SECCION I

PRINCIPIOS GENERALES
INTRODUCCIN
La farmacologa comprende el conocimiento de la historia, el origen, las propiedades
fsicas y qumicas, la presentacin, los efectos bioqumicos y fisiolgicos, los mecanismos
de accin, la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin as como el uso
teraputico. Se llama frmaco a todo agente qumico que modifica el protoplasma vivo.
Para el mdico y el estudiante, la farmacologa es menos amplia. Al clnico le interesa
sustancias tiles en la prevencin, l diagnostico y el tratamiento de las enfermedades del
ser humano. En segundo plano le interesa tambin el estudio de sustancias de uso
teraputico, son causa frecuente de intoxicaciones en el hogar y en la industria, as como
de contaminacin ambiental. Por ultimo le interesa resolver el problema sociolgico
que representa el abuso de drogas.
La farmacocintica, estudia la absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de
los frmacos y tambin la dosis, que rigen la concentracin de un frmaco en sus sitios de
accin y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en funcin de tiempo.
La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los
medicamentos y sus mecanismos de accin.
La farmacologa clnica, los efectos medicamentosos se caracterizan por una notable
variacin de una especie a otra, y puede ser modificados aun ms por la enfermedad.
La farmacoterapia, se ocupa del uso de frmacos destinados a evitar y tratar
enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioqumicas o
fisiolgicas en el ser humano, para aliviar sntomas o, modificar el curso de una
enfermedad. Por lo contrario, los quimioterpicos tiles en teraputica porque pueden
destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos.
Un medicamento sea o no de utilidad teraputica depende de su capacidad de producir
los efectos deseados o buscados, y tener efectos no deseados tolerables; por tal
motivo una de sus caractersticas ms importante es la selectividad de sus efectos. El
padecimiento puede modificar las propiedades farmacocinticas de un medicamento, al
alterar su absorcin, eliminacin, o ambos.
La toxicologa estudia los efectos adversos de los productos medicinales. No solo
frmacos utilizados en teraputica, sino tambin de otras sustancias qumicas que pueden
causar intoxicacin en el hogar, el ambiente o la industria.
En el pasado, los frmacos solan ser sustancias qumica poco complejas, y haba tambin

unos cuantos que eran hormonas humanas o animales. Los ltimos 10 aos, se han
aprobado protenas y frmacos ppticos. Dichas sustancias interactan con un receptor o
enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se considera la
posibilidad de que un frmaco reemplace directamente a un receptor (o gen) enfermo,
o de utilizar agentes que permitirn elaborar sus propias protenas teraputicas, por
medio de la geneterapia. Se basa en el mejor tratamiento de las enfermedades de origen
gentico, lo cual exige la modificacin directa de estos genes para sustituir o suplir
material gentico defectuoso, con genes normales o funcionales.
CAPITULO I
FARMACOCINTICA
Para producir sus efectos, un frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los
sitios donde acta. Las concentraciones estn en funcin de la dosis del producto
administrado, depende de la magnitud y la tasa de absorcin, distribucin, unin o
localizacin en tejidos, biotransformacin y excrecin. (Fig. 1-1)
SITIOS DE ACCION
RECEPTORES
ligado
libre

DEPOSITOS
TISULARES
libre
ligado

CIRCULACIN
GENERAL
ABSORCION

frmaco libre
Frmaco ligado

EXCRECIN

metabolitos

BIOTRANSFORMACIN
Figura 1-1
FACTORES FISICOQUMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FRMACOS POR LAS MEMBRANAS
La absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin de un frmaco requieren su
paso por membranas celulares. Es esencial considerar los mecanismos por los cuales
estas sustancias cruzan las membranas y las propiedades fisicoqumicas de las molculas y

membranas que influyen en dicho deslazamiento. Las caractersticas importantes de un

frmaco destacan su tamao y forma molecular, su solubilidad en el sitio de absorcin, su
grado de ionizacin, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizada
Para penetrar en una clula, un medicamento debe atravesar su membrana plasmtica;
otras barreras pudieran ser una capa de clulas (como el epitelio intestinal) o de varias de
ellas (piel).
Membranas celulares. La membrana plasmtica est formada por una doble capa
(bicapa) de lpidos anfipticos, con cadenas de carbohidratos orientados hacia el interior
para formar una fase hidrfoba continua, y sus cabezas hidrfilas orientadas al
exterior. Las molculas lipdicas individuales de la doble capa se pueden mover en
sentido lateral, y as dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran
resistencia elctrica e impermeabilidad relativa a molculas fuertemente polares. Las
protenas de la membrana que estn dentro de la bicapa sirven como receptores para
estimular vas de seales elctricas o qumicas, y constituir blancos u objetivos
selectivos para la accin de medicamentos.
Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos
pasivos. La molcula medicamentosa por lo comn penetra por difusin pasiva contra un
gradiente de concentracin, gracias a su solubilidad en la bicapa de lpido. Dicha
transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin
a uno y otro lado de la membrana, y tambin al coeficiente de particin (reparto) lpido:
agua, propio del frmaco. Cuanto mayor sea el coeficiente ms grande ser la
concentracin del medicamento en la membrana, y ms rpida su difusin. Una vez que
se alcanza un estado de equilibrio dinmico, o estado estable, la concentracin del
medicamento libre es igual en uno y otros lados de la membrana. En el caso de
compuestos ionizados, las concentraciones en equilibrio dinmico dependern de
diferencias de pH entre uno y otro lado de la membrana, lo cual puede influir en el estado
de ionizacin de la molcula a cada lado, y tambin en el gradiente electroqumico
correspondiente al ion. Casi todas las membranas biolgicas son relativamente
permeables al agua, sea por difusin o por intercambio (microporos), lo cual es
consecuencia de diferencias hidrostticas u osmticas. El intercambio hdrico
(microporos) arrastra con el agua sustancias de pequeo peso que son
hidrosolubles. La mayor parte de las membranas celulares slo permiten el paso de agua,
urea y otras molculas hidrosolubles de peso pequeo.
Los ines inorgnicos son lo bastante pequeos para penetrar la membrana. El gradiente
de concentracin de ines inorgnicos depende en gran medida del transporte activo
(Na+ y K+). El potencial transmembrana a menudo rige la distribucin de otros ines a

travs de dicha estructura (como el cloruro).

Electrolitos dbiles e influencia del pH. Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles
que estn en solucin, ionizada o no ionizada. Las molculas no ionizadas por lo general
son liposolubles y se difunden a travs de la membrana celular. Las molculas ionizadas
no pueden penetrar por la membrana lipdica, por su escasa liposolubilidad.
La distribucin transmembrana de un electrolito dbil suele depender de su pKa y del
gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. (Fig. 1-2)
[1]
HA
[HA] + [A-]
Plasma
z

[1000]
A- + H+

1001
total

pH= 7.4

Barrera lipdica de la mucosa

Jugo gstrico

HA

pH= 1.4
[1]
A- + H+

cido dbil HA
No ionizado
Figura 1-2

[0.001]

1.001

A- + H+
ionizado

pKa= 4.4

Se muestra la particin o reparto de un cido dbil (pKa = 4.4) entre el plasma (pH =
7.4) y el jugo gstrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gstrica se comporta como
una barrera lipdica simple, que es permeable solo a la forma liposoluble no ionizada de la
sustancia cida. Las formas no ionizadas y ionizadas en cada valor de pH se calculan
fcilmente por medio de la ecuacin de Henderson-Hasselbalch. En el plasma frmaco no
ionizado a frmaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gstrico, de 1:0.001; La
concentracin total entre el plasma y el jugo gstrico seria de 1 000:1 En el caso de una
base dbil con pKa de 4.4 la razn es invertida. Es un proceso meramente fsico y no
necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es una membrana con
permeabilidad preferencial de un electrolito dbil y un gradiente de pH entre uno y otro
lado de ella.
El intercambio de agua a travs de poros intercelulares es el principal mecanismo del paso
de frmacos a travs de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la excepcin

importante del sistema nervioso central. La difusin esta limitada por el flujo de sangre y
no por la liposolubilidad de los frmacos o por los gradientes de pH. Este factor es
importante en la filtracin por las membranas glomerulares del rin. En la absorcin de
frmacos intervienen tambin la Pinocitsis (desplazamiento de vesculas).
Transporte transmembrana. El transporte activo de algunos medicamentos se hace a
travs de membranas de neuronas, el plexo carotideo, las clulas de los tbulos renales y
hepatocitos. Las caractersticas del transporte activo, son selectividad, inhibicin
competitiva por congneres, necesidad de energa, saturabilidad y desplazamiento contra
un gradiente electroqumico. Se llama difusin facilitada al proceso de transporte
mediado por portadores en que no hay incorporacin o utilizacin de energa, y el
desplazamiento no se produce contra un gradiente electroqumico.
ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS
l termino absorcin es la rapidez con que un frmaco sale de su sitio de administracin, y
el grado en que lo hace. Mas que la absorcin, al clnico le interesa la
biodisponibilidad. Biodisponibilidad es el grado en que un frmaco llega a su sitio de
accin, o un liquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Ejemplo, un
medicamento que se absorbe en l estomago y el intestino debe pasar en primer trmino
por el hgado, antes de llegar a la circulacin sistmica. Si un agente es metabolizado en
el hgado o excretado en la bilis, parte del frmaco activo ser inactivado o desviado antes
de llegar a la circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Si es grande la
capacidad metablica o excretora del hgado, disminuir su biodisponibilidad, que esta en
funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin; otros factores anatmicos,
fisiolgicos y patolgicos.
Factores que modifican la absorcin. En la absorcin de los medicamentos influyen
muchas variantes adems de los factores fisicoqumicos que modifican el transporte
transmembrana. Depende de la solubilidad del producto. Frmacos en solucin acuosa
se absorben con mayor rapidez que en soluciones oleosas, suspensiones o en forma
slida. Ejemplo, aspirina, relativamente insoluble en el contenido cido estomacal. La
concentracin incluye en su velocidad de absorcin. Productos que se introducen en el
sitio de administracin en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor
rapidez que los que estn en baja concentracin. La circulacin en el sitio de absorcin
tambin influye en el proceso. Un aumento del flujo sanguneo, producido por mensaje o
aplicacin local de calor, acelera la absorcin del frmaco; en cambio, la disminucin del
flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patolgicos,

retarda la absorcin. Otro factor determinante de la velocidad de absorcin de una

sustancia es el rea de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Como el
epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, en la piel. El rea de la superficie de
absorcin depende en gran medida de la va de administracin.
Comparacin entre la administracin enteral (oral) y la parenteral. l mdico debe
escoger la va de administracin de un agente teraputico, y es en tales circunstancias
cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de
las diferentes vas que se utilicen.
La va oral, (ingestin) el medio ms comn para administrar medicamentos, es la ms
innocua y la mas cmoda y econmica. Entre sus desventajas la incapacidad de que
absorban algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (polaridad), vmito por irritacin
de la mucosa gastrointestinal, eventual destruccin por enzimas digestivas o pH gstrico
muy cido, irregularidades en la absorcin o propulsin en presencia de alimentos, y la
necesidad de contar con la colaboracin del paciente. Adems, en vas gastrointestinales,
los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por flora
intestinal o el hgado, antes que lleguen a la circulacin general.
La inyeccin parenteral ofrece algunas ventajas sobre la administracin oral. El uso de la
va parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma
activa. La disponibilidad suele ser ms rpida y ms reducible que la ingestin, puede
escogerse con mayor precisin la dosis eficaz. El tratamiento de urgencia es
particularmente til la va parenteral. Si el sujeto esta inconsciente, no colabora o es
incapaz de retener sustancias por va oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyeccin
tiene algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta
inadvertidamente la sustancia dentro de un vaso, la inyeccin puede ser dolorosa, el
propio paciente no puede aplicrsela y no tiene quien se la aplique cuando se necesita
automedicacin, mayor costo.
Va oral (ingestin) La absorcin por las vas gastrointestinales esta regida por factores,
como el rea de superficie para absorcin; el flujo de sangre en el sitio de esta; el estado
fsico del medicamento y su concentracin en dicho sitio. La absorcin en las vas
gastrointestinales se hacen mediante procesos pasivos, se facilita la absorcin cuando el
medicamento esta en su forma no ionizada y ms lipfila. La absorcin de cidos dbiles
si fuera optima en el medio cido del estomago, los lcalis fuera ms intensa en el medio
relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. El epitelio intestinal tiene poca
resistencia elctrica y su funcin principal es facilitar la absorcin de
nutrimentos. Cualquier factor que acelera el vaciamiento del estomago, acelerara la
absorcin de medicamentos, cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer

el efecto contrario, sean cuales sean las caractersticas del frmaco. En cualquier sitio de
las vas gastrointestinales, el frmaco se absorber con mayor rapidez en su forma no
ionizada que en la ionizada. La velocidad de absorcin de un medicamento en el intestino
ser mayor que la observada en l estomago.
Los medicamentos que son destruidos por el jugo gstrico o que irritan el estmago se
administran en presentaciones como un recubrimiento (capa enterica).
Preparados de liberacin controlada. La velocidad de absorcin de un frmaco que se
administra en forma de tableta o en otra presentacin slida para ingestin, depende de
su velocidad de disolucin en los lquidos gastrointestinales; el factor mencionado
constituye la base para prepara los frmacos llamados de liberacin controlada, sostenida
o de accin prolongada que puedan ser absorbidos en forma lenta y uniforme durante
ocho horas o ms.
Administracin sublingual. La absorcin en la mucosa bucal tiene importancia para la
administracin de ciertos medicamentos, pequea rea de absorcin. Ejemplo, la
nitroglicerina es eficaz por va sublingual por que no esta ionizada y es de gran
liposolubilidad; se absorbe con gran rapidez. Este frmaco es tan potente que basta con
que se absorban de las unas cuantas molculas para que produzca su efecto
teraputico. Las venas de la boca drenan en la cava superior, el frmaco no se ve
sometido al metabolismo rpido del hgado.
Administracin rectal. La va rectal suele ser til cuando la ingestin del medicamento
resulta imposible a causa de vmito o incontinencia del enfermo. Cerca de 50% del
frmaco que se absorbe por recto esquivar el hgado; la absorcin por el recto suele
ser irregular e incompleta, y muchos frmacos irritan la mucosa rectal.
Inyeccin parenteral. La forma principal de aplicacin parenteral es: intravenosas,
subcutnea e intramuscular. En el caso de las vas subcutnea e intramuscular, la
absorcin se hace por difusin sencilla, siguiendo el gradiente que media entre l deposito
del frmaco y el plasma. La velocidad depende del rea de las membranas capilares que
absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el lquido intersticial. Las
molculas grandes, como las de las protenas, penetran con lentitud en la circulacin a
travs de los conductos linfticos.
Los frmacos que se administran por cualquier va (excepto la intraarterial) en la
circulacin general, estn sujetos a una eventual eliminacin de primer paso por los
pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de
eliminacin de diversos frmacos, en particular los que son bases dbiles, no ionizadas en
el pH de la sangre, por su particin en lpidos. El pulmn tambin sirve como filtro de

partculas que pueden introducirse por va intravenosa y, es un medio para eliminacin de

sustancias voltiles.
Va intravenosa. La inyeccin intravenosa de frmacos en solucin acuosa permite
esquivar los factores que intervienen en la absorcin por las vas digestivas, y obtener la
concentracin deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y
celeridad. Solo por va intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes,
porque el interior de las paredes delos vasos es relativamente insensible y porque el
frmaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
La va intravenosa tiene tambin algunos inconvenientes. Tiende a presentarse
reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas
del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el frmaco es imposible
revertir su accin. Los frmacos en vehculo oleoso o los que precipitan los
constituyentes de la sangre o causan hemlisis de eritrocitos, no deben proporcionarse
por esta va. La inyeccin intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una
vigilancia constante de las reacciones del enfermo.
Va subcutnea. Debe reservarse solo para productos que no irriten los tejidos, a fin de
evitar dolor, necrosis y esfcelo intensos. La velocidad de absorcin despus de inyeccin
subcutnea suele ser lo bastante baja y constante como para lograr un efecto
sostenido. Puede alterarse ejemplo, la absorcin de una suspensin de insulina insoluble
es lenta en comparacin con la de un preparado soluble de la misma. La incorporacin de
un agente vasoconstrictor en la solucin retarda su absorcin. La absorcin de
medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un grnulo slido ocurre
lentamente durante un periodo de semanas o meses.
Va intramuscular. Los frmacos en solucin acuosa se absorben con gran rapidez, lo que
depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio. Ejemplo, cuando se inyecta
insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o correr puede presentar una
disminucin repentina de la glucemia que no se observa despus de inyectar en el brazo o
en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera el flujo de sangre a la
extremidad inferior. Despus de la inyeccin en el glteo, la velocidad es menor en
mujeres, se ha atribuido a la distribucin diferente de la grasa subcutnea entre varones y
mujeres, por que este tejido tiene una irrigacin relativamente escasa. Los sujetos muy
obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar patrones irregulares de absorcin. Se
produce una absorcin constante y muy lenta por la va intramuscular cuando el frmaco
esta en solucin oleosa o suspendido en otros vehculos de deposito.

Va intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria,

este mtodo no tiene valor teraputico probado. Se administran para estudios
diagnsticos. La inyeccin dentro de una arteria exige enorme cuidado y debe ser del
dominio de expertos. Por va intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los
efectos depuradores de los pulmones.
Va intrarraquidea. La barrera hematoenceflica, y la que separa a sangre y liquido
cefalorraqudeo, impiden o retardan la penetracin de frmacos en el sistema nervioso
central. Si se pretende obtener efectos locales y rpidos en las meninges o el eje
cefalorraqudeo (cerebroespinal), como en la raquianestesia o en infecciones agudas del
sistema nervioso central a veces se inyectan de manera directa en el espacio
subaracnoideo raqudeo.
Va intraperitonial. La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a travs
de la cual el frmaco penetra con rapidez en la circulacin, aunque lo hace mas bien por la
vena porta. Tcnica de uso frecuente en el laboratorio. Los peligros de ocasionar
infeccin y crear adherencias intraabdominales son grandes.
Absorcin pulmonar. Los frmacos gaseosos y voltiles pueden ser inhalados y
absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vas respiratorias. El producto
llega pronto a la circulacin, el rea de superficie es grande.
Es posible atomizar las soluciones de medicamentos y as inhalar las gotitas finsimas en el
aire (aerosol). Las ventajas de administracin destacan la absorcin casi instantnea en la
sangre, la eliminacin de las perdidas de primer paso por el hgado. Ejemplo, pueden
administrarse frmacos para el tratamiento del asma bronquial. Las desventajas estn la
poca capacidad de regular la dosis, y el hecho de que muchos frmacos gaseosos y
voltiles irritan el epitelio pulmonar.
Surgen a veces reacciones locales y sistmicas a sustancias alrgenas.
Aplicacin loca (tpica). Mucosas. Se aplican frmacos tambin en las mucosas de
conjuntivas, nasofaringe, bucofarngea, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr
efectos locales. Se busca la absorcin a nivel sistmico. La absorcin por mucosas se
produce con gran rapidez.
Piel. Pocos medicamentos penetran fcilmente por la piel intacta; su absorcin es
proporcional al rea de superficie en que se aplican, y tambin a su liposolubilidad,
porque la epidermis se comporta como una barrera a los lpidos. La dermis es muy
permeable a muchos solutos, la absorcin sistmica se produce con mayor facilidad por
abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel, la inflamacin intensifica el flujo de

sangre por la piel tambin incrementa la absorcin. Dicha absorcin se intensifica al

suspender el frmaco en un vehculo oleoso y frotar en la piel, este mtodo se conoce
como inuncin. La piel hidratada es ms permeable que la seca. Los parches de
liberacin controlada para aplicacin local son una innovacin reciente.
Ojo. Los frmacos oftlmicos de aplicacin local se utilizan por su efecto en el sitio de
aplicacin. Es indeseable la absorcin sistmica que resulta del drenaje por el conducto
nasolagrimal. No esta sujeto a eliminacin de primer paso en el hgado. Pueden surgir
efectos no deseados (adversos). Los efectos locales a menudo requieren que el frmaco
se absorba por la cornea y, de ese modo, la infeccin o el tratamiento de dicha capa
puede generar una absorcin ms rpida.
Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes
farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o
concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas. Si la rapidez y magnitud
de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las
situaciones idneas.
DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS
Una vez que un frmaco se absorbe o pasa por inyeccin al torrente sanguneo, pude ser
distribuido en los lquidos intersticial y celular. Los patrones de distribucin reflejan
algunos factores fisiolgicos y propiedades fisicoqumicas. Fase inicial de distribucin,
intervencin del gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. El corazn, el hgado, los
riones, el encfalo y otros rganos con riego abundante reciben gran parte del frmaco
en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada del medicamento a msculos,
casi todas las vsceras, piel y grasa es ms lenta, por lo que se necesita el transcurso de
minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinmico (estable) en dichos tejidos. Una vez
logrado este, es posible distinguir una segunda fase de distribucin, tambin limitada por
el flujo sanguneo, la cual incluye una fraccin mucho mayor de masa corporal que la
primera fase. A los patrones de distribucin de la corriente sangunea se suman factores
que rigen la velocidad con que se difunden a los tejidos. La difusin en el compartimiento
intersticial se produce con rapidez, por permeable de las membranas endoteliales
capilares (excepto encfalo). Los frmacos no liposolubles que penetran poco por las
membranas muestran restriccin en su distribucin, llegan en volumen insuficiente a sus
posibles sitios de accin. La distribucin tambin puede resentir limitaciones por la unin
del frmaco a protenas plasmticas, en particular la albmina en el caso de frmacos
cidos, y glucoprotena (1-cida en el de medicamentos alcalinos. Los frmacos pueden

acumularse en los tejidos.

El frmaco acumulado en un tejido particular puede constituir un deposito o
reservorio. Ejemplo, el tiopental (pentotal) intravenoso, anestsico fuertemente
liposoluble. El aporte de sangre al encfalo es muy grande, este frmaco alcanza su
concentracin mxima en dicho rgano en termino de un minuto, terminada la inyeccin,
la concentracin plasmtica disminuye, al difundirse en otros tejidos, como el msculo.
Con la administracin de dosis sucesivas, el frmaco se acumula en la grasa y otros tejidos
y puede almacenar grandes cantidades, que sirven de deposito o reservorio para
conservar la concentracin plasmtica y la enceflica.
Sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo. La distribucin de los frmacos del
torrente sanguneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte
restriccin a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y el espacio extracelular. Las
clulas endoteliales de los capilares enceflicos difieren de sus equivalentes por no tener
poros intercelulares ni vesculas pinocitticas. Es probable que disposicin peculiar de las
clulas gliales pericapilares contribuya a la difusin lenta de cidos y bases orgnicas en el
interior del sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encfalo constituye el
nico elemento limitado para que los frmacos fuertemente liposolubles penetren en el
SNC.
Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias, por lo regular no
pueden penetrar en el SNC desde la circulacin; los ines orgnicos son extrados del
lquido cefalorraqudeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo. Las sustancias
liposolubles salen del cerebro por difusin a travs de los capilares. Los frmacos y los
metabolitos endgenos, independientemente de su liposolubilidad y tamao molecular,
salen del lquido cefalorraqudeo por la corriente de intercambio a travs de las
vellosidades aracnoideas.
Dosis demasiado altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamacin
menngea o enceflica intensifica la permeabilidad local.
Depsitos (reservorios) de medicamentos. Los compartimentos corporales en que se
acumula un frmaco constituyen depsitos o reservorios posibles, si la sustancia
acumulada esta en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuye
su concentracin plasmtica, este ultimo y el sitio de accin se conservan y los efectos
farmacolgicos se prolongan. Si l depsito tiene gran capacidad y se llena con rapidez,
modifica la distribucin del medicamento.
Protenas plasmticas. Muchos medicamentos se ligan a protenas del plasma, los
frmacos cidos lo hacen predominantemente con la albmina, y los alcalinos con la (1-

glucoprotena cida. Por lo comn es reversible.

La unin de un medicamento a protenas plasmticas limita su concentracin en los
tejidos y en su sitio de accin, porque solo el frmaco libre esta en equilibrio entre uno y
otro lado de las membranas. La unin tambin limita la filtracin glomerular del
medicamento. La unin a protenas plasmticas no suele limitar la secrecin tubular
renal ni la biotransformacin, porque tales procesos disminuyen la concentracin del
medicamento libre, lo cual va seguido inmediatamente de la disociacin del complejo
frmaco-protena.
La liga o fijacin de frmacos a protenas plasmticas no es muy selectiva, muchos
productos con caractersticas fisicoqumicas similares pueden competir entre s, y tambin
con sustancias endgenas, para ocupar los sitios de unin. Las respuestas
medicamentosas (eficaz y toxica) estn en funcin de las concentraciones del frmaco
libre y por tal razn guardan un equilibrio dinmico (estado estable), y cambiaran solo
cuando lo haga el ingreso del frmaco (frecuencia de dosificacin) o por eliminacin de la
fraccin libre. Las concentraciones del medicamento libre en equilibrio dinmico no
dependen del grado de unin a protenas.
Depsitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en clulas musculares y de otro
tipo, en concentraciones mayores que en lquidos extracelulares. Ejemplo, la
administracin duradera del antipaldico quinacrina, la concentracin de este frmaco en
el hgado puede ser miles de veces mayores que la observada en plasma. La acumulacin
en las clulas puede deberse a transporte activo o a la unin. La unin se hace a
protenas, fosfolpidos o nucleoprotenas, y suele ser reversible.
La grasa como deposito. Muchos frmacos liposolubles se almacenan en la grasa
neutra. En personas obesas puede llegar a 50%, e incluso en la inanicin sigue siendo
10% del peso corporal, la grasa constituye un deposito importante de productos que le
son solubles. Ejemplo, el 70% del tiopental, barbitrico fuertemente liposoluble, puede
hallarse en la grasa corporal tres horas despus de administrado. La grasa es un deposito
bastante estable, por su flujo sanguneo relativamente lento.
El hueso. Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin
en la superficie cristalina de dicho tejido. El hueso puede convertirse en un deposito de
liberacin lenta de agentes txicos, como el plomo o el radio, a la sangre.
Depsitos transcelulares. Los frmacos tambin cruzan las clulas epiteliales y se
acumulan en los lquidos transcelulares; el principal deposito son las vas
gastrointestinales. Las bases dbiles se concentran en l estomago, desde la sangre, por

la enorme diferencia de pH entre los dos lquidos, y algunos medicamentos se secretan de

manera activa en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el
intestino.
Otros lquidos transcelulares, el cefalorraqudeo, el humor acuoso, la endolinfa y el lquido
sinovial.
Redistribucin. El efecto de un frmaco termina por intervencin de la
biotransformacin y la excrecin, pero tambin puede ser consecuencia de la
redistribucin.
Transferencia de frmacos por la placenta. La posible transferencia a travs de la
placenta es importante, algunos pueden causar anomalas congnitas. Si se dan
inmediatamente antes de la expulsin del producto pueden tener efectos adversos en el
neonato. Los frmacos cruzan la placenta por difusin simple. Los liposolubles y no
ionizados penetran fcilmente en la sangre del feto desde la circulacin de la gestante. La
penetracin es mnima en medicamentos con alto grado de disociacin o con escasa
liposolobilidad. El feto esta expuesto a todos los frmacos que la madre recibe.
BIOTRANSFORMACIN DE LOS FRMACOS
Las caractersticas lipfilas facilitan el paso de los medicamentos por las membranas
biolgicas y el acceso al sitio de accin, obstaculizan su eliminacin del organismo. La
excrecin del frmaco intacto a travs de los riones interviene muy poco, son resorbidos
en gran medida por las membranas tubulares. La biotransformacin resulta esencial para
que cese su actividad biolgica y sean eliminados del cuerpo. Genera metabolitos
inactivos ms polares, que se excretan fcilmente al exterior. Se producen metabolitos
con potente actividad biolgica o con propiedades toxicas.
Biotransformacin de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformacin se clasifican
segn sean de funcionalizacin (fase I) o de biosntesis (fase II). Las primeras introducen
un grupo funcional del frmaco original. Culminan en la perdida de la actividad
farmacolgica. En casos raros, el metabolismo conlleva alteraciones de la actividad
farmacolgica. Los pro-frmacos son compuestos farmacolgicamente inactivos que se
sintetizan con el objeto de hacer llegar la mxima cantidad del producto activo a su sitio
de accin. Estas sustancias inactivas son transformadas rpidamente en metabolitos
biolgicamente activos, por hidrlisis de un enlace ster o amida. Si no se excretan con
rapidez por la orina, los productos de fase I pueden combinarse con compuestos
endgenos y as formar un conjugado muy hidrosoluble.

