIN DIPOLAR.
Con estos equivalentes sintticos se pueden introducir restos vinlicos, arlicos o terciarios
por lo que se complementan con los equivalentes sintticos con inversin dipolar. Sus
aplicaciones sintticas se resumen en el esquema siguiente:
O

a) RMgX/ HMPA

<>

H C O

b) H 3O

CH 3

CH 3

C O

<>
N

a) RMgX

b) H 3O

CH 3

CH 3

CH 3

H C O

<>

RMgX

R
H

N
R
OMgX

C=C C O

H3O reflujo

RMgX

<>
N

O
N
MgX

R1-X

a) NaBH4

O
N

R
R1

b) H 3O

R
R1

36

TEMA 3.
FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I.
PANORMICA DE LA FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONOCARBONO.
Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos:
a) Reacciones de adicin.
b) Reacciones de sustitucin.
c) Reacciones de cicloadicin.
d) Insercin de carbenos y especies carbenoides.
e) Reacciones radiclicas.

a) REACCIONES DE ADICIN
a.1) Reacciones de adicin nuclefila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o
conjugados (C=C o C=C-C=Z).
a.2) Reacciones de adicin electrfila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o
conjugados (C=C o C=C-C=Z).

b) REACCIONES DE SUSTITUCIN
b.1) Reacciones de sustitucin nuclefila (SN). Estas reacciones se pueden representar de
modo general:

Y-C i

Cj-X

Los nuclefilos ms usados son:

1) Aniones enolato
2) Enaminas
3) -Tiocarbaniones
4) Carbaniones derivados de sistemas heterocclicos

C i-C j

Y-X

37

El electrfilo (Cj-X) ha de ser 1, 2, allico o benclico

b.2) Acoplamiento de compuestos organocpricos y organometlicos de nquel que permiten
introducir radicales vinlicos, arlicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reaccin
de Wurtz.

ALQUILACIN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS.

La formacin del nuclefilo se puede esquematizar del modo siguiente:

+ B

BH +

El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y si Z= O estamos en el caso de los aniones

enolato:
R-X
O

OR

O-alquilacin

C-alquilacin

En estas reacciones el resto R puede ser alqulico (primario o secundario), allico o

benclico.

El

grupo

saliente

X,

puede

ser

un

haluro,

tosilato,

brosilato,

trifluorometanosulfonato.....etc..
Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgnico y
el pKa del cido conjugado de la base. Los sustituyentes en posicin con relacin al
carbanin ejercen un efecto estabilizante segn la secuencia siguiente:

O
NO 2 > R

>

SO2R >

CO 2R , C N >

SOR >

La formacin de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:

Ph >>> R

38

CH 2(CO 2Et)2 +
HC(CO 2Et)2

B
SH

BH +

HC(CO 2Et)2

S +

CH 2(CO 2Et)2

De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para
obtener la mxima concentracin de anin enolato. As pues, las reacciones han de realizarse
en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser ms cido que el cido
conjugado de la base empleada.
Consideremos a continuacin los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de
agregacin.
SISTEMA BASE/DISOLVENTE

CARACTER DE AGREGACION

NaRO/ROH

Disolucin homognea

NaRO/ter, benceno o DME

Disolucin homognea

K o Na o NaH/ter, benceno o DME

Suspensin

NaNH2/NH3(l)

Disolucin homognea

NaNH2/benceno, n-pentano

Suspensin

LiEt2N/DME

Disolucin homognea

NaPh3C/ter, benceno o DME

Disolucin homognea

LiPh3C/ter, benceno o DME

Disolucin homognea

KPh3C/ter, benceno o DME

Disolucin homognea

nBuLi/THF

Disolucin homognea

o n-hexano

PhLi/THF o n-hexano

Disolucin homognea

tBuLi/THF

Disolucin homognea

o n-hexano

El DME es el disolvente ms adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite

trabajar en disolucin homognea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de

39

ebullicin por lo que es fcil de eliminar. Adems no posee hidrgenos cidos y exalta la
reactividad de la base por su capacidad de solvatacin del contrain metlico.

1) RELACIN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE

REACCIN.
Los disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilacin
lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anin enolato se encuentra como
par inico asociado o como agregado de pares inicos.

M
PAR IONICO
ASOCIADO

AGREGADO DE PARES IONICOS

Los disolventes hidroxlicos provocan la disociacin de pares y agregados inicos por

solvatacin de los iones:

HOR 1

+ R OH
R

R
O

R1
O
H

Los disolventes polares aprticos solvatan en mayor extensin el catin destruyendo los
pares y agregados inicos:

H3C

O M
+

H3C
H3C

CH 3

O
+

S O
R

S
O

H3C

O
S

CH 3

40

2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIN SOBRE LA REACTIVIDAD.

La energa de activacin del proceso con el enolato solvatado es mayor que la
correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea)s> (Ea)ns) lo cual implica que la velocidad
de la reaccin ser mayor cuanto menor sea la solvatacin, por lo que los disolventes polares
aprticos aumentan la velocidad de la reaccin de alquilacin de enolatos.
Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilacin de enolatos:
CH 2(CO 2Et)2

a) NaEtO/ EtOH

PhCH 2-CH(CO 2Et)2

b) PhCH 2Cl

85%
O
Ph
CH(CH 3)2

a) NaH

Ph

b)
Br

88%

BuCH 2COOH

a) NaH/ THF
b) nBuLi (1 eq)
c) nBuBr
d) H3O

Bu CH

COOH

Bu

85%

PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS.

Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes:
a) Competencia entre C- y O-alquilacin
b) Proporcin relativa de enolatos ismeros
c) Polialquilacin

a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIN: Los iones enolato pueden reaccionar

con electrfilos por el oxgeno y/o por el carbono:

41

OE
O-alquilacin
O

E
O
E

C-alquilacin

A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporcin de

C-alquilacin:
O

O
+

OEt

Et-X

C-/ O-alq. >100

O-alquilacin

Br

TsO

EtSO
4

F3CSO 3

60

6.6

4.8

3.7

C-alquilaci

Lo cual est relacionado con la naturaleza del electrfilo:

a) Los electrfilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxgeno.
b) Los electrfilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.

Esto se puede generalizar del siguiente modo:

Cuanto ms prximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN1 mayor ser la proporcin del
producto de O-alquilacin.

En la prctica la C-alquilacin se favorece aumentando el carcter covalente del enolato.

Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).

42

Tl

H3C

CO 2Et

CH

H 3C

MeI/ benceno
reflujo

CO 2Et

CH
H3C
100%

O
CO 2Et

O
i

Pr

PrI/ benceno
reflujo

CO 2Et

HBr 48%
reflujo

Pr

Tl

96%

Desde el punto de vista de los factores estricos se puede establecer que:

La proporcin del producto de O-alquilacin se favorece cuando se incrementan los impedimentos
estricos sobre el carbono.
En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que:
Los disolventes polares prticos favorecen la formacin del producto de C-alquilacin debido a la
solvatacin del oxgeno por formacin de puentes de hidrgeno.

MeI/DMSO

CH 3O

+
Ph

Ph
Ph

Ph

CH 3 Ph

Ph

Ph

Ph

50%

50%

4%

96%

Ph
MeI/ t BuOH

b) FORMACIN DE ENOLATOS ISMEROS.

Un compuesto carbonlico no simtrico puede dar lugar a la formacin de dos enolatos
ismeros:

O
H3C

H3C

O
+

P.C.C.

H3C
P.C.T.

43

La composicin de la mezcla viene determinada por factores cinticos y termodinmicos.

En condiciones de control cintico la proporcin de enolatos vendr determinada por la
relacin de las constantes de velocidad para su formacin:

kA
kB

[A]
=
[B]

y en condiciones de control termodinmico por la constante de equilibrio entre ambos

enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:
[A]
K =
[B]

La formacin del enolato menos sustituido en condiciones de control cintico:

O
CH 3
H
CH 3

H3C

O
CH 3
H
CH 3

H 2C

+ H3C

CH 3
CH 3

C.C.

C.T.

Se puede explicar por un efecto -estabilizante que supone un cierto grado de

solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nuclefilo incipiente y el orbital
antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estrico dificultar
este solapamiento y que aqul es mayor en el enolato ms sustituido se puede concluir que el
efecto -estabilizante ser mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formar en
una mayor proporcin en condiciones de control cintico.
CH(CH3 )2
H

CH3

H3 C

CH3
O

Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posicin con

electrfilos duros y blandos lo cual permite la introduccin de grupos alquilo en posicin .

44

CH 3I
O
CH 3

B
O

O
H
O

c) POLIALQUILACIN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales:

CO 2Et

CO 2Et
R-CH(CO 2Et)2

CO 2Et
+

+
CO 2Et

CO 2Et

CO 2Et

polialquilacin

La polialquilacin se puede minimizar con disolventes prticos hidroxlicos siempre que

estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:

CO 2Et

CO 2Et
R

+ EtOH
CO 2Et

EtO

CO 2Et

Esta reaccin de polialquilacin es particularmente importante con compuestos con

grupos metileno muy activados (NC-CH2-CO2C2H5) y con electrfilos duros.

TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIN DE

ENOLATOS.
a) ACTIVACIN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES .
Esta activacin se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:

45

CH 3

OEt

O
CO 2Et

Na2B 4O 7/ Q

CO 2Et

OEt

O
CH 3

CH 3

NaEtO/ EtOH

CH 3

a) NaEtO/ EtOH

O
CH 3
HCl ac/ reflujo

CH 3

CH 3

CO 2Et

b) MeI

o con grupos formilo:

O
+

OEt
O

a) NaEtO/ EtOH

NaOH ac.
reflujo

b) MeI

CH 3

CH 3

La introduccin de estos grupos es un proceso controlado cinticamente y de esta manera

se produce la alquilacin en el carbono menos sustituido.
Esta tcnica es muy til para introducir grupos metilo angulares en cetonas policclicas,
producindose la reaccin con el enolato menos estable que es el ms reactivo:

H
HCO 2Et/ NaEtO

O Na

Na
K

KNH 2/ NH3(l)

ter/ 0-25 C
H

H 3C
MeI (1 eq)

Cu(AcO) 2 ac

H 3O

NH 3 (l)

O
CHO

H 3C

NaOH ac
reflujo

H
85%; 44% cis, 56% trans

46

En el proceso de elaboracin se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento

del producto de alquilacin como un complejo metlico que por posterior acidulacin rinde
el compuesto alquilado.

b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES .

La introduccin de grupos -hidroximetilnicos impide la enolizacin en un sentido:

HCO 2Et/ NaEtO

EtOH

CHO

CH-OH

CH-XR

X =NH, enamina
X =O, ter vinlico
X =S, tioter vinlico

RXH/ H
O

A continuacin se esquematiza una aplicacin de esta tcnica que permite la metilacin

regioselectiva de la 1-decalona en la posicin ms sustituda:

CHO

H 3O

HCO 2Et
NaOMe/benceno

O
CH-OH

H3C

O
CH-S nBu

BuSH

APTS/benceno/
reflujo-Dean-Stark

a) Kt BuO
b) MeI/ t BuOH

O
H 3C

CHS nBu

KOH ac./ DEG

reflujo
H
78%, 50% de cada estereoismero

47

c) FORMACIN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECFICOS.

Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de
condensacin aldlica y polialquilacin y se asegura la regioselectividad en una de las
posiciones . En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos
metlicos se equilibran fcilmente solamente en presencia de algn dador de protones como
un disolvente prtico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede
generar un enolato metlico determinado en un disolvente aprtico y en ausencia de cetona
no ionizada, el enolato retendr su estructura y su estereoqumica por perodos de al menos
varias horas. En la prctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibracin
del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la
velocidad de esta equilibracin es comparable a la de la alquilacin de enolato, se pueden
tener cantidades apreciables del producto de monoalquilacin ismero.
H

CH 3

C 4H9

C 4H9I
DME 0-25 C

(C 4H9)2HC

dialquilacin

CH 3

B= enolato

Li

(nC 4H9)2-HC

55%

CH 2-nC 4H9
O
12%

equilibracin
(nC 4H9)2-CH

CH 2
Li

C 4H9I

CH 2-nC 4H9

C 4H9-H2C

O
6%

Esta complicacin puede evitarse por la eleccin correcta del metal en el anin enolato y
por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para
incrementar la velocidad de alquilacin del enolato inicialmente formado. La velocidad de
equilibracin de los enolatos se retarda con cationes metlicos como el litio, calcio, cinc y
magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares inicos ntimos, con el anin
enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy
reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-trreos son relativamente
poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares
(HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener
velocidades de reaccin razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer
velocidades de equilibracin relativamente bajas.

48

Procedimientos para la formacin de enolatos especficos:

c.1) Reduccin de enonas, -halocetonas o -acetoxicetonas con Li/NH3(l):
CH 3

CH 3
n

Li/ NH3(l)
ter/ t BuOH

CH 3

C 4H 9I/ NH3 (l)

O

Li

H
C 4H 9

c.2) Empleo de trimetilsililenolteres como precursores de enolatos metlicos:

Me 3SiCl/ H

-H 2C
O

RM

H
+

OSiMe 3

RSiMe 3

OM

En este procedimiento hay que efectuar la separacin de los enolatos de trimetilsililo

ismeros antes de generar el enolato metlico.

Me 3SiO

LiO
MeLi/ monoglime

O
MeI

80%

c.3) Formacin de enolatos metlicos va acetatos de enol: Eligiendo las condiciones

adecuadas, se puede obtener el enolato ms sustitudo (PCT) o el menos sustitudo (PCC):

49

OCOCH

CH 3
OCOCH
APTS (C.C.)

OCOCH

+
40%

60%
A
OCOCH
Ac2O/ APTS

B
OCOCH

Cl 4C (C.T.)

<10%

>90%

Los enolatos del proceso cinticamente controlado se separan por tratamiento con cido
peractico formndose ms rpidamente el epxido de B y el acetato de enol A se separa por
destilacin. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por
tratamiento con metillitio:

OCOCH

CH 3

a) MeLi (2.2 eq)/ DME

b) MeI/ DME
OLi
CH 3I
Li(CH 3)3CO +

c.4) Utilizacin de enolatos de Estao y Aluminio:

La estrategia consiste en aumentar el carcter covalente del enolato para lograr los siguientes
objetivos: a) Favorecer la C-alquilacin; b) Evitar la polialquilacin y c) Evitar la
transenolizacin (equilibracin).

50

H
n

Bu3SnCl

OSn Bu3
H

R -X

OM (M= Li, MgX)

H
AlEt3

OAlEt3

Una aplicacin de estos procedimientos se esquematiza a continuacin:

OSiMe 3

O
MeLi

CH 3

MeI

Formacin enolato

Condiciones alquilacin

Prod. monoalq.

Prod. dialq.

CH3Li

DME/MeI(2 eq)/0C/1h

89%

3%

CH3Li/nBu3SnCl

DME/MeI(2 eq)/0 C/1h

93%

--

CH3Li/AlEt3

DME-HMPT/MeI(2 eq)/0 C/45h

94%

--

ALQUILACIN VIA ENAMINAS.

1) Formacin de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para
efectuar la C-alquilacin. La formacin de enaminas partir de aminas secundarias se puede
representar de modo general segn el siguiente esquema:
H
C

NRR 1

O
+

RR NH

H2 O

(orden de reactividad) RR1NH = pirrolidina> morfolina> piperidina

CONDICIONES DE REACCION: K

2CO 3

anh. APTS/ destilacin azeotrpica en benceno toluen

51

El mecanismo de formacin de las enaminas es diferente para aldehdos y cetonas:

O

R
RR1NH

CH C N

C C N
R

HO

OH
R

"carbinolamina"

H2O

R
N

O
H

2 RR NH

-H 2O

R1

R1

N
R

destilacin

CH C N
R

RR1NH

N R1

"aminal"

Otros procedimientos para la preparacin de enaminas emplean tetracloruro de titanio

como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nuclefilo:
R1

R-CH2

NR2

TiCl4

6 R2 NH

4 R2 NH2 Cl

NR2

R2 NSiMe3

R-CH

Me3 SiOH

La alquilacin de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrgeno:

CH 3I/ benceno
N

+ TiO 2

R-CH2

2 R-CH

reflujo

N
CH 3

H3C

H3O

H3O

O
CH 3

52

La alquilacin de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilacin de

enolatos:
a) Se evitan las reacciones secundarias de condensacin aldlica.
b) No se obtienen productos secundarios de dialquilacin.
c) El producto secundario de N-alquilacin revierte al producto inicial despus de la
hidrlisis por lo que se puede reciclar.
d) Cuando la cetona no es simtrica la alquilacin tiene lugar regioselectivamente sobre el
carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la
ms estable:

H3 C
+
N
H

APTS/ benceno
reflujo

H3 C

H3 C
+

10%

90%

2) Competencia entre C- y N-alquilacin:

Si el electrfilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilacin debido a que el producto de
N-alquilacin experimenta una transposicin intramolecular al de C-alquilacin. Los dos
productos de C-alquilacin son iguales solamente si el resto alilo es simtrico.
H 3C
H 3C

H
N(CH 3)2

CH 3-CH=CH-CH 2Br

H 3C

C-alquilacin +

acetonitrilo/ reflujo

Br
H 3C

N(CH 3)2

H(CH 3)
Producto de N-alquilacin

CH 3
H 3C
CH=N(CH 3)2 Br
C(CH 3)H-CH=CH 2

H 3O

CH 3
H 3C
CH=O
C(CH 3)H-CH=CH

Producto de C-alquilacin

53

Stork modific el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de Nalquilacin usando la sal magnsica de la enamina:
O
+

(CH 3)2-CH

benceno/ reflujo
dest. azeotrpica

BuNH 2

BrMgEt/ THF

N-t Bu

(CH 3)2CH-CH

a) PhCH 2Cl
(CH 3)2-C

b) H 2O
H3C
H3C

CH 2Ph
80%

H
t

Bu

N
MgBr

CHO

a) CH 3-CH=CH-CH 2Br

CH 3

b) H 2O

CH 3
CH=O
CH 2-CH=CH-CH

71%

Adems de los derivados halogenados se pueden usar como electrfilos olefinas activadas:

N
H 3C

H 3C

H 3O

CH 2=CH-CN

CN

65%

3) Aplicaciones sintticas.
3.1) Sntesis asimtricas de -alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la
enamina, obtenida a partir de una amina pticamente pura, asegura la estereoselectividad
del proceso por coordinacin del litio con el haluro:
H2N

Ph

Ph

LiNiPr2

CH3

CH3

THF/ -20 C

enantiomricamente pura
N
Li
O
R-X

CH3

Ph

H
a) R-X

H
b) H3O

54

3.2) -Alquilacin de cetonas va N,N-dimetilhidrazonas. La alquilacin de N,Ndimetilhidrazonas seguida de oxidacin es otra alternativa a la alquilacin de enolatos:
N-N(CH 3)2
CH 3

N-N(CH 3)2
H 3C

a) LiNiPr2/ THF
b) CH 3I

H 3C

O
NaIO 4
MeOH/ H 2O

H 3C

CH 3

95%, 97% trans

3.3) Sntesis de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos: La reaccin de

enaminas con epxidos o compuestos carbonlicos constituye una va para la preparacin de
compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos:

+
N

H2O

C C C

oxidacin

O
C C

HO
comp. 1,4-dicarbonlico

H2O

C C
HO

alternativa a la condensacin aldlica

ALQUILACIN DE -TIOCARBANIONES.
El azufre posee orbitales d vacos por lo que puede actuar como cido de Lewis estabilizando
una carga negativa en posicin :
H
S C

base

R
S C

reduccin

R-X

H
R C

Este proceso est favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la
carga negativa (Z=S o C=C):

S CH 2 Z

base

S CH

55

a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintticas.

Los sulfuros de fenilalilo se transforman fcilmente en carbaniones que se pueden alquilar:

Cl
Li
n

PhS

BuLi

PhS

THF/ -78 C
SPh

Li/ EtNH2

b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintticas.

Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto
resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio cido:
PhS
HO
H
SPh

BuLi/ THF
0 C

Li
SPh

Ad1,2

HBF 4

La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario segn el proceso

esquematizado en el siguiente esquema:
Br
O

Li
a)

SPh

b) H BF 4

Br
O

Br2/ Cl4C

a) NaMeO/ MeOH
b) H 2O

56
CO 2CH 3

Bu3SnH

CHBr 2
CO 2CH 3

CHO
CO 2CH 3

CH(OCH 3)2
CO 2CH 3

Ag NO 3

H 3O

MeOH

ALQUILACIN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTTICAS.

Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican
a continuacin:

SH

O
+

HCl (g)
seco

R
H

SH

OCH 3

SH
+
SH

BF 3

OCH 3

BuLi

THF/ -78 C

BuLi

hexano/ -30 C

Li

Li

presentan una gran variedad de aplicaciones sintticas que se desarrollan a continuacin:

1) Sntesis de cetonas cclicas: En este caso el electrfilo es un derivado ,-dihalogenado:

Cl(CH 2)3I

Li

THF/ -50 C

S
S

Cl

BuLi

THF/ -70C

H2O/ HgCl 2

Li

Cl

57

2) Sntesis de compuestos 1,2-dicarbonlicos: En estos casos los electrfilos son cloruros de

cido:

O
S

CH3

Li

CH3

Cl
THF/ -50 C

CH3

H3 C

H2 O/ HgCl2

CH3

CH3

ALQUILACIN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCCLICOS.

La alquilacin de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocclicos, cuyo esquema
general se indica a continuacin:

R-X

NaBH 4

X
R

H3O

Y
X
H

R
H

abre un amplio abanico de posibilidades sintticas, especialmente en la obtencin de

compuestos carbonlicos.

1) Alquilacin de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3oxazina:

1.1) Sntesis de cidos carboxlicos y aldehdos:

58

OH

OH

H2SO 4 conc.

a) nBuLi/ THF/ -78 C

b) R 1-X

H2SO 4 ac
1

COOH

(alternativa a la sntesis malnica)

NaBH 4

R1

H 3O
R

CHO

R1

1.2) Sntesis de cidos carboxlicos ,-disustituidos:

R-Br

O
CO 2Et

R1-Br
CO 2Et

N
R

H3O
CO 2Et

CO 2Et

N
H

COOH

-CO 2

R
COOH
R
(alternativa a la
sntesis malnica)

COOH

R1

1.3) Sntesis de aldehdos ,-disustituidos:

RMgX

a) NaBH 4
b) H 3O

R1-X

O
N
MgX

OHC

R
R1

25-75%

O
N

R
R

59

1.4) Sntesis de cetonas:

RM

O
CH 3

M = Li, MgX

H3O

N CH
3
CH 3

CH 3

CH 3
O

2) Alquilacin de oxazolinas. Aplicaciones sintticas.