Las reacciones de conjugacin de fase II culminan en formacin de enlace covalente entre

un grupo funcional en el compuesto original, y cido glucurnico, sulfato, glutatin,
aminocidos o acetato; estos conjugados fuertemente polares cuelen ser inactivos y se
excretan con rapidez en orina y heces. Ejemplo metabolito glucornido de morfina.
Sitio de biotransformacin. Por lo comn, la conversin metablica de los frmacos es
tarea de enzimas. Estn en el hgado. Otros rganos con notable capacidad metablica
son riones, vas gastrointestinales, piel y pulmones. Despus de la administracin
extraparenteral, parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos
metablicos en el hgado o los intestinos, antes de llegar a la circulacin general; pueden
efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y
membrana plasmtica. Los sistemas enzimticos que intervienen en las reacciones de
fase I estn situados mas bien en el retculo endoplsmico, los de enzimas que intervienen
en la conjugacin (fase II) son mas bien citoslicos.
Sistemas de monooxigenasa del citocromo P450. La familia de enzimas del citocromo
P450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformacin de
medicamentos. Citocromico P450 se ha encargado del metabolismo de sustancias
ambientales, toxinas en alimentos, y frmacos. La enzima cataliza muy diversas
reacciones de oxidacin y reduccin. Las enzimas del citocromo P450 son protenas de
membrana con hemo localizadas en el retculo endoplsmatico liso de innumerables
tejidos; estn en estrecha relacin con una segunda protena de membrana, la reductasa
de NADPH-citocromo P450, a una razn de 10 molculas de citocromo P450 por una de
reductasa.
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsmica
necesitan de la hemoprotena citocromo P450, de la reductasa de NADPH-citocromo
P450, de NADPH y de oxigeno molecular. La reductasa de citocromo P450 acepta un
electrn de NADPH, que a la vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450xenobitico. El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con oxigeno
molecular y un segundo electrn de NADPH donde a travs de la misma reductasa de
flavo protena, para formar una especie de oxigeno activado. Fases finales se liberan un
tomo de oxigeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato. Una vez liberado el
sustrato sometido a oxidacin, la enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las
biotransformaciones oxidativas catalizadas por las monoooxigenasas de citrocromo P450
incluyen hidroxilacin aromtica y de cadena lateral, desalquilacin de N, O y S, oxidacin
de N, sulfoxidacin, hidroxilacin de N, desaminacin, deshalogenacin y
desulfuracin. Tambin catlisis de reacciones reductivas, por lo comn en un medio con
baja tensin de oxigeno. La nica caracterstica estructural comn es su gran

liposolubilidad.
Principales reacciones de biotransformacin de frmacos
I. Reacciones oxidativas Ejemplos
N-Desalquilacin Imipramina, diazepam, codena,
Eritromicina, morfina, teofilina,
Tamoxifeno
O-Desalquilacin Codena, indometacina,
Dextrometorfn
Hidroxilacin aliftica Tolbutamida, ibuprofeno,
Pentobarbital, meprobamato,
Ciclosporina, midazolam
Hidroxilacin aromtica Fernilhidantona, fenobarbital,
Propranolol, fenilbutazona,
Etinilestradiol
N-oxidacin Clorfeniramina, dapsona
Guanetidina, quinidina,
Acetaminofn
S-Oxidacin Cimetidina, clorpromazina,
Tioridazina
Desaminacin Diazepam, anfetamina
II. Reacciones de Hidrlisis Ejemplos
Procana, aspirina, clofibrato
Lidocana, procainamida,
Indometacina
III. Reacciones conjugacin

Ejemplos

Glucuronidacin Acetaminofn, morfina, diazepam

Sulfacin Acetaminofn, esteroides,
Metildopa
Acetilacin Sulfonamida, isoniazida
Dapsona, clonazepam
En seres humanos se han identificado 12 familias del gen citocromo P450. La clasificacin
se basa en la similitud de secuencias de protenas individuales. Tiene una identidad que

incluye mas de 40% de los aminocidos. Una familia particular del citrocromo P450 suele
subdividirse en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citrocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3)
codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones
medicamentosas, los productos gnicos de las dems familias del citrocromo son
importantes en el metabolismo de compuestos endgenos, esteroides y cidos grasos.
Enzimas hidrolticas. Se han identificado diversas esterasas y amidasas inespecficas
en el retculo endoplsmico de hgado, intestino y otros tejidos. Los grupos alcohol y
amina que quedan libres despus de la hidrlisis de esteres de amidas constituyen
sustratos idneos para reacciones de conjugacin. En el retculo endoplsmico de casi
todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epxido microsmica, cerca citocromo
P450. Suele considerarse como enzima de desintoxicacin, porque hidroliza arenxidos
fuertemente reactivos generados de oxidacin, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles.
Reacciones de conjugacin. Las caractersticas de conjugacin de fase II es la
necesidad que estas tienen de energa, la glucuronidacin es la reaccin de conjugacin
ms importante. La mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucornido estimula y
facilita su eliminacin por la orina o la bilis. Otras reacciones de conjugacin importante
de los grupos hidroxilo es la sulfacin. Las sulfotransferasas citoslicas catalizan la
transferencia del azufre inorgnico proveniente de la molcula donante activada 31fosfoadenosina-51fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes
alifticos. Culminan en la formacin de conjugados de sulfato fenlico. Casi todos los
conjugados con frmacos, los metabolitos acetilados suelen ser menos hidrosolubles que
el frmaco original, propiedad que prolonga su eliminacin hacia el exterior. La
conjugacin de metabolitos electrfilos de xenobiticos con el glutatin (tripptido)
representa una va de desintoxicacin importante para frmacos y carcingenos.
Factores que modifican la biotransformacin de los frmacos. En la regulacin de las
reacciones de biotransformacin de los frmacos intervienen factores genticos,
ambientales y fisiolgicos. Los ms importantes son polimorficos regidos por
mecanismos genticos, en las oxidaciones y conjugaciones; la exposicin a contaminantes
ambientales y sustancias qumicas industriales, enfermedades, estado general y edad,
estos factores explican la menor eficacia, la mayor duracin de los efectos farmacolgicos
y la intensificacin de la toxicidad de los frmacos.
Induccin. La induccin de la enzima hace que aumente la tasa de biotransformacin
y disminuya correspondientemente la disponibilidad o actividad del frmaco original. En
el caso de productos que s metabolizan hasta una especie reactiva, la induccin puede

generar mayor toxicidad. Ejemplo de autoinduccin lo ofrece el anticonvulsivo

carbamazepina.
Los inductores muestran especificidad por una familia particular de citocromo P450, a
pesar de que, sustancias con estructuras qumicas diferentes pueden tener efectos
similares. Ejemplo, la exposicin a hidrocarburos aromticos policclicos en
contaminantes industriales, humo de cigarrillos y carnes asadas al carbn induce en forma
extraordinaria la actividad de familia CPYIA en el hgado y fuera de l. Los inductores de
otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos.
Inhibicin. La inhibicin de las enzimas de biotransformacin ocasiona mayores
niveles del frmaco original, prolongacin de los efectos intrnsicos y una mayor incidencia
de intoxicaciones medicamentosas. La competencia entre dos o ms frmacos por la
unin al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos
agentes. La cimetidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidativo al formar un
complejo fuertemente unido, con el hierro del hemo del citocromo P450. Antibiticos
macrlidos, como la eritromicina y la trolendomicina, un metabolito de dichos
compuestos es la especie que se liga a hemo.
Polimorfismos genticos. Uno de los factores que explican diferencias en
biotransformacin son las genticas en cuanto a la capacidad de cada persona para
metabolizar. Todas las deficiencias en la actividad metabolizante de los frmacos se
heredan con carcter recesivo autosmico.
Enfermedades. La funcin heptica deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopata
alcohlica, hgado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en
alteraciones en la biotransformacin de frmacos. El grado de disminucin de la
actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de la eliminacin por el hgado es
proporcional a la gravedad del dao heptico. En individuos con disfuncin heptica, la
disminucin de la biotransformacin de tolbutamida, diazepam y morfina se ha
relacionado con intensificacin de las respuestas farmacolgicas. La disminucin del flujo
de sangre por el hgado, caractersticas de la insuficiencia cardiaca o bloqueo (adrenrgico, tambin afecta y disminuye la rapidez de biotransformacin heptica. La
disminucin del flujo de sangre por el hgado hace que se reduzcan la biotransformacin y
la eliminacin del frmaco original y prolonga su efecto. Ejemplos: lidocana, propanolol,
verapamil y amitriptilina.
Edad y sexo. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas
las reacciones de biotransformacin de fase I, si bien lo hacen con mayor lentitud que los

adultos. En recin nacidos, una disminucin notable de la glucuronidacin de bilirrubina

constituye a la hiperbilirrubinemia que a veces se observa. Los sistemas enzimticos de
fase I y II comienzan a madurar poco a poco despus de las primeras dos semanas de vida.
Las disminuciones en la masa, la actividad enzimtica y el riego sanguneo del hgado que
trae consigo el envejecimiento, la capacidad metablica global de este rgano es menor
en el anciano. La enorme variacin interindividual en cuanto a cambios determinados por
la edad y alteraciones en la funcin de los rganos. En la biotransformacin heptica y
otras vas metablicas, al parecer, no se alteran en grado extraordinario por la edad.
Interacciones metablicas de los frmacos. La administracin simultanea de dos o
ms medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminacin de uno de ellos. Las
interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorcin, la unin a
protenas y la excrecin por orina, el efecto biotransformacin es l ms intenso. Las
interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen del metabolismo
de fase I. Medicamentos metabolizados por una misma enzima interactan en forma
competitiva por unirse a un sitio de ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo.
La administracin conjunta de cido valproico y carbamazepina genera incremento de las
concentraciones plasmticas del metabolismo farmacolgicamente activo de esta ultima,
carbamazepina, surgen tambin signos de neurotoxicosis. La interaccin de cido
valproico y carbamazepina disminuye la eliminacin de carbamazepina.
Las interacciones nter medicamentosas tambin surgen cuando un frmaco induce el
metabolismo de otro. Se reconoce a los barbitricos como inductores del metabolismo
de cloropromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantona. La rifampicina es un
inductor potente de CYP3A4 de intestino e hgado, y ha ocasionado incrementos notables
en la eliminacin de corticosteroides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina,
diazepam, warfarina y digoxina.
EXCRECIN (ELIMINACIN) DE FRMACOS
Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de
metabolitos. Los rganos de excrecin, excluidos los pulmones, eliminan con mayor
eficacia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. Los frmacos
liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos ms
polares.
Los riones son los rganos ms importantes para la eliminacin de frmacos y sus
metabolitos. Las sustancias excretadas en haces son, frmacos que no se absorbieron por
la va oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vas
gastrointestinales. La excrecin a travs de la leche materna es importante, no por las

cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuerte potencial de
efectos farmacolgicos indeseables en el lactante. La excrecin pulmonar es importante
por la eliminacin de gases y vapores anestsicos.
Excrecin renal. La excrecin de frmacos y sus metabolitos por la orina comprende tres
procesos: Filtracin glomerular, secrecin tubular activa, y resorcin tubular pasiva.
La cantidad del frmaco que llega al interior del tbulo por filtracin depende de unin
fraccionaria a protenas plasmticas y de su filtracin glomerular. En el tbulo renal
proximal se agregan al filtrado glomerular aniones y cationes orgnicos. Muchos cidos
orgnicos (penicilina) y metabolitos (glucornidos) son transportados por el sistema que
secreta sustancias naturales, como el cido rico; las bases orgnicas, como el
tertaetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros
alcalinos endgenos. Los sistemas de portador son poco selectivos y establecen
competencia por el transporte de ines orgnicos. Ambos sistemas son tambin
bidreccionales, se secretan y reabsorben de manera activa. El transporte de casi todos
los ines exgenos es predominantemente secretor. Ejemplo del trasporte bidireccional
de un cido orgnico endgeno por los tbulos, se encuentra en el cido rico.
En las porciones proximales y dstales de los tbulos, las formas no ionizadas de cido y
bases dbiles experimentan resorcin pasiva. Las clulas de los tbulos menos
permeables a las formas ionizadas de electrolitos dbiles, la resorcin depende del pH. Si
la orina tubular se torna ms alcalina, se excretan con mayor rapidez los cidos dbiles,
porque estn mas ionizados y disminuye la resorcin pasiva. Cuando la orina tubular se
vuelve mas cida, disminuye la excrecin de los cidos dbiles. La alcalinizacin y la
acidificacin de la orina ejercen efectos contrarios en la excrecin de bases dbiles. En el
tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, puede acelerarse mediante la
alcalinizacin o acidificacin de la orina. La alteracin del pH urinario que ocasiona un
cambio notable en la eliminacin depende del grado y persistencia del cambio de pH. El
efecto alcanza su mxima expresin en el caso de cidos y bases dbiles, con cifras de pKa
con limites del pH urinario (5 a 8) La alcalinizacin ocasiona un incremento de cuatro a
seis tantos en la excrecin de un cido fuerte, como saliclico, cuando el pH urinario
cambia de 6.4 a 8.0.
Excrecin por bilis y heces. Muchos metabolitos que se forman en el hgado son
excretados en el tubo digestivo y la bilis. Pueden eliminarse por las heces, pero con
mayor frecuencia se resorben para ser excretados al final por la orina. Los aniones
orgnicos, como glucurnidos y cationes orgnicos, son transportados de manera activa
por la bilis. Ninguno de ambos sistemas es selectivo. Los esteroides y sustancias
similares son llevados a la bilis. La eficacia del hgado como rgano de excrecin de
conjugados de glucurnido se ve limitada por la hidrlisis despus que la bilis se mezcla

con el contenido del yeyuno-ileon, y que el frmaco original se resorbe en el intestino,

para ser excretado al final por los riones.
Excrecin por otras vas. La excrecin de frmacos por el sudor, la saliva y las lgrimas es
poco importante en trminos cuantitativos. Dependen de la difusin, forma no ionizada
liposoluble por las clulas epiteliales de glndulas, y del pH. Los medicamentos
excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Compuestos
no electrlitos, como el etanol y la urea, llegan fcilmente a la leche materna, alcanzan
igual concentracin que en el plasma, independientemente del pH de la leche.
La excrecin por cabellos y piel es desdeable, desde el punto de vista cuantitativo, para
la detencin de metales txicos en dichos tejidos tiene importancia en medicina forense.
FARMACOLOGA CLNICA
Una hiptesis que existe una relacin entre la respuesta farmacolgica o toxica a un
medicamento, y la concentracin medible del mismo (sangre). La concentracin del
frmaco en la circulacin general guardara relacin con la concentracin que muestra en
sus sitios de accin. Las manifestaciones farmacolgicas consisten en el efecto clnico
buscado, un efecto toxico o, en fenmenos consecutivos que no guarda relacin ni con la
eficacia ni con la toxicidad. La farmacocintica clnica tiene por objeto esclarecer la
relacin ms cuantitativa entre dosis y efecto, y el marco de referencia en que es posible
interpretar las cuantificaciones de las concentraciones del frmaco en los lquidos
biolgicos. La importancia en la atencin clnica depende de la mayor eficacia que pueda
alcanzarse, cuando se escogen y modifican los regmenes posolgicos.
l calculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables
fisiolgicas y fisiopatolgicas. Los tres ms importantes son: depuracin o eliminacin,
que es la expresin de la capacidad del organismo para eliminar el frmaco; volumen de
distribucin, que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el frmaco, y
biodisponibilidad, referente a la reaccin del medicamento que se absorbe como tal en la
circulacin general. De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y
distribucin del agente.
Depuracin
El clnico intenta conservar concentraciones de equilibrio dinmico del frmaco dentro de
limites teraputicos predeterminados. Si se supone que existe biodisponibilidad
completa, el equilibrio dinmico se lograra cuando la tasa de eliminacin sea igual a la de
administracin del frmaco.
El concepto de depuracin es de enorme importancia porque la que corresponde a un

frmaco suele ser constante en muy diversas concentraciones de uso clnico. Los
sistemas de eliminacin de frmacos no estn saturados y la rapidez absoluta de
eliminacin esta en funcin directa de la concentracin del frmaco en plasma.
La eliminacin no seala la cantidad de frmaco que se extrae o depura, sino el volumen
de liquido biolgico, como la sangre o el plasma, que tendra que estar libre del frmaco
para poder explicar la eliminacin. La depuracin se expresa en volumen por unidad de
tiempo. Depuracin de la sangre (CLb), la del plasma (CLp).
Depuracin por el hgado. Medicamentos que son eliminados por el hgado,
biotransformacin, excrecin o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, ser
pequea la concentracin del medicamento en la sangre que salga del hgado, la razn de
extraccin se acercara a la unidad, y depuracin del frmaco de la sangre tendr como
elemento limitante el flujo de este liquido por el hgado. Los frmacos que son
eliminados eficazmente por esta visera (cuya tasa de depuracin excede de 6 ml/min1/kg-1, como la clorpromazina, el diltiazem, impiramina, lidocana, morfina y el
propanolol) muestran restriccin en su tasa de eliminacin, por la rapidez con que son
transportados por la sangre a los sitios de eliminacin presentes en el hgado.
La induccin enzimtica o las hepatopatas pueden cambiar la tasa de metabolismo de un
frmaco en el sistema aislado de las enzimas microsomicas hepticas, pero no modificar la
depuracin en el organismo.
Depuracin por los riones. La depuracin de un frmaco por los riones culmina en su
aparicin sin modificaciones en la orina; los cambios en farmacocinticas de los
medicamentos causados por nefropata. Es necesario considerar las complicaciones que
derivan de la filtracin, la secrecin activa y la resorcin. La velocidad de filtracin de un
medicamento depende del volumen de liquido filtrado por el glomrulo y la concentracin
libre del frmaco en plasma, dado que no se filtra el que esta ligado a protenas.
Distribucin
Volumen de distribucin. El segundo parmetro fundamental que resulta til para
entender los procesos de eliminacin de un frmaco es el volumen. El volumen de
distribucin (V) relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin
que presenta (C) en la sangre o el plasma, segn l liquido que se mida. No
necesariamente se refiere a un volumen fisiolgico, sino al volumen de liquido que se
requerira para contener todo el frmaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en
que este presente en la sangre o el plasma.
El volumen plasmtico en varn de 70 kg es de 3 L; el sanguneo, de unos 5.5 L; el volumen

de liquido extracelular (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma

total, de unos 42 litros.
El volumen de distribucin puede variar ampliamente con pKa del frmaco, el grado de
unin a las protenas plasmticas, el coeficiente de particin del frmaco en grasa, el
grado de unin a otros tejidos, y otros factores. El volumen de distribucin cambia en
funcin de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades, y la composicin corporal.
Para describir la distribucin de los medicamentos suelen utilizarse algunos trminos
volumtricos.
Vida media
La vida media (periodo de semieliminacin, semivida, t() es el tiempo que necesita la
concentracin plasmtica o la cantidad del frmaco en el cuerpo para disminuir a la
mitad. La vida media puede calcularse fcilmente y utilizarse para la dosificacin del
medicamento.
La vida media es un parmetro derivado que cambia en funcin de la depuracin y del
volumen de distribucin.
La depuracin es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el
frmaco. Sin embargo, los rganos de eliminacin solo captan y expulsan de la sangre o
el plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de
depuracin, por algn proceso patolgico, cabra esperar que aumentara la vida media del
frmaco. Esta relacin reciproca es exacta solo cuando la enfermedad no modifica el
volumen de distribucin. Ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo hace
la edad del individuo, sin embargo, lo que cambia en la funcin de la edad no es la
depuracin, sino el volumen de distribucin. De igual modo, los cambios en la unin del
frmaco a protenas pueden alterar su depuracin y tambin su volumen de
distribucin. Ejemplo, la vida media de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis
viral aguda, la enfermedad modifica la unin a protenas en plasma y tejidos, de tal
manera que, en vez de que cambie el volumen de distribucin, la depuracin total
aumenta, porque existen mayores concentraciones del frmaco libre.
La vida media seala el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinmico
despus de iniciar el rgimen de dosificacin, (ejemplo cuatro vidas medias para llegar
aproximadamente a 94%), as como del tiempo necesario para que el frmaco sea
eliminado del cuerpo; adems, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una
dosis y otra.
Equilibrio dinmico. Se alcanzar una concentracin de equilibrio dinmico si el frmaco
se administra a un ritmo constante. La eliminacin igualar el ndice de actividad o

disponibilidad del frmaco. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la
concentracin del producto aumenta y disminuye. (Fig. 1-3)
Biodisponibilidad. Es la cantidad del frmaco que llega a la circulacin se expresa como
fraccin de la dosis variable. Todo depende de causas de absorcin incompleta, si el
medicamento es metabolizado en hgado o excretado en la bilis, si parte es absorbido en
vas gastrointestinales terminar por inactivarse por hgado antes de llegar a la circulacin
general y se distribuya a sus sitios de accin.
Velocidad de absorcin. La velocidad de absorcin de un frmaco no influye en la
concentracin promedio en equilibrio dinmico en que esta el plasma, pero influye en la
farmacoterapia. Si se absorbe el frmaco con rapidez (va intravenosa rpida) y tiene un
volumen central pequeo. La concentracin del frmaco ser grande al principio, despus
disminuir a medida que se diluya, hasta alcanzar su volumen final. Si el mismo frmaco
se absorbe con mayor lentitud (goteo lento) se distribuir durante el lapso de su
administracin, y las concentraciones mximas sern menores y surgirn mas tarde. Un
frmaco puede producir efectos deseables e indeseables en diferentes sitios del
organismo, y la distribucin en esos sitios quiz no sea la misma.
Equilibrio dinmico
( Se alcanza despus de unas 4 vidas medias
( Tiempo para alcanzarlo, independiente de la
dosificacin

c
2
o
n
c
e
n
t
1r Concentraciones en equilibrio dinmico
a
(Proporcionales al intervalo dosis-dosificacin
c
(Proporcional a f/CL
i
Fluctuaciones
o
(Proporcionales al intervalo dosis / vida media
n
0((((((
012345
TIEMPO (mltiplos de la vida media de eliminacin)
Figura 1-3
Diseo y optimacin de los regmenes de dosificacin.

Al emprender la administracin de un frmaco durante un periodo prolongado, hay que

plantearse preguntas de farmacodinmica: Que grado del efecto del frmaco es deseable
y alcanzable? Si puede medirse con facilidad algn efecto del medicamento (como seria
la presin arterial) surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe
cambiarse la dosificacin, y el grado de estas modificaciones; ejemplo, no cambiar la
dosificacin mas de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada 3 o 4 vidas medias).
Concentracin deseada. En algunos casos es difcil medir los efectos del frmaco (o este
se administra con fines profilcticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el
ndice teraputico es muy estrecho. Hay que ajustar con cuidado las dosis, y adoptar
estrategias de concentracin deseada. Se escoge una concentracin deseada de
equilibrio dinmico en plasma y se calcula una dosis que a juicio del operador lograra
dicho objetivo. Mas tarde se miden las concentraciones si es necesario.
Para llevar a la practica la estrategia de la concentracin deseada es importante definir el
objetivo teraputico, lo que suele denominarse margen teraputico.
Dosis de sostn (dosis de mantenimiento). En seres humanos casi siempre se administran
en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo, para
conservar una concentracin equilibrada y estable en plasma dentro de un margen
teraputico particular. El objetivo es calcular la dosis adecuada de sostn. Para
conservar la concentracin deseada o de equilibrio dinmico, se ajusta el ritmo de
administracin de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o prdida.
Dosis de saturacin. La dosis de saturacin inicial, o dosis de carga, es una dosis o una
serie de ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar
pronto la concentracin deseada. El empleo de dosis de saturacin tiene desventajas, se
corre el riesgo de exponer de improviso a una concentracin toxica a un sujeto.
Individualizacin de las dosis. Para planear un rgimen posolgico el clnico debe conocer
elementos como CL= depuracin o eliminacin, Vss= equilibrio dinmico, F=
biodisponibilidad de la dosis y vida media, y tener idea de las tasas (velocidad) de
absorcin y distribucin del frmaco. Es importante juzgar que variaciones de dichos
parmetros podran esperarse en un paciente particular.
CAPITULO 2
FARMACODINAMIA

La farmacodinamia, se define como el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de

los frmacos y sus mecanismos de accin. El anlisis de la accin medicamentosa busca
definir las interacciones qumicas o fsicas entre el medicamento y la clula blanco e
identificar la sucesin o secuencia completa y amplitud de acciones de cada agente. Para
el empleo teraputico racional de cada frmaco, y para la formulacin de nuevos y
mejores agentes teraputicos.
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS MEDICAMENTOS
Los efectos de casi todos los frmacos son consecuencia de su interaccin con
componentes macromoleculares del organismo; modifican la funcin del componente y
con ello inician los cambios bioqumicos y fisiolgicos que caracterizan la respuesta o
reaccin al frmaco. l termino receptor componente del organismo con el cual se
supone interacta el agente qumico.
El receptor de un frmaco puede ser cualquier componente macromolecular funcional del
organismo. El medicamento es capaz de modificar la velocidad con que ocurre cualquier
funcin corporal, y otra, que no genera efectos, sino modula funciones.
Receptores de frmacos
Desde el punto de vista cuantitativo, las protenas constituyen la clase ms importante de
receptores de frmacos. Ejemplo, los receptores de hormonas, factores de crecimiento y
neurotransmisores, las enzimas de vas metablicas o reguladoras cruciales (como
dihidrofolato reductasa, la acetilcolinesterasa); las protenas que intervienen en procesos
de transporte (como Na+, K+-ATPasa), o las que desempean funciones estructurales
(como la tubulina). Tambin propiedades de unin especificas de otros constituyentes
celulares; los cidos nucleicos son receptores importantes, en particular de los
quimioterpicos antineoplasicos.
Un grupo importante de receptores de frmacos son las protenas que normalmente
actan como receptores de ligando reguladores endgenos (ejemplo hormonas,
neurotransmisores), estn especializados para identificar o reconocer y reaccionar a
molculas especiales de sealizacin con gran selectividad. Los frmacos que se ligan a
receptores fisiolgicos o remedan los efectos de los compuestos reguladores endgenos
reciben el nombre de agonistas. Otros se ligan a los receptores, pero no simulan la unin
del agonista endgeno sino que la interfieren, por si mismos carecen de actividad
reguladora intrnseca, pero ejercen su efecto al inhibir la accin de un agonista (ejemplo,
estableciendo competencia por los sitios de unin del agonista) reciben el nombre de

antagonistas.
Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas
parciales, y los que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios independientes del
agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos.
La unin de los frmacos con los receptores comprende todos los tipos conocidos de
interacciones: inica, por uniones de hidrgeno, hidrfobas, por fuerza de Van Der Waals
y covalentes. Si la unin es covalente, a menudo, se prolonga la accin del
medicamento. Las interacciones no covalentes de alta afinidad son, en esencia,
irreversibles.
Sitios de accin de los medicamentos en las clulas. El sitio y el grado de accin de un
medicamento dependen de la localizacin y capacidad funcional de los receptores
especficos con los que debe interactuar, y de la concentracin o cantidad del frmaco que
se presenta al receptor.
Si un producto acta en un receptor cuyas funciones son comunes a la generalidad de las
clulas, sus efectos sern amplios y generales. Si tiene una funcin de mxima
importancia, vital, ser muy difcil o peligroso utilizar el medicamento. Dicho producto
puede tener importancia clnica. Los glucsidos digitlicos en tratamiento de la
insuficiencia cardiaca, son inhibidores potentes de un proceso de transporte inico de
importancia vital para casi todas las clulas. En su forma original y sin control, causaran
una intoxicacin generalizada y su margen de inocuidad o seguridad seria pequeo.
Si un frmaco interacta con receptores selectivo con unos cuantos tipos de clulas
diferenciadas, sus efectos sern ms especficos. El frmaco ideal debe producir su
efecto teraputico por una accin. De este modo se llevaran al mnimo los efectos
adversos, aunque quiz no sus efectos txicos. Si la funcin diferenciada fuera de
mxima importancia, o vital, este tipo de medicamentos seria muy peligroso. Agentes
qumicos ms letales, como la toxina botulnica muestra dicha especificidad y
caractersticas txicas.
Receptores de molculas reguladoras fisiolgicas
l termino receptor se ha aplicado para cualquier macromolcula celular la cual se liga un
frmaco para iniciar sus efectos. Receptores importantes de medicamentos estn las
protenas celulares, cuya funcin es servir de receptores de ligandos endgenos
corrientes, en particular hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y
autacoides. La funcin de tales receptores fisiolgicos consiste en unin al ligando
apropiado, y la consecuente propagacin de su seal reguladora en la clula blanco.
Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus

objetivos celulares, o pueden ser transmitidas a blancos celulares por molculas

intermediarias, que son los transductores. Se conoce como sistema de receptor-efecto o
va de transduccin de seales al conjunto de receptor. Tal vez ni la protena efectora
ser el componente celular final, sino que puede liberar otra molcula, por lo comn un
metabolito o un ion tambin denominado segundo mensajero.
Los receptores actan como integradores de informacin extracelular, porque coordinan
seales de mltiples ligandos, tanto entre s como con las actividades metablicas de la
clula.
Una propiedad de los receptores fisiolgicos, es que actan por mecanismos catalticos y,
por tanto, son amplificadores de seales bioqumicas. Resulta evidente cuando uno de
estos es una enzima.
Receptores como enzimas: Proteincinasas receptoras. Los receptores de hormonas
peptdicas que regulan el crecimiento, la diferenciacin y el desarrollo suelen ser
proteincinasas de protenas blanco pueden ser enzimas y protenas reguladoras, y la
fosforilacin puede alterar sus protenas reguladoras o efectores. Receptores que son
proteincinasas de tirosina estn los especficos de insulina, factor de crecimiento
epidrmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y algunas linfocinas.
Canales (conductos) inicos. Los receptores de varios neurotransmisores forman canales
regulados por agonistas y con selectividad inica en la membrana plasmtica, que se ha
denominado conductos o canales inicos, para la entrada de ligandos que emiten sus
seales al modificar el potencial de membrana celular o la composicin inica, incluye el
receptor colinrgico nicotnico; El de GABAA para cido (-aminobutrico y los receptores
de glutamato, aspartato y glicina.
Receptores acoplados a protena G. Receptores en membrana plasmtica regulan
diferentes protenas efectoras por mediacin de un grupo de protenas ligadas a GTP, las
llamadas protenas G. Los receptores de aminas bigenas, los eicosanoides y muchas
hormonas peptdicas utilizan receptores acoplados a protenas G.
Las protenas G se ligan a la faz interior de la membrana plasmtica; son molculas
heterotrimricas (subunidades (, ( y (), y su clasificacin se basa en la identidad de sus
diferentes subunidades (.
Factores de transcripcin. Los receptores de hormonas esteroides, hormonas tiroidea,
vitamina D y los retinoides son protenas ligadoras de DNA soluble que regulan la
transcripcin de genes especficos. Son integrantes de una familia que pueden ser
regulados a su vez por fosforilacin, por asociacin con otros factores protenicos.