Sntesis

asimtrica

de

cidos

carboxlicos -quirales

por

alquilacin

de

2-

alquiloxazolinas quirales.
Estos sistemas heterocclicos se obtienen a partir de un iminoter u ortoester y un 2-amino1,3-propanodiol quiral.
R

Ph

OEt
NH ClH

H
HO

H2N OH

R-CH 2-C(OEt) 3

H
O

(1S,2S)-1-fenil-2-amino
-1,3-propanodiol

Ph

NaH/ MeI

OH

Ph
H

OMe

Si el ortoester o el imidato son difciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina

obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato:

O
CH 3
N

OMe

Ph
NaH/ RI

Ph
H

OMe

Las aplicaciones sintticas de estos sistemas heterocclicos se pueden ilustrar con el

ejemplo siguiente:

60

H3C

H3C

Ph

Ph

BuLi
THF/ -78 C

H
n

BuI/ -78 C

CH3

Bu

Ph
H

Li

OMe

H3O

CH3

OMe

Me
Ph

COOH

Bu

H
OH

(S)-(+)-2-metilhexanoico

H
H2N

OMe

La alteracin de introduccin de los grupos cambia la estereoselectividad del proceso:

a)LDA/ nBuI/ -78 C
b)LDA/ MeI/ -78 C
O
H 3C
N

H 3O

Bu
H

COOH
CH 3

(R)-(-); pureza ptica: 70-75%

Ph
H

OMe
a)LDA/ MeI/ -78 C
b)LDA/ nBuI/ -78 C

H 3O
n

COOH

Bu

CH 3

(S)-(+); pureza ptica: 70%

Este proceso posee las siguientes caractersticas:

a) Rendimiento del producto pticamente activo: 22-84 %; b) Pureza ptica: 70-80 %; c) Fcil
separacin del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocclico.
La estereoselectividad se debe a la asociacin del litio con el grupo metoxi y el agente
alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras
diastereotpicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibracin de las
sales de litio del sistema heterocclico hace que su proporcin relativa dependa de su
estabilidad termodinmica relativa.

61

R
K1

N
Li

Ph

Ph

R
R 1-X

H
R1-X

Me

Ph
H

N
Li

Me

OMe
O

H
K2

Ph
H

N
Li

H
R 1-X

R 1-X

Me

Ph

Li

Me

ILUROS DE AZUFRE.
Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de
transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones
sintticas:
O
R 2S

CH 2

N
N
R 2S

CH 2

O
Ad1,4

Ad1,2

La reaccin se produce a travs del siguiente mecanismo:

R 2S CH 2

Ad N

O
CH 2

SR 2

SN i

H
H

La reaccin transcurre como en el caso de los iluros de fsforo por ataque al centro
electroflico para dar una especie betanica, pero debido a que el azufre no tiene una alta

62

afinidad por el oxgeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianin al carbono con
formacin del epxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfxido.

Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son
ms reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:
Ph
Me 2S

CH 2

Ph
91%
H
N Ph
Ph
Ph
N
R2S

Ph
44%

CH 2

Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epxidos con un
nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los anlogos de oxosulfonio el epxido
se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar
teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formacin del intermedio
zwitterinico es reversible formndose as el intermedio ms estable:

Me 2S CH 2

Bu

ataque axial
H
O
t

Bu
H
O
ataque ecuat.
R 2S CH 2

Bu
H

63

Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad1,4) a los compuestos

carbonlicos ,-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adicin directa
(Ad1,2). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adicin 1,2 esta
favorecida cinticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formacin de la betana es
irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formacin de la betana es reversible
obtenindose el producto de adicin de Michael que es termodinmicamente ms estable.
Ph

Me 2S CH 2
Ad1,2

Ph

Ph
O
Ph
Ad1,4
Ph
R 2S CH 2
O

Ph
O
95%

64

TEMA 5.
FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III.
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NIQUEL Y
COBRE.
Las reacciones de compuestos organometlicos con agentes alquilantes permiten introducir
grupos alquilo primarios, secundarios, allicos y benclicos pero no terciarios, vinlicos y
arlicos. Adems estas reacciones presentan inconvenientes de tipo prctico que se ilustran
con las reacciones siguientes:
Reaccin de Wurtz
R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

RNa + R'X

Reaccion de Grignard
RMgX + R'X

R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

Estas reacciones no tienen inters sinttico por lo que se han diseado otros
procedimientos que evitan estos inconvenientes.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NQUEL.

En 1967 Corey introdujo los complejos de -alilnquel(I) que se pueden obtener como se
ilustra con el ejemplo siguiente:

R
Br

+ Ni(CO)4

Br

benceno seco
reflujo

Ni

Ni

Br

a) Sntesis y reactividad general.

Los complejos de -alilnquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno,
ter, THF) pero reaccionan bin, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF
y N-metil-2-pirrolidona). En esta reaccin no hay limitacin en la estructura del derivado
halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos allicos del compuesto

65

organometlico y cualquier otro reactivo a excepcin de haluros allicos a menos que el resto
allico sea idntico al del compuesto organometlico. Los derivados halogenados ms
recomendables son los yodados. A continuacin se muestra la aplicacin general de estos
reactivos y algunos ejemplos concretos:

Br

2 R -I +

1
2 R

Ni

Ni
Br

CH3

1 eq.
I
Br
H3C

Ni

2
2

2 eq

98%

1 eq.

CH3
Br
Br
+

H3C

Ni

2
2

Br

CH3
85%
Br
R-X

CH3O

Ni

2 eq

OCH3

1 eq.
H3O

O
CH3

OH

H3C
Br
+

I
2 eq

H3C

Ni
1 eq.

2 OH

2
88%

66

Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas
temperaturas. A temperaturas ms altas se produce la adicin al carbonilo:
OH
Br
H3C

Ni

O
+ Ph

DMF/ 50 C
24h

CH3

Ph

85%

b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad.

Si el resto alilo no es simtrico, el ataque del electrfilo se produce, preferentemente, al
carbono menos sustituido del resto alilo:

Br
Ni

R1

R1

+
R1

2
Prod. Principal

Prod. secundario

Si existe posibilidad de estereoisomera E/Z en el producto final se obtienen mezclas de

ambos estereoismeros:
H 3C

R
Br

Ni

DMF/ 25 C

CH

2
2

R = (CH 2)2

C(R)CH

CH 3

40% Z
60% E

CH 3

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETLICOS DE

COBRE.
a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintticas.
El proceso ms conocido y de mayor aplicacin lo constituye el acoplamiento oxidativo de
alquinos terminales. El proceso se conoce como Reaccin de Glasser aunque hay numerosas
modificaciones experimentales del procedimiento original. La reaccin se puede representar
del modo siguiente:

67

Cu 2Cl 2/ O2

R C C H

R C C C C R

Cu(AcO) 2/ py

La reaccin transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo
son compatibles con la mayora de los grupos funcionales ms comunes.
HOOC CH

CH

(CH 2)2

C C H

HOOC CH

CH

Cu 2Cl 2/ O2
H2O/ NH 4Cl

(CH 2)2 C C

C C (CH 2)2

HC

CH COOH

100%

HC C

(CH 2)2

O C
O

(CH 2)8

C CH

Cu(AcO) 2/ py

C C

(CH 2)2

O C
O

(CH 2)8

C C

80%

El mecanismo de la reaccin de Glasser no ha sido an completamente elucidado aunque

diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radiclico:

Cu

Cu

Cu
R
2
Cu

Cu

Uno de los inconvenientes de la reaccin de Glasser radica en que es inespecfica cuando

se utilizan dos alquinos terminales diferentes:

R C C H

+ R'

C C H

Cu(AcO) 2/ py

R C C C C R
+
R C C C C R'
+
R'

C C C C R'

68

Este inconveniente se puede evitar haciendo uso de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz:

R C C H
HOOC-CH

C C H

Cu + / base

+ Br C C R'

R C C

Cu 2Cl 2/ H2O

+ Br C C C 6H 5

HOOC-CH

EtNH 2/ 20 C

C C R'
C C

C C C 6H 5
82%

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:

R C C H

Cu + / base

R C C Cu

Br C C R'

R C C

C C R'

+ Cu 2Br2

b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO.
Los dialquilcupratos de litio (R2CuLi), sintetizados por los procedimientos que se indican
ms abajo, permiten la formacin de enlaces carbono-carbono por reaccin con un electrfilo
adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):

R-X + "R12CuLi"

R-R 1

Los dialquilcupratos de litio son ms estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que
son intermedios de la reaccin de Glasser.

b.1) Mtodos de sntesis.

b.1.1) A partir de un organoltico y yoduro de Cu(I):
Este mtodo va bin si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arlico, vinlico y alqulico
primario, pero es inviable para la obtencin de organocupratos con restos alqulicos
secundarios y terciarios.
2 CH3 Li + Cu2 I2

2 LiI + 2 "(CuMe)n "

2 CH3 Li

2 "(CH3)2 CuLi"

b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).PnBu3 :

Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo
secundarios y terciarios que no se podan obtener por el procedimiento anterior:

69

2 t BuLi + Cu I.PnBu3

" t Bu2CuLi.PnBu3" + LiI

b.1.3) A partir de un alquiluro de cobre y un alquillitio:

CH 3Li + "(CuCH 3)n"

"(CH 3)2CuLi"

Este procedimiento es ms laborioso y difcil que los anteriores ya que supone el manejo de
alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la
ventaja de estar exentos de sales de litio.
En general se puede afirmar que los dialquilcupratos de litio preparados por los
procedimientos 1 y 2 son ms reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catlisis
electrfila.

b.2) Reactividad general.

Los dialquilcupratos de litio producen la sustitucin de un halgeno en un derivado
halogenado (especialmente si es un derivado yodado). La reaccin no tiene limitaciones en la
naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio.

"R2CuLi" + R1-X

ter THF
25 C

R-R 1
(Rdto. elevado)

A continuacin se indican algunos ejemplos de este tipo de reacciones:

n

C10 H21 I + "(CH3)2 CuLi"

C11 H24
90%

I(CH2 )10 COOH +

"(CH3CH2 )2 CuLi"

ter/ -40 C

C12H25 COOH
70%

C8H7 I +

"(CH2=CH)2 CuLi.Pn Bu3 "

C8H7 -CH=CH2
95%

Las condiciones de reaccin son compatibles con los grupos carbonilo, a excepcin de los
aldehdos, no conjugados:

70

O
R
H

+ "R12CuLi"

> -90 C

R1 CHOH
R

b.3) Resultados estereoqumicos del proceso.

1) Con haluros de alquilo quirales la reaccin trancurre con inversin de configuracin:

Br H
CH 2CH 3
H3C

"Ph2CuLi"

H Ph
CH 2CH 3
H3C

ter / THF
reflujo
SN 2?

2) La reaccin de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retencin de

la configuracin (E/Z) del doble enlace:

H3 C
Cl

H
H

H
CuLi
O

H3 C

ter etlico/ -25 C

CO2 CH3

CO2 CH3
27%

En este caso la reaccin es regio- (no se produce reaccin con los grupos ester) y
estereoselectiva (se conserva la configuracin de los dobles enlaces de reactivo y substrato).

b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la

reaccin.
La reaccin de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que
con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales
secundarios y terciarios deber aportarlos el dialquilcuprato de litio:

71

"nBu2CuLi" +

C 3H7

CH- nC 3H7

Bu

CHBr

CH 3

CH 3

12%

"s Bu2CuLi" +

C 5H11Br

C 5H11

CH CH 2CH 3
CH 3
93%

b.5) Dialquilcupratos de litio modificados.

Debido a que en la reaccin:

ter THF

"R2CuLi" + X-R1

25 C

R-R 1 + RCu + XLi

slamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos
YCuRLi en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los
ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:

a) CH 3(CH 2)2 C C Cu

b) (CN) 2Cu 2 + RLi

c)

PhSLi + Cu 2 I2

HMPA

RLi

(CH 3(CH 2)2 C C CuR) Li

-75 C
(CN-Cu-R) Li

THF/ 25 C

PhSCu

R1-I

RLi
THF/ -60 C

R1-I

R-R 1

R-R 1
(PhSCu-R) Li

R1-I

R-R 1

b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales.

Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con
derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como
electrfilos con esta clase de reactivos:

b.6.1) Reaccin con cloruros de cido: Sntesis de cetonas.