Segundos mensajeros citoplsmico. Las seales fisiolgicas tambin se integran dentro

de la clula, como resultado de interacciones entre vas de segundos mensajeros. Los
segundos mensajeros influyen directamente entre s, por alteracin de sus metabolismos
y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; permite a las clulas
reaccionar a agonistas, solo o en combinacin con un conjunto integrado de segundos
mensajeros y respuestas citoplsmicas.
Regulacin de receptores
Los receptores, a mas de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas,
en si mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control homeosttico y de
regulacin. Ejemplo, la estimulacin in-interrumpida de clulas por agonistas suele
culminar en un estado de desensibilizacin (estado refractario o de regulacin
sustractiva), de modo que disminuye el efecto que surge con la exposicin continua a la
misma concentracin. (Fig. 2-1) Ejemplo respuestas atenuadas al empleo repetido de
agonistas (-adrenrgicos, como los broncodilatadores para el tratamiento del asma.
A respuesta inicial
Agonista
B desensibilizacin
homloga

desensibilizacin
Agonista
agonista en:
receptor B

recuperacin
Agonista

C desensibilizacin
heterloga
Agonista en:

receptor A o B
receptor A
reaplicar el reaplic
Agonista
agonista al
en el receptor A
receptor A o B
AoB

agonista
en el receptor A

agonista
en receptor

Figura 2-1
Son varios los mecanismos que explicaran la desensibilizacin. En algunos casos se

atena solamente la seal proveniente del receptor estimulado desensibilizacin

homologa, el cual puede entraar la modificacin o su recolocacin dentro de la
clula. La sntesis de receptores tambin esta sometida a regulacin por
retroalimentacin. Pueden perder eficacia receptores para hormonas diversas que
actan en una sola va de sealizacin, cuando uno de ellos recibe estimulacin continua;
dicha desensibilizacin heterloga puede ser consecuencia de modificacin de cada
receptor por un mecanismo de retroalimentacin comn.
A menudo se observa hiperreactividad o supersensibilidad a agonistas de receptores
despus de disminucin duradera del grado de estimulacin de receptores. Ejemplo,
administracin duradera de antagonistas (-adrenrgicos, como el propanolol.
Enfermedades consecutivas a disfuncin de los receptores. La variabilidad entre
individuos en las reacciones a los frmacos, se sabe que ciertas enfermedades que surgen
por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores-efectores. La perdida de un
receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado puede ocasionar un
trastorno fenotpico relativamente limitado como la deficiencia gentica de receptor de
andrgeno en el sndrome de feminizacin testicular. Las deficiencias de sistemas de
sealizacin ms amplios conllevan efectos ms generales, como en la miastenia grave o
en algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente, que son consecuencia de la
deplecin antiinmunitaria de los receptores colinrgicos nicotnico. La deficiencia
heterocigtica de protena G, activa la adenilil ciclasa en todas las clulas, ocasiona
cuadros endocrinos mltiples.
La expresin de receptores, efectos o protenas de acoplamiento aberrantes o ectpicos,
puede culminar en supersensibilidad, subsensibilidad u otras respuestas nocivas.
Clasificacin de los receptores y efectos de los medicamentos
Los receptores de medicamentos se han identificado y clasificado mas bien conforme al
efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Ejemplo, efectos de la
acetilcolina que son remedados por el alcaloide muscarina y son antagonizados de
manera selectiva por atropina, reciben el nombre de muscarnicos. Otros efectos de la
acetilcolina que son simulados por la nicotina y que no son antagonizados fcilmente por
la atropina, pero que de manera selectiva son bloqueados por otros agentes como la
tubocurarina, han recibido el nombre de nicotnico.
Importancia de los subtipos de receptores. Al ampliarse la diversidad y selectividad de los
frmacos se ha podido observar que existen mltiples subtipos de receptores.
Receptores colinrgicos nicotnico, se advierten diferencias en cuanto a sus propiedades
de unin a ligandos y las referentes a funciones, entre los receptores que estn en los

ganglios del sistema nervioso autnomo y los que se localizan en la unin neuromuscular
somtica. Antagonistas que actan de modo preferente en los receptores nicotnico o en
los ganglios, pueden utilizarse para regular la presin arterial sin paralizar el msculo
estriado. La tubocurarina constituye el ejemplo contrario.
Los mecanismos de accin de algunos subtipos de receptores pueden ser muy semejantes,
y diferir solo en su cintica o su actividad reguladora, otros subtipos muestran diferencias
en sus actividades bioqumicas o de regulacin celular; ejemplos receptores (1 y (2
adrenrgicos, y los receptores colinrgicos muscarnicos M1 y M2. Los cuatro subtipos de
receptores regulan protenas G. Los subtipos de receptores permiten que un solo
agonista desencadene respuestas peculiares en clulas o tejidos.
Acciones de frmacos no mediadas por receptores
Si la definicin de lo que son los receptores se restringiera a las macromolculas, algunos
frmacos actan por mecanismos que no entraan su combinacin con
receptores. Algunos frmacos interactan de modo especifico con molculas. Ejemplo la
neutralizacin teraputica del cido gstrico por medio de un anticido alcalino. Otros
agentes actan mas por sus efectos coligativos que por mecanismos qumicos ms
clsicos; dichos mecanismos se caracterizan porque no necesitan una estructura
qumica. Ejemplo, algunos compuestos atxicos, como el manitol, pueden administrarse
en cantidades suficientes para incrementar la osmolaridad de varios lquidos corporales, y
con ello producir cambios adecuados en la distribucin de agua. Este efecto puede
aprovecharse para estimular la diuresis, la catarsis, la expansin de volumen circulante en
el comportamiento vascular, o la disminucin del edema cerebral.
CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES FRMACO-RECEPTOR Y LA RESPUESTA
PRODUCIDA
Un frmaco agonista interacta de modo reversible con su receptor, que el efecto
resultante es proporcional al numero de receptores ocupados y que surge un efecto
mximo cuando estn ocupados todos ellos.
La potencia, es la dependencia que muestra el efecto receptor de su concentracin. (Fig.
2-2)
Los antagonistas se unen al receptor del mecanismo efector para inhibir la accin de un
agonista, no desencadenan por s mismos efectos algunos. Si la inhibicin puede
vencerse mediante incrementos de la concentracin del agonista, se lograra el mismo
efecto mximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es competitivo o superable.

% de efecto mximo
100
A B
50
EC50

EC50

0
(Agonista)
ocupacin de
100
respuesta
C
L
N D
M
50

log (agonista)
receptores

EC50

EC50

0
Log (agonista)

log (agonista)

Figura 2-2
La figura 2-2, A es la fraccin de los receptores ocupados por el frmaco es igual a esta
reaccin expresada por hiprbola rectangular simple.
La figura 2-2, B se puede registrar magnitud del efecto contra log (se expresa grficamente
diversas concentraciones de frmacos y puede compararse la potencia de diferentes
medicamentos) se expresa con curva sigmoide efecto-log dosis.
La figura 2-2, C permite hacer comparaciones entre potencia y eficacia relativa de los
agonistas.
La figura 2-2, D si hay relacin lineal entre la ocupacin de receptores y respuestas al
frmaco. La concentracin que un medicamento alcanza la mitad de su eficacia mxima
es decir CE50 seria igual a su Kp.
Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentracin,
produzca un efecto mximo en un receptor particular, esto quiz se deba a la interaccin
irreversible del agonista en cualquier sitio para evitar la unin del agonista o a la
interaccin reversible o irreversible con un componente del sistema.
Los antagonistas pueden clasificarse como de accin reversible o irreversible, agonista
parcial, antagonistas negativos o inversos.
CAPITULO 3

PRINCIPIOS DE TERAPUTICA
LA TERAPUTICA COMO CIENCIA
Hace mas de 100 aos, Claude Bernard formalizo los criterios en medicina experimental,
los aspectos diagnsticos de la medicina se abordan con un criterio cientfico cada vez ms
complejo, las decisiones teraputicas suelen basarse en impresiones y tradiciones. En los
ltimos 30 aos se han definido los principios de experimentacin en seres humanos, y las
tcnicas de las intervenciones teraputicas han progresado hasta el punto en que hoy se
considera absolutamente falto de tica el arte de la teraputica, a cualquier paciente que
de manera directa (adulto o nio) o indirecta (feto) reciba frmacos con fines
curativos. En la actualidad, es necesario que predomine en la teraputica la valoracin
objetiva de una base adecuada de conocimientos reales, basados en hechos.
Obstculos conceptan a la consagracin de la teraputica como ciencia. El obstculo
que ms ha frenado el desarrollo de la teraputica como ciencia parece haber sido la idea
de que las variables que intervienen en enfermedades, y los efectos de los frmacos, no
son controlables. Los fenmenos clnicos pueden ser definidos, descritos y cuantificados
con cierta precisin.
Otros obstculos los rtulos o etiquetas diagnsticas tradicionales de las enfermedades;
l mdico concibiera la enfermedad como un fenmeno esttico en vez de dinmico,
aplicar a los pacientes la etiqueta de una poblacin homognea en vez de
heterognea. Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuelva al medico
responsable de identificar y de compensar los cambios que ocurren en la
fisiopatologa. No tomar en consideracin las variables, cuando se planea alguna
maniobra teraputica, puede dar ineficacia de tal medida en pacientes, y la exposicin a
toxicidad evitable, en otros.
Un tercer obstculo es la nocin inexacta de datos derivados de fuentes empricas. El
empirismo suele definirse como la practica de la medicina basada en la mera experiencia,
sin el auxilio de la ciencia y del conocimiento de los principios.
Estudios clnicos. La aplicacin del mtodo cientfico a la teraputica experimental en
estudios o ensayos clnicos. Estos constituyen la base de las decisiones teraputicas de
los mdicos, es esencial que los facultativos puedan valorar con sentido critico los
resultados y conclusiones. La clave de cualquier ensayo clnico reside en sus controles
(estudio clnico controlado) el ensayo con testigo, doble ciego y con asignacin aleatoria
cuenta con el diseo ms eficaz para evitar errores sistemticos.

Existen exigencias o consideraciones en el diseo de los ensayos clnicos. 1) Es necesario

medir los resultados especficos de la terapia que tenga importancia clinica y sean
cuantificables; incluyen evaluaciones subjetivas, para saber si un tratamiento mejoro el
bienestar del enfermo. 2) La exactitud del diagnostico y la intensidad o gravedad de la
enfermedad deben ser similares en los grupos que se cotejan; pueden surgir errores
positivos y negativos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e
individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia relativa contra toxicidades
equivalentes, o toxicidades relativas contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de
placebo pueden causar confusin en muchos estudios. 5) El incumplimiento debe
valorarse antes de asignar a sujetos al grupo de experimentacin o testigo. El
incumplimiento puede generar cifras falsamente bajas de los beneficios o toxicidad reales
de un tratamiento. 6) Calcular el tamao de la muestra antes de comenzar un ensayo
clnico, para precisar el alcance que habr de tener la investigacin. 7) Las
consideraciones ticas pueden constituir determinantes decisivos que pueden utilizarse, y
deben ser evaluadas.
INDIVIDUALIZACION DE LA FARMACOTERAPIA
La teraputica no se ocupa simplemente de la evaluacin y prueba de nuevos frmacos en
animales y seres humanos, sino que concede igual importancia al tratamiento de cada
enfermo. Terapeutas de diversa ndole reconocen y aceptan que en un solo individuo
puede haber enorme variacin en la respuesta a un mismo frmaco. (Fig. 3-1)
Consideraciones farmacocinticas
Al escoger un rgimen farmacoterpico, el clnico debe tomar en consideracin las
variaciones entre uno y otro enfermo, en cuanto a la biotransformacin de cada
medicamento. Un producto determinado puede mostrar amplias variaciones en sus
propiedades farmacocinticas entre una persona y otra. La importancia relativa de los
muchos factores que contribuyen a tales diferencias depende del propio medicamento y
de su vida usual de eliminacin. Los productos que se excretan sin cambios por el rin,
tienden a diferencias menores en su biotransformacin y eliminacin entre uno y otro
enfermo. Las sustancias que son metabolizan extensamente, tienen mayor depuracin
metablica, en tanto que aquellas con biotransformacin ms lenta tienden a mostrar la
mayor variacin en la velocidad de eliminacin. En innumerables frmacos, entre los
factores determinantes de su velocidad de eliminacin estn las variaciones fisiolgicas y
patolgicas en la funcin de diversos rganos, ejemplo, la depuracin de la digoxina y la
gentamicina depende de la velocidad de filtracin glomerular, lidocana y propanolol

dependen de la velocidad del flujo sanguneo por el hgado. El efecto de enfermedades

que afectan los riones o el hgado, consiste en disminuir la eliminacin e incrementar la
variabilidad en la depuracin o expulsin de frmacos. En dichas situaciones cabe utilizar
medicamentos de concentraciones de frmacos y lquidos biolgicos para auxiliar en la
individualizacin y adaptacin de la farmacoterapia. La
edad avanzada y las
nefropatas o hepatopatas afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco (como
cerebro).
Dosis
Prescrita
(cumplimiento por parte del paciente
(errores en la medicacin
Dosis
Administrada
(rapidez y magnitud de la absorcin
(talla y composicin corporales
(distribucin de lquidos corporales
(unin en plasma y tejidos
(velocidad de eliminacin
Concentracin
en el sitio
de accin

(variables fisiolgicas
(factores patolgicos
(factores genticos
(interacciones con otros medicamentos
(aparicin de tolerancia
(interaccin frmaco-receptor
(estado funcional
(efectos de placebo

Intensidad
del efecto
Figura 3-1
Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que exista. La medicin de las
concentraciones del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es
particularmente provechosa si se cumplen criterios bien definidos. 1) Debe existir una

relacin entre la concentracin del frmaco en plasma y el efecto teraputico final que se
busca, el efecto toxico que debe evitarse o ambos efectos. 2) Debe haber una
variabilidad notable entre uno y otro enfermo en la eliminacin del medicamento. 3)
Debe vigilar en forma seriada los efectos deseados o indeseables de los frmacos, el ajuste
de la dosis del frmaco puede ser facilitado por medicamentos de la concentracin del
mismo en la sangre. 4) El nivel del medicamento necesario para producir efectos
teraputicos debe ser cercano a la cifra que produce efectos txicos notables.
Consideraciones farmacodinmicas
Subsiste notable variacin entre un enfermo y otro en su reaccin a los frmacos, despus
de ajustar la concentracin de los agentes en plasma a una cifra predeterminada; en
algunos medicamentos, dicha variabilidad farmacodinmica explica gran parte de la
variacin total en las reactividades entre uno y otros enfermos. (Fig. 2-2). Cuando los
frmacos se administran a pacientes, no hay alguna relacin caracterstica entre la
concentracin del frmaco en plasma y el efecto cuantitativo; la curva de concentracinefecto puede mostrar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilnea o sigmoide,
o en forma de U invertida. Dicha curva compuesta de concentracin-efecto se
transforma en curvas ms sencillas, independientemente de su forma exacta, puede tener
cuatro variables caractersticas: potencia, pendiente, eficacia mxima y variacin
individual; (todas ellas se ilustran en Fig. 3-2) en la clsica curva sigmoide de logaritmo de
la dosis efecto.
Intensidad
del
efecto

efecto
mximo
variabilidad
pendiente
Potencia
Concentracin

Figura 3-2
Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentracin-efecto en el eje de concentracin
constituye una expresin de la potencia del frmaco. No depende de la dosis necesaria
para producir un efecto, la potencia depende mas de la concentracin del medicamento

en plasma. La potencia modifica la dosificacin del medicamento pero, por si sola, tiene
poca importancia. No hay justificacin en cuanto a que los medicamentos mas potentes
constituyan mejores agentes teraputicos.
Eficacia mxima. El efecto mximo que puede ejercer un medicamento es lo que se llama
eficacia clnica o mxima. La eficacia mxima depende de las propiedades del frmaco y
de su sistema de receptor-efector, y se traduce en la fase de estabilizacin de la curva de
concentracin-efecto. En la practica clnica la dosificacin puede sufrir restricciones por
intervencin de los efectos adversos, y quiz no se alcance la eficacia mxima real.
Pendiente. La pendiente de la curva de concentracin-efecto refleja el mecanismo de
accin de un medicamento, la forma de la curva describe la unin de la sustancia con su
receptor. La pendiente de la curva es lo que rige los limites de la dosis que es til para
alcanzar un efecto clnico.
Variabilidad biolgica. Personas diferentes varan en la magnitud de su respuesta a una
misma concentracin de medicamentos similares. Es probable que una sola persona no
siempre reaccione de modo uniforme a la misma concentracin del medicamento. Una
curva de concentracin-efecto es valida solo para un sujeto en un momento determinado
o promedio.
Curva de concentracin porcentaje o de concentracin efecto de todo o nada. La
concentracin de un medicamento que genera un efecto especifico en un paciente dado
recibe el nombre de concentracin efectiva individual, reaccin o respuesta de todo o
nada. Por lo comn, las concentraciones efectivas individuales muestran una distribucin
logartmica normal, una curva de variacin normal es el resultado de registrar en una
grafica los logaritmos de la concentracin en funcin de la frecuencia de pacientes que
muestran el efecto definido (Fig. 3-3, A). La curva de concentracin-porcentaje, o curva
de concentracin-efecto de todo o nada, seala la distribucin de frecuencia acumulativa
de personas que terminan por mostrar el efecto definido.
A

100
distribucin de
frecuencia
acumulativa

80
Numero de
personas que
respondieron

60

40
20

distribucin
de

frecuencia
0
5
7
10
Concentracin (mg/L)

20

Figura 3-3, A
La dosis de un agente necesaria para producir un efecto especifico en la mitad de la
poblacin (50%) es la dosis efectiva media, que se abrevia DE50 (figura 3-3, B). En la
investigacin preclnica de frmacos, la dosis letal media se abrevia DL50. El cociente o
razn entre DL50 y DE50 (DL50: DE50) denota el ndice teraputico, que seala el grado de
selectividad que posee un frmaco para generar los efectos buscados. Ningn frmaco
genera un solo efecto, variara el ndice teraputico correspondiente.
B

ndice LD50
Teraputico ED50

% de individuos
100
que

hipnosis

400 = 4
100

muerte

respondieron 80
60
________________
40
20

ED99
ED50 LD1

LD50

0
50
DOSIS (mg)

100

200

400

800

Figura 3-3, B
MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS Y RELACION ENTRE SU CONCENTRACION Y
EFECTO.
La farmacodinamia es el estudio de efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y

sus mecanismos de accin. Los objetivos del anlisis de la accin de los frmacos son
identificar la accin primaria, delinear las interacciones qumicas o fsicas entre frmaco y
clula y caracterizar la secuencia completa y el alcance de las acciones y efectos. Este
anlisis sienta las bases para el empleo teraputico racional de un frmaco y para el
diseo de agentes teraputicos nuevos y superiores.. Tambin permite obtener una visin
fundamental de la regulacin bioqumica y fisiolgica.
Mecanismos de accin de los frmacos.
Los efectos de la mayora de los frmacos se deben a interaccin con componentes
macromoleculares del organismo. Esta interaccin altera la funcin del componente y
modifica bioqumica y fisiolgicamente caractersticas de la respuesta al frmaco. Los
trminos sustancia receptora y receptor indican el componente del organismo con el cual
se supona que actuaba el agente qumico.
Un frmaco es potencialmente capaz de alterar la velocidad de cualquier funcin del
organismo. Los frmacos no crean efectos sino que solamente modulan las funciones
existentes; un compuesto no puede conferir una nueva funcin a una clula.
Cualquier componente macromolecular del organismo puede actuar como receptor de
frmacos, protenas normalmente actan como receptores para ligandos reguladores
endgenos (hormonas, neurotransmisores). Aquellos que imitan los efectos de los
compuestos reguladores endgenos se denominan agonista. Otros compuestos pueden
fijarse al receptor pero no poseen actividad reguladora intrnseca: el resultado puede ser
una interferencia. Los compuestos que carecen de actividad reguladora intrnseca pero
causan efectos de inhibicin de la accin de un agonista, se denominan antagonista.
Receptores de frmacos.
Las protenas de la clula, la clase ms importante de receptores. Receptores
fisiolgicos naturales, las enzimas de vas metablicas o reguladoras cruciales, ejem.
dihidrofolato reductasa, acetilcolinesterasa, protenas que intervienen en procesos de
transporte ejem. (Na+, K+, -ATPasa) o protenas que cumplan funciones estructurales
(ejem. tubulina). Tambin tiles las propiedades de los cidos nucleicos.
El componente celular afectado directamente por la accin de un medicamento se llama
sustancia receptora o receptor. Los grupos qumicos que participan en la combinacin de
frmaco y receptor y las porciones adyacentes que favorecen o impiden el acceso del
frmaco a esos grupos activos se llaman receptores o sitios receptores.
Sitios celulares de accin de los frmacos. Los sitios donde actan los frmacos y el

grado de su accin estn determinados por la localizacin y la capacidad funcional de los

receptores especficos con los cuales interacciona el frmaco y por la concentracin de
agente a la cual esta expuesto el receptor. La localizacin selectiva de la accin del
frmaco no depende necesariamente de la distribucin selectiva del compuesto.
Receptores para molculas reguladoras fisiolgicas. La funcin de receptores
fisiolgicos consiste en fijar l ligando apropiado y propagar su seal reguladora en la
clula efectora, ya sea en virtud de un efecto intracelular directo o promoviendo la
sntesis o liberacin de otra molcula reguladora intracelular, denominada segundo
mensajero.
En algunos casos, una molcula de un receptor individual puede interaccionar con
protenas celulares estrechamente relacionadas, generando as su efecto; esto constituye
un sistema receptor-efecto.
Los receptores tambin actan como integradores de informacin extracelular ya que
coordinan seales de mltiples ligandos entre s y con las actividades metablicas de la
clula.
Regulacin de receptores. Los receptores no slo inician la regulacin de funciones
fisiolgicas y bioqumicas sino que tambin ellos estn sujetos a muchos controles
reguladores y homeostticos, ejem. En general la estimulacin continua de las clulas con
agonistas provoca un estado de desensibilizacin. Existen mltiples mecanismos que son
responsables de diferentes tipos de desensibilizacin. En algunos casos, solo se atena la
seal del receptor estimulado, proceso denominado desensibilizacin homloga. En
otras situaciones, los receptores para diferentes hormonas que actan sobre una sola va
de seales se hacen menos efectivos. Esta desensibilizacin heterloga.
Hiperreactividad o supersensibilidad predecible a los agonistas de receptores luego de la
reduccin del nivel crnico de estimulacin del receptor. La administracin prolongada
de antagonistas.
CLASIFICACION DE RECEPTORES Y EFECTOS FARMACOLOGICOS.
Los receptores de frmacos se clasifican e identifican principalmente fundndose en el
efecto o la falta de efecto de agonistas y antagonistas selectivos y por la potencia relativa
de agonistas caractersticos. Ejem. Los efectos de la acetilcolina que remeda los de un
alcaloide, la muscarina, y que son antagonizados selectivamente por atropina, se llama
efecto muscarnico. Otros efectos de la acetilcolina que semejan los de la nicotina y que
no son antagonizados fcilmente por la atropina sino bloqueados selectivamente por
distintos agentes se llaman efectos nicotnicos.

Por extensin, se dice que estos dos tipos de efectos colinrgicos estn mediados por
receptores mucarnicos o nicotnicos.
Sitios de accin. El receptor para un frmaco puede ser cualquier componente
macromolecular funcional que se presenta en el organismo. Este tiene algunos
corolarios.
Primero, un frmaco tiene la capacidad de modificar la velocidad con la cual se efecta
cualquier funcin corporal; Segundo, los frmacos no crean acciones sino que,
sencillamente, modulan los ndices o la velocidad de la funcin ya en marcha.
El sitio de accin farmacolgico no depende obligadamente de la distribucin
selectivamente del medicamento.
Si un medicamento acta por interacciones con un receptor relativamente no
especializado, sus efectos sern difusos. Si se trata de una funcin vital, el medicamento
ser particularmente peligroso. Cuando un frmaco presenta interacciones con
receptores especializados, peculiares a tipos especficos de clulas diferenciales, sus
efectos son ms especficos. Disminuirn los efectos secundarios, pero quiz no lo hiciera
la toxicidad. Si la funcin diferencial es vital, puede ser peligrosa, algunos agentes
qumicos ms mortales conocidos (agentes toxina botulnica).
Tambin diversos frmacos no actan por virtud de combinacin con componentes o
receptores celulares funcionales. Los agentes de quelacin que tienen diversos cationes
metlicos. Algunos frmacos que son anlogos estructuralmente de componentes
biolgicos normales pueden incorporarse en componentes celulares y modificar de esta
manera su funcin, llamado mecanismo facilitado de incorporacin hay un grupo de
agentes que actan por mecanismos ms fsicos ejem. Algunos compuestos relativamente
inactivos pueden administrarse en grandes dosis, suficientes para aumentar la
osmolaridad de diversos lquidos corporales. Los anestsicos generales voltiles
presentan accin mutua con las membranas y disminuyen la excitabilidad.
FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS Y LA DOSIS DE LOS FARMACOS.
Hay muchos factores que modifican los efectos de los frmacos. Algunos, la aparicin de
alergia, producen diferencias cualitativas e impiden usarlo con seguridad. Otros
producen variaciones cuantitativas, los cuales se contrarrestan y deben tomarse en cuenta
antes de prescribir un frmaco, y la dosis teraputica de un frmaco debe considerarse
como la dosis para el paciente medio, factores ms importantes que modifican el efecto
farmacolgico que influye en las dosis teraputicas de un medicamento.
Factores que rigen la relacin entre la dosis recetada de medicamentos y el efecto
farmacolgico.

Errores de medicacin y cumplimiento por parte del paciente. Un paciente a veces

recibe el medicamento equivocado en hospitales, o la receta quiz no se escribi o surti
de manera exacta.
Muy pocos pacientes ingieren o se aplican los medicamentos exactamente como se haba
planeado; parte importante no cumplen en absoluto, u otros lo hacen en exceso.
Efecto de placebo. Se identifica especialmente con la administracin de una sustancia
inactiva disfrazada como medicamento, los efectos de placebo acompaan a la
administracin de cualquier frmaco, activo o inactivo.
Los efectos resultan de relacin medico-paciente, importancia del esfuerzo teraputico
por el enfermo y el escenario mental impartido por el medio teraputico y el facultativo.
Un placebo es elemento indispensable del ensayo clnico.
El alivio o la falta de alivio de los sntomas al administrarse un placebo es base fidedigna
para precisar si los sntomas tienen origen psiquitrico o somtico.
Peso corporal y volumen de distribucin La dosis farmacolgica debe ajustarse para
sujetos obesos y para quienes presentaron deshidratacin o edema intenso.
Edad. Casi todos los frmacos se sintetizan y se someten a pruebas en adultos jvenes o
de edad madura. En cada extremo de edades, los individuos difieren en la forma en que
biotransforman los medicamentos (farmacocintica), as como en su reaccin
(farmacodinmica). Tales diferencias pueden obligar a hacer modificaciones en las dosis
o el rgimen posolgico para obtener el efecto buscado en nio o en sujeto muy anciano.
Los nios a menudo son ms susceptibles que los adultos a la accin de los frmacos
en el metabolismo del agua y de los electrolitos o metabolismo cido-base. Debe tenerse
precaucin al usar hormonas u otros frmacos que influyan en el crecimiento.
Muchos de los medicamentos no fueron sintetizados para nios. No existe formula
fidedigna generalizable para transformar las dosis utilizadas en adultos a otras que sean
innocuas y eficaces en nios, puede ser muy riesgoso calcular (incluso para lactantes) a
partir de la dosis para adultos; ejemplo, disminuyndolas con base en el solo pero
corporal o el rea de superficie corporal. En el neonato, el prematuro, las vas de
depuracin de medicamentos (hgado y riones) son inmaduras y limitadas. La fisiologa
del neonato a acumulado en desastres teraputicos como el sndrome del nio gris
(glucuronidacin inadecuada del cloroformo, con acumulacin del frmaco) y el
kerncterus inducido por sulfonamidas (desplazamiento de la bilirrubina de las protenas
plasmticas, al aumentar la produccin de dicho pigmento por recambio eritrocitico fetal,
menor conjugacin de bilirrubina, acidosis e ineficacia de la barrera hematoenceflica).
Las diferencias farmacodinmicas entre nios y adultos han causado resultados
inesperados del tratamiento e incluso efectos adversos. Ejemplo, los antihistamnicos y los
barbitricos causan sedacin en adultos, hacen que muchos nios se vuelvan

hiperactivos. En particular cuando se utilizan durante largo tiempo en el desarrollo

fsico e intelectual. La administracin del fenobarbital durante periodos largos puede
tener efectos notables en el aprendizaje y en comportamiento de nios. Las tetraciclinas
se depositan en los dientes en desarrollo y los mancha en forma permanente. Los nios
estn en peligro de sufrir todos los efectos adversos de la corticoterapia prolongada, y los
corticoides disminuirn el crecimiento longitudinal (estatura).
La dosis para nios mayores puede calcularse como una reaccin de la del adulto segn el
peso o la superficie corporal, la dosis para nios pequeos, en especial para lactantes,
debe conocerse como tal y no calcularse por frmula, se han determinado dosis ptimas
infantiles de solo unos cuantos frmacos.
Ajustar las dosis farmacolgicas para lactantes de muy corta edad, prematuros por
diferencias en el volumen relativo de los compartimientos lquidos celulares, la
disminucin de la conjugacin de frmacos a protenas plasmticas, la inmadurez de la
funcin renal o los mecanismos enzimticos para inactivacin farmacolgica o el
desarrollo incompleto de la barrera hematoenceflica.
Los ancianos a veces reaccionan a los frmacos en forma algo anormal ya por haber
disminuido su capacidad para inactivar o excretar los frmacos y por otras causas
patolgicas concomitantes.
Sexo. Se cree que las mujeres son ms susceptibles a los efectos de algn frmaco que los
hombres.
Durante el embarazo hay que tener cuidado al administrar frmacos que pudieran daar
al tero o al feto.
Vas de administracin. Como la rapidez y extensin de la absorcin difieren segn la va
en que se aplica el frmaco, la dosis se ajustara con arreglo a este efecto.
El momento en que se aplica un frmaco influye a veces en la dosis, sobre todo en la va
bucal. La absorcin es ms rpida cuando l estomago y la porcin superior del intestino
esta libre de alimentos. Un medicamento que irrite l estomago se tolera mejor si este
contiene alimentos.
La sedacin y otros efectos adversos menores de un frmaco que se administra una vez al
da pueden ser menos, molestos si se dan al acostarse.
ndice de eliminacin. Ajustar los sntomas de dosificacin para pacientes de trastornos
de la eliminacin renal o heptica de los frmacos
Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a frmacos principalmente los opiceos,
barbitricos y otros depresores del S.N.C. los nitritos, las xantinas y algunos estimulantes
del S.N.C. Si ocurre esto puede aparecer tambin tolerancia cruzada. El factor ms
importante de tolerancia a opiceos, barbitricos y etanol es una forma de adaptacin
neuronal o tolerancia farmacodinmica.
Variables fisiolgicas. Las alteraciones del equilibrio del agua y electrolitos, estado cido-

base, temperatura corporal y otros factores fisiolgicos pueden modificar los efectos de
los frmacos.
Factores patolgicos. Algunas enfermedades modifican los efectos de ciertos
medicamentos. Los efectos de los frmacos dependen tambin de los factores
nutricionales.
Factores genticos. Contribuye a la variabilidad normal de los efectos de un frmaco y
causan importantes modificaciones cuantitativas y cualitativas en la actividad
farmacolgica.
Frmaco gentica no solo identifica las diferencias en los efectos de los frmacos que
tienen una base gentica sino tambin elaborar mtodos sencillos para reconocer
individuos susceptibles antes de administrar un frmaco.
Interacciones de los frmacos. Los efectos de un frmaco pueden ser modificados por
la administracin previa o simultanea de otro frmaco y a veces se mejora el tratamiento
haciendo uso prudente de la medicacin combinada.
Tratamiento con varios frmacos, es justificado si brinda mayor eficacia que la que se
obtiene con dosis totales de un solo medicamento, mayor margen de seguridad, mejor
comienzo o ms satisfactoria duracin del efecto. A veces se administra en combinacin
para, antagonizar un efecto txico, es ms conveniente disminuir la dosis del frmaco
txico o cambiar la medicacin. Las interacciones fisicoqumicas son las que ocurren en
solucin antes de la administracin.
Las interacciones farmacocinticas son las que modifican la absorcin, la distribucin o la
eliminacin de un medicamento. Principalmente muchos mecanismos, entre ellos
cambios de pH gstrico, o motilidad gastro-intestinal, competencia para la conjugacin
plasmtica o tisular, inhibicin de la biotransformacin, induccin de los sntomas
enzimticos microsomicos, competencia hacia la secrecin tubular renal y cambios en el
pH de la orina.
Las interacciones farmacolgicas son aquellas que se refieren a las acciones o a los efectos
del frmaco.
Otros factores que modifican los resultados teraputicos.
La variacin de los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos explican gran parte
de la necesidad de individualizar el tratamiento en cada paciente. Otros factores deben
considerarse como determinantes de buenos resultados o ineficacia de la terapia.
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cambios graduales en la cintica y los
efectos de los medicamentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual de las
dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los cambios son consecuencia de
modificaciones en la composicin del organismo y en la funcin de rganos. La

disminucin en la masa corporal, en la albmina serica y en el agua corporal total,

ocasiona cambios en la distribucin de los medicamentos, con base en su liposolubilidad y
su unin a protenas. En el anciano disminuye la depuracin de muchos productos
medicinales. La funcin renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad de la
que tiene el adulto joven. El flujo sanguneo por el hgado y la funcin de algunas de las
enzimas farmacometabolizantes tambin disminuyen en el anciano. En trminos
generales, aminoran las actividades de las enzimas del citocromo P450, pero conservan
una funcin relativamente adecuada os mecanismos de conjugacin. A menudo aumenta
la vida media.
Interacciones medicamentosas. El empleo simultaneo de varios frmacos suele ser
esencial para alcanzar ciertos objetivos teraputicos. La eleccin par administracin
conjunta debe basarse en principios farmacolgicos. Para el tratamiento de la
hipertensin, un solo frmaco es eficaz en porcentaje pequeo de pacientes. En caso de
insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar un diurtico junto con un
vasodilatador o un glucsido cardiaco (o ambos) para lograr el gasto cardiaco adecuado y
liberar al paciente del edema. Cuando se utilizan al mismo tiempo varios medicamentos,
afrontan el problema de saber si una combinacin especifica tendr alguna interaccin y
en tal caso la forma de aprovecharla.
Se llama interaccin potencial a la probabilidad de que un frmaco altere la intensidad de
los efectos intrnsicos de otro, administrado de manera simultanea. El resultado puede
ser la intensificacin o la disminucin de los efectos de uno o ambos medicamentos, o la
aparicin de un nuevo efecto.
La intensificacin de los efectos beneficiosos y el reconocimiento y la prevencin de las
interacciones adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los efectos buscados y
posibles de los frmacos utilizados, y la observacin adecuada del paciente.
Las interacciones pueden ser de ndole farmacocintica (modificaciones en la absorcin,
distribucin o eliminacin de un frmaco por otro) o farmacodinmica (como
interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los receptores de
medicamentos). Las interacciones adversas se observan con frmacos que pueden tener
efectos txicos graves y bajo ndice teraputico.
Interacciones farmacocinticas. Los frmacos pueden interactuar en cualquier punto
de su absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin y, como resultado puede haber un
incremento o decremento de su concentracin en el sitio de accin.
La distribucin o difusin del frmaco en la circulacin sangunea puede alterarse por
interacciones fisicoqumicas que surjan antes de su absorcin. Ejemplo, los
medicamentos pueden interactuar en una solucin intravenosa para producir un

precipitado insoluble. En el intestino, pueden mostrar quelacin con ines metlicos o

adsorberse a resinas medicinales. La colestiramina adsorbe e inhibe la absorcin de
tiroxina, glucsidos cardiacos, warfarina, corticosteroides. Los antibiticos que alteran
la flora gastrointestinal pueden disminuir la tasa de sntesis bacteriana de vitamina K, de
tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes ingeridos.
Muchos frmacos se unen vidamente a la albmina plasmtica (agentes cidos) o a la
glucoprotena cida (1 (alcalinos).
Las interacciones que intervienen en el metabolismo de frmacos incrementan o
disminuyen la cantidad del medicamento disponible para actuar, por inhibicin o
induccin del metabolismo, respectivamente.
Interacciones farmacodinmicas. Frmacos que interactan en el sitio de un receptor
comn o que muestran efectos aditivos o inhibidores por acciones en diferentes sitios en
un rgano.
Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante de dos o ms medicamentos
vuelve ms complejo el ajuste individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar la
dosis para lograr beneficio optimo, resulta esencial el cumplimiento del paciente.
Efecto placebo. El efecto neto de un frmaco es la suma de sus efectos intrnsicos y de
los efectos placebo especficos que acompaan al intento teraputico. Los efectos
placebo (sustancia inerte) son consecuencia de la relacin medico-paciente, y de entorno
psquico. Los efectos placebo suelen manifestarse por alteraciones en el estado de
animo, y otros efectos subjetivos y objetivos que estn bajo el control del sistema
autnomo o son voluntarios.
Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de muchos frmacos, en particular a
los opiides, depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos orgnicos. Puede
aparecer tolerancia cruzada a los efectos de medicamentos farmacolgicamente similares,
que actan en el mismo sitio receptor, y habr que aumentar la dosis para conservar el
efecto teraputico buscado. La tolerancia puede disminuir el ndice teraputico.
El factor de mayor importancia en la aparicin de tolerancia es cierto tipo de adaptacin
celular, denominada tolerancia farmacodinmica, interviene innumerables
mecanismos. Se ha atribuido a la deplecin del mediador activo.
Factores genticos. Los factores genticos intervienen en forma determinante en la
variabilidad normal de los efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas
diferencias cualitativas y cuantitativas. Los ejemplos bsicos 1) es comn la variacin

allica: 2) a menudo varios alelos distintos sintetizan protenas variantes en un locus

particular; 3) algunas variantes allicas son silenciosas y no tienen consecuencias
funcionales, otras pueden alterarla biotransformacin de compuestos heterlogos; 4) es
probable que varen las frecuencias genticas a distintos allos; 5) algunas variantes
allicas se clasifican de polimorfismos. Las consecuencias de la variacin incluyen: 1)
alteraciones en la eliminacin o depuracin de frmacos, con lo cual surge una
sobredosis funcional en individuos que no metabolizan dichos compuestos; 2)
incapacidad para transformar un pro frmaco en un frmaco activo; 3) alteracin de la
farmacodinamia y 4) reacciones idiosincrsicas a frmacos, como seria la anemia aplstica
o la hepatotoxicidad.
TOXICIDAD DE LOS FARMACOS
Ningn frmaco carece de efectos txicos. Algunos efectos son trivalentes, pero pueden
ser grandes, incluso mortales. Los hay que aparecen rpidamente y otros solo despus de
larga administracin del frmaco. Hay efectos txicos que ocurren solo en algunos
pacientes o solo en combinacin con otras substancias. Algunos efectos txicos se
producen por exceso del efecto deseado y solo se evitan ajustando adecuadamente la
droga.
Alergia por medicamentos. (Hipersensibilidad) La frecuencia de reaccin de los
frmacos es baja. La alergia medicamentosa tiene muchas formas, tempranas o tardas
entre ellas. Las reacciones cutneas varan desde una erupcin leve hasta la grave
dermatitis exfoliativa. Las reacciones vasculares varan desde urticaria aguda y
angioedema hasta arteritis intensa con degeneracin localizada de la tnica media. La
fiebre por medicamentos es un fenmeno de alergia que se asemeja mucho a la
enfermedad del suero; se manifiesta por fiebre, leucocitosis, artralgias y reacciones
cutneas. La rinitis, el asma y aun el choque anafilctico son reacciones de alergia que
pueden ser provocados por medicamentos.
Discrasia sangunea. Son complicaciones graves, a veces mortales, de la farmacoterapia,
aparece como leucopenia, granulositopnia, anemia aplastica, anemia hemoltica,
trombositopnia y en algunos casos defectos en los factores de la coagulacin. La anemia
hemoltica causada por frmacos es la deficiencia hereditaria de la deshidrogenas de
glucosa-6-fosfato de los eritrocitos.
Hepatotoxicidad y Nefrotoxicidad. Los frmacos se concentran en el hgado y rin, la
lesin de estos rganos es una forma comn de toxicidad, pueden presentarse como

alergia de medicamentos.
En los efectos adversos en el hgado est la toxicidad hepatocelular de hidrocarburos
halogenados, el sndrome de hepatitis potencialmente mortal, semejante a la hepatitis
por virus. Tambin pueden dificultar el metabolismo de la bilirrubina y las muchas
funciones metablicas del hgado. Desencadenar, coma heptico en pacientes enfermos
del hgado.
La glomerulopata y un sndrome nefrtico, la nefritis intersticial y la necrosis tubular son
efectos txicos.
Efectos teratgenos. Los frmacos pueden tener influencia adversa en el desarrollo del
feto, es limitada al informar clnicamente.
Debe evitarse la administracin de cualquier medicamento innecesario durante el
embarazo.
Toxicidad en el comportamiento. Consiste en supresin de la ansiedad normal,
disminucin de la motivacin, trastornos de la memoria y del aprender, distorsin del
juicio, comportamiento sin finalidad o adecuado y otros efectos adversos en el estado
anmico, la conducta y funcionamiento psicolgico. La incoordinacin motora y deterioro
de la amplitud para manejar mquinas o un vehculo de motor.
Dependencia de los frmacos y adiccin. Todos los frmacos que alteran el estado
anmico o la conducta tienden a provocar el abuso y a producir dependencia cuando se
toma repetidamente. Entre las substancias estn los opiceos, barbitricos, sedantes
hipnticos, el etanol, anfetaminas, cocana y estimulantes del S.N.C., LSD y otros
alucgenos y marihuana. La dependencia varia segn la substancia, un carcter comn es
la dependencia psquica, anhelo impulsivo que requiere la administracin peridica o
crnica del frmaco en busca del efecto placentero o del alivio del
malestar. Dependencia fsica. Se caracteriza por la aparicin de sntomas fsicos cuando
se suspenden la administracin del frmaco. Estos sntomas se llaman sndrome de
supresin o abstinencia.
Envenenamiento. El accidente es un importante problema de salud, y aproximadamente
la mitad de todos los envenenamientos corresponden a nios menores de cinco
aos. Hay que advertir a los padres que no dejen medicamentos al alcance de los nios y
que enseen a sus hijos que los medicamentos no son caramelos. El envenenamiento
accidental no es raro entre los adultos y suele ser causado por intentos de automedicacin
o confundir un medicamento por otro.
El mdico debe familiarizarse con los detalles del tratamiento para las sustancias txicas

ms comunes y medicamentos utilizados para el suicidio como barbitricos, depresores

del S.N.C., monxido de carbono y las intoxicaciones industriales.
Diagnostico del envenenamiento por frmacos. El diagnstico puede ser difcil, pues
apenas habr un sndrome txico que no puede simular una enfermedad. Hay muchas
orientaciones clnicas tiles que ayudan a diagnosticar el envenenamiento agudo. Los
alimentos contaminados son frecuentemente fuente de envenenamiento. El comienzo
de los sntomas suela ser sbito y ocurre despus de una buena salud. Muchos frmacos
dejan un olor que los delata, irritan la mucosa bucal o faringea o causan efectos
farmacolgicos tpicos. Como prueba final, hay ensayos qumicos sencillos que pueden
confirmar el diagnstico.
El diagnstico del envenenamiento crnico es a menudo difcil, los sntomas y signos no
son suficientemente caractersticos para sealar el agente txico y es esencial hacer
pruebas de laboratorio. Los tipos menos frecuentes de envenenamiento industrial
pueden pasar inadvertidos hasta que el paciente sufre una lesin irreparable.
Tratamiento de la intoxicacin aguda. El envenenamiento por frmacos es sintomtico,
ya que el xito depende de la rapidez y no puede perderse tiempo valioso en la
identificacin de la causa especifica de la enfermedad del paciente. El tratamiento se
facilita si el agente causal y el grado de exposicin o la cantidad ingerida pueden ser
determinada. Los pasos del tratamiento son 1) teraputica de sostn o sintomtica, 2)
eliminacin del veneno, 3) administracin de antdotos.
Medidas de sostn son las mismas y son: medicin en serio y el registro de los signos
vitales y de los reflejos importantes. El enfermo debe permanecer en cama, abrigado,
bajo vigilancia con especial atencin a la respiracin, la circulacin, las funciones hepticas
y renales, la temperatura corporal y el equilibrio cido-base y de lquidos y electrolitos.
Los venenos que se han aplicado en forma externa se eliminan mediante el lavado copioso
con agua o disolvente orgnico. Debe desecharse las ropas contaminadas. Para
disminuir la absorcin ulterior de un veneno ingerido cabe emplear administracin oral de
carbn activado, provocar el vmito y hacer lavado gstrico.
Los emticos y el lavado gstrico estn contraindicados en la intoxicacin por corrosivos,
estricnina, otros convulsivantes, keroseno y otros hidrocarburos disolventes.
Los emticos y vmito estn contraindicados en el envenenamiento por corrosivos y
enfermos inconscientes.
El jarabe de ipecacuana es emtico eficaz, pero el vmito no se produce hasta 20 o 30
minutos despus de ingerido el jarabe. La apomorfina obra ms rpidamente y con
mayor certeza, pero debe ser administrada por va parenteral. Puede causar emesis
prolongada y depresin del S.N.C. Estos efectos perjudiciales son antagonizados por
naloxona.

El lavado gstrico efectuado por personas adiestradas, til para vaciar l estomago. Hay
que tener cuidado de evitar la aspiracin respiratoria del contenido gstrico y del lquido
del lavado. Despus de vaciado completamente l estomago, suele darse un purgante
salino para aminorar la absorcin del veneno en el intestino.
En algunos casos puede aumentar la excrecin renal del txico administrado, con un
diurtico osmtica. En casos graves de intoxicacin por medicamentos, son eficaces la
dilisis peritoneal y el uso de rin artificial.
Los antdotos tienen un papel limitado para tratar envenenamientos. Antdotos tiles
son: los agentes de quelacin en la intoxicacin con metales, los nitritos y el tosulfuro en
la intoxicacin con cianuro, y el azul de metilo en la metahemoglobinemia y la atropina y
los reactivadores de la acetilcolinesterasa en el envenenamiento con insecticida y la
naloxona en el envenenamiento por atropina.
NORMATIVIDAD, PRODUCION
Y USO DE FRMACOS
No es funcin del medico general la evaluacin directa de los medicamentos. Debe estar
familiarizado con las leyes que regulan el uso de los medicamentos.
Origen y descubrimiento de nuevos frmacos. Los primeros medicamentos eran polvos,
jugos o extractos de materias crudas, llamadas drogas, de origen animal, vegetal o
mineral, y estas continan siendo las nicas fuentes de frmacos.
Produccin y evaluacin de nuevos frmacos. Estn estrictamente controladas por el
reglamento federal bajo la autoridad de la administracin de alimentos y medicamentos.
Para que sean autorizados los estudios iniciales en el hombre, debe explorarse primero
extensamente en animales, el espectro farmacolgico, caracteres farmacocinticos y
farmacodinmicos, pruebas de toxicidad aguda o crnica.
Los ensayos clnicos iniciales deben someterse a los frmacos a estudios farmacolgicos
clnicos. Los requisitos son un mtodo sensible de valoraciones, nmero suficiente de
sujetos, carencia de perjuicios, comparacin del medicamento con un frmaco de
referencia en una gama de dosis y validacin estadstica adecuada. Los ensayos deben
hacerse a ciegas, el paciente ignora el medicamento que se le Va administrar, o el
paciente y las personas relacionadas con la direccin y la valoracin del ensayo no
conocen el medicamento (a ciegas doble). Adems de compararse con frmacos de
referencia, se compara con una substancia inerte o medicamento ficticio que sirve como
control.

La evaluacin de la eficacia de un frmaco puede continuar en el periodo de uso clnico

general.
Normas en la produccin y evaluacin de frmacos. La historia de todos los gobiernos del
mundo para asegurar algn grado de eficacia e inocuidad (seguridad) de los agentes
medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley estadounidense en este sentido
es la Federal Food and Drog Act de 1906 y fue enmendada en 1938. Esta reforma se
encomend a la Food and Drog Administration (FDA).
Estas reformas constituyen normas estrictas: exigen se realice buena investigacin
farmacolgica y toxicolgica en animales antes de probar el medicamento en humanos.
Los resultados de estudios deben enviarse a FDA mediante una solicitud para
investigacin de nuevo producto (IND), antes de efectuar estudios en humanos. Se han
definido tres fases en la investigacin clnica, para generar los datos que se utilizan en
apoyo de solicitud.
(Cuadro 3 1)
ESTUDIOS PRECLNICOS
A corto
Estudios en vitro
Estudios en
animales
plazo

plazo
A largo

Revisin de la FDA
ESTUDIOS (CLNICOS) EN SERES HUMANOS
FASE 1
Quienes? Voluntarios normales,
Poblaciones especiales
(deficiencias renales y hepticas)
Por que? Inocuidad (seguridad), efectos
Biolgicos, metabolismo, cintica
Interacciones medicamentosas
Por quienes? Farmaclogos clnicos
FASE 2
Quienes? Pacientes escogidos
Por que? Eficacia teraputica, limites de
Dosis, cintica, metabolismo
Por quienes? Farmaclogos e investigadores

Clnicos (ambos)
FASE 3
Quienes? Muestra grande de
Pacientes escogidos
empleo
Por que? Inocuidad y eficacia
teraputico
Por quienes? Investigadores clnicos
REVISIN PARA NUEVO FRMACO
VIGILANCIA DESPUS DE DISTRIBUCIN COMERCIAL
FASE 4
Quien?

Pacientes que reciben el frmaco con

Fines teraputicos
Por que? Reacciones adversas, patrones de
utilizacin del medicamento e
identificacin de otras indicaciones
Por quienes?
Todos los mdicos

Cuadro 3 1
Los estudios preclnicos tienen una duracin de 1 a 5 aos (promedio de 2-6 aos)
La revisin de seguridad (30 das) de la FDA
Los estudios clnicos en humanos se llevan a cabo de 2 a 10 aos (promedio de 5-6 aos)
Inmediatamente se integra solicitud de nuevo frmaco.
Revisin para nuevo frmaco de 2 meses a 7 aos (promedio de 2-6 aos)
Aprobacin de nuevo frmaco.
CAPITULO 4
PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN
PRINCIPIOS GENERALES
La toxicologa es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las
sustancias qumicas en los organismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en:
Toxicologa descriptiva que se ocupa de realizar estudios toxicolgicos para
informacin que pueda usarse en la evaluacin del peligro que impone a los seres
humanos, y al entorno, o contacto con una sustancia qumica. Toxicologa mecanista con

prioridad de conocer la forma en que las sustancias qumicas ejercen efectos nocivos en
los organismos vivos; Los estudios son esenciales para la elaboracin de pruebas que
permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la bsqueda de sustancias qumicas ms
innocuas y un tratamiento racional de manifestaciones de intoxicacin. Toxicologa
normativa juzga si un frmaco conlleva o no riesgos para su puesta en el mercado.
En EEUU, la Food and Drug Administratin (FDA) encargada de la reglamentacin
referente a frmacos, dispositivos mdicos, cosmticos y aditivos de alimentos. La
Environmental Protectin Agency (EPA) encargada de normar plaguicidas, sustancias
qumicas toxicas, desechos peligrosos y contaminantes txicos en el aire y el agua. La
Ocupacional Safety and Health Administratin (OSHA) determina si los patrones, ofrecen a
sus trabajadores un entorno de trabajo innocuo y seguro; concentraciones de una
sustancia en el aire del lugar de trabajo debe conservarse por debajo de un valor limite
umbral.
En medicina tiene importancia dos reas especializadas de la toxicologa. La
toxicologa forense, que combina mtodos de qumica analtica y toxicologa fundamental,
se ocupa de aspectos medicolegales de productos qumicos. Los toxiclogos forenses
auxilian en estudios post mortem para definir la causa o circunstancias dela muerte. La
toxicologa clnica se ocupa de enfermedades causadas por sustancias toxicas.
l mdico debe evaluar la posibilidad de que los signos y sntomas de un sujeto sean
causados por sustancias toxicas presentes en el entorno o administradas con fines
teraputicos.
RELACIN DOSIS RESPUESTA
La evaluacin de relacin dosis-respuesta o dosis-efecto, importante para toxiclogos. Se
considera que esta relacin es de grados, o gradual, en un individuo, y de todo o nada
en la poblacin. Las dosis graduales de un frmaco que se administra a una persona
suelen generar una respuesta de mayor magnitud conforme se las aumentan. Relacin
de todo o nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la poblacin afectada aumenta
conforme se incrementa la dosis, tiene importancia en la toxicologa, y se utiliza para
definir la dosis letal media (DL50), que se calcula en forma experimental.
RIESGO
Hay notables diferencias en la DL50 de diversas sustancias. Algunas causan la muerte
administradas en dosis de fracciones de microgramos (toxina botulnica es de 10 pg/kg),
en tanto que otras pueden ser relativamente innocuas en dosis incluso de gramos o ms.
Diferencias entre las formas aguda y crnica de exposicin.