72

O
R
Cl

+ "R 2CuLi"

C O

O
(PhSCu-R) Li

THF/ -78 C

Ph

THF/ -60 C

+ Ph

C O

Cl

R
R= t Bu, rdto.: 84%

b.6.2) Reaccin con epxidos: Sntesis de alcoholes. En este caso si el epxido no es

simtrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido:

O
"(CH 3)2CuLi"

OH

ter etlico

0 C

OH
89%

4%

Con epxidos ,-no saturados se produce la Ad1,4 para dar el alcohol trans-allico con
rendimientos y estereoselectividad muy elevados:

"(CH 3)2CuLi"

ter etlico

CH 2OH

-10 C

97%, 92% E

lo cual resulta muy til para la introduccin de unidades trans-C5 en la sntesis de diferentes
productos naturales.

b.6.3) Reacciones con enonas: Sntesis de cetonas

La adicin de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en :

O
"Ph2CuLi"
ter etlico

CH 3

+
Ph

Ph
CH 3
Prod. principal

CH 3
Prod. secundari

73

b.6.4) Reaccin con ciclopropanos funcionalizados: Sntesis de cidos carboxlicos. Este

procedimiento constituye una alternativa a la sntesis malnica:
CN
+

"R2CuLi"

CO 2Et

ter etlico

CN

-20 C

CO 2Et
R: CH 3; Rdto.: 75%
R: HC=CH 2; Rdto.: 70%

COOH

b.6.5) Reaccin con esteres ,-acetilnicos: Sntesis de esteres ,-insaturados:

Este procedimiento permite la sntesis de esteres ,-insaturados con una alta
estereoselectividad:
n

"(CH 3)2CuLi"
THF/ -78 C

C 7H15
H3C

CO 2CH 3

"(CH 3)2CuLi"
O 2 I2/ -78 C

Cu

C 7H15
H3C

CO 2CH 3
CH 3

100%
estereoselectiva
n

C 7H15

CO 2CH 3
n

C 7H15

"(CH 3)2CuLi"
THF/ -78 C

H3O
H3C

CO 2CH 3
H

95%; 99.8% Z

74

TEMA 6.
FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I.
La formacin de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de
una sntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bin como un paso
intermedio de una transformacin sinttica teniendo en cuenta que un doble enlace carbonocarbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran
variedad de otras transformaciones.

Eliminaciones 1,2: Generalidades.

La formacin de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2,
aunque existen otros muchos procesos para la formacin de un doble enlace carbonocarbono.
Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente:

C C
H X

B
E1,2

XH

C C

Los problemas relacionados con la formacin de un doble enlace carbono-carbono se

refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.

Regioselectividad.
Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar:
a) El doble enlace ms sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es
OH, halgeno o OSO2Ar.
b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es
+

NR3 o

SR2. A continuacin se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2

regioselectivas:

75

CH 3-CH 2-CH-CH 3

NaEtO/EtOH

CH 3-CH=CH-CH

Br

CH3-CH 2-CH=CH 2

81%

CH 3-CH 2-CH-CH 3

NaEtO/EtOH

CH 3-CH=CH-CH

SMe 2
CH 3-CH 2-CH 2-CH-CH

19%

CH3-CH 2-CH=CH 2

26%

74%

CH 3-CH 2-CH=CH-CH

NMe 3

CH 3-CH 2-CH 2-CH=CH

2%

98%

Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del

compuesto que experimenta la eliminacin:

NMe 3
Ph

+ HA + NMe 3
Ph

En el caso de que existan grandes interferencias estricas se forma preferentemente el

doble enlace menos sustituido:
CH 3

CH 3

CH 3-C-CH 2-C
CH 3

Cl

CH 3

CH 3
B

CH 3

CH 3-C-CH 2-C=CH 2

CH 3
+

CH 3
81%

CH 3-C-CH=C(CH 3)2
CH 3
19%

En los casos en que la eliminacin ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener
en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposicin de esqueleto:

76

PCl 5

HO

En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminacin se

produce de modo antarafacial:

X
H
B
por lo que en sistemas cclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecucin
de la conformacin adecuada.

ELIMINACIONES PIROLTICAS.
Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuacin se incluyen los
diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:

1) Pirlisis de esteres carboxlicos:

Q
O

H
O

2) Pirlisis de xantatos (reaccin de Chugaev):

RCOOH +

77

+
SCH 3

O
HS

S
SCH 3

S=C=O + CH 3SH

3) Pirlisis de N-xidos de amina:

Q

HONR 2

NR 2

H
O

4) Pirlisis de sulfxidos:

R-SOH +

S R

H
O

5) Pirlisis de selenxidos:

Q
H

Se R

R-SeOH

Caractersticas generales de estos procesos:

1) Pirlisis de esteres.
La reaccin se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 C. Con los esteres voltiles
que sean suficientemente estables la reaccin puede efectuarse por calentamiento directo,
aunque en la mayora de los casos se efecta pasando una corriente del ester en atmsfera de
nitrgeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones
de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar

78

productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un

ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente:
CH 2OAc
500 C
N2

CH 2OAc

Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el
rendimiento.
2) y 3) Pirlisis de N-xidos de amina y de xantatos.
En estos casos la reaccin transcurre ms suavemente (100-200 C) con lo que se evitan los
inconvenientes anteriores.
Caractersticas comunes a los procesos 1,2,3.
En la serie acclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la
distribucin estadstica de hidrgenos :
Q

CH 3-C H 2-C H-C H 3

O-CO-CH

CH 3-CH=CH-CH

CH3-CH 2-CH=CH

2/3

Si se puede producir conjugacin con un grupo aromtico este es el producto mayoritario.

Estereoqumica
En los tres casos predomina el estereoismero ms estable de cada alqueno:

CH 3-C H2-CH-C H3

85-150 C

NMe 2

CH 3-CH=CH-CH

33% (12% Z; 21% E)

CH3-CH 2-CH=CH 2
67%

O
CH 3-CH=CH-(CH 2)2-CH 3
CH 3-C H2-CH-C H2-CH 2-CH 3
O-CS-SCH

250 C

50% (16% Z; 34% E)

CH 3-CH 2-CH=CH-CH 2-CH 3
50% (17% Z; 33% E)

Si el reactivo es quiral el resultado estereoqumico viene impuesto por el curso suprafacial

del proceso:

79

Ph

Ph

CH 3-CH-CH-CH

Ph

85-150 C
CH 3-C=CH-CH

NMe 2

CH3-CH-CH=CH

Prod. secundario

Prod. principal

O
eritro

94% E + 0.1% Z

treo

4% E + 89% Z

4) Pirlisis de sulfxidos.
Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una
elevada estereoselectividad:

O
Ph

CH3

O
S

Ph

Ph
H 3C

Ph

Ph
80 C

Ph

Ph

H 3C

Ph

Aplicaciones sintticas.
4.1) Sntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un tomo de
carbono menos:

TsCl

C15H31CH 2OH

C15H31CH 2OTs

CH2SOCH3
DMSO

O
C15H31CH 2CH2-S-CH3

Q
DMSO

C15H31CH = CH2
80%

4.2) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Constituye una alternativa

a la va clsica de sntesis de este tipo de compuestos:

80

-CH 2-CH 2

CH 2-CH

-CH=CH

Br

pudindose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtencin de un

componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:
O
CO 2CH 3
HO
OH

CH 3SSCH

LDA

O
CO 2CH 3
SCH 3

O
CO 2CH 3

1 eq.
Li

a) NaIO4

b) 120 C

CO 2CH 3

c) H3O

Este mtodo presenta una serie de ventajas:

a) Condiciones de reaccin relativamente suaves.
b) El proceso ocurre regioespecficamente en con respecto al carbonilo.
c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la va
clsica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).

5) Pirlisis de selenxidos.
Posee las mismas caractersticas que la pirlisis de sulfxidos pero la reaccin transcurre
en condiciones an ms suaves (temperatura ambiente o ms baja). Los selenxidos se
preparan por oxidacin de los correspondientes selenuros:

R Se

R1

H2O 2/THF

R Se
O

R1

81

Aplicaciones sintticas:
5.1) Sntesis de alquenos:

a)LDA/ THF/ -78 C

NaPhSe
EtOH

Ph-CH 2Br

H2O 2/THF

Ph-CH 2SePh

Ph

Ph-CHSePh
b) EtBr

Et

CH 3
80%

En estas eliminaciones siempre predomina el estereoismero E. En la formacin de dobles

enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoismeros a menos que se separen
los estereoismeros eritro y treo antes de la eliminacin.
5.2) Sntesis de dienos: Si el electrfilo es un haluro de alilo el mtodo conduce a la
formacin de dienos conjugados.

a) LDA/THF/ -78 C
Ph Se
O

Ph

CH 3
b) Br

CH 3

Ph
O Se

Ph

H
H
H 3C

CH 3

Ph
CH 2Cl 2/ reflujo
H3C

CH 3

5.3) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados:

Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuacin la sntesis del
componente activo del polen para la atraccin de las abejas:

82

SePh
CO 2CH 3

a) LDA/THF/ -78 C

CO 2CH 3

b) PhSeSePh

NaIO4

CO 2CH 3

TRANSPOSICIN SULFXIDO-SULFENATO: SNTESIS DE ALCOHOLES ALLICOS

Los sulfxidos allicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a travs de una
transposicin sigmatrpica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tifilo
[P(OMe)3, por ejemplo] produce la transformacin irreversible del sulfenato en el alcohol
allico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formacin del alcohol allico con
elevados rendimientos:

OSR

S
R

P(OMe) 3

OH

MeOH/ 25 C

Aplicaciones sintticas:
Sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos.
Combinando la transposicin sulfxido-sulfenato con la alquilacin de sulfxidos se tiene un
mtodo de sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad
elevada hacia el estereoismero E:

83

OSPh
O
S

O
S

a) LDA/THF/ -60 C
b) CH 3I

Ph

Ph
CH 3

CH 3
OH
P(OMe) 3
MeOH/ 25 C
CH 3
74%
DESCARBOXILACIN OXIDATIVA DE ACIDOS CARBOXLICOS.

La descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos ha sido muy utilizada para la formacin

de dobles enlaces carbono-carbono:
COOH
Pb (AcO) 4
COOH

O 2/ py/ 67 C

Agentes oxidantes: Pb(AcO)4/benceno/Q (bajos rdtos.)

Pb(AcO)4/O2/piridina/Q (mejores rdtos.)

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre
por un mecanismo radiclico:

COOH

O
Pb (AcO) 4

O Pb(OAc) 3

COOH

COOH

Pb (OAc) 3

COOH

CO 2 +

-CO 2
COOH

-H

AcO

+ Pb (OAc) 2

Pb (OAc) 3

O
O

84

El proceso es estereoselectivo pero no es estereoespecfico lo cual descarta la posibilidad

de un mecanismo concertado:
Ph

COOH

Ph

COOH

Ph

Ph
trans-estilbeno

meso racmico

La reaccin realizada por va electroqumica ocurre en condiciones tan suaves que es un

mtodo muy a tener en cuenta para la preparacin de compuestos insaturados con tensiones
anulares elevadas:

COOH
electrolisis
COOH

py Et 3N

La descarboxilacin oxidativa de cidos monocarboxlicos con Pb(AcO)4 conduce a

mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades
catalticas de acetato de Cu(II), el mtodo tiene utilidad preparativa tanto por va trmica
como fotoqumica:

COOH
Pb (AcO) 4/ benceno
Cu(AcO) 2/ reflujo

77%

Para esta reaccin se ha propuesto el siguiente mecanismo radiclico:

R-COOH +

Pb(OAc)

-AcOH
4

R + Cu(AcO) 2
CuAcO + RCO 2Pb(AcO) 3
RCO 2Pb(AcO) 2

Iniciacin

R-CO 2Pb(AcO) 3

AcO + CuAcO + R

-H

R + CO 2 + Pb(OAc) 3
alqueno

Cu(AcO) 2 + RCO 2Pb(AcO) 2

R + CO 2 + Pb(OAc) 2

85

DESCOMPOSICIN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS.
La descomposicin de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un
hidrgeno , conduce, por la accin de dos equivalentes de un organolitico en condiciones
suaves, a la formacin del alqueno menos sustituido:

R
O

N-NHTs

+ NH 2-NHTs

a) CH 3Li (2 eq)

R C C R

b) H 2O

H H

R1

R1

Los ejemplos siguientes son ilustrativos de este proceso:

t

Bu
N-NHTs

CH 3

CH 3Li (2 eq)
hexano/ 70-90 C

Bu C CH 2
H
100%

CH 3Li (2 eq)
ter/ 25 C

TsNH-N

25%

El mecanismo ms probable parece ser el siguiente:

CH 3Li
H
C C N-NHTs

H
C C N N Ts

CH 3Li

Li
N
N

N2 +

Li

H2O SH 2
H

86

TEMA 7.
FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II.
SNTESIS ESTEREOESPECFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES.
La secuencia sinttica para esta transformacin es la siguiente:
OEt
S
HO OH

OEt
Cl

P(OEt)3
O

+ CO 2 + S P(OEt)3

reflujo

S
S

Cl

P(OEt)3

La reaccin es un proceso estereoespecfico a travs de una eliminacin suprafacial:

R H

HO

OH

HO

R
Z

eritro

1
H R

OH

R
E

treo

Este mtodo se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares
acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoismero E a travs del glicol obtenido,
a su vez, por un proceso de hidroxilacin antarafacial:

OH

O
S

OH
Z-cicloocteno

P(OMe) 3
100-130 C
E-cicloocteno
75%, 99% E

87

TRANSPOSICIN DE CLAISEN DE ALILVINILTERES.

Esta reaccin permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonlicos ,-no
saturados:
R2

R2
1

Q
[3,3]

R3

R3

La reaccin transcurre a travs de un mecanismo concertado con un ET cclico de seis

eslabones:

R1

R1

R2
O

O
2

R3

R3

R3

R
2

La estereoselectividad es particularmente importante cuando R1 no es H obtenindose el

estereoismero E en el doble enlace de nueva creacin. Esta elevada estereoselectividad se
puede atribuir a las interacciones estricas que en caso contrario se presentaran en la
conformacin silla del ET entre los sustituyentes R1 y R3.

Aplicaciones sintticas.
1) Sntesis de aldehdos ,-insaturados:
Esta aplicacin se basa en la siguiente secuencia de reacciones:

EtO-CH=CH
CH 2OH

Q suave
Hg(AcO) 2

320 C

CHO

85%

88

2) Esteres ,-insaturados
La sntesis de la feromona de la mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones:
CO 2CH 3

CO 2CH 3
CH 3C (OMe) 3

-MeOH

100 C/ tolueno
H+

HO

CO 2CH 3

MeO

(OMe) 2

H3C

"ortoester mixto"

"cetal de cetena"

CO 2CH 3
Q

CH 2OH
LiAlH4

MeO

OH
feromona de la
mariposa reina

73%, 95% E

3) Acidos ,-insaturados:
Este tipo de compuestos se obtienen por transposicin de Claisen de enolatos de litio de
esteres de alcoholes allicos o bin de los trimetilsililderivados de los mismos esteres:
CH 3

CH 3
C 6H13

C 6H13

a) LDA/ THF/ -78 C

b) (CH 3)3SiCl

O
OSi(CH 3)3

CH 3

CH 3
C 6H13

70 C
O

OSi(CH 3)3

HOAc/ H 2O

C 6H13
COOH
(80%, > 98% E)

89

4) Compuestos carbonlicos ,-insaturados y 1,6-dicarbonlicos:

La transposicin de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posicin C-3
y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos:
OH
220 C

OH

90%
OH

O
190 C
90% O

OH

La combinacin de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener

poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformacin del geraniol en el farnesato de
metilo:
COCl
O

CH 2OH
O

Geraniol

a) 20-40 C
b) ICH 3/K2CO 3

a) LDA/ THF/ -78 C

b) (CH 3)3SiCl

O
CO 2CH 3

(CH 3)3SiO

156 C/ DMF
Transposicin
de Cope

CH 3O

CO 2CH 3
Farnesato de metilo

6) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-insaturados (transposicin de tio-Claisen). Los

alilviniltioteres experimentan transposicin para producir compuestos tiocarbonlicos ,insaturados que por hidrlisis producen los anlogos oxigenados:

90

C 8H17

a) nBuLi/ THF/ -78 C

b) C 8H17Br
C 8H17

DME/ H 2O

C 8H17

reflujo/CaCO 3
57%, 100% E

REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS.

1) Generalidades.
La reaccin de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbonocarbono por reaccin con un iluro de fsforo:
3

+ R P
3

R1
R

R1
R3P

R3P O +

R3

R4

Esta reaccin es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R2N, ArNO2, C=C, C+C
(estos dos ltimos pueden ser conjugados o no).
El mecanismo de esta reaccin es el siguiente:

R1
3
4

Ad N

R1

R
R3P

R3P
O

R2

R 3P O +

R2
R3

R4
"betana"
1

R3

R4

R
R

R1
R3P
O

R2
R3
R4

Dihidrooxafosfetano
Intermedio ET?

La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinmica del enlace P-O. En
funcin de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reaccin puede ser la

91

primera (AdN) o la segunda (eliminacin). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de
la reaccin vendr influenciada por la naturaleza de R1 y R2.
La reaccin de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxgeno y de agua ya que ambos
producen la descomposicin del iluro de fsforo:

O2

Ph3P-CHPh

H 2O

Ph3P-CHPh

Ph3P=O

PhCHO

Ph3P=O

PhCH3

Ph3P-CHPh

Ph-CH=CH-Ph

2) Iluros de fsforo: Clasificacin

a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R1 y R2) son grupos alquilo y
estos iluros reaccionan bien con aldehdos y cetonas.
b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga
negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reaccin con cetonas va mucho
peor que con aldehdos.

CH 3-CH=CH-CHO
benceno/

H
R3P

CO 2Et

CH 3-CH=CH-CH=CH-CO

2Et

80%

benceno/

Iluro estabilizado
CHCO 2Et
25%

3) Mtodos de obtencin de iluros de fsforo.

a) Iluros de fsforo no estabilizados: Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de
fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado:

X
Ph3P

R1R2CH-X

Ph3P-CHR 1R2

base/ disolv

Ph3P-CR 1R2

92

Los sistemas base/disolvente ms usados son los siguientes:

1) nBuLi/Et2O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolticos
reaccionan con esteres, cetonas, aldehdos y nitrilos.
2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos
funcionales mencionados anteriormente.
3) Na+ CH3SOCH2-/DMSO.

b) Iluros de fosfonio estabilizados: Los fosfonatos y los -oxofosfonatos son fosforanos

estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los mtodos ms utilizados para su
preparacin se esquematizan a continuacin:
1) Fosfonatos

(EtO)3P

Br-CH2CO 2Et

(EtO)2-P-CH 2CO 2Et Br

O Et
NaH/ DME

(EtO)2-P-CH 2CO 2Et

(EtO)2-P-CHCO 2Et
O

Na

2) -Oxofosfonatos:

THPO

CO 2Et + LiCH 2-P-(OCH 3)2

THF

THPO

-70 C

O
P
(OCH 3)2

O
O
NaH

THPO

O
P
(OCH 3)2

Na

4) Estereoqumica de la reaccin de Wittig.

La estereoselectividad de la reaccin de Wittig es poco acusada, lo cual constituye una
desventaja sinttica. Con iluros no estabilizados predomina la olefina Z y con los
estabilizados predomina la olefina E:

93

PhCHO + Ph3P-CHPh

Ph-CH=CH-Ph

Iluro estabilizado

75% E; 25% Z

PhCHO + Ph3P-CHCH 3

Ph-CH=CH-CH

Iluro no estabilizado

13% E; 87% Z

La estereoqumica de la reaccin viene determinada por el curso suprafacial de la etapa de

eliminacin:
H
Ph3P

Ph

H
Ph

H
O

H
25%

Ph

Ph
eritro

PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado

H
Ph3P

Ph

H
Ph

Ph
O
treo

Ph
75%

Con iluros estabilizados la reaccin est sujeta a control termodinmico y debido a que la formacin
de las betanas es reversible la proporcin de las olefinas obtenidas vendr determinada por la velocidad
de descomposicin de las betanas. La betana treo se descompone ms rpidamente (menor Eact. ya
que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendr mayor proporcin de la
olefina E.
betana eritro

lenta

olefina Z
prod. secundario

PhCHO + Ph3P-CHPh
Iluro estabilizado
betana treo

menos lenta

olefina E
prod. principal

94

Con iluros no estabilizados la reaccin est sujeta a control cintico y no hay equilibracin entre
las betanas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betana eritro, es decir, la olefina
Z. El hecho de que la betana eritro se forme ms rapidamente es debido a que las reacciones de iluros
no estabilizados con compuestos carbonlicos es un proceso concertado [2+2] y, en estos procesos, el
ET con mayor acumulacin de dobles enlaces es el de ms baja energa:
betana eritro

ida
p

r
PhCHO + Ph3P-CHCH 3
Iluro no estabilizado

me
no
sr
p
ida

betana treo

rpida

olefina Z
prod. principal

rpida

olefina E
prod. secundario

5) Procesos trans-estereoselectivos.
Se llevan a cabo por equilibracin previa del racemato de las betanas con fenillitio:

Ph3P CH-CH 3
X

C 5H 11CHO

Ph3P CH

CH-C 5H11 X

PhLi
THF/ -30 C

CH 3 OLi

Li

eritro + treo
X
Ph3P
Li
CH 3

Ph3P X

OLi

eritro

CH 3
Li

H
C 5H11

treo

OLi

a) 1 eq HCl/ ter H 3C

H
C 5H 11

b) t BuOH/ K t BuO

H
C 5H11

70%, 99% E

Ph3P
CH 3

OLi
H
C 5H 11

6) Aplicaciones sintticas.
6.1) Preparacin estereoselectiva de dienos conjugados.
La reaccin de Wittig entre iluros de fosfonio allicos y compuestos carbonlicos no
conjugados puede usarse para la preparacin de dienos pero esta reaccin presenta

95

inconvenientes ya que el iluro puede reaccionar en o en y pueden obtenerse mezclas de

los cuatro posibles ismeros geomtricos del dieno:
H

Ph3P

O
4 estereoismeros

Un proceso alternativo para obtener un unico ismero del dieno se ilustra con el ejemplo
siguiente:

Ph2

P CH 2-CH 3
O

a) nBuLi/ Et2O/ -78 C

Ph2

H
O
O
P

TFA

CH 3

Ph2

O
P

a) BuLi

Ph2

b) CH 3CHO
CH 3

O
P

CH 3
HO,H

c) H2O

(racemato)

separacin de
racematos

CH 3

(2 racematos diastereomricos)
O
P

R CH
3
NaH

Ph2

HO

H
CH 3

CH 3

-Ph2PO 2H
H

CH 3

eritro
E

O
P

R CH
3

Ph2

HO

NaH
CH 3
H
treo

CH 3

-Ph2PO 2H
CH 3
Z

96

6.2) Sntesis estereoselectiva de alquenos.

Ha sido desarrollada por Corey y supone el empleo de alquilfosfo-bis-N,N-dimetilamidas.
Este mtodo permite obtener una gran variedad de olefinas y de modo estereoselectivo ya
que las -hidroxifosfonamidas diasteremeras se descomponen estereoespecficamente
dando cada una la olefina correspondiente. La separacin de diasteremeros por
cristalizacin fraccionada o por otros medios ofrece la posibilidad de obtener la olefina Z o E.
PhCO 2CH 3

P (NMe 2)2
Ph C CH
O
O CH
3

OH

NaBH 4

P (NMe 2)2
O
H CH
3

Ph C CH
MeOH

-oxofosfonamida

-hidroxifosfonamida
treo >> eritro
separacin del treo

O
Li CH

P (NMe 2)2

CH 3

a) PhCHO

OH
Ph C CH

b) H 2O

P (NMe 2)2

O
H CH
3
-hidroxifosfonamida
eritro >> treo

diasteremero treo

benceno/ reflujo

Ph
H

H
CH 3

98% trans
Ph
diasteremero eritro

benceno/ reflujo
H

CH 3
H

100% cis

La reaccin implica una eliminacin sin a travs, probablemente, de un ET cclico de

cuatro miembros similar al de la reaccin de Wittig.