Los efectos del contacto

inmediato (agudos) se producen cuando se administra la dosis una sola vez; la crnica
probablemente la exposicin a pequeas cantidades por largo tiempo, lo cual genera
acumulacin lenta en el organismo.
ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES
En las sustancias qumicas puede ser muy amplio y poco definido (Fig. 4-1). En
teraputica, un medicamento produce innumerables efectos, pero por lo comn se escoge
solo uno de ellos como principal objetivo de su administracin; la mayor parte de los
dems se denominan efectos indeseables del frmaco. Los efectos secundarios de los
medicamentos no siempre son nocivos. Los efectos txicos es un preludio necesario para
evitarlos o, en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera racional y completa.
EFECTOS
DESEABLES
(Teraputicos)
NO NOCIVOS
(efectos adversos)

NO DESEABLES

NOCIVOS
(efectos txicos)

farmacolgicos
patolgicos
genotxicos
Figura 4 - 1
Formas qumicas de frmacos que producen toxicosis. El frmaco original o primero
que se administra a menudo es la forma qumica que produce el efecto teraputico
deseado. Los efectos txicos suelen deberse a acciones nocivas del frmaco
original. Dichas manifestaciones perjudiciales y otras sustancias qumicas pueden ser
causadas por metabolitos producidos por enzimas, luz o especies de oxigeno reactivo.
Metabolitos txicos. En el caso de muchas sustancias qumicas, sus metabolitos son los
que generan su toxicidad. Casi todos los insecticidas organofosforados son
biotransformados por el sistema de citocromo P450, y as producen su toxicidad, ejemplo,
el partin es biotransformado en paraoxn, un metabolito estable que se liga a la

colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos que son qumicamente estables se

denominan intermediarios reactivos; Ejemplo el metabolito del acetaminofn de enrome
reactividad y que se une a nuclefilos como el glutatin; si se agota el glutatin celular, el
metabolito se une a macromolculas celulares, y por este mecanismo el acetaminofn
daa y destruye hepatocitos. El paratin y el acetaminofn son ms txicos despus de
exposicin a etanol o fenobarbital.
Tipos de reacciones txicas. Los efectos txicos de los frmacos pueden clasificarse en
farmacolgicos, patolgicos o genotxicos (alteraciones del DNA), y su incidencia y
gravedad guardan relacin con la concentracin de la sustancia qumica toxica en el
organismo. Ejemplo de efecto txico farmacolgico seria la depresin excesiva del
sistema nervioso central (SNC) causada por barbitricos; efecto patolgico, el dao
heptico por acetaminofn; de efectos genotxicos, una neoplasia producida por una
mostaza nitrogenada. Si la concentracin del producto qumico en los tejidos no excede
de un nivel critico, los efectos suelen ser reversibles. Por lo general, los efectos
farmacolgicos desaparecen cuando disminuye la concentracin del frmaco en los
tejidos, por biotransformacin o excrecin desde el organismo. Los efectos patolgicos y
genotxicos pueden repararse; si no se reparan las lesiones ms sutiles de DNA puede
surgir cncer en un plazo de meses o aos, (de 10 aos o ms en seres humanos.
Reacciones fototxicas y fotoalrgica. Muchas sustancias qumicas son activadas y
generan metabolitos txicos por biotransformacin enzimtico. Algunas pueden
activarse en la piel por accin de rayos ultravioleta o la luz visible. En la fotoalergia, la
radiacin absorbida por el frmaco, (ejemplo, sulfonamida) lo transforman en un alrgeno
ms potente que el compuesto original. Las manifestaciones clnicas pueden variar desde
reacciones urticarianas agudas, que surgen minutos despus de exposicin a la luz solar,
hasta lecciones eccematosas o papulosas, que aparezcan despus de 24 hr. o ms. A
diferencia de las reacciones fotoalrgicas, las fototxicas no incluyen un componente
inmunitario. Los medicamentos que se absorben en forma local en la piel o que han
llegado a ella a travs de la circulacin general, pueden ser objeto de reacciones
fotoqumicas intra cutneas; ello puede ocasionar de manera directa reacciones de
fotosensibilidad qumico inducidas. Ejemplos de sustancias fototxicas son tetraciclinas,
sulfonamidas, clorpromazinas y cido nalidxico.
Especies de oxigeno reactivo. El paraquat res un herbicida que produce dao pulmonar
intenso. Su toxicidad no proviene del compuesto original ni de sus metabolitos sino, de
especies de oxigeno.
Diferencia entre efectos txicos local y sistmico. Se llama efecto toxico local al que
surge en el sitio del primer contacto entre el sistema biolgico y l txico. Pueden ser

causados por ingestin de sustancias custicas o inhalacin de materiales irritantes. Un

efecto toxico sistmico, o toxicosis, se requiere la absorcin y distribucin del txico;
muchas sustancias, con excepcin de las especies qumicas muy reactivas, producen
efectos txicos sistmicos. Estas categoras no son mutuamente excluyentes, ejemplo, el
plomo tetraetlico daa la piel en el sitio de contacto y afecta de modo nocivo el sistema
nervioso central despus de ser absorbido en la circulacin.
Casi todos los txicos sistmicos afectan predominantemente uno o varios rganos. El
rgano preferente en que se manifiesta la toxicosis no necesariamente es el sito de
acumulacin de la sustancia. Ejemplo, el plomo se encuentra en huesos, su accin toxica
primaria se ejerce en los tejidos blandos; el clorofenotano (DDT) se concentra en tejidos
adiposos, pero no ejerce en l sus efectos.
Diferencias entre efectos txicos reversibles e irreversibles. Los frmacos que se utilicen
en seres humanos debern tener efectos reversibles; de otro modo serian
prohibitivamente txicos. Si una sustancia qumica ocasiona lesin a un tejido, la
capacidad de este para regenerarse o recuperarse ser el elemento que determine en
mayor medida la reversibilidad del efecto. Lesiones al hgado, que tiene gran capacidad
de regenerarse, por lo comn son reversibles, si bien las del SNC son en gran medida
irreversibles, porque las neuronas altamente diferenciadas que lo integran no se dividen
ni regeneran.
Toxicidad tarda. Casi todos los efectos txicos de los frmacos surgen en un lapso
predecible despus de su administracin; no siempre ocurre as. Ejemplo, la anemia
aplstica por cloranfenicol puede surgir semanas despus de haber interrumpido el
consumo de dicho antibitico. Los efectos carcingenos de sustancias qumicas tienen un
largo periodo de latencia y a veces transcurren 20 a 30 aos para que surjan neoplasias.
Carcingenos qumicos. Los carcingenos se clasifican en dos grandes grupos, los
genotxicos y los no genotxicos. Los primeros interactan con DNA, lo cual no hacen los
segundos. La mayor parte de los carcingenos genotxicos no son reactivos por si
mismos, pero se transforman en carcingenos primarios o ltimos en el organismo. La
interaccin del carcingeno ultimo con el DNA en una clula, es la fase inicial en la
carcinognesis qumica.
Los carcingenos no genotxicos, llamados promotores, no producen tumores por si
solos, sino que potencian los efectos de los carcingenos genotxicos. La promocin
entraa la facilitacin del crecimiento y el desarrollo de las llamadas clulas tumorales
inactivas o latentes. El periodo de latencia es de 15 a 45 aos.
A fin de saber si una sustancia qumica es o no un carcingeno potencial para el ser
humano, se realizan dos tipos de estudios de laboratorio. Uno permite saber si la
sustancia qumica es mutgena o no, como la prueba de Ames. El segundo consiste en

alimentar animales de laboratorio (ratones y ratas) con una sustancia qumica en dosis
grandes durante toda su vida. Se realizan necropsias y estudios histopatolgicos. Se
compara la incidencia de tumores en animales testigo y en otros que han recibido la
sustancia, para saber si esta produjo una mayor incidencia de las neoplasias.
Reacciones alrgicas. La alergia de tipo qumica es la reaccin adversa que surge por
sensibilizacin previa a una sustancia qumica particular. Las reacciones de esa ndole son
mediadas por el sistema inmunitario.
Las reacciones alrgicas se dividen en cuatro grandes categoras, con base en el
mecanismo de participacin inmunolgica. En el ser humano las de tipo I, o anafilcticas,
son mediadas por anticuerpos de tipo IgE. Se liberan algunos mediadores (histamina,
leucotrienos, prostaglandinas) que ocasionan vasodilatacin, edema y una reaccin
inflamatoria. Los sitios preferentes son las vas gastrointestinales (alergias a alimentos);
la piel (urticaria y dermatitis atpica); Las vas respiratorias (renitis y asma) y los vasos
(choque anafilctico). Tales reacciones tienden a surgir rpidamente despus de la
estimulacin con un antgeno al cual la persona se haya sensibilizado, y reciben el nombre
de reacciones de hipersensibilidad inmediata.
Las reacciones de tipo II, o citolticas, son mediadas por anticuerpos de los tipos IgG e IgM,
se atribuyen a su capacidad de activar el sistema de complemento. Los principales tejidos
blanco en que ocurren las reacciones son las clulas en el aparato circulatorio. Ejemplo
anemia hemoltica inducida por penicilina y la autoinmunitaria inducida por metildopa; la
prpura trombocitopnica provocada por quinidina; la granulositopnia inducida por
sulfonamidas y el lupus eritematoso sistmico desencadenado por hidralazina o
procainamida. Las reacciones autoinmunitarias a frmacos suelen ceder a los pocos
meses de eliminar el agente lesivo.
Las reacciones de tipo III, o de Arthus, son mediadas por IgG; el mecanismo entraa la
generacin de complejos antgeno-anticuerpo que ms tarde fijan complementos, los
complejos se depositan en el endotelio vascular, donde desencadenan una inflamacin
destructiva llamada enfermedad del suero. La respuesta inflamatoria es inducida por los
anticuerpos. Los sntomas clnicos incluyen erupciones urticarianas, artralgia o artritis,
linfadenopata y fiebre. Dichas reacciones persisten durante seis a 12 das, para ceder
una vez eliminado el agente lesivo. Frmacos como sulfonamidas, penicilinas, ciertos
anticonvulsivos y yoduros inducen enfermedades del suero. El sndrome de StevensJohnson, como el causado por sulfonamidas, es una forma mas grave de vasculitis
inmunitaria; sus manifestaciones son eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades
del SNC y miocarditis.
Las reacciones del tipo IV o de hipersensibilidad tarda son mediadas por linfocitos T y
macrfagos sensibilizados. Cuando clulas sensibilizadas se ponen en contacto con el

antgeno, ejemplo, ser la dermatitis por contacto causada por el zumaque.

Reacciones idiosincrsicas. Es la reactividad anormal a una sustancia qumica,
determinada por mecanismos genticos. La respuesta es cualitativamente semejante en
todas las personas, puede asumir la forma de sensibilidad externa a dosis bajas o
insensibilidad extraordinaria a dosis altas del agente. Ejemplo, varones de raza negra
(cerca de 10 %) presentan anemia hemoltica grave cuando reciben primaquina. Es
porque tiene deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritroctica.
Interacciones entre sustancias qumicas. La existencia de innumerables txicos obliga a
considerar sus posibles interacciones (Fig. 4-2). Las exposiciones concomitantes pueden
alterar la farmacocintica de un producto al modificar sus tasas de absorcin, el grado de
unin a protenas, o los ritmos de biotransformacin o excrecin de uno o ambos. La
farmacodinamia de las sustancias puede alterarse al estas competir por el receptor;
ejemplo, se utiliza atropina para tratar la intoxicacin por insecticidas organofosforados,
porque bloquean los receptores colinrgicos muscarnicos y evita que sean estimulados
por el exceso de acetilcolina que resulta de la inhibicin de la acetilcolinesterasa por parte
del insecticida. La reaccin a sustancias toxicas en combinacin puede ser igual, mayor o
menor que la suma de los efectos de cada una de ellas.
La interaccione farmacolgicas y toxicolgicas se clasifican con adjetivos innumerables,
(Fig. 4-2, B). Se llama efecto aditivo, la suma de los efectos que causa cada una de dos
sustancias en combinacin. Efecto sinrgico, es aquel en que el efecto combinado de dos
sustancias resulta mayor que la suma de efectos de cada una. La potenciacin es el
mayor efecto de un agente txico que acta en simultaneidad con otro atxico. El
antagonismo es la interferencia de una sustancia con la accin de otra. Ser conveniente
contra con un agente antagonista como antdoto. El antagonismo funcional o fisiolgico
se produce cuando dos productos generan efectos contrarios en la misma funcin
fisiolgica. El antagonismo qumico o inactivacin, es una reaccin entre dos sustancias
que se neutralizan en sus efectos. Antagonismo por eliminacin es la alteracin en la
eliminacin de una sustancia. El antagonismo a nivel del receptor comprende el bloqueo
del efecto de un agonista como un antagonista apropiado que compite por el mismo sitio
de accin.
A

Mecanismo de
Interacciones qumicas
FARMACOCINTICA

FARMACODINAMIA

biotransformacin
distribucin
absorcin
excrecin
B

no receptor
receptor

Clasificacin de
Interacciones qumicas

ADITIVAS
SINERGICAS
POTENCIALES
ANTAGONISMO
funcionales
qumicas
por eliminacin
de receptores
Figura 4 2
PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES
Dos principios forman la base de todas las pruebas descriptivas de toxicidad que se
realizan en animales. En primer lugar, los efectos de sustancias qumicas producidos en
animales de laboratorio, si son lo suficientemente fidedignos, pueden aplicarse a la
toxicidad en seres humanos. Cuando se calculan con base en la dosis por unidad de
superficie corporal. Con base en el peso corporal. Esta informacin se utiliza para
escoger dosis en estudios clnicos de posibles agentes teraputicos, y para fijar limites
de la exposicin o contacto permisibles, a txicos ambientales.
El segundo principio importante es que la exposicin de algunos animales a dosis altas de
agentes txicos, es mtodo necesario y valido para identificar posibles riesgos para seres
humanos expuestos a dosis mucho menores. El principio se base en dosis-respuesta de
todo o nada. Por razones practicas, el nmero de animales utilizados en experimentos
con materiales txicos suelen ser muy pequeo en comparacin con la gran magnitud de
las poblaciones humanas que pueden estar en peligro.
La toxicidad de las sustancias qumicas se somete a prueba por medio del calculo de DL50

en dos especies animales, por dos vas de administracin; una de ellas seria la va prevista
de exposicin de seres humanos al agente de estudio. Se registra l numero de animales
que fallecen en un lapso de 14 das despus de recibir una sola dosis; tambin se les
explora en busca de signos de intoxicacin, letargo, alteraciones conductuales y
morbilidad.
En siguiente termino se estudia la toxicidad de la sustancia qumica mediante una
exposicin subaguda, por 90 das. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuencia
en dos especies. Se vigilan diversos parmetros durante ese lapso y al final del estudio un
patlogo examina rganos y tejidos.
Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo tiempo que se emplean en
seres humanos. El tiempo de exposicin depende del empleo clnico planeado. El
frmaco habr de utilizarse durante lapsos breves bajo supervisin medica, un
antimicrobiano, bastara la exposicin de los animales durante seis meses (crnica). En
seres humanos por periodos ms largos, se necesitara un estudio durante dos aos.
Los estudios de la exposicin a largo plazo (crnica) a menudo se utilizan para precisar el
potencial carcingeno de sustancias qumicas; por lo regular se realizan en ratas y ratones,
y duran la vida promedio de cada especie. Otros mtodos se orientan a evaluar la
teratogenicidad (tendencia a causar malformaciones congnitas), la toxicosis perinatal y la
posnatal, y los efectos en fecundidad.
Adems se somete a los frmacos a estudios para conocer su potencial mutgeno.
PREVENCIN Y TRATAMIENTO DE INTOXICACIONES
Con fines clnicos se divide a los agentes txicos en dos clases; en los que se cuenta con
tratamiento y un antdoto especifico, y otros en los que no existe terapia especifica
alguna. En la mayor parte de los casos (frmacos y otras sustancias) no existe un
tratamiento especifico y la nica estrategia es la asistencia medica sintomtica de apoyo a
las funciones vitales.
La terapia de apoyo o sostn. Un principio bsico importante en toxicologa clnica es
tratar al paciente y no al envenenamiento. La conservacin de la respiracin y de la
circulacin es el elemento prioritario. La medicin seriada y el registro de signos vitales y
reflejos importantes son tiles para juzgar la evolucin de la intoxicacin, la respuesta o
mejora con el tratamiento, y la necesidad de terapia adicional. Una vigilancia seriada de
esta ndole a menudo obliga a hospitalizacin. La clasificacin del cuadro 4 1 suele
utilizarse para indicar la gravedad de la intoxicacin del sistema nervioso central. Es
importante utilizar con cautela y parquedad los antdotos qumicos.
El tratamiento de la intoxicacin aguda debe ser inmediato. El objeto primordial es
conservar las funciones vitales si se advierte que es inminente su

deterioro. El
segundo objetivo es conservar en los niveles ms bajos posibles la
concentracin del toxico en tejidos cruciales, al evitar su absorcin e intensificar su
eliminacin. El tercer objetivo es combatir los efectos farmacolgicos y toxicolgicos en
los sitios efectores.
Signos y sntomas de intoxicacin del sistema nervioso central
Grado de intensidad

Caractersticas

Depresores
0.
Sujeto somnoliento, si bien que puede ser
despertado y contesta preguntas
I Semicomatoso, retira la extremidad a los
estmulos dolorosos; no hay depresin
respiratoria ni circulatoria y casi todos los
reflejos estn intactos.
II Comatoso, no retira la extremidad de los
estmulos dolorosos; no hay depresin
respiratoria ni circulatoria y casi todos los
reflejos estn intactos.
III Comatoso, falta total de los reflejos (o casi
todos), pero sin depresin de la respiracin
o de la circulacin.
IV Comatoso, arreflxico, depresin
respiratoria con cianosis o insuficiencia
circulatoria y choque (o ambos).
Estimulantes
I Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor,
hiperreflexia, sudacin, midriasis,
hiperemia cutnea.
II Confusin, hiperactividad, hipertensin,
taquipnea, taquicardia, extrasstoles,
sudacin, midriasis, hiperemia cutnea,
hiperpirexia leve.
III Delirio, mana, dao autoprovocado,
Hipertensin notable, taquicardia,
Arritmias, hiperpirexia.
IV igual que en III, adems de convulsiones,

coma y colapso circulatorio.

Prevencin de la absorcin persistente del toxico.
Emesis. Esta indicado provocar l vomito despus de intoxicacin por la ingestin de casi
cualquier sustancia qumica, esta medida esta contraindicada en algunas situaciones. 1)
Si la persona ha ingerido un toxico corrosivo, como un cido o lcali potente (ej., hidrxido
de sodio en limpiadores de excusados), la emesis agrava la posibilidad de perforacin
gstrica y mayor necrosis del esfago. 2) Si el individuo esta comatoso e en estupor o
delirio la emesis puede ocasionar broncoaspiracin del contenido gstrico. 3) Si la
persona ha ingerido un estimulante del SNC la nueva estimulacin que acompaa al
vomito puede desencadenar convulsiones. 4) Si el enfermo ha ingerido un destilado de
petrleo (queroseno, gasolina o pulimento liquido para muebles, a base de petrleo), los
hidrocarburos regurgitados pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocasionar
neumonitis qumica. Hay que considerar la provocacin de la emesis si la solucin
ingerida contiene compuestos peligrosos como plaguicidas.
Se advierten notables diferencias en destilados de petrleo para producir neumona por
hidrocarburos, que es un proceso necrosante hemorrgico agudo.
Ipecacuana. El emtico casero mas til es el jarabe de ipecacuana. Administrado por la
boca y necesita 15 a 30 minutos par producir el vmito. La dosis ingerible es de 15 mi en
nios de seis meses a 12 aos, y de 30 ml en nios de mayor edad y adultos. La emesis tal
vez no se produzca si l estomago esta vaco, la administracin de ipecacuana debe ir
seguida de ingestin de agua.
La ipecacuana acta como emtico por efecto irritante local en las vas digestivas.
No debe administrarse carbn activado junto con la ipecacuana, porque dicha sustancia la
absorbe y aminora su efecto emtico. Si no surge la emesis habr que extraer la
ipecacuana por lavado gstrico. El abuso crnico de dicha sustancia para disminuir de
peso puede ocasionar cardiomiopata, fibrilacin ventricular y muerte.
Apomorfina. Estimula la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores, para
producir emesis. La apomorfina no es eficaz despus de ingerida y debe aplicarse por va
parenteral, subcutnea a dosis de 6 mg en adultos y de 0.06 mg/kg en nios. Esto
representa ventaja puede administrarse a sujetos no colaboradores, e inducir vmito en
un plazo de 3 a5 minutos. La apomorfina es depresora de la funcin respiratoria, as que
no debe utilizarse en casos de intoxicacin por depresores del SNC, o cuando la
respiracin es lenta y laboriosa. La depresin respiratoria y la emesis producida por la
apomorfina se revierten por medio de antagonistas de los opiides, como la naloxona.
Lavado gstrico. Se introduce una sonda o tubo en l estomago y se irriga con agua,

solucin salina normal o al 0.45 N, para eliminar l toxico sin absorber. El procedimiento
debe realizarse a la brevedad posible. El lavado puede ser til hasta seis horas despus
de haberse ingerido un toxico, y si se ha retrasado el vaciamiento gstrico, puede serlo
hasta 24 horas despus de ingerir la sustancia nociva. Las contraindicaciones, las mismas
que en la emesis.
Durante el lavado gstrico hay que colocar al individuo en decbito lateral izquierdo, con
la cabeza colgando boca abajo sobre el borde de la mesa de exploracin. Hay que elevar
la zona de la mesa correspondiente a los pies. Esa tcnica lleva al mnimo las
posibilidades de broncoaspiracin.
El contenido gstrico debe aspirarse con una jeringa de lavado y guardarse para anlisis
qumico. Deben introducirse solo volmenes pequeos (120 a 200ml) de solucin en l
estomago cada vez, de tal manera que no se desplace l toxico a los intestinos. El lavado
debe repetirse hasta que l liquido que salga este claro, lo cual necesita 10 a 12 lavadas
y un total de 1.5 a 4 L de liquido. Una vez completado el lavado puede dejarse vaco l
estomago o instalar en el un antdoto por la sonda. Si no se conoce antdoto especifico,
se administra una sustancia acuosa de carbn activado y un catrtico.
Absorcin qumica. El carbn activado se adsorbe vidamente en frmacos y sustancias
qumicas en la superficie de las partculas, y as evita su absorcin y su toxicidad. El
carbn vegetal activado interrumpe la circulacin entero heptica de frmacos, e
intensifica el ndice neto de difusin de la sustancia qumica, ejemplo, la administracin de
dosis seriadas de carbn vegetal activado intensifica la eliminacin de la teofilina y el
fenobarbital.
Inactivacin qumica. Los antdotos cambian la naturaleza qumica de los txicos al hacer
que pierdan su potencia lesiva o al evitar su absorcin. Las tcnicas, rara vez se utilizan,
porque pueden hacer que se pierda un tiempo til, en tanto que los emticos y el lavado
gstrico son rpidos y eficaces.
Catrticos. El objeto del uso de catrticos osmticas consiste en llevar al mnimo la
absorcin de estos, al acelerar su paso por las vas gastrointestinales. Dichos productos
se consideran innocuos. Los catrticos estn indicados despus de ingestin de tabletas
con capa enterica cuando el tiempo transcurrido desde la ingestin excede de una hora, y
en intoxicaciones por hidrocarburos voltiles. Los agentes preferidos son los sulfatos de
sodio o de magnesio, y el sobitol, se tendr gran cautela en el uso del sulfato de magnesio
en personas con insuficiencia renal, no usar catrticos a base de sodio en individuos en
insuficiencia cardiaca congestiva.