97

REACCION DE PETERSON.
El silicio posee orbitales 3d vacos con los que puede estabilizar carbaniones en posicin .
Estos -sililcarbaniones reaccionan fcilmente con compuestos carbonlicos formando
litioderivados de -hidroxisilanos que por eliminacin del grupo trimetilsililoxi rinden
olefinas con buenos rendimientos:
C 6H5
n

(CH 3)3SiCH 2C 6H5

BuLi

(CH 3)3SiCH C 6H5

Li

(C 6H5)2C=CH-C 6H5

C 6H5
ter/pentano
0
35 C

H 3O

+ (CH 3)3SiOLi

C 6H5

C 6H5 C 6H5
H
OLi Si(CH 3)3

(CH 3)3Si-O-Si(CH 3)3

hexametildisiloxano

La fuerza dirigente del proceso es la formacin de los enlaces Si-O muy estables y la
elaboracin es ms sencilla que la reaccin de Wittig ya que el hexametildisiloxano es voltil.
La reaccin de Peterson es estereoselectiva obtenindose la olefina Z o E dependiendo de
como se efecte la descomposicin del -hidroxisilano:
KH/ THF
eliminacin
sin

H7C 3
H

H
C 3H7

96%, 95% E
(H 3C )3Si
H7C 3
H

OH
H
C 3H7

diasteremero treo
BF 3 OEt2

(H 3C )3Si H7C 3 H
H7C 3
Cl 2CH 2
OH
H
eliminacin anti

H7C 3
H

C 3H7
H

99%, 94% Z

Los -hidroxisilanos diastereomricos se pueden obtener a partir de los epoxisilanos y de

los organocupratos correspondientes:

98

H
Me 3Si

MCPBA

ter/ -78 C

Me 3Si

C 3H 7

C 3H 7

(C 3H7)2CuLi

Z-alquenilsilano

Me 3Si

OH
H
C 3H 7

H7C 3

diasteremero eritro
H

KH/ THF
C 3H 7

C 3H 7
Z

H
Me 3Si

C 3H 7

MCPBA

ter/ -78 C

C 3H 7

Me 3Si

(C 3H 7)2CuLi

E-alquenilsilano

Me 3Si

OH
C 3H7
H

H 7C 3

diasteremero treo
H

C 3H 7

KH/ THF
H 7C 3

H
E

Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se
indican a continuacin:
HSiMe 3
H2PtCl 6

SiMe 3

R C C H

Me 3SiCl
Et3N

R C C SiMe 3

H2/ Pd, BaSO 4

quinolena

SiMe 3

Una va alternativa implica la reduccin de haluros de alquenilo seguido por tratamiento

con cloruro de trimetilsililo:

R2

X (halgeno)

Li (2 eq.)
1

R2

Li

Me 3SiCl

R
1

R2
SiMe 3

99

SNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE ALQUENOS.

Los etilenos Z- y E-disustituidos se pueden obtener fcilmente por reduccin de los
correspondientes acetilenos o por otras vas:
[H]

R1

R1

pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisomricamente puros son mucho ms dificiles
de obtener. A continuacin se indican los procedimientos para la sntesis estereoselectivas de
etilenos tri- y tetrasustituidos:
1) Sntesis de etilenos trisustituidos por adicin estereoselectiva de magnesianos sobre clorocetonas quirales:

R1

O
3

R1

HO

R 4MgBr

R2

Cl

R2

R
R

Cl

R1

R2

R 2 > R1

(conformacin reactiva)

En esta reaccin la adicin del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado
menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el
grupo entrante est en disposicin anti con respecto al grupo ms voluminoso de la clorocetona de partida:

O
H 3C

CH 3

Cl

NaI
HOAc/ NaOAc

a) BrMgEt/ Et2O/ -70 C

HO
Et

b) H 2O

CH 3

NaOH

CH 3 Cl
90%, 85% estereoselectiva

HO
Et

CH 3

CH 3 I

SnCl 2/ Cl3PO
piridina

Et
H 3C

Et

H 3C

CH 3
91%

H
CH 3
81%

100

2) Conversin de alcoholes proparglicos en alcoholes allicos alquilados en posicin 2 o 3:

Este proceso se puede representar con el ejemplo siguiente:

CH 2OH

a) LiAlH4/NaMeO/THF

CH 2OH

b) I 2/ -78 C

"(CH 3)2CuLi"

H3C

CH 2OH

La reaccin transcurre a travs del mecanismo siguiente:

LiAlH4/NaMeO/THF

CH 2OH

H H
H Al
O

R
H2Al

H
a) I2/ -78 C

H2Al

b) H 2O

CH 2OH

"(CH 3)2CuLi"

H3C

H
CH 2OH

La obtencin del otro estereoismero se puede llevar a cabo por un proceso similar:

CH 2OH

LiAlH4/AlCl 3/THF

AlH 2

CH 2OAlH 3
Li

a) I2/ -78 C
b) H 2O

"(CH 3)2CuLi"

CH 3

CH 2OH

3) Sntesis de esteres ,-dialquilacrlicos a partir de esteres ,-acetilnicos:

La adicin de un dialquilcuprato de litio a un ester ,-acetilnico se produce
estereoselectivamente si la reaccin se efecta a baja temperatura:

101

a) "R12CuLi"/ THF
R

CO 2CH 3

CO 2CH 3

CO 2CH 3

b) H 3O

Ad. supra
-78 C

0 C

Ad. antara

Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reaccin dando los
esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoqumica de los grupos alquenilo se
conserva casi por completo en estas reacciones:

H 3C

Br

a) Li (2 eq)/ ter

b) Cu 2I2

H 3C

CuLi
2

a) H
CO 2Et
ter/ -10 C

CO 2Et

b) MeOH/ -78 C
(Ad. supra)

CH 3
77%, 95% E,Z

Se obtienen an mejores resultados usando compuestos de alquenilcobre preparados a

partir de un equivalente de alquenillitio y un equivalente de sal cuprosa:

CO 2CH 3

a) CH 2=CHCu
THF/ -78 C

CO 2CH 3

b) MeOH/ -78 C
85%

4) Sntesis estereoespecfica de alquenos a partir de acetilenos va alquenilalanos y

alquenilboranos.
La

adicin

de

hidruros

estereoselectivamente

para

de

dialquilaluminio

producir

alquenilalanos

yodoalquenos con una elevada estereoselectividad:

alquinos
que

se

se

produce

pueden

regio-

convertir

y
en

102
i

H9C 4

Bu2AlH/ heptano
(Ad. supra)

H 9C 4

a) I2/ -78 C

AliBu2

H 9C 4

b) H 3O

74%, 100% trans

La conversin del alquenilalano en yodoalqueno ocurre a travs del mecanismo siguiente:

H9C 4
H

H 9C 4

I2

AliBu2

AlI Bu2

+
H9C 4

H 9C 4

Al-iBu2
I

+ I-AliBu2

Un proceso anlogo consiste en la adicin de un dialquilborano a un yodoalquino. El

tratamiento posterior en medio cido del yodoalquenilborano conduce a la formacin de un
yodoalqueno:
(C 6H11)2BH
H9C 4

C 4H 9

25 C

I
B(C 6H11)2

actico
propinico

H9C 4

H
H
95%, 99% Z

Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoqumico y a partir
del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto
organometlico de cobre.
Otra va excelente para obtener Z- y E-haloalquenos a partir de alquinos terminales hace
uso de cidos E-alquenilbornicos que se obtienen fcilmente por adicin de catecolborano a
acetilenos terminales seguida de hidrlisis:

103

O
B H

a)
H9C 4

H9C 4

B(OH) 2 ter/ 0 C

b) H 2O

H9C 4

I2/ NaOH

H
I
89%, >99% trans

El estudio de la reaccin ha permitido comprobar que la desaparicin del yodo es ms

rpida que la formacin del haluro de vinilo por lo que se puede descartar la adicin directa
al enlace C-B. El yodo se debe adicionar y producir un intermedio que se descompone
lentamente.
C 4H 9

NaOH

B(OH) 2

C 4H 9
H

I2

B(OH) 3

C 4H9

89%, >99% E

El reemplazamiento del grupo B(OH)2 por yodo procede con retencin de la configuracin
pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre
con inversin de configuracin obtenindose el correspondiente Z-1-bromoalqueno:

H9C 4
H

C 4H9

a) Br2/ Cl2CH 2

B(OH) 2

b) NaMeO/ MeOH

Br

H
H
85%, 99% Z

Br2 Ad. anti

NaMeO MeOH

Br
H9C 4
H

B(OH) 2

Br

Br
H 9C 4
H

Br
H
B(OH) 2

104

TEMA 8.
SNTESIS DE COMPUESTOS CICLICOS.

SNTESIS DE CICLOPROPANOS.
a) Estructura y generacin de carbenos.
El procedimiento ms utilizado para la preparacin de ciclopropanos, consiste en la adicin
de carbenos o especies carbenoides a dobles enlaces carbono-carbono. En la figura siguiente
se indican las estructuras y configuraciones electrnicas de las especies carbeno singlete y
triplete:

R
R

carbeno singlete
de mas baja energa
carbenos singlete excitados

R
R

R
carbenos triplete

Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se
recogen a continuacin:

a) R-CH-N 2
b) EtO 2C-CHN 2
c) Cl3CH
d) RCHBr 2

N2

RCH

N2 + EtO2C-CH
HB +

R1Li

Cl 3C

BrR1

Kt BuO

Cl
"RCHBrLi"

-BrLi

EtO2C-CH 2Cl
+

Cl2C
R-CH

105

Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, ms
regioselectivas.
La descomposicin trmica de p-toluensulfonilhidrazonas, constituye otro procedimiento
para generar carbenos:
NaMeO
diglime/ 150 C

C N-NH-Ts
H

CH

C N-N-Ts Na
H

C N2
H

N2

Los oxocarbenos se pueden generar por descomposicin trmica de compuestos diazocarbonlicos en presencia de sales cuprosas:
R

CH-N 2

CH

N2

b) Reactividad de carbenos: Sntesis de ciclopropanos.

En el caso de los alquilcarbenos la reaccin ms importante es la insercin intramolecular:
insercin en

H3C
H3C
75%

(CH 3)2CHN 2

(CH 3)2CH-CH
CH 3
insercin en
25%

Esta reaccin tiene inters cuando se trabaja con sistemas policclicos en los que la
geometra induce la preferencia de una reaccin sobre la otra:

106

NaMeO
diglime/ 150 C

N-NHTs

Las reacciones de adicin a dobles enlaces permiten la formacin de ciclopropanos a partir

de carbenos singlete o triplete:
H3C

CH 3

CH 3

Ph2C

Ph2CBr 2

H3C

CH 3

Br
CH 3

Br2C

Br3CH

Ph

Ph
CH 3

Br
CH 3

Si el carbeno es singlete, la adicin es suprafacial, estereoespecfica y transcurre a travs de

un mecanismo concertado, por lo que el ciclopropano formado retiene la estereoqumica del
alqueno:
1

H
R

R1
R

R1
R

Si el carbeno es triplete la reaccin ocurre por un mecanismo radiclico y no es

estereoespecfica debido a que antes de producirse la transformacin del dirradical triplete
en singlete, se puede producir el giro en torno a los enlaces carbono-carbono obtenindose
una mezcla de los ciclopropanos cis y trans:

107

H
R

H
R C

R1 2 C

C
H
R

R1
H

R1
R

CR12

R1
H

R1
H

triplete

singlete

La reaccin puede producirse intramolecularmente:

CH 3
H3C

CH 3

H3C

CH=N-NHTs

base

H 3C

CH 3

H 3C

CH

H3C
H3C
72%
O

CH 2N2

CH 2 CH-(CH 2)3

Cu 2Cl 2

CH 2 CH-(CH 2)3

Cl

80 C

CH-N 2

O
N2HC

O
Cu 2SO 4
dioxano/ reflujo
20%

En ausencia de sales cuprosas, las -diazocetonas experimentan la transposicin de Wolff.

c) Reaccin de Simmons-Smith.
Permite la ciclopropanacin de olefinas con especies carbenoides generadas a partir de un
dihaloalcano geminal y una especie metlica (Zn-Cu o Zn-Ag) u organometlica (Et2Zn). Los
siguientes ejemplos son una muestra de sus aplicaciones:

108

I2CH 2/ Zn.Cu/ ter

NaOH ac

H 3O

CH 3(CH 2)7 (CH 2)7CO 2CH 3

CH 3(CH 2)7 (CH 2)7COOH

51%
CH 3

CH 3CHI 2

Et2Zn

CH 3
+

1.5

66%

La reaccin es estereoespecfica lo cual se justifica por la naturaleza del ET a travs del

cual transcurre la reaccin:

R4

IZn

Zn-I

I
CH2

-ZnI2
3

R3
R4

La presencia de grupos hidroxi permiten un control estereoqumico del proceso por

coordinacin del mismo con la especie carbenoide:

I2CH 2/ Zn.Cu
ter

OH

OH
H

CH 3CHI 2/ Et2Zn
i

OH

CH 3

H
OH

Pr2O/ reflujo

H
45%

109

SNTESIS DE CICLOBUTANOS.
a) Procesos de cicloadicin [2+2] por va trmica:
a.1) Cicloadicin [2+2] de alquenos o alquinos a cetenas (proceso concertado):
H3C
+

CH 3

CH 3

(a,s)

CH 3

reflujo

O
77%

Cl

H3C
H

H3C

Et3N

CH 3

C O

Cl

Cl
Cl
O
60%
H
+

H
C
O

OEt

EtO

O
30%

a.2) Cicloadicin [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen

a travs de un intermedio dirradiclico. A continuacin se indican algunos ejemplos de estos
procesos:

H
+

CH 3

200 C

CH 3

F
F
F
45%

H
C

200 C

+
H

CN

CN

110

475 C

F
F
F

70% (6/4 )

a.3) Reaccin de enaminas con alquenos electrnicamente deficientes. Estos procesos

transcurren a travs de intermedios dipolares:

NMe 2

Y
R

+
R

NR 2

NMe 2

CN

CN

+
H3C

CH 3

CHY

R 2N

Me 2N
H3C

CN

CH 3 CN
73%

NO 2

NO 2

+
CH 3CH 2

Ph

CH 3CH 2

Ph
100%

a.4) Reaccin de enolteres con alquenos electrnicamente deficientes:

RO

NC

CN

RO

+
H

CH 3

NC

CN

H3C NC

CN
CN
CN

111

Si esta reaccin se realiza en disolventes no polares se retiene la estereoqumica del

enolter, pero en disolventes polares la reaccin es menos estereoespecfica debido a la
estabilizacin de la especie dipolar con la consiguiente posibilidad de giro.

b) Cicloadiciones [2+2] por va fotoqumica

b.1) Cicloadiciones [2+2] de alquenos. Estos procesos no son siempre estereoespecficos
ya que a veces la reaccin se produce en estado excitado triplete:

1
h

C C C C

3
CI

C C C C

h/ sens.
+

sensibilizador: Hg, bencilo, butanodiona

b.2) Cicloadicin de enonas a alquenos o alquinos.

La reaccin no es necesariamente estereoespecfica ya que el estado reactivo de la enona es
un estado triplete por lo que se puede alterar la estereoqumica del alqueno de partida:

112

CN

CN

+
O

O
62%

+
O

O
50%

Los alquinos tambin pueden dar esta reaccin. Los alquenos no simtricos pueden dar
dos modos de adicin diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no estn
claros:
X
h

X
O

O
(CH 2)6CO 2CH 3

+
H11C 5

(CH 2)6CO 2CH 3

COC 5H11

Cl
O

Cl

35%

Las enonas acclicas y las de anillos grandes no dan esta reaccin pues el proceso
predominante es la isomerizacin Z-E.

113

SNTESIS DE SISTEMAS CICLICOS DE SEIS ESLABONES.

ANELACION DE ROBINSON.
Es un proceso que consiste en una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica
intramolecular. A continuacin se dan algunos ejemplos de anelacin de Robinson:
Me
N

CO 2CH 3
O

NaMeO/ MeOH
benceno/

KOH/ MeOH ac/

CO 2CH 3

I
Et2

MeOH/ 25 C

H3O

90%

En estos ejemplos las sales de amonio cuaternarias experimentan un proceso de

eliminacin en el medio bsico de la reaccin, producindose as lentamente el compuesto
carbonlico ,-insaturado con lo que se minimiza la reaccin secundaria de polimerizacin
de dicho compuesto.
La anelacin de Robinson se puede realizar usando cetonas acetilnicas como electrfilos
lo cual permite la preparacin de ciclohexadienonas:

COCH 3

NaH/ ter

O
O

ONa

114

Variantes de la anelacin de Robinson.

1) Empleo de enaminas como equivalentes sintticos de enolatos. En esta modificacin del
procedimiento no se produce la polimerizacin del compuesto carbonlico ,-insaturado
debido a la ausencia de bases.
O
N

dioxano/

H 2O/

O
+

O
55%

10%

2) Empleo de trimetilsililvinilcetona como electrfilo.

Esta modificacin permite efectuar la reaccin en disolventes aprticos lo cual minimiza la
equilibracin del enolato formado y disminuye la polimerizacin de la vinilcetona. Adems
el grupo trimetilsililo estabiliza el carbanin con lo que se favorece la adicin de Michael y el
volmen del grupo trimetilsililo impide reacciones secundarias en el carbono del aducto de
Michael:

SiMe 3
+

Li SiMe
3
THF/ -78 a 0 C

NaMeO/ MeOH

CH 3

OLi

O
Li
SiMe 3
+

Me 3SiOH

O
80%

Esta misma reaccin con la metilvinilcetona da solamente un 5% del aducto de Michael.

Para cetonas no simtricas se deben utilizar enolatos generados de modo especfico:

115

CH 3Li
Me 3SiO

NaMeO/ MeOH
LiO

SiMe 3
H

O
CH 3
O

69%

REACCION DE DIELS-ALDER.
a) Generalidades.
Es un proceso de cicloadicin [4+2] que se produce a temperatura ambiente o por calefaccin
suave. A veces si uno de los componentes es poco reactivo hay que emplear condiciones ms
vigorosas. El dieno puede ser cclico o acclico y el filodieno puede ser un alqueno o un
alquino pudiendo ser ambos de naturaleza cclica o acclica:

En algunos casos el proceso es reversible y muchos aductos se disocian a temperaturas

bastante bajas, especialmente los derivados de dienos cclicos, por lo que para efectuar la
reaccin es preferible emplear un exceso de uno de los reactivos en lugar de calentar o un
disolvente en el que precipite el aducto. Muchas reacciones de Diels-Alder se catalizan con
cidos de Lewis.
La gran mayora de las reacciones de Diels-Alder son procesos concertados que
transcurren a travs de un estado de transicin cclico de seis eslabones:

116

Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitterinicos estan tan
estabilizados que la reaccin puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en
aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuacin se
indican dos ejemplos en los que la reaccin de Diels-Alder transcurre en un proceso por
etapas:
CN
CN

CN

CN
+

CN
NR2

CN
NR2

R2N

En este primer ejemplo el intermedio zwitterinico se puede aislar a -40 C.

En este otro caso el aducto Diels-Alder est en equilibrio con el zwitterin que se puede
atrapar con tetracianoetileno.

Me2N

+
Me2N

Me2N

Las reaciones de cicloadicin [4+2] pueden transcurrir a travs de un amplio espectro

mecanstico, desde los procesos totalmente concertados hasta un proceso por etapas pasando
por un proceso concertado no simtrico. En algunos casos, la formacin del segundo enlace
sigma en el estado de transicin es tan poco importante que estos procesos se pueden
considerar no concertados.
La intervencin de especies dirradiclicas en procesos de cicloadicin [4+2] no est
comprobada y en el caso de producirse dichas especies dirradiclicas, se ciclan

117

preferentemente para producir compuestos cclicos de cuatro eslabones que son estables en
las condiciones de reaccin.
La mayora de las reacciones de Diels-Alder se producen por interaccin del HOMO del
dieno y el LUMO del filodieno:

LUMO DEL FILODIENO

HOMO DEL DIENO

La velocidad de la reaccin depende de la diferencia de energa entre ambos orbitales y en

concordancia con esto, en las reacciones de cicloadicin de diferentes filodienos con el
ciclopentadieno, las diferencias en las velocidades de reaccin estan en concordancia con las
energas calculadas para el orbital LUMO de los diferentes filodienos. Por otra parte, la
facilidad con que se dimerizan las ciclopentadienonas a travs de un proceso de cicloadicin
[4+2], se puede explicar por la pequea diferencia energtica entre los orbitales HOMO y
LUMO de este tipo de compuestos. Asimismo, el hecho de que los sustituyentes dadores de
electrones en el dieno y los atractores de electrones en el filodieno aceleren los procesos
Diels-Alder se justifica porque los sustituyentes dadores aumentan la energa del HOMO del
dieno y los atractores de electrones disminuyen la del LUMO del filodieno.
En las reacciones de Diels-Alder con demanda electrnica inversa, la interaccin principal
se produce entre el orbital LUMO del dieno y el HOMO del filodieno por lo que la reaccin
se favorece con sustituyentes donadores de electrones en el filodieno que aumenta la energa
de su orbital molecular HOMO.
Una de las limitaciones de la reaccin de Diels-Alder radica en que solamente la
conformacin cisoide del dieno es reactiva:

cisoide

transoide

118

Si el dieno no puede adoptar dicha conformacin la reaccin no se produce y as los

sustituyentes voluminosos que impiden la consecucin de la conformacin cisoide dificultan
y pueden llegar a impedir que se produzca la cicloadicin de Diels-Alder:

Ph

Bu

Ph

Bu

>
(no reacciona)

Si en la posicin 2 del sistema dinico hay un nico sustituyente voluminoso, se favorece

la conformacin cisoide y por lo tanto el sistema dinico es ms reactivo:

Los efectos estricos estn en funcin de la estereoisomera de los dobles enlaces y por ello
se encuentran las siguientes secuencias de reactividad:

CH 3
CH 3
H

CH 3
CH 3

H
H

<

CH 3

H
H

<<

CH 3

A veces la imposibilidad de reaccionar favorece la isomerizacin:

CH 3
CH 3
H

CH 3

H3C

CH 3

CN

H3C

CN

H
La utilidad de la reaccin de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su
regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la sntesis de
heterociclos).

119

b) Regioselectividad.
La adicin de filodienos no simtricos a dienos no simtricos puede producirse de dos
maneras para dar dos ismeros estructurales. En la prctica, sin embargo, la formacin de
uno de los dos ismeros est muy favorecida independientemente de la naturaleza de R.
R

R
X

R
X

+
X
PP (1,2)

PS (1,3)

Si el volmen de los sustituyentes aumenta, tambin lo hace la proporcin del ismero 1,3
as como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo
signo.
En los dienos sustituidos en la posicin 2 el aducto 1,4 es tambin el que se forma en
mayor proporcin:
R

+
X
PP (1,4)

PS (1,3)

Esta orientacin est determinada por los coeficientes de los orbitales de los tomos
reactivos. El tomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con
el tomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento ms
efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. As en la reaccin del 2-fenilbutadieno con el
acrilato de metilo la interaccin (a) est favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%)
se forma en mucha mayor proporcin que el aducto 1,3 (20%).