Inhalacin y exposicin de la piel a los txicos. Una vez inhalado un toxico, la prioridad
absoluta es alejar al sujeto de la fuente de exposicin o contacto. Hay que lavar
perfectamente la piel con agua si ha habido contacto con la sustancia nociva. Hay que
quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial de todos los tipos de lesiones por
sustancias qumicas que afectaron los ojos debe ser rpido; hay que irrigar de inmediato
los ojos con agua abundante durante 15 minutos.
Aceleracin de la eliminacin del toxico
Biotransformacin. Una vez absorbida la sustancia qumica, se recurre a veces a
procedimientos que aceleran su eliminacin. Muchos frmacos son metabolizados por el
sistema de C. P450 en el retculo endoplsmico de los hepatocitos.
Ejemplo, se utiliza el etanol para inhibir la conversin del metanol, el acetaminofn es
transformado por el sistema de C. P450 en metabolito electrfilo que es destoxicado por
el glutatin. El hgado puede ser protegido si se conserva la concentracin de glutatin,
lo cual puede lograrse con la administracin de N-acetilcistena. La desintoxicacin por
cianuro puede acelerarse con la administracin de tiosulfato.
Excrecin biliar. El hgado excreta en bilis muchos frmacos, pero sus efectos comienzan
lentamente.
Excrecin por orina. Los frmacos y los txicos se excretan por la orina, por intervencin
de la filtracin glomerular y la secrecin tubular activa; se resorben en la sangre, si estn
en forma liposoluble.
No hay mtodos para acelerar el transporte activo de txicos y paso a la orina, y la
intensificacin de la filtracin glomerular no constituye un recurso practico para facilitar la
eliminacin de sustancias dainas. Pueden modificarse la resorcin pasiva desde el
interior del tbulo.
La furosemida se utiliza con frecuencia, al igual que los diurticos osmticos.
Los compuestos no ionizados se resorben con mayor rapidez que las molculas polares
ionizadas, as, el cambio de la forma no ionizada a la ionizada del toxico por alteracin del
pH del liquido tubular puede apresurar la eliminacin. Compuestos cidos como el
fenobarbital y los salicilatos se eliminan con mayor rapidez en orina alcalina. La excrecin
renal de frmacos alcalinos como las anfetaminas, puede intensificarse al acidificar la
orina, y se logra con la administracin de cloruro de amonio o cido ascrbico.
Dilisis. La hemodilisis o la hemoperfusin tienen empleo limitado en el tratamiento de
la intoxicacin por sustancias qumicas. Hay circunstancias en que pueden salvar la

vida. La utilidad de la dilisis depende de la cantidad de toxico en la sangre. La cintica

de eliminacin de un toxico por medio de la dilisis depende tambin de la velocidad de
disociacin del compuesto desde los sitos de unin en los tejidos.
La dilisis peritoneal requiere un mnimo de personal y puede emprenderse tan pronto el
individuo es hospitalizado. La hemodilisis (dilisis extracorporal) es mucho ms eficaz
que la peritoneal, y pude resultar esencial en casos de intoxicaciones potencialmente
mortales, como las causadas por metanol, etilenglicol y salicilatos.
SECCION II
FARMACOS CON ACCIONES EN LAS UNIONES SINAPTICAS Y NEUROEFECTORAS
CAPITULO 6
NEUROTRANSMISIN
SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
Y MOTOR SOMATICO
Los nervios transmiten informacin a travs de la mayor parte de las sinapsis y las uniones
neuroefectoras por medio de agentes qumicos especficos, denominados transmisores
neurohumorales o neurotransmisores.
ANATOMIA Y FUNCIONES GENERALES DE LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTNOMO Y
MOTOR SOMATICO
El sistema nervioso autnomo se denomina tambin sistema nervioso visceral, autnomo
o involuntario. En la periferia esta constituido por nervios, ganglios y plexos, que brindan
innervacin a corazn, vasos sanguneos, glndulas, otros rganos viscerales y msculo
liso. Esta distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las funciones
autonmicas que se producen sin control de la conciencia.
Diferencia entre los sistemas nerviosos autnomo y somtico. Los ganglios eferentes del
sistema involuntario o autnomo envan impulsos a todos los tejidos inervados del
cuerpo, salvo el msculo estriado, que se encuentra inervado por nervios somticos. Las
uniones sinpticas ms dstales del arco reflejo autonmico se producen en ganglios. Se
trata de estructuras pequeas complejas, que contienen sinapsis axodendrticas entre
neuronas pre y posganglionares. Los nervios somticos no poseen ganglios perifricos, y

sus sinapsis se localizan por completo dentro del eje cefalorraqudeo. Muchos nervios
autonmicos forman plexos perifricos extensos, estas redes no se encuentran en el
sistema somtico. Los nervios motores para los msculos estriados son mielnicos, los
nervios autonmicos posganglionares son por lo general amielnicos. Cuando se
interrumpen los nervios eferentes raqudeos, los msculos estriados que inervan
carecern de tono migeno, se encontrarn paralizados y se atrofiarn, en tanto que los
msculos lisos y las glndulas manifestarn casi siempre cierto nivel de actividad
espontnea independiente de la inervacin intacta.
Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de rganos viscerales son el primer
enlace de los arcos reflejos del sistema autnomo. Con excepciones, como los reflejos
axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se encuentran mediados por el
sistema nervioso central (SNC). Las fibras aferentes son amielnicas y transcurren hacia
el interior del eje cefalorraqudeo por los nervios vagos, plvicos, esplcnicos y
autonmicos de otros tipos. Ejemplo, casi 80% de las fibras del nervio vago son
sensoriales. Otras fibras aferentes autonmicas de los vasos sanguneos del msculo
estriado y ciertas estructuras tegumentarias transcurren por los nervios somticos. Los
cuerpos celulares de las fibras viscerales aferentes se encuentran en los ganglios de la raz
dorsal de los nervios raqudeos, y en los ganglios sensoriales de algunos nervios craneales.
Las fibras nerviosas autonmicas se encargan de la mediacin de la sensibilidad visceral
(incluso dolor y dolor irradiado) con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomtico,
y con la regulacin de las actividades viscerales interrelacionadas. Ejemplo de sistema
autnomo aferente, se origina en terminaciones barorreceptoras del seno carotdeo y el
cayado artico; este sistema es importante en el control reflejo de la presin arterial,
frecuencia cardiaca y respiracin, y sus fibras aferentes pasan por los nervios
glosofarngeo y vago hacia el bulbo raqudeo en el tallo enceflico.
Conexiones autonmicas centrales. Las reacciones somticas conllevan siempre
reacciones viscerales, y viceversa. Los reflejos autonmicos se pueden desencadenar
antes de la medula espinal. Sus manifestaciones son sudacin, cambios en la presin
arterial, reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vaciamiento reflejo de
vejiga urinaria, recto y vesculas seminales. Existen ramificaciones centrales extensas del
sistema nervioso autnomo por arriba del nivel de la medula espinal. Ejemplo, la
integracin del control de la respiracin en el bulbo raqudeo. Hipotlamo y ncleo del
haz solitario se consideran, en general, los sitios principales de integracin de las
funciones del sistema nervioso autnomo, que incluyen regulacin de la temperatura
corporal, equilibrio hdrico, metabolismo de carbohidratos y grasas, presin arterial,
emociones, sueo, respiracin y reacciones sexuales. Las seales se reciben a travs de

las vas espino bulbares ascendentes.

Divisiones del sistema autnomo perifrico. En el lado eferente, el sistema nervioso
autnomo est constituido por dos grandes divisiones: 1) la va de salida simptica o
toracolumbar, y 2) la va de salida parasimptica o craneosacra.
El neurotransmisor de todas las fibras autonmicas preganglionares, de todas las fibras
parasimpticas posganglionares y de unas cuantas fibras simpticas posganglionares es la
acetilcolina (Ach); estas llamadas fibras colinrgicas.
Las fibras adrenrgicas constituyen la mayor parte de las fibras simpticas
posganglionares. En estas el transmisor es noradrenalina (levarterenol). No se ha
identificado al transmisor o transmisores de las fibras aferentes
primarias. Probablemente se trate de sustancia P y glutamato, que se encuentra en
grandes concentraciones en las regiones dorsales de la medula espinal. Dale (1954) Los
trminos colinrgicas y adrenrgicas, para referirse a las neuronas que descargan Ach y
noradrenalina, respectivamente.
Sistema nervioso simptico. Las clulas que dan origen a las fibras preganglionares se
encuentran, en las columnas intermediolaterales de la medula espinal, y se extiende
desde el primer segmento torcico hasta el segundo o el tercer segmentos lumbares. Los
axones corren por races anteriores, y hacen sinapsis con neuronas en los ganglios
simpticos fuera del eje cefalorraqudeo. Los ganglios simpticos tienen tres
localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal.
Los ganglios simpticos paravertebrales consisten en 22 pares, cada uno colocado a cada
lado de la columna vertebral. Los ganglios se conectan entre s por troncos nerviosos y
con los nervios raqudeos, por ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a
la va toracolumbar; transportan a las fibras mielnicas preganglionares que salen de la
medula espinal por las races raqudeas anteriores. Los ramos grises se originan en los
ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los nervios raqudeos para la
distribucin hacia las glndulas sudorparas y los msculos pilomotores, y vasos
sanguneos del msculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales se encuentran en
abdomen y pelvis, cerca de la superficie ventral de la columna vertebral sea, y consisten
principalmente en ganglios celiacos (solares), mesentricos superiores, aortorrenales y
mesentricos inferiores. Los ganglios terminales son escasos, se localizan cerca de los
rganos que inervan; la vejiga urinaria y el recto y a los ganglios de la regin cervical.
Las fibras preganglionares que surgen de la medula espinal pueden hacer sinapsis con las
neuronas de mas de un ganglio simptico.
Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios simpticos inervan estructuras
viscerales de trax, abdomen, cabeza y cuello. Tronco y extremidades inervados por

fibras simpticas. Los ganglios prevertebrales inervan a las glndulas y al msculo liso de
las vsceras abdominales y plvicas. Muchas de las fibras simpticas torcicas superiores
provenientes de los ganglios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos
cardiaco, esofgico y pulmonar. La distribucin simptica hacia cabeza y cuello
(vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilomotora) est por la cadena simptica
cervical y sus ganglios.
Sistema nervioso parasimptico. Constituido por fibras preganglionares que se originan
en tres reas del SNC y sus conexiones posganglionares. Las regiones de origen central
son mesencfalo, bulbo raqudeo y parte sacra de la medula espinal. Las fibras
mesenceflicas, o tectales, surgen del ncleo de Edinger-Westphal del III par, y pasa hacia
el ganglio ciliar de la orbita. Las fibras bulbares estn constituidas por parasimpticos de
los nervios craneales VII, del tmpano, que inerva a los ganglios que se encuentran sobre
las glndulas submaxilares y sublinguales. Forman el nervio petroso superficial mayor,
que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes autonmicos del IX par, o
glosofarngeo, inervan al ganglio auditivo. Las fibras parasimpticas posganglionares de
estos ganglios inervan esfnter del iris, msculo ciliar, glndulas salivales y lagrimales, y
glndulas mucosas de nariz, boca y faringe. El X par, o vago, se origina en el bulbo
raqudeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte no hace sinapsis hasta las
vsceras de trax y abdomen. Las fibras preganglionares son, por tanto muy largas, en
tanto que las posganglionares son muy cortas.
Las fibras sacras parasimpticas eferentes constituidas por axones que se originan en
clulas que se encuentran en los segmentos segundo, tercero y cuarto de la medula sacra,
y que viajan como fibras preganglionares para formar los nervios plvicos (nervios
erectores). Hacen sinapsis en los ganglios terminales que se encuentran cerca de vejiga,
recto y rganos sexuales.
Funciones generales del sistema nervioso autnomo. El sistema nervioso autnomo
regula las actividades de las estructuras que no se encuentran bajo el control voluntario y
que funcionan por debajo del nivel del conocimiento. Por tanto, respiracin, circulacin,
digestin, temperatura corporal, metabolismo, sudacin y secreciones de algunas
glndulas endocrinas.
Los sistemas simptico y parasimptico tienen funciones constantes en la regulacin del
ambiente interno
NEUROTRANSMISIN
Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en msculos liso, cardiaco y estriado,

glndulas exocrinas y neuronas posinpticas, mediante la liberacin de neurotransmisores

qumicos especficos.
Etapas de la neurotransmisin
l termino conduccin se reserva para el paso de un impulso a lo largo de un axn o una
fibra muscular, transmisin se refiere al paso de un impulso a travs de una unin
sinptica o neuroefectora.
Conduccin axoniana. (Hodgkin y Huxley 1952) En reposo, el interior del axn tpico de
mamfero es unos 70 mV negativos respecto del exterior. El potencial en reposo es, un
potencial de difusin que se basa primordialmente en la concentracin cuatro veces
mayor del K+ en el axoplasma que en l liquido extracelular, y la
permeabilidad relativamente alta de la membrana axoniana en reposo a este ion.
El potencial de accin esta constituido por dos fases. La inicial se debe a un intercambio
rpido de la permeabilidad al Na+ a travs de canales (conductos) de este ion sensible al
voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el interior y la despolarizacin rpida a partir
del potencial en reposo, que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La
segunda fase es resultado de inactivacin rpida del canal de Na+ y apertura retrasada del
de K+, lo que permite el paso de K+ hacia el exterior para terminar la despolarizacin.
Transmisin por las uniones.
1. Almacenamiento y descarga del transmisor.
2. Combinacin del transmisor con los receptores posinpticos y produccin del
potencial posinptico.
3. Inicio de la actividad posinptica.
4. Destruccin o disipacin del transmisor.
5. Funciones no electrgenas.
Transmisin colinrgica
Dos enzimas, aceticolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la sntesis y
degradacin, respectivamente, de la Ach.
Acetilcolintransferasa. Cataliza la etapa final en la sntesis de la Ach: ha sido de utilidad
la enzima para identificar los axones y los cuerpos de las clulas nerviosas que son
colinrgicos.

La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos de la neurona, se sintetiza

dentro del pericarin y se transporta a todo lo largo del axn hasta su
terminacin. Contiene gran numero de mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetilCoA. La colina se capta desde l liquido extracelular hacia el axoplasma por transporte
activo. La etapa final de la sntesis se produce dentro del citoplasma, despus secuestra
la mayor parte de la Ach dentro de las vesculas sinpticas. Existen inhibidores
moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, carece de utilidad teraputica.
El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las neuronas se efecta
mediante sistemas definidos de transporte de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema
de alta afinidad exclusivo de las neuronas colinrgicas, depende del Na+ extracelular y es
inhibido por el hemicolinio. Este sistema encargado de la descarga de colina en la
terminacin nerviosa colinrgica.
Despus de su sntesis, la Ach se transporta hacia vesculas sinpticas y se almacenan. El
vesamicol inhibe este sistema de transporte.
Acetilcolinesterasa. A fin de que la Ach funcione como neurotransmisor en la
transmisin neuroefectora perifrica, su ster debe retirarse o inactivarse.
La acetilcolinesterasa se encuentra en neuronas colinrgicas (dendritas, pericarin y
axones), vecindad de las sinapsis colinrgicas y en otros tejidos.
A nivel de placas motoras terminales del msculo estriado, la mayor parte de la AChE se
localiza en la superficie y en repliegues de la membrana posinptica. Para la hidrlisis
rpida de la Ach despus de la produccin de un potencial de placa terminal.
Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y Katz (1992) registraron registros de la
placa motora terminal del msculo estriado aleatoriamente habra pequeas
despolarizaciones espontneas (0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia de una por segundo. La
magnitud de estos potenciales debajo del umbral requerido para descargar el potencial de
accin muscular; se debe a la descarga de Ach por la intensificacin dada por la
neostigmina (agente anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (antagonista que acta a
nivel de los receptores nicotnicos). La Ach se descarga desde las terminaciones
nerviosas motrices en cantidades constantes.
Cuando un potencial de accin llega a la terminacin nerviosa motora, se produce una
descarga sincrnica de 100 o ms cuantos (o vesculas). La despolarizacin permite la
entrada del Ca2+, facilita la fusin de las membranas axoniana y vesicular, lo que da
expulsin del contenido de las vesculas.
El contenido de Ach de las vesculas sinpticas varan entre 1 000 y cerca de 50 000
molculas por vescula, y se ha calculado que una sola terminacin nerviosa motora
contiene 300 000 o ms vesculas.

Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de Ach, por exocitosis a travs de la

membrana presinptica. La toxina A botulnica se fija a las terminaciones nerviosas
motoras colinrgicas, y origina parlisis flccida. La toxina tetnica, de Clostridium, se
fija de manera selectiva a las neuronas raqudeas, y bloquea la descarga de glicina y
produce parlisis espstica.
Caractersticas de la transmisin colinrgica en diversos sitios.
Existen diferencias entre
los diversos sitios de transmisin colinrgica con respecto a arquitectura y estructura fina,
las distribuciones de la AChE y los receptores.
Msculo estriado. La estimulacin de un nervio motor da descarga de Ach desde el
msculo prefundido; la inyeccin intraarterial de Ach produce una contraccin muscular
semejante a la desencadenada por estimulacin del nervio motor.
La seccin y la degeneracin del nervio motor del msculo estriado, o de las fibras
posganglionares que van hacia los efectores autonmicos, se producen una reduccin
notable en las dosis umbral de los transmisores, para desencadenar una reaccin, ha
ocurrido supersensibilidad de desnervacin.
Efectos autonmicos. La estimulacin o la inhibicin de las clulas efectoras
autonmicas se producen con la activacin de los receptores colinrgicos
muscarnicos. El efector se acopla al receptor por medio de una protena G
En el msculo estriado y las neuronas, el sistema de conduccin del msculo liso y del
corazn (nodo SA, auricular, nodo AV y sistema de His-Purkinje) manifiestan normalmente
una actividad intrnseca, tanto elctrica como mecnica, que se modifica pero no es
iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el msculo liso manifiesta ondas
de despolarizacin, espigas o ambas, se propagan de clula a clula a ritmos bastante ms
lentos. Las espigas se inician de fluctuaciones rtmicas en el potencial de la membrana
en reposo.
La aplicacin de Ach (0.1 a 1(M) al msculo intestinal aislado produce disminucin del
potencial en reposo, (se vuelve menos negativo) e incremento de la frecuencia en la
produccin de espiga, aumento en la tensin. Una accin primaria es la despolarizacin
parcial de la membrana celular, por incremento del Na+ y la conductancia del Ca2+. La
Ach puede producir contraccin de algunos msculos lisos cuando se ha despolarizado por
completo la membrana mediante concentraciones altas de K+, en tanto se encuentre
presente Ca2+.
En el sistema de conduccin cardiaco en los nodos SA y AV, la estimulacin de la
innervacin colinrgica o aplicacin directa de Ach produce inhibicin, aunada a
hiperpolarizacin y disminucin en la tasa de despolarizacin. Estos efectos se deben, al

incremento selectivo de la permeabilidad al K+.

Ganglios autonmicos. La va primaria de la transmisin es semejante a la unin
neuromuscular del msculo estriado. Las clulas ganglionares se pueden descargar
mediante cantidades muy pequeas de Ach en el ganglio. La despolarizacin inicial es
resultado de activacin de los receptores colinrgicos nicotnicos.
La transmisin ganglionar es un proceso muy complejo.
Acciones de la acetilcolina en los sitios presinpticos.
La posible participacin de sitios
receptores de colina presinpticos en la transmisin colinrgica como no colinrgica. Es
limitada la inervacin colinrgica de los vasos sanguneos, parece haber receptores
muscarnicos colinrgicos presinpticos sobre los nervios vasoconstrictores
simpticos. Su activacin inhibe la descarga de noradrenalina.
La dilatacin de los vasos sanguneos por steres de colina abarca varios sitios de accin,
sinapsis inhibidoras y receptores colinrgicos inhibidores en los vasos sanguneos que no
estn inervados.
Receptores colinrgicos y transduccin de seal. Henry Dale observ diversos steres de
la colina que desencadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la
muscarina. Dale sugiri que la Ach era un neurotransmisor en el sistema nervioso
autnomo; tenia acciones dobles, accin nicotnico y accin muscarnica.
La tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotnicos y muscarnicos de la
Ach.
Los receptores nicotnicos son canales inicos con ligando, y su activacin produce
incremento rpido de la permeabilidad celular al Na+ y al Ca2+, despolarizacin y
excitacin. Los receptores muscarnico pertenecen a receptores acoplados con protena
G. Las reacciones a los agonistas muscarnicos son ms lentas; pueden ser excitadoras o
inhibidoras.
Los receptores nicotnicos existen como distribuciones pentamricas de una a cuatro
subunidades definidas, que son de secuencia homloga. Una de las subunidades (.
Los receptores muscarnicos pertenecen a la superfamilia de las protenas receptoras
cuyas funciones son mediadas por la interaccin con protenas G.
Subtipos de receptores nicotnicos. No todos los receptores nicotnicos son
idnticos. La heterogeneidad de este tipo de receptor resulto an ms clara de estudios
de clonacin molecular. Ejemplo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades ((2(((
o (2(((). Los receptores del msculo embrionario desnervado contienen subunidad (, en
tanto hay una subunidad ( que sustituye a la ( en el msculo inervado del adulto. Esto

origina pequeas diferencias en la selectividad del ligando. Los receptores nicotnicos

del SNC se encuentran tambin en forma de pentmeros. Ante la diversidad de las
subunidades receptoras nicotnicas neuronales, se han designado como los subtipos ( y (.
Son ocho los subtipos de ( ((2 - (9) y cuatro los de ( ((2 - (5) en el sistema nervioso del
mamfero. Aunque no todas las combinaciones de ( y ( son funcionales.
Subtipos de receptores muscarnicos. Se han identificado mediante clonacin molecular
cinco subtipos de receptores colinrgicos muscarnicos. A diferencia de receptores
nicotnicos, los muscarnicos actan por dos sistemas de seales de segundo mensajero.
No se sospechaba la diversidad de receptores muscarnicos hasta fines de 1970; estudios
en la pirenzepina y estudio de otros agonistas y antagonistas, se obtuvo adelanto en la
clonacin de diversos cDNA que codifican receptores muscarnicos, los cuales han
identificado cinco subtipos de receptores. Se han designado M1 a M5
Hay receptores M1 en los ganglios de diversas gandulas secretoras; los receptores M2
predominan en el miocardio y parecen encontrarse tambin en el msculo liso; se
encuentran receptores M3 y M4 en ste y en las glndulas secretoras. Los cinco subtipos
se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden contener varios subtipos de receptores
muscarnicos, y la complejidad de la neurotransmisin muscarnica se incrementa por
presencia de ganglios parasimpticos dentro de los tejidos
Los subtipos M1, M3 y M5 activan a la protena G denominada Gq/11.
Transmisin adrenrgica.
Se incluyen noradrenalina, tambin de la mayor parte de las fibras simpticas
posganglionares y de ciertas vas del SNC, y dopamina, transmisor predominante del
sistema extrapiramidal del mamfero y de vas neuronales mesocorticales y mesolmbicas,
lo mismo que adrenalina, hormona principal de la mdula suprarrenal.
Las catecolaminas con importancia de las interacciones entre las catecolaminas
endgenas y frmacos empleados para tratar la hipertensin, trastornos mentales y otras
alteraciones.
Sntesis, almacenamiento y descarga de las catecolaminas.
propuso, la sntesis de adrenalina a partir de la tirosina.
TIROSINA
Tirosina-3-monooxigenasa
(tirosinhidroxilasa)
tetrahidrobiopterina

Sntesis. Blaschko (1939)

DOPA
L-aminocido aromtico descarboxilasa
Fosfato de piridoxal
DOPAMINA
Dopamina-(-hidroxilasa
Ascorbato
NORADRENALINA
Feniletanolamina N-metil transferasa
S-adenosilmetionina
ADRENALINA
Etapas de la sntesis enzimtica de dopamina, noradrenalina y adrenalina.
Casi todo el contenido de noradrenalina se confina a las fibras simpticas posganglionares;
desaparece en unos cuantos das despus de la seccin de dichos nervios. En la medula
suprarrenal las catecolaminas se almacenan en grnulos cromafines. Se encuentran dos
tipos de vesculas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas simpticas; grandes
vesculas centrales densas que corresponden a los grnulos cromafines, y pequeas
vesculas centrales densas que contienen noradrenalina.
Las neuronas adrenrgicas, las enzimas que participan en la formacin de noradrenalina
se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas, se transportan a lo largo de los
axones hasta sus terminaciones. Dentro del citoplasma ocurren la hidroxilacin de la
tirosina hasta dopa y la descarboxilacin de la dopa hasta dopamina. Un 50 % de la
dopamina se transporta de manera activa hasta las vesculas de almacenamiento, donde
se convierte en noradrenalina; el resto, que escapo a la captura de las vesculas, se
desamina hasta cido 3,4-dehidroxifenilactico (DOPAC) y, s O-metila hasta cido
homovanlico (HVA). La medula suprarrenal tiene dos tipos de clulas diferentes que
contienen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las que tienen primordialmente
adrenalina. La noradrenalina formada en los grnulos sale de estos por difusin, y s
metila en el citoplasma hasta adrenalina. Esta ultima reingresa en las glndulas
cromafines, donde se almacena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina constituye
aproximadamente 80% de las catecolaminas de la medula suprarrenal, y la noradrenalina
conforma la mayor parte del resto.
Almacenamiento de catecolaminas.

Estas hormonas se almacenan en vesculas para

garantizar su descarga regulada. La reserpina es un frmaco que inhibe el transporte de

monoaminas hacia el interior de estas vesculas, que culmina en agotamiento de las
catecolaminas de las terminaciones nerviosas simpticas y del cerebro.
El sistema de transporte de aminas a travs de las membranas axoplsmicas depende del
Na+, y lo bloquean de manera selectiva diversos frmacos, entre ellos la cocana y
antidepresores tricclicos como la imipramina.
Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la secuencia total de etapas por medio
de las cuales el impulso nervioso efecta la descarga de noradrenalina desde las fibras
adrenrgicas. En la medula suprarrenal, la liberacin de Ach por fibras preganglionares y
su interaccin con receptores nicotnicos sobre clulas cromafines para producir
despolarizacin localizada; entrada del Ca2+ da expulsin del contenido granular por
exocitosis y adrenalina. La entrada del Ca2+ tiene funcin esencial en acoplamiento del
impulso nervioso, la despolarizacin de la membrana y la abertura de los canales del Ca2+
con compuerta de voltaje, con liberacin de noradrenalina.
Terminacin de las acciones de las catecolaminas. Las acciones de noradrenalina y
adrenalina terminan en: 1) recaptacin de las mismas en las terminaciones nerviosas, 2)
dilucin por difusin hacia el exterior del surco del intersticio y captacin en sitios
extraneuronales, y 3) transformacin metablica. Son dos enzimas las importantes en las
etapas iniciales de la transformacin metablica de las catecolaminas: monoaminooxidasa
(MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966; Kopin, 1972).
La MAO como COMT estn distribuidas con amplitud por todo el cuerpo, incluso el
encfalo; las concentraciones ms altas de cada una se encuentran en hgado y rin.
Clasificacin de los receptores adrenrgicos. De importancia para comprender los
efectos tan diversos de las catecolaminas y los agentes simpaticomimticos relacionados
con clasificacin y propiedades de diferentes tipos de receptores adrenrgicos.
Ahlquist (1948) propuso la existencia de ms de un receptor adrenrgico. Estos
frmacos podran producir contraccin y relajacin del msculo liso segn el sitio, la dosis
y el agente elegido. Ejemplo, la noradrenalina ejerce efecto excitador potente sobre el
msculo liso, y actividad correspondientemente baja como inhibidor. La adrenalina
podra excitar como inhibir al msculo liso. Por tanto las designaciones ( y ( para
receptores ubicados sobre el msculo liso. El orden de potencia de los agonistas es
isoproterenol > adrenalina ( noradrenalina para los receptores ( adrenrgicos, y adrenalina
( noradrenalina >> isoproterenol para los receptores (-adrenrgicos.
Esta clasificacin inicial de receptores adrenrgicos se corrobor al identificar que algunos
antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos nerviosos

adrenrgicos y de los agentes simpaticomimticos a nivel de receptores (-adrenrgicos

(ejemplo, fenoxibenzamina), otros productos bloqueo (-adrenrgicos selectivo (ejemplo,
propanolol).
Los receptores (-adrenrgicos s subclasifican an en (1 (ejemplo, los del miocardio) y
(2 msculo liso). Hace poco se aisl un gen humano que codifica un tercer receptor (adrenrgico (designado (3) el cual es 10 veces ms sensible a la adrenalina que a la
adrenalina, resistente al bloqueo por antagonistas como, propanolol, puede medir
reacciones atpicas.
Se reconoce tambin heterogeneidad entre los receptores (-adrenrgicos. En
consideraciones funcionales y anatmicas cuando se percibi que la noradrenalina y otros
agonistas (-adrenrgicos podan inhibir en grado profundo la descarga de noradrenalina
desde las neuronas. Este efecto inhibidor de la noradrenalina sobre descarga desde las
terminaciones nerviosas se encuentra mediado por receptores (, que desde el punto de
vista farmacolgico son distintos de los receptores ( posinpticos clsicos. Se designaron
(2, en tanto los receptores ( excitadores posinpticos se designaron (1. La clonidina
son agonistas ms potentes a nivel de los receptores (2 que de los (1: en contraste,
fenilefrina y metoxamina activan de manera selectiva a los receptores (2 posinpticos.
Son tres los receptores (1-adrenrgicos desde el punto de vista farmacolgico y
clonados ((1A, (1B, (1D). Son tres los receptores (2-adrenrgicos clonados ((2A, (2B, (2C).
Receptores (-adrenrgicos. Los tres receptores (-adrenrgicos comparten una
identidad de secuencia de aminocidos cercana a 60% dentro de aplicacin de la
membrana, de ligandos para adrenalina y noradrenalina. El receptor (2-adrenrgico que
interactan sobre la molcula agonista de catecolamina.
Todos los receptores (-adrenrgicos estimulan a la adenilil ciclasa por interaccin de
GS.
La estimulacin del receptor produce acumulacin de cAMP, como resultado de su
fosforilacin.
Receptores (-adrenrgicos. Se han clonado seis genes distintos de los receptores (adrenrgicos: tres genes (1 ((1A, (1B (1D; Ford y col., 1994) y tres genes (2 ((2A, (2B, (2C;
Bylund, 1992). Se ajustan al receptor acoplados con protena G que abarca la membrana.
Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los tres receptores (1-adrenrgicos
comparten una identidad aproximada de 75% en cuanto a residuos aminocidos, al igual
que los tres receptores (2-adrenrgicos, pero los subtipos (1 y (2 no son ms semejantes
que lo que son los subtipos ( y ( (de 30 a 40 %).
Receptores (2-adrenrgicos.
Se acoplan a diversos efectores (Aantaa y col., 1995). La
inhibicin de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto observado, en algunos

sistemas la enzima recibe estimulacin de unidades Gi (( o estimulacin directa dbil de

GS. Los receptores (2-adrenrgicos activan a los canales del K+ con compuerta de
protena G, da por resultado hiperpolarizacin de la membrana. Puede ser dependiente
del Ca2+, en otros no lo es u resulta del acoplamiento directo mediado por protena G de
los receptores en los canales del K+. Los receptores (2-adrenrgicos pueden tambin
inhibir a los canales del Ca2+ con compuerta de voltaje.
Receptores (1-adrenrgicos. La estimulacin de estos receptores da por resultado
regulacin de, por lo menos, cuatro sistemas efectores. El modo primario de
transduccin de seales consiste en la movilizacin del Ca2+ intracelular desde los sitios
endoplsmicos de almacenamiento.
Un componente de primera importancia de las reacciones que ocurren despus de la
activacin del receptor consiste en la regulacin de diversas proteincinasas.
La estimulacin (1-adrenrgica de la fosfolipasa A2 produce descarga de araquidonato
libre, que se desplaza por vas de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las
prostaglandinas y los leucotrienos. La estimulacin de la actividad de la fosfolipasa A2
por diversos agonistas (adrenalina, que acta a nivel de los receptores (1-adrenrgicos)
ocurre en muchos tejidos y en muchas lneas celulares.
Localizacin de los receptores adrenrgicos. Los receptores (2 y (2-adrenrgicos
localizados a nivel presinptico satisfacen funciones importantes en la regulacin y
descarga de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas simpticas. Los
receptores (2-adrenrgicos presinpticos pueden mediar tambin la inhibicin de la
descarga de neurotransmisores distintos de la noradrenalina en los sistemas nerviosos
central y perifrico. Los receptores tanto (2 como (2-adrenrgicos estn tambin
localizados en sitios posinpticos; ejemplo, sobre muchos tipos de neuronas del
cerebro. En tejidos perifricos los receptores (2-adrenrgicos posinpticos se
encuentran en clulas de msculo liso vasculares y de otros tipos como, adipositos y
muchos tipos de clulas epiteliales secretoras (intestino, renales, endocrinas). Los
receptores (2-adrenrgicos posganglionares se pueden encontrar en miocardio (donde
median la contraccin) y tambin en clulas vasculares y de msculo liso de otros tipos
(donde median la relajacin). Los receptores tanto (2 como (2-adrenrgicos se ubican
en sitios relativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descargan
noradrenalina. Estos receptores extrasinapticos se encuentran, de manera
caracterstica, en las clulas de msculo liso vascular y en elementos sanguneos
(plaquetas y leucocitos).
Los receptores (1 y (1-adrenrgicos localizados principalmente en la vecindad inmediata
de las terminaciones nerviosas adrenrgicas en rganos blanco perifricos, colocados para

que se activen durante la estimulacin de estos nervios.

Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las clulas y tejidos sensibles a las
catecolaminas se exponen a agonistas adrenrgicos, se produce disminucin progresiva de
su habilidad para reaccionar a dichos compuestos, y se denomina, refractariedad,
desensibilizacin o taquifilaxia. El patrn de refractariedad varia segn el grado en que se
modifican los diversos componentes. La desensibilizacin puede limitarse a las acciones
de los agentes (-adrenrgicos. Se denominan desensibilizacin homloga. En otros
casos, la estimulacin por un agonista (-adrenrgico puede producir disminucin de la
reactividad a gran variedad de estimuladores mediados por los receptores de la sntesis
del cAMP. Desensibilizacin heterloga quiz se deba a cambios en los receptores.
Uno de los mecanismos ms importantes en la funcin de los receptores (-adrenrgico es
la estimulacin agonista de la fosforilacin del receptor, que disminuye la sensibilidad a la
estimulacin ulterior de las catecolaminas.
Mecanismos para la desensibilizacin heterloga. Esta cinasa permite concluir
un ciclo regulador de retroalimentacin negativa, que fosforila y desensibiliza al receptor
encargado de su estimulacin.
Mecanismos para la desensibilizacin homloga. Una proteincinasa dirigida al receptor,
denominada cinasa del receptor (-adrenrgico, fosforila los receptores slo cuando estn
ocupados por un agonista.
La protena homloga en el sistema visual se denomina arrestina (paro). Se fija con
mayor rapidez a las formas fosforiladas por protena G de los receptores que a las formas
no fosforiladas.
Los agonistas, adems, un secuestro rpido (minutos) y reversible de sus receptores y una
regulacin decreciente ms lenta (horas) de los receptores, en el cual disminuye l
numero real de receptores en la clula.
REACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS NERVIOSO Y ENDOCRINO
La teora de la transmisin neurohumoral implica, semejanzas por lo menos superficiales
entre los sistemas nervioso y endocrino. Actualmente la semejanza se extiende mucho
ms profunda, sobre todo al sistema nervioso autnomo. En la regulacin de la
homeostasis, este sistema es el encargado de la rpida adaptacin a los cambios del
ambiente total, tanto a nivel de las sinapsis ganglionares como al de las terminaciones
posganglionares, mediante liberacin de agentes qumicos que actan de manera
transitoria en sus sitios inmediatos de descarga. El sistema endocrino regula adaptacin

mas generalizadas y lentas, al liberar en la circulacin general hormonas que actan en

sitios distantes muy diseminados durante periodos que duran minutos, horas o
das. Ambos sistemas tienen representaciones centrales en el hipotlamo, lugar donde se
integran entre s y con las influencias subcorticales, corticales y raqudeas.
CONSIDERACIONES FARMACOLGICAS
Se presentan una clasificacin de los frmacos que actan sobre el sistema nervioso
perifrico y sus rganos efectores durante alguna etapa de la neurotransmisin.
Interferencia en la sntesis o la descarga del transmisor. Frmacos colinrgicos. El
hemicolinio, compuesto sinttico, bloquea al sistema de transporte del cual se acumula
colina en las terminaciones de las fibras colinrgicas, con lo que limita la sntesis de la Ach
almacenada disponible para la descarga. El vesamicol bloquea el transporte de Ach
hacia el interior de las vesculas de almacenamiento, con lo que previene su
descarga. La terminacin nerviosa presinptica donde la toxina botulnica inhibe la
descarga de Ach; suele sobrevenir la muerte por parlisis respiratoria. La toxina
botulnica se inyecta de manera local en el tratamiento de las distonas musculares, las
parlisis y algunos trastornos oftalmolgicos que se caracterizan por espasmo de los
msculos oculares.
Frmacos adrenrgicos. La (-metiltirosina (metirosina) bloquea la sntesis de
noradrenalina al inhibir a la tirosinhidroxilasa, cataliza la etapa limitante del ritmo. La
metildopa, inhibidor del L-aminocido descarboxilasa. El bretilio y la guanetidina
previenen la descarga de noradrenalina por medio del impulso nervioso. Sin embargo,
tanto la guanetidina como el bretilio pueden estimular de manera transitoria dicha
descarga. La guanetidina puede agotar las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir
el sistema de transporte vescular.
Promocin de la descarga del transmisor.
Frmacos colinrgicos. La
propiedad de los agentes colinrgicos para promover la descarga de Ach es limitada, quiz
por que stos y otros agentes colinomimticos son compuestos del amonio cuaternario y
no cruzan con facilidad la membrana axoniana hacia la terminacin nerviosa. Se sabe
que el veneno de la araa viuda negra produce una descarga transitoria de Ach.
Frmacos adrenrgicos. Varios frmacos que favorecen la descarga de mediador
adrenrgico. Predominar uno de dos efectos oponentes, segn la velocidad y duracin
de la descarga de noradrenalina desde las terminaciones adrenrgicas inducida por
frmacos. Por tanto, tiramina, efedrina, anfetamina y compuestos relacionados producen

una liberacin relativamente rpida del transmisor y un efecto simpaticomimtico.

La
reserpina, al bloquear la captacin vescular de aminas, origina un agotamiento lento y
prolongado del transmisor adrenrgico a nivel de las vesculas de almacenamiento
adrenrgico, donde s metabolza en gran medida por accin de la MAO
intraneuronal. El agotamiento genera el equivalente del bloqueo adrenrgico. La
reserpina produce tambin agotamiento de serotonina, dopamina. Y muchos de sus
efectos mayores puede ser consecuencia del agotamiento de transmisin distintos de la
noradrenalina.
El sndrome causado por deficiencia de dopamina-(-hidroxilasa; se caracteriza por
ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones altas de dopamina, fibras
aferentes barorreflejas e inervacin colinrgica intactas, y concentraciones imperceptibles
de actividad plasmtica de dopamina-(-hidroxilasa. Los pacientes presentan hipotensin
postural grave, aunada a otros sntomas. La dihidroxifenilserina reduce la hipotensin
postural de este trastorno.
Acciones agonistas y antagonistas en los receptores. Frmacos colinrgicos. Los
receptores nicotnicos de ganglios autonmicos y del msculo estriado no son idnticos;
reacciones de manera diferente a algunos agentes estimuladores y bloqueadores. El
tetraetilamonio , trimetafn y hexametonio sus sustancias de bloqueo ganglionar con
eficacia como de los ganglios autonmicos. El decametonio produce bloqueo
neuromuscular selectivo.
Frmacos adrenrgicos.
Gran numero de compuestos sintticos semejanza estructural
con las catecolaminas naturales pueden interactuar con los receptores ( o (-adrenrgicos,
y produce efectos simpaticomimticos. La fenilefrina acta de manera selectiva a nivel
de los sitios receptores (1-adrenrgicos, la clonidina es un agonista (2-adrenrgico
selectivo. El isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los receptores tanto
(1 como (2-adrenrgicos. La terbutalina con accin selectiva sobre los receptores (2adrenrgicos; genera broncodilatacin eficaz con efectos mnimos en el corazn. El
agente de bloqueo (1-metoprolol, que suprime los efectos cardiacos de las catecolaminas
sin producir un grado equivalente de antagonismo a nivel de los bronquolos. Prazosina
y yohimbina son antagonistas (1 y (2-adrenrgicos. Diversos frmacos que promueven la
descarga de noradrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus efectos, a los
activadores o bloqueadores de los receptores posinpticos (ejemplo, tiramina y reserpina,
respectivamente).
Interferencia en la destruccin del transmisor. Frmacos colinrgicos. Los agentes antiChE cuya accin primaria es la inhibicin de la AChE, con acumulacin consecuente de Ach
endgena. La acumulacin de Ach a nivel de la unin neuromuscular produce
despolarizacin de las placas terminales y parlisis flccida. En los sitios efectores

muscarnicos posganglionares, la reaccin consiste en estimulacin excesiva que da por

resultado contraccin y secrecin, o inhibicin mediada por hiperpolarizacin. En los
ganglios se observa despolarizacin e incremento de la transmisin.
Frmacos adrenrgicos. La recaptacin de noradrenalina por las terminaciones
nerviosas adrenrgicas, es el principal mecanismo de interrupcin de su accin
transmisora.
Las acciones antidepresivas y efectos adversos de la imipramina y
frmacos relacionados se deben a una accin similar a nivel de las sinapsis adrenrgicas en
el SNC.
OTROS NEUROTRANSMISORES AUTONMICOS
En los ltimos aos se han acumulado pruebas de que la mayor parte de las neuronas de
los sistemas nerviosos tanto central como perifrico contienen ms de una sustancia con
actividad potencial.
En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras perifricas, existen dos o ms de estas
sustancias dentro de terminaciones nerviosas individuales y que se descargan de manera
simultanea tras la estimulacin nerviosa. Aunque la separacin anatmica de
componentes del parasimptico y simptico del sistema autnomo y las acciones de Ach y
noradrenalina (sus principales neurotransmisores) brindan la estructura esencial para el
estudio de funcin anatmica , otros mensajeros qumicos, como purinas, eicosanoides y
pptidos, modulan o median las reacciones que ocurren tras la estimulacin de las
neuronas preganglionares del sistema nervioso autnomo. La neurotransmisin
autonmica se est ampliando para incluir casos en los que se descargan sustancias
distintas de Ach o noradrenalina, y que pueden funcionar como cotransmisores,
moduladores o incluso transmisores primarios.
El origen de estas sustancias activas pueden ser neuronas locales, como las intestinales
o las interneuronas en los ganglios, o las clulas en contacto directo con estructuras
blanco, como las clulas del endotelio vascular.
Las pruebas a favor de transmisin no adrenrgica y no colinrgica, en el sistema nervioso
autnomo abarca las siguientes consideraciones: 1) todas o una parte de las reacciones a
la estimulacin de los nervios preganglionares o posganglionares, o a la estimulacin de
campo de las estructuras blanco, persisten en presencia de concentraciones mximas de
agentes de bloqueo muscarnico o adrenrgico; 2) la sustancia probable se puede
identificar dentro de las fibras nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se
puede recuperar en la sangre venosa o l liquido de perfusin que se descarga despus de
estimulacin elctrica, descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina, y 4) se
imitan los efectos de la estimulacin elctrica al aplicar la sustancia, y se inhiben
presencia de antagonistas (o anticuerpos) especficos.

La lista creciente de pptidos que se encuentran en la mdula suprarrenal, las fibras

nerviosas o los ganglios del sistema nervioso autnomo, o en las estructuras que ste
inerva. Incluye encefalinas, sustancias P, somatostatina, hormona liberadora de
gonadotropina, colecistocinina, pptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina,
pptido intestinal vasoactivo y neuropptido.
Transmisin no adrenrgica y no colinrgica por las purinas y el xido ntrico. El msculo
liso de muchos tejidos inervados por el sistema nervioso autnomo se relaja despus de la
estimulacin mediante electrodos de campo.
La adenosina se puede generar por transporte desde el citoplasma celular para activar los
receptores extracelulares sobre las clulas adyacentes. Contribuyen a recambio rpido la
captacin eficaz por los transportadores celulares y su tasa rpida de metabolismo hasta
inosina o hasta adeninnucletidos.
Los receptores purinrgicos que se encuentran en la superficie celular se pueden clasificar
en receptores de adenosina (A o P1) y ATP (P2). Las , como cafena y teofilina, bloquean
de manera preferencial a los receptores de adenosina. Hay subtipos de estos receptores
en cerebro, tejidos perifricos y eritrocitos circulantes.
CAPITULO 7
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS
La acetilcolina es el neurotransmisor endgeno, a nivel de la sinapsis y las uniones
neuroefectoras colinrgicas, en los sistemas nerviosos central y perifrico. Las acciones
de la acetilcolina son mediadas por receptores colinrgicos nicotnicos y muscarnicos, que
traducen las seales por mecanismos distintos. Los receptores muscarnicos se
encuentran primordialmente sobre las clulas efectoras vegetativas que estn inervadas
por nervios parasimpticos posganglionares. l termino parasimpaticomimtico se
refiere a efectos de los agonistas. Los receptores muscarnicos se ubican tambin en
encfalo, ganglios y algunas clulas, como las de los vasos sanguneos. Los agonistas
colinrgicos imitan los efectos de la acetilcolina en estos sitios.
I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS
Los agonistas de receptores muscarnicos colinrgicos se clasifican en dos grupos: 1)
acetilcolina y diversos colinsteres sintticos, y 2) alcaloides colinomimticos naturales
(pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congneres sintticos.

COLINSTERES
La acetilcolina (Ach) carece virtualmente de aplicaciones teraputicas.
De los derivados sintticos de colina, solo se han hallado aplicaciones clnicas metacolina,
carbacol y betanecol.
Mecanismos de accin. En capitulo anterior se describen mecanismos de accin de Ach
endgena.
Estas sinapsis se encuentran en 1) sitios efectores autnomos inervados por fibras
parasimpticas posganglionares, 2) clulas ganglionares simpticas y parasimpticas de la
mdula suprarrenal inervadas por fibras autonmicas preganglionares, 3) placas motrices
terminales del msculo esqueltico inervadas por los nervios motores somticos y 4)
algunas sinapsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La Ach acta tambin sobre
receptores presinpticos en los sistemas nerviosos perifrico y central. Al administrar
Ach por va general acta en todos estos sitios. Es limitada su penetracin en el SNC.
La muscarina agente que acta de manera selectiva a nivel de las clulas efectoras
autonmicas para producir, los mismos efectos que la Ach, las acciones de esta ltima y
sustancias afines a estos niveles se conocen como muscarinas.
Los receptores muscarnicos se encuentran tambin en las clulas ganglionares
autonmicas y en la medula suprarrenal. Todas las acciones de la Ach y sus congneres
en los receptores muscarnicos se pueden bloquear con atropina.
Propiedades y subtipos de los receptores muscarnicos.
Los receptores muscarnicos se
identifican en la periferia y en el SNC. Los efectos diferenciales de dos agonistas
muscarnicos, betanecol y McN-A-343, hicieron que se designaran a los receptores
muscarnicos como M1 (ganglionares) y M2 (de las clulas efectoras) (Goyal,
1988). Las bases para la selectividad son inciertas.
La clonacin de los cDNA ha permitido identificar cinco productos gnicos distintos
(Bonner y col, 1987). Cuando se expresan en clulas, las propiedades de cuatro
corresponden al punto de vista farmacolgico y designan M1, M2, M3, y M4. An falta
aclarar las relaciones del producto gnico M5, desde el punto de vista farmacolgico.
Todos los subtipos de receptores muscarnicos interactan con miembros de protenas
reguladoras de fijacin de nucletido de la guanina (protena G).
El carbacol y betanecol son carbamoilsteres no sustituidos, resistentes a la hidrlisis de
Ach o de colinesterasas inespecficas. El betanecol tiene acciones muscarnicas, pero
ambos frmacos actan con cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga
urinaria. El carbacol conserva una actividad nicotnico importante, en particular sobre los
ganglios autonmicos.

Propiedades farmacolgicas
Aparato cardiovascular. La Ach tiene cuatro efectos: vasodilatacin, disminucin de la
frecuencia cardiaca (efecto cronotrpico negativo), reduccin de la velocidad de
conduccin en los tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y
auriculoventricular (AV) (efecto dromotrpico negativo), y disminucin de la fuerza de la
contraccin cardiaca (efecto inotrpico negativo). El ltimo efecto tiene menor
importancia en el msculo ventricular que en el auricular. Algunos de los efectos pueden
enmascararse por acciones directas de la ACh.
Rara vez se administra ACh por va general, sus acciones cardiacas tienen importancia por
participacin de impulsos vgales colinrgicos en acciones de los glucsidos cardiacos.
La inyeccin intravenosa de dosis pequeas de Ach produce disminucin evanescente de
la presin arterial a causa de vasodilatacin generalizada, aunada a taquicardia refleja. Se
requiere dosis mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conduccin nodal AV
por accin de Ach en el corazn. Si se inyectan grandes dosis de Ach despus de la
administracin de atropina, se observar un incremento de la presin arterial; este
aumento se debe a la estimulacin de la descarga de catecolaminas desde medula
suprarrenal, y a la activacin de los ganglios simpticos.
La Ach produce dilatacin de todos los lechos vasculares, incluso de pulmonares y
coronarios.
La dilatacin de los lechos vasculares se debe a la presencia de receptores muscarnicos,
del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la falta de una innervacin colinrgica.
Tambin puede generarse vasodilatacin, secundaria, al inhibir la Ach la descarga de
noradrenalina de terminaciones nerviosas adrenrgicas.
La hipotensin y bradicardia que produce la administracin intravenosa de dosis altas de
metacolina son idnticas a las causadas por la Ach. Despus de dosis subcutneas de 20
mg, sobrevienen una disminucin transitoria de la presin arterial y taquicardia
compensadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el betanecol son, menos
notorio despus de dosis subcutnea u orales ordinarias que afectan a las vas
gastrointestinales y urinarias.
Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo puede producir incremento del tono,
de la amplitud de las contracciones y de la actividad peristltica de estomago e intestinos,
aumento de la actividad secretora del tubo digestivo. La mayor motilidad puede
ocasionar nuseas, eructos, vmito, clicos y defecacin.
Vas urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia de Ach y metacolina, estimulan a
las vas urinarias, tubo digestivo. Los colinsteres de colina aumentan el peristaltismo

ureteral, contraen el msculo detrusor de la vejiga urinaria, incrementan la presin

mxima de la miccin voluntaria y disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan tambin
al trgono y esfnter externo.
Efectos diversos. La Ach y sus anlogos estimulan la secrecin de todas las glndulas
que reciben innervacin parasimptica, incluso las lagrimales, traqueobronquiales,
salivales, digestivas y sudorparas exocrinas. Los principales efectos en aparato
respiratorio son, incremento de la secrecin traqueobronquial, broncoconstriccin y
estimulacin de los quimiorreceptores de los cuerpos carotdeos y artico; cuando se
instilan en el ojo, produce miosis.
Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la ACh y a la metacolina, y sus efectos
se intensifican con la administracin previa de anticolinesterasas. Los ltimos frmacos
generan solo efectos adictivos.
La atropina bloquea de manera selectiva los efectos muscarnicos de los frmacos de este
tipo, por ocupacin competitiva de los sitios receptores colinrgicos en clulas efectoras
autonmicas y receptores muscarnicos de clulas ganglionares autonmicas. El
hexametonio y medicamentos relacionados bloquean acciones nicotnicas de la ACh y sus
derivados a nivel de ganglios autonmicos; la tubocurarina y otros agentes de bloqueo
competitivo antagonizan sus efectos a nivel de unin neuromuscular del msculo
esqueltico.
Aplicaciones teraputicas.
El cloruro de betanecol (Urecholine, se emplea como estimulante del msculo liso del
tubo digestivo y, de la
vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para promover la
salivacin. El cloruro de metacolina (Provocholine) puede seguir utilizndose para l
diagnostico de la hiperreactividad bronquial y los trastornos asmticos.
Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser til en distensin abdominal
posoperatoria, y de atona y retencin gstrica o gastroparesia. Se ha empleado en
algunos pacientes con leo adinmico causado por estados txicos. Puede ser necesario
insertar una cnula rectal para facilitar la evacuacin de la flatulencia. til en ciertos
casos de megacolon congnito.
El betanecol es beneficioso para tratar el reflujo esofgico. Se incrementa la presin del
esfnter esofgico inferior y la motilidad esofgica, y disminuye el reflujo cido hacia
esfago. Su empleo ha sido sustituido en este trastorno por el de agentes procinticos
con actividad agonista colinrgica y antagonista de la dopamina (metoclopramida),
actividad agonista de la serotonina (cisaprida). Este ultimo eficaz en trastornos de la

motilidad de la parte baja de las vas gastrointestinales.

Trastornos de la vejiga. El betanecol til para combinar la retencin urinaria y el
vaciamiento insuficiente de la vejiga cuando no hay obstruccin orgnica, como en
retencin urinaria posoperatoria y posparto, y de vejiga hipotnica, migena o
neurgena. Se ha informado que los antagonistas (-adrenrgicos son auxiliares tiles
para reducir la resistencia ofrecida a la salida de la orina por el esfnter interno. El
betanecol intensifica las contracciones del msculo detrusor despus de lesin raqudea,
cuando est intacto el reflejo vesical, y se han observado beneficios en la parlisis
sensitiva o motora parcial de la vejiga. Puede evitarse el sondeo. En la retencin aguda,
se inyecta por va subcutnea 2.5 mg del frmaco; puede repetirse despus de 15 a 30
min. l estomago debe estar vaco al momento de la inyectar el frmaco. En casos
crnicos, se administra por va oral 10 a 50 mg del frmaco dos a cuatro veces al da con
las comidas, para evitar nuseas y vmitos, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o
automtico; a continuacin se suprime con lentitud su administracin. Una dosis
demasiado grande ocasiona disinergia entre detrusor y esfnter.
Xerostoma. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, en vez de pilocarpina para
tratar la disfuncin de las glndulas salivales.
Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus anlogos agonistas deben
administrarse slo por va oral o subcutnea con objetivos de lograr efectos generales; se
aplican directamente en el ojo. Si se administran por va intravenosa o intramuscular,
perdern su selectividad de accin, y se incrementan en gran medida la incidencia y
gravedad de sus efectos txicos. Si sobreviene una reaccin toxica grave a estos
frmacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1.0 mg) por va subcutnea o
intravenosa. Tambin til adrenalina (0.3 a 1.0 mg por va subcutnea o intramuscular).
Entre las contraindicaciones principales destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia
coronaria y enfermedad ulcerosa pptica.
Otros posibles efectos son bochornos, sudacin, clicos, eructos, sensacin de opresin
en la vejiga, dificultad para la acomodacin visual, cefalalgia y salivacin.
ALCALOIDES COLINRGICOS NATURALES Y ANLOGOS SINTTICOS
Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y
arecolina. La muscarina acta casi exclusivamente a nivel de sitos receptores
muscarnicos. La arecolina acta a nivel de receptores nicotnicos. La pilocarpina
genera un efecto muscarnico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares

anmalas, y las glndulas sudorparas son sensibles a este frmaco. Aunque estos
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacolgicos, su empleo clnico
actual se restringe, al uso de la pilocarpina como agente sialogogo y mitico.
Propiedades farmacolgicas
Msculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la pilocarpina produce
constriccin pupilar, espasmo de la acomodacin e incremento transitorio de la presin
intraocular. La miosis dura desde varias horas hasta un da, el efecto en la acomodacin
desaparece en plazo aproximado de dos horas. Los alcaloides muscarnicos estimulan al
msculo liso del tubo intestinal e incrementan su tono y su motilidad; grandes dosis
generan espasmo y tenesmo. Se estimula tambin la musculatura bronquial. Pacientes
asmticos reaccionan a la pilocarpina, con reduccin de la capacidad vital, puede
desencadenar un ataque asmtico. La pilocarpina y la muscarina intensifican el tono y la
motilidad de los urteres, vejiga urinaria, vescula biliar y conductos biliares.
Glndulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por va subcutnea) genera diaforesis
notable en el ser humano; ste puede secretar 2 a 3 L de sudor despus de su
administracin. Se incrementa la salivacin. Por va oral la pilocarpina produce saliva
de manera ms sostenida. La muscarina y la arecolina son tambin agentes diaforticos
potentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, salivacin. Nuseas, vmito,
debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos alcaloides estimulan tambin a las glndulas
lagrimales, gstricas, pancreticas e intestinales, y a las clulas musculares de las vas
respiratorias.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares despus de la inyeccin intravenosa
de dosis muy pequeas (0.01 a 0.03 (g/kg) de muscarina consisten en disminucin notable
de la presin arterial y retardo o interrupcin temporal del latido cardiaco. La atropina
previene las reacciones vasodepresoras como presora.
Sistema nervioso central. La inyeccin intravenosa de dosis pequeas de pilocarpina,
muscarina y arecolina desencadenan una estimulacin cortical.
Aplicaciones teraputicas
La pilocarpina se proporciona por va oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la
xerostoma que sobreviene tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el
sndrome de Sjgren. Este ultimo es un trastorno autoinmunitario que afecta a mujeres;
estn alteradas las secreciones de las glndulas salivales. Se logran aumento de la
secrecin salival, facilidad para deglutir y mejora subjetiva de la hidratacin de la cavidad
bucal, el parnquima salival conserva una funcin residual. Los efectos adversos son los

caractersticos de la estimulacin colinrgica, y la sudacin es la molestia ms

frecuente. El betanecol produce menos diaforesis.
La pilocarpina se utiliza para tratar el glaucoma, se instala en solucin en el ojo, a una
concentracin de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solucin al 10%. Es el agente colinrgico
estndar en el tratamiento inicial del glaucoma de ngulo abierto. Se produce reduccin
de la presin intraocular en plazo de unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho
horas. La accin mitica de la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis
originada por la atropina; alternada con midriticos, se emplea para disolver las
adherencias entre iris y cristalino.
Toxicologa
La intoxicacin con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza por intensificacin de
sus efectos parasimpaticomimticos diversos y es similar a la produccin por el consumo
de hongos del gnero Inocybe. El tratamiento administrar por va parenteral atropina a
dosis suficientes para que crucen la barrera hematoenceflica, y en aplicar medidas
adecuadas para apoyar la respiracin y circulacin, y contrarrestar el edema pulmonar.
Intoxicacin por hongos (micetismo). Los sntomas de intoxicacin atribuibles a la
muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min despus de la ingestin;
stos consisten en sialorrea, epifora, nuseas, vmito, cefalalgia, trastornos visuales,
clicos, diarrea, broncospasmo, taquicardia, hipotensin y choque. Estos efectos se
bloquean con tratamiento con atropina (1 a 2 mg por va intramuscular cada 30 min).
La intoxicacin producida por A. muscarina y las especies de Amanita se origina en las
propiedades neurolgicas y alucingenas del muscinol, el cido ibotnico y otros
derivados del isoxazol.
Los sntomas varan entre irritabilidad, inquietud, ataxia,
alucinaciones y delirio, y somnolencia con sedacin. El tratamiento es principalmente de
sostn; estn, indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitacin, la atropina
suele exacerbar el delirio. Los Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos
gastrointestinales y hepatotoxicosis retrasada.
La foema grave de micetismo es la producida por Amanita phaloides, y las especies de
Lepiota y Galerina. Estas especies constituyen casi 90% de todos los casos
letales. Puede serlo la ingestin de apenas 50 g de A. phalloides (seta mortfera). Esto
produce muerte celular, a nivel de mucosa gastrointestinal, hgado y rin. Los sntomas
iniciales a menudo pasan inadvertidos, consisten en diarrea y clicos. Se produce un
periodo asintomtico que dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento heptico y
renal. La muerte sobreviene en cuatro a siete das, a causa de insuficiencia renal y
heptica. El tratamiento es penicilina, cido titico y silibinina.