Ph

0.62

-0.19

0.51

0.68

HOMO

CO2CH3

LUMO

Ph

Ph

CO2CH3

CO2CH3
(a)

(b)

120

La proporcin relativa de ambos ismeros est fuertemente influenciada por la presencia

de cidos de Lewis como catalizadores los cuales favorecen la formacin prioritaria de uno
de los ismeros:
CH 3

CH 3

CHO

CH 3

+
CHO

CHO
Tolueno/ 120 C

59%

41%

Benceno/ 25 C/ SnCl 4.5H2O

96%

4%

c) Estereoselectividad.
La gran utilidad de la reaccin de Diels-Alder es su elevada estereoselectividad. Esta
estereoselectividad se produce si la reaccin est controlada cinticamente y se puede perder
por epimerizacin del aducto o por su fcil disociacin que permite el control termodinmico
de la misma.
Regla de adicin endo. La adicin se produce en la orientacin en la cual hay una mxima
acumulacin de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cintico del proceso:

H
O

H
O

O
Aducto endo

O
O
O
O

H
H O
O
Aducto exo, < 1.5%

Normalmente el aducto endo es el producto nico o mayoritario. Si la reaccin se efecta

en condiciones de control termodinmico, el producto principal es el aducto exo procedente

121

de la disociacin del aducto endo inicialmente formado permitiendo la formacin del

producto termodinmicamente ms estable. La formacin mayoritaria del producto endo en
condiciones de control cintico se puede explicar por una interaccin secundaria entre los
orbitales de los sustituyentes del filodieno con los de los carbonos 2 y 3 del dieno. Estas
interacciones no son posibles en el estado de transicin que conduce al aducto exo:

HOMO

O
LUMO

APROXIMACION ENDO

APROXIMACION EXO
Interacciones secundarias enlazantes
Interacciones primarias enlazantes

En las reacciones de adicin de filodienos acclicos a dienos cclicos no siempre predomina

el aducto endo dependiendo la composicin de la mezcla de la estructura del filodieno y de
las condiciones de reaccin:
X
+

COOH

COOH

COOH

% endo

%exo

75

25

CH3

35

65

100

60

40

CH2CH3
C6H5

122

Si en el filodieno los sustituyentes se encuentran en disposicin cis o trans, en el aducto se

conserva la configuracin del filodieno de partida:

CO 2CH 3
+

CO 2CH 3
CO 2CH 3

+
CO 2CH 3

CO 2CH 3
CO 2CH 3
Aducto endo

Aducto exo

CH 3O 2C

CO 2CH 3

+
CO 2CH 3

CO 2CH 3

La reaccin ocurre con retencin de la configuracin del dieno:

+
R1

R1

R
+

R1

R1
La retencin de la estereoqumica de los productos de partida parece confirmar el
mecanismo concertado pero tampoco est en discordancia con un mecanismo inico si la
velocidad de ciclacin es superior a la de rotacin en torno a un enlace carbono-carbono:

R
2

R2

R3

R3

R
+
R1

R1

123

d) Reacciones de Diels-Alder catalizadas por cidos de Lewis.

Algunas reacciones Diels-Alder estn notablemente aceleradas por cidos de Lewis (AlCl3,
SnCl4, BF3, etc.).
O
O
O
O
+

O
O

sin catalizador
4800 horas

95%

AlCl 3/Cl2CH 2
90 segundos

100%

La coordinacin del cido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del
filodieno, rebaja la energa de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la
diferencia energtica entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la
interaccin entre ambos orbitales y disminuye la energa del estado de transicin
producindose como resultado una aceleracin de la reaccin. Veamos como ejemplo la
reaccin del butadieno con el acrilato de metilo:
3

3
2

LUMO
' 2

LUMO

1
' 1

HOMO
Butadieno

Acrilato de metilo

Reaccin no catalizada

HOMO
Butadieno

Acrilato de metilo

Reaccin catalizada

La presencia de un cido de Lewis aumenta, por lo general, la regioselectividad del

proceso debido a que la interaccin del catalizador con el sustituyente del filodieno

124

incrementa la diferencia de los coeficientes de los carbonos 2 y 3 con lo que la reaccin es ms

regioselectiva:
CH 3

CH 3

CH 3

CH 3

COCH

+
COCH

tolueno/ 120 C

71%

29%

benceno/SnCl 4. 5H2O/ < 25 C

93%

7%

Y en algunos casos tambin aumenta la estereoselectividad:

COOH

COOH

COOH
endo

H
exo

0 C/ sin catalizador

84%

16%

0 C/ AlCl 3 ter 47%

93%

7%

-78 C/AlCl 3 ter 47%

97%

3%

e) Filodienos y heterofilodienos.
El filodieno puede ser:
a) Etilnico (R2C=CR2)
b) Acetilnico (RC+CR)
c) Derivados de etileno o acetileno en que uno, o los dos, tomos reactivos es un
heterotomo. En el esquema siguiente se indican algunos de los heterofilodienos ms usados:

N
N N
S

O
O O (singlete)

O (SO 3 por ejemplo)

S
N O
N=S (R-N=S=O, por ej.)

125

Reactividad: La presencia de grupos atractores de electrones (C=O, CO2R, C+N, NO2,

COOH, etc) aumenta la reactividad del filodieno debido a que rebajan la energa del LUMO.
La tabla siguiente es ilustrativa de este hecho.
Reactividad de filodienos con ciclopentadieno en dioxano a 20 C
K1105 l/mol.seg

FILODIENO
(CN)2C=C(CN)2

43 106

(CN)2C=CH(CN)

48 104

(CN)HC=CH(CN)

45.5 103

H2C=CH(CN)

1.04

(EtO2C)HC=CHCO2Et (E)

74

Los sustituyentes ejercen un efecto estrico pronunciado sobre la reactividad de los

filodienos. As los derivados acrlicos -sustituidos y las enonas ,-dialquilsustituidas son
menos reactivas que los anlogos no sustituidos.
Una clase importante de filodienos son las quinonas:
O

O
CH 3

CH 3

Nitrobenceno

CH 3

CH 3
O

Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque
pueden reaccionar forzando las condiciones:
180 C/ 12 h

+
OCOCH

OCOCH

6%
180 C/ 12 h

+
OCOCH

OCOCH
100%

126

Con dienos reactivos la reaccin va bien a 150-200 C:

150-200 C

400 C

OR

H 3O
O

+
NH 2

OHC

OR

CHO

H3O
OHC

NH 2

CHO

No hay seguridad de que estas dos ltimas reacciones sean concertadas pudiendo
transcurrir por un mecanismo inico por etapas.
Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes sntesis
de sistemas heterocclicos por esta va:
OEt

OEt
O

+
H

O
CCl 3

CCl 3

NH

+
CH 3

Cl

O
N
C 6H5

150 C

+
H

180 C

H
CH 3
Cl

EtOH/ 0 C

O
N
95%

C 6H5

-HCl

127

El oxgeno se puede comportar como filodieno. Los resultados estereoqumicos parecen

indicar que es un proceso concertado a travs de la especie singlete que se genera por va
fotoqumica en presencia, en la mayora de los casos, de un sensibilizador:
h/ sensibilizador

+ O2

O
O

H
h/ sensibilizador

+ O2

O
O
H

f) Dienos y heterodienos.
El componente dinico en la reaccin de Diels-Alder puede ser cclico o acclico y puede
adems poseer heterotomos. En el esquema siguiente se indican algunos sistemas que
pueden comportarse como heterodienos en este tipo de procesos:

N
N

N N

Polienos conjugados.
Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en funcin de la estereoisomera de
los dobles enlaces:

128

CH 3
CH 3
O

O
+

O
+

CH 3

E,E-1,3,5
-heptatrieno

CH 3

CH 3
+

O
O

O
Z,E-1,3,5-heptatrieno

De modo anlogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformacin
cisoide se comportan como bis-dienos:

C 2H5 O

C 2H 5
O

O
O

O
HOOC(CH 2)7

(2 eq.)

(CH 2)7COOH

Hidrocarburos aromticos:
El benceno se comporta como dieno cuando la reaccin se realiza por va fotoqumica y, en
algunos casos, por va trmica:
CF 3
250 C

+
CF 3

CF 3
CF 3

- (H

H)

CF 3
CF 3

129

Dienos cclicos.
El ciclopentadieno y el ciclohexadieno son muy reactivos porque la geometra fija la
conformacin cisoide plana pero, a medida que aumenta el tamao del ciclo, los
hidrocarburos pueden desviarse de la coplanaridad para evitar las interacciones de no-enlace
de grupos metileno. El ciclopentadieno puede actuar como dieno y como filodieno y da el
dmero que se disocia en sus componentes por calefaccin moderada. A temperaturas ms
elevadas el dmero puede comportarse como filodieno y reaccionar con ciclopentadieno para
dar trmeros, tetrmeros, etc. estables

Trmeros, tetrmeros.....etc

El (o los) 1,3-ciclohexadienos reaccionan con filodienos etilnicos y acetilnicos para dar

derivados de [2,2,2]octadieno aunque la reaccin es ms lenta que con el ciclopentadieno:
CHO

CHO
CHO

CH 2

CH 2

Heterodienos.
Los compuestos carbonlicos ,-insaturados reaccionan solamente con filodienos con
sustituyentes dadores de electrones (teres enlicos, enaminas, etc.). La hidrlisis del aducto
de Diels-Alder conduce a la formacin de compuestos 1,5-dicarbonlicos:

C 3H 7
+
CH 3

C 3H7

20 C
CH 3

N C 5H11
H
C 3H7

H3O
CH 3

CHO

N C 5H11
H

130

g) Reacciones de Diels-Alder intramoleculares.

Debido a factores entrpicos las reacciones intramoleculares transcurren a menudo con
elevados rendimientos y en condiciones ms suaves que las intermoleculares:
H3C O

CH 3
O

190 C
H
70%
H

Me
Me

OH Me

Me
280 C

Me

decalina-t BuOH

Me
H

Me

OH

Me

Con dienos y filodienos no simtricos la reaccin puede conducir a la formacin de una

mezcla de ismeros estructurales formados por adicin del filodieno al dieno de las dos
formas posibles. Sin embargo, por lo general una de las dos formas de cicloadicin est muy
favorecida por factores geomtricos y la reaccin conduce exclusivamente a un nico
regioismero.
Al igual que las reacciones intermoleculares el proceso de ciclacin es altamente
estereoselectivo:

O
H
CO 2Et

N
H

H O
CO 2Et
65%

131

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.
HEURISKO. Introduccin a la sntesis orgnica. F. Serratosa, Ed. Alhambra.
Procesos sintticos en Qumica Orgnica. R. E. Ireland, Ed. Alhambra.
Principles of Organic Synthesis. R. O. C. Normam. Ed. Chapman and Hall.
Diseo de sntesis orgnica. Introduccin programada al mtodo del sintn. S. Warren, Ed.
Alhambra.
Sntesis Orgnica. Resolucin de problemas por el mtodo de desconexin. M. Carda, S. Rodrguez,
F. Gonzlez, J. Murga, E. Falomir, E. Castillo. Ed. Universitat Jaume I
Sntesis Orgnica. J.I. Borrell, J. Teixid, J.L. Falc. Ed. Sntesis
Organic Synthesis: The Disconnection Approach. S. Warren, J. Wiley and Sons.
Organic Synthesis. J. Fuhrhop and G. Penzlin, Ed. Verlag-Chemie.
Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers, Ed. Wiley-Interscience.
Advanced Organic Chemistry (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press.
Advanced Organic Chemistry. Reactions, mechanism and structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill.
Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press.
Modern synthetic reactions. H. O. House, Ed. W. A. Benjamin.
Problemas en Sntesis Orgnica. F. Alcudia, J. L. Garca Ruano y P. Prados, Ed. Alhambra
Comprehensive Organic Synthesis (9 Vols.). B. M. Trost y I. Fleming, Ed. Pergamon Press.