Con la gravedad de la toxicosis y las estrategias teraputicas en la intoxicacin por hongos

dependen de la especie ingerida, debe lograrse su identificacin.
II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS
La clase de frmacos antagonistas de los receptores muscarnicos abarca
atropina.
Los antagonistas de los receptores muscarnicos impiden los efectos de la
Ach al bloquear su fijacin a los receptores colinrgicos muscarnicos a nivel de los sitios
neuroefectores en msculo liso, msculo cardiaco y clulas glandulares, ganglios
perifricos y sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores muscarnicos
producen poco bloqueo de los efectos de la Ach en los sitios nicotnicos receptores. La
atropina genera bloqueo parcial slo a dosis relativamente altas. Los anlogos del
amonio cuaternario de la atropina, manifiestan, un grado ms alto de actividad
bloqueadora nicotnica y, tienden a interferir en la transmisin ganglionar o
neuromuscular.
Efectos de la atropina en relacin con la dosis
Dosis
Efectos
0.5 mg Disminucin leve de la frecuencia cardiaca;
cierta sequedad bucal; inhibicin de la sudacin
1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la
frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido de
disminucin; dilatacin pupilar leve
2.0 mg Frecuencia cardiaca rpida; palpitaciones; sequedad bucal notable; pupilas
dilatadas; visin cercana un tanto borrosa
5.0 mg
Todos los sntomas mencionados, pero en grado
notable; dificultad para hablar y deglutir; inquietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y caliente; dificultad para orinar; reduccin del peristaltismo
intestinal
10.0 mg y ms
Los sntomas mencionados, pero ms notables
an; pulso rpido y dbil; iris prcticamente obliterado. Visin muy borrosa; piel enrojecida,
caliente, seca y de tonalidad escarlata; ataxia, inquietud y excitacin; alucinaciones, delirio; coma
Las dosis pequeas de antagonistas de los receptores muscarnicos deprimen las

secreciones salival y bronquial, y la sudacin. A dosis mayores se dilata la pupila, se

inhibe la acomodacin del cristalino para la visin de cerca y se bloquean los efectos
vgales sobre el corazn. Dosis mayores inhiben el control parasimptico de la vejiga
urinaria y el tubo digestivo y, inhiben la miccin y disminuyen el tono, as como la
motilidad del intestino. Dosis an mayores para suprimir la secrecin y motilidad
gstricas.
ATROPINA, ESCOPOLAMINA Y ALCALOIDES
DE LA pina
RELACIONADOS
Los frmacos del grupo de la belladona estn distribuidos con amplitud en la naturaleza,
en plantas de la familia Solanceae. Atropa belladona produce el alcaloide atropina. El
alcaloide escopolamina (hioscina) se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus nger
y en Scopolia carniolica.
Propiedades qumicas. Atropina y escopolamina son steres orgnicos formados por la
combinacin de un cido aromtico, el cido trpico, y bases orgnicas complejas, ya sean
tropina (tropanol) o escopina. La homatropina es un compuesto semisinttico
producido por la combinacin de la base tropina con cido mandlico. Los derivados del
amonio cuaternario, son nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina y
metilbromuro de hematropina.
Mecanismos de accion. Atropina y compuestos relacionados son antagonistas
competitivos de las acciones de la Ach y otros agonistas muscarnicos; compite por un sitio
comn de fijacin sobre el recetor muscarnico. El sitio de fijacin para antagonistas
competitivos y la acetilcolina es una hendidura del receptor.
La atropina bloquea todos los receptores muscarnicos, de las glndulas exocrinas como
de msculo liso y cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas de los
receptores muscarnicos inhiben las reacciones a la estimulacin nerviosa colinrgica
posganglionar.
Propiedades farmacolgicas.
La atropina y escopolamina difieren desde el punto de
vista cuantitativo en sus acciones antimuscarnicas, sobre todo en su habilidad para
afectar al SNC. La atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis
clnicas. La escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis teraputicas
bajas. La diferencia es la mayor permeacin de la escopolamina a travs de la barrera

hematoenceflica.
Sistema nervioso central. A dosis teraputica (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce slo
excitacin vagal leve, resultado de estimulacin del bulbo raqudeo y de los centros
cerebrales superiores. Dosis txicas de atropina, se vuelven ms notable la excitacin
central, y esto da inquietud, irritabilidad, desorientacin, alucinaciones o delirio. Con
dosis an mayores, la estimulacin va seguida de depresin, que culmina en colapso
circulatorio e insuficiencia respiratoria despus de un periodo de parlisis y coma.
A dosis teraputicas la escopolamina genera, en condiciones normales depresin del SNC
que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoacin, con
reduccin de la etapa de sueo de movimientos oculares rpidos, tambin hay
euforia. Estos efectos excitadores se producen despus de administrar grandes dosis de
escopolamina.
Otros efectos.
Los alcaloides de la belladona y los antagonistas del receptor
muscarnico, se han empleado para tratar el parkinsonismo. Pueden ser auxiliares en el
tratamiento recomendado con levodopa. Se emplean tambin para tratar los sntomas
extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso de la teraputica con
frmacos antipsicticos. La escopolamina es eficaz para prevenir el mal del viajero
(mareo por movimiento, o cinetosis
).
Ganglios y nervios autonmicos. En los ganglios simpticos, los agonistas colinrgicos
producen tambin generacin de potenciales posinpticos excitadores lentos mediados
por los receptores muscarnicos M1 y colinrgicos posganglionares. Esta reaccin
sensible a la pirenzepina.
La pirenzepina inhibe la secrecin de cido gstrico a dosis que tienen poco efecto sobre
la salivacin o la frecuencia cardiaca.
Se encuentra tambin receptores muscarnicos en las terminaciones nerviosas simpticas
y parasimpticas.
Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarnicos bloquean las reacciones del
msculo del esfnter del iris y del msculo ciliar del cristalino a la estimulacin
colinrgica. Por tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodacin
(ciclopleja). La gran dilatacin pupilar da por resultado fotofobia; el cristalino queda fijo
para la visin de lejos y los objetos cercanos se ven borrosos o incluso ms pequeos de lo
que son. Queda abolida la constriccin refleja pupilar normal a la luz o a la convergencia
de los ojos. Estos defectos pueden producirse despus de administracin local o general

de los alcaloides.
Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de manera local generan efectos
oculares de duracin considerable; quiz no se recuperen por completo la acomodacin y
los reflejos pupilares durante 7 a 12 das. Los antagonistas de los receptores muscarnicos
que se emplean como midriticos difieren de los agentes simpaticomimticos en que los
ltimos producen dilatacin pupilar sin prdida de la acomodacin. Pilocarpina, steres
de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) puede corregir en parte o por completo los
efectos oculares de la atropina si se administran a concentraciones suficientes.
Los antagonistas de los receptores muscarnicos tienen poco efecto sobre la presin
intraocular, salvo en los pacientes con glaucoma de ngulo estrecho, la presin puede
incrementarse de manera peligrosa. El aumento de presin ocurre cuando es estrecha la
cmara anterior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabculas, lo cual
interfiere en el drenaje del humor acuoso. Puede desencadenar una primera crisis.
Aparato cardiovascular. Corazn. El efecto de la atropina en el corazn consiste en
alterar la frecuencia cardiaca. La reaccin dominante es taquicardia, el ritmo cardiaco
suele disminuir de manera transitoria con dosis clnicas (0.4 a 0.6 mg) No ocurren
cambios de la presin arterial o del gasto cardiaco.
Las dosis mayores de atropina origina taquicardia progresivamente creciente, al bloquear
los receptores M2 del marcapaso nodal SA. La frecuencia cardiaca en reposo aumenta
en cerca de 35 a 40 latidos por minuto en varones jvenes que reciben 2 mg de atropina
por va intramuscular.
La disminucin de la frecuencia cardiaca es mayor con dosis bajas de escopolamina (0.1 o
0.2 mg) que con atropina.
La dosis adecuada de atropina puede abolir muchos tipos de retardo cardiaco vagal reflejo
o asistolia; ejemplo, por inhalacin de vapores irritantes, estimulacin del seno carotdeo,
presin sobre los globos oculares, estimulacin peritoneal o inyeccin de material de
contraste durante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de manera repentina la
bradicardia o la asistolia causadas por colinsteres, el paro cardiaco por estimulacin
elctrica del vago.
La atropina disminuye el grado del bloqueo cardiaco de segundo grado (ejemplo bloqueo
de Wenckebach), en los cuales la actividad vagal es un factor causal (como sucede en caso
de intoxicacin por digital). En pacientes con bloqueo cardiaco completo, la atropina
puede incrementar la frecuencia idioventricular; en otros, sta se estabiliza. La atropina y
escopolamina mejoran el estado clnico de los pacientes que tienen infarto incipiente de
miocardio, alivia la bradicardia sinusal grave o el bloqueo AV.
Circulacin. A dosis clnica, la atropina contrarresta por completo la vasodilatacin

perifrica y la disminucin aguda de la presin arterial que producen los colinsteres.

Las cantidades toxicas de atropina, y dosis teraputicas, dilatan los vasos sanguneos
cutneos, enrojecimiento.
Vas respiratorias. Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz, boca,
faringe y bronquitis y, desecan las mucosas de las vas respiratorias. Cuando la secrecin
es excesiva y es la base para el empleo de atropina y escopolamina en la premedicacin
preanestsica. La depresin de la secrecin mucosa y la inhibicin de la depuracin
mucociliar son efectos adversos indeseables de la atropina en pacientes con enfermedad
de vas respiratorias.
Los antagonistas muscarnicos tienen eficacia contra la broncoconstriccin producida por
frmacos parasimpaticomimticos como metacolina y anticolinesterasas. Antagonizan en
parte la broncoconstriccin inducida por histamina, bradicinina y prostaglandina. La
habilidad para bloquear efectos broncoconstrictores de los mediadores inflamatorios que
se liberan durante las crisis de asma, constituye la base para el empleo de agentes
anticolinrgicos, junto con agonistas (-adrenrgicos, en el tratamiento de esta
enfermedad.
Tubo digestivo. Las acciones de los antagonistas de los receptores muscarnicos en
estmago e intestino culmin en su empleo como agentes antiespasmdicos en el control
de inhibe slo de manera incompleta los efectos de los impulsos vgales. La sinapsis
intestinal est inervada por fibras vgales preganglionares. Los antagonistas de los
receptores de histamina H2 selectivos, y los antagonistas de los receptores muscarnicos
M1 selectivos, han sustituido a la atropina y a otros antagonistas no selectivos como
inhibidores de la secrecin de cido.
Secrecin. La secrecin salival es muy sensible a la inhibicin por los antagonistas de los
receptores muscarnicos, que pueden abolir por completo la abundante secrecin acuosa
inducida de manera parasimptica. La boca se seca, y quiz se torne difciles la deglucin
y el habla.
Los antagonistas de los receptores muscarnicos reducen tambin la secrecin gstrica.
Motilidad. Los alcaloides de la belladona tiene efectos sobre la motilidad del tubo
digestivo. Manifiesta el control motor parasimptico predominante del intestino.
Las dosis teraputicas de atropina producen efectos inhibidores y prolongados sobre la
actividad motora de estmago, duodeno, yeyuno, leon y colon, que se caracteriza por
disminucin del tono, de la amplitud y de la frecuencia de las contracciones
peristlticas. Se requieren dosis grandes para producir esta inhibicin. La atropina
bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo digestivo.

Otros tipos de msculo liso. Vas urinarias. La atropina (1.2 mg por va intravenosa)
dilata pelvis renal, clices, urteres y vejiga e incrementa la visibilidad de los riones. La
atropina disminuye el tono y la amplitud normal de las contracciones de urter y vejiga y a
menudo elimina la intensificacin del tono ureteral inducida por frmacos.
Vas biliares. La atropina ejerce una accion antiespasmdica leve sobre la vescula biliar
y los conductos biliares en el ser humano. Este efecto no suele bastar para superar o
impedir el espasmo y el incremento de la presin de los conductos biliares que inducen
los opiides. Los nitritos son ms eficaces que la atropina a este respecto.
tero. La atropina y escopolamina tienen por lo general efectos insignificantes sobre el
tero humano.
Glndulas sudorparas y temperatura. Las dosis pequeas de atropina o escopolamina
inhiben la actividad de las glndulas sudorparas, y la piel se torna caliente y seca. La
sudoracin puede deprimir lo suficiente para que se eleve la temperatura corporal.
En lactantes y nios pequeos, dosis moderadas de alcaloides de la belladona pueden
inducir fiebre por atropina.
Absorcin, destino y eliminacin. Los alcaloides de la belladona se absorben con rapidez
en el tubo digestivo. Ingresan a la circulacin cuando se aplican de manera local en las
superficies mucosas del cuerpo. Es limitada la absorcin por la piel intacta. La
atropina tiene una vida media cercana a cuatro horas; el metabolismo heptico se encarga
de la eliminacin de cerca de la mitad de la dosis, y la parte restante se excreta sin
cambios por la orina.
Intoxicacin por antagonistas de los receptores muscarnicos y otros frmacos
anticolinrgicos. La ingestin deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de
frmacos con propiedades atropnicas es una causa de intoxicacin o
envenenamiento. Agentes de bloqueo de los receptores H1 de la histamina, fenotiazinas
y antidepresores tricclicos tienen actividad de bloqueo de los receptores muscarnicos y,
pueden producir sndromes que incluyen aspectos de la intoxicacin con atropina.
Entre los antidepresores tricclicos, protriptilina y amitriptilina son los antagonistas ms
potentes de los receptores muscarnicos. Se dan dosis teraputicas mucho ms altas
que la dosis eficaz de atropina, con frecuencia se observan efectos antimuscarnicos.
Lactantes y nios pequeos son sensibles a los efectos txicos de los frmacos
atropnicos. Casos de intoxicacin en infantes han sido resultado de instilacin

conjuntival de frmacos atropnicos para la refraccin oftlmica y en busca de otros

efectos oculares. Se ha informado, en adultos, delirio o psicosis toxicas, despus de la
instilacin de gotas oftlmicas de atropina. En pediatra casos de intoxicacin o
envenenamiento con los compuestos
de difenoxilato y atropina (Lomotil) que se emplean para tratar la diarrea.
La depresin y el colapso circulatorio son manifestaciones slo cuando la intoxicacin es
grave; disminuye la presin arterial, la respiracin se vuelve insuficiente y sobreviene
peligro de muerte por insuficiencia respiratoria despus de un periodo de parlisis y coma.
Sugiere l diagnostico de intoxicacin por atropina la parlisis generalizada de los rganos
inervados por los nervios parasimpticos. Confirmar el diagnostico, puede emplearse la
anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyeccin intramuscular. Si no
sobrevienen salivacin, sudacin e hiperactividad intestinal caractersticas, ser casi
segura la intoxicacin por atropina.
En el tratamiento sintomtico, la fisostigmina frmaco razonable. La inyeccin
intravenosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en nios) elimina con rapidez el
delirio y el coma causados por las grandes dosis de atropina. En ocasiones se requieren
dosis de repeticin. No deben administrarse fenotiazinas, porque su accion
antimuscarnica tiende a intensificar la toxicidad. Quiz se requiera respiracin
artificial. Las bolsas de hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre.
SUSTITUTIVOS SINTTICOS Y SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES DE LA BELLADONA
Los compuestos con estructuras de amonio cuaternario se absorben mal, y de manera
errtica, despus de la administracin oral. Es mala su preparacin para la conjuntiva,
tiene poca utilidad en oftalmologa. Carecen de efectos centrales, no cruza la barrera
hematoenceflica. La actividad de bloqueo ganglionar (nicotnica) y la de bloqueo
muscarnico es mayor en compuestos del amonio cuaternario que en aminas terciarias,
pueden ocurrir efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como impotencia e
hipotensin postural.
Los compuestos del amonio cuaternario tienen un efecto relativamente mayor en la
actividad gastrointestinal, y las dosis necesarias para tratar los trastornos del tubo
digestivo se toleran. Por lo comn controlan la secrecin gstrica o la motilidad
gastrointestinal.
Ipratropio. El bromuro de ipratropio es un compuesto del amonio cuaternario.
Propiedades farmacolgicas. Este frmaco produce efectos semejantes a los de la
atropina cuando se administra por va parenteral. Tales efectos consisten en

broncodilatacin, taquicardia e inhibicin de la secrecin salival. Un poco ms potente

que la atropina, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el SNC y tiene mayores
efectos inhibidores de la transmisin ganglionar. Una propiedad es la falta relativa de
accion sobre la depuracin mucociliar. El empleo de ipratropio en enfermedad de vas
respiratorias se evite tanto que se incremente la acumulacin de secreciones en vas
respiratorias inferiores.
Cuando se administra en cantidades superiores a la recomendada, ocurren muy pocos
cambios o ninguno en frecuencia cardiaca, presin arterial, funcin vesical, presin
intraocular o dimetro pupilar. Resultado de la absorcin muy ineficaz desde los
pulmones o el tubo digestivo.
En individuos normales, la inhalacin de ipratropio puede generar una proteccin virtual
completa contra la broncoconstriccin que origina la inhalacin subsecuente de sustancias
como dixido de azufre, ozono, cido ctrico nebulizado o humo de cigarrillo.
Sin embargo, queda menos protegidos los pacientes con asma o hiperreactividad
bronquial demostrable. La principal aplicacin del ipratropio est en el tratamiento de
la enfermedad pulmonar obstructiva crnica; es menos eficaz en la mayora de los
pacientes asmticos.
Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe menos de 1% de la dosis inhalada. Se
deglute cerca de 90% de la dosis; el frmaco no se absorbe y aparece en el
excremento. La escasa proporcin absorbida desaparece del plasma con una vida media
de casi tres horas. Suelen desarrollarse reacciones mximas en plazo de 30 a 90 min, y
los efectos importantes pueden persistir durante ms de cuatro horas.
Metilbromuro de escopolamina. Es un derivado del amonio cuaternario de la
escopolamina. Menos potente que la atropina y se absorbe mal; sin embargo, su accion
es ms prolongada, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) acta durante seis a ocho horas. Su
empleo se ha limitado a las enfermedades del tubo digestivo.
Met bromuro de homatropina. Es el derivado cuaternario de la homatropina. Menos
potente que atropina, y su finalidad es aliviar el espasmo gastrointestinal.
Metantelina. (Banthine) Las dosis altas pueden generar impotencia. Las dosis toxicas
pueden paralizar la reaccin por bloqueo neuromuscular. Se han observado inquietud,
euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicticas agudas. Los efectos de una dosis teraputica
(50 a 100mg) duran seis horas. Manifestaciones toxicas adicional es la aparicin ocasional
de erupciones cutneas, entre ellas dermatitis exfoliativa.
Propantelina.

(pro-banthine) Las dosis muy altas bloquean la unin neuromuscular

esqueltica. La dosis clnica ordinaria (15 mg) acta durante cerca de seis horas.
Otros compuestos. Otros frmacos son metilbromuro de anisotropina (Valpine),
bromuro de clinidio (Quarzan; tambin en combinacin con clordiazapxido como Libras)
glucopirrolato (Robinul); yoduro de isopropamida (Darbid), bromuro de mepenzolato
(Cantil) y cloruro de tridihexitilo.
Antagonistas de los receptores muscarnicos de aminas terciarias
Algunos frmacos son de utilidad particular en oftalmologa; se incluyen l, bromhidrato
de homatropina (Isopto Homatropine), clorhidrato de ciclopentolato (Cyclogyl) y
tropicamida (Mydriacyl). Estas sustancias son preferidas por su accion ms breve.
Los antagonistas de los receptores muscarnicos de aminas terciarias logran acceso al SNC
y, por tanto, se recurre para tratar el parkinsonismo y los efectos adversos
extrapiramidales de los frmacos antipsicticos. Los compuestos que se emplean en
estos trastornos son mesilato de benztropina (Cogentin) y clorhidrato de trihexifenidato
(artane).
Las aminas terciarias que se emplean por sus propiedades antiespasmdicas son
clorhidrato de diciclomina (Bentyl), clorhidrato de oxifenciclamida (Daricon), clorhidrato
de flavoxato (urispas) y cloruro de oxibutinina (Ditropan). Los dos ltimos estn indicados
en trastornos urolgicos. Estos productos parecen ejercer cierto efecto relajante directo
inespecfico sobre el msculo liso. A dosis teraputicas disminuye el espasmo de tubo
digestivo, vas biliares, reter y tero.
Antagonistas selectivos de los receptores muscarnicos
La pirenzepina es un frmaco tricclico. Tiene selectividad por receptores muscarnicos
M1. La tlenzepina es de mayor potencia y una selectividad semejante por los
receptores muscarnicos M1 Ambos frmacos se emplean en el tratamiento de la lcera
pptica.
Con dosis teraputicas de pirenzepina, hay incidencia baja de boca seca y visin
borrosa. No se observan efectos centrales. En algunos estudios se ha demostrado, que
pirenzepina y tlenzepina tienen valor teraputico en la bronquitis obstructiva crnica.
APLICACIONES TERAPUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
MUSCARNICOS
Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de situaciones clnicas, sobre todo

para inhibir efectos de actividad del sistema nervioso parasimptico. La limitacin del uso
suele ser el fracaso en lograr las reacciones teraputicas deseadas sin efectos adversos
concomitantes.
Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores muscarnicos solan ser los mas
utilizados en el tratamiento de la lcera pptica. Estos compuestos pueden reducir la
motilidad gstrica y la secrecin de cido por l estmago, las dosis antisecretoras
producen efectos adversos intensos, como boca seca, prdida de la acomodacin visual,
fotofobia y dificultad para orinar.
El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y de la bomba de protones ha
mejorado la teraputica de la lcera pptica. Estos productos producen pocos efectos
indeseables, los ms adecuados para inhibir la secrecin de cido gstrico.
Los estudios indican que la pirenzepina (100 a 150 mg al da) producen, el mismo
porcentaje de cicatrizacin de lceras duodenales que los bloqueadores H2 cimetidina o
ranitidina; puede ser tambin eficaz para prevenir la recurrencia de lceras.
Los estudios han demostrado que pirenzepina es ms potente para inhibir la
secrecin de cido gstrico que se produce por los estmulos neurales.
Se utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarnicos en el tratamiento del
sndrome de colon irritable.
Con frmacos del tipo de la atropina, se controlan la hipermotilidad intestinal y el
aumento de la frecuencia de las evacuaciones que acompaan a la administracin de
agentes antihipertensores, como guanetidina. Quiz reaccione al tratamiento de este
tipo la diarrea que en ocasiones acompaa a los trastornos irritativos de la parte baja del
intestino, como las disenteras leves y la diverticulitis. La respuesta es mala en
alteraciones mas graves, como disenteras por salmonelas, colitis ulcerosa y enteritis
regional.
Los alcaloides de la belladona y sintticos son muy eficaces para reducir la salivacin
excesiva, como la que ocurre en la intoxicacin con metales pesados y el
parkinsonismo. Tambin tiles para bloquear la salivacin en pacientes incapaces de
deglutir a causa de obstruccin
esofgica por tumores o estrecheses.
Aplicaciones en oftalmologa. Se logran efectos limitados para producir midriasis y
ciclopleja. No se logra la ciclopleja sin idriasis. los midriticos de la belladona se
pueden combinar con miticos para romper las adherencias entre iris y cristalino, o para
prevenir su desarrollo. Cuando se requiere ciclopleja completa, se prefieren sustancias
como atropina o escopolamina.
Vas respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la belladona y sus sustitutivos

reducen la secrecin de las vas respiratorias superiores como inferiores. Este efecto
sobre la nasofaringe puede brindar cierto alivio sintomtico a la rinitis aguda que conlleva
coriza o fiebre del heno. Los antihistamnicos empleados en contra el resfriado se
deba a sus propiedades antimuscarnicas. Los alcaloides de la belladona pueden inducir
dilatacin bronquial. Parecen tener efectos con la bronquitis crnica o el
enfisema. Cuando se administran por va general, los antagonistas de los receptores
muscarnicos reduce el volumen de la secrecin bronquial, lo cual da disminucin de la
fluidez y espesamiento de las secreciones residuales. Este material viscoso es difcil de
retirar del rbol respiratorio, y puede obstruir el flujo de aire y predisponer a infeccin.
El bromuro de ipratropio puede ser til como broncodilatador en nebulizaciones en caso
de exacerbacin aguda del asma, siempre se debe dar junto con un agonista (adrenrgico.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los
receptores muscarnicos tienen aplicacin clnica limitada. Por lo general, se emplean en
unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves. La atropina es un antdoto
especfico del colapso cardiovascular. Se emplea tambin para antagonizar la
disminucin vagal de la frecuencia cardiaca.
La atropina puede ser til en la teraputica inicial de pacientes que sufren infarto agudo
del miocardio en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o nodal. La
bradicardia sinusal es la arritmia que ms se observa durante el infarto agudo de
miocardio, sobre todo el de las paredes inferiores o posterior.
La atropina previene el deterioro, al restablecer la frecuencia cardiaca a un nivel
suficiente para conservar el estado hemodinmico suficiente, y eliminar el bloqueo nodal
AV. La posologa debe ajustarse con mucho cuidado; las dosis demasiado bajas pueden
producir bradicardia paradjica, en tanto que las excesivas producirn taquicardia que
puede extender el infarto al incrementar la demanda miocrdica de oxgeno.
Sistema nervioso central. Durante muchos aos, los nicos frmacos tiles para el
tratamiento del parkinsonismo eran los alcaloides de la belladona y, a continuacin, los
sustitutivos sintticos de aminas terciarias. En la actualidad, la teraputica consiste en
administrar levodopa o junto con carbidopa, pero en algunos pacientes puede requerirse
tratamiento alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores muscarnicos.
La instalacin de una dosis baja del antagonista muscarnico tropicamida en los ojos de
los sujetos con probable enfermedad de Alzheimer pone de manifiesto hipersensibilidad
notable para la dilatacin pupilar (Cinto y col., 1994). Inexplicable detector de la
enfermedad.
Los alcaloides de la belladona primeros frmacos que se emplearon para prevenir
cinetosis (mal del viajero). La escopolamina es el agente profilctico ms eficaz para

tratar exposiciones breves (cuatro a seis horas) a movimientos intensos, y de hasta varios
das. Todos los frmacos empleados para la cinetosis deben administrarse de manera
profilctica; menos eficaces despus que se desarrolla nuseas o vmito.
Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se emplearon a menudo para
inhibir la salivacin y las secreciones excesivas de las vas respiratorias, inducidas por la
administracin de anestsicos generales; era til su accin broncodilatadora
concomitante. A menudo se da atropina para prevenir los reflejos vgales inducidos por
la manipulacin quirrgica de los rganos viscerales.
Vas gastrourinarias. Se ha utilizado atropina con un opiide para tratar el clico renal,
con la esperanza de que relaje al msculo liso ureteral. Los alcaloides de la belladona y
diversos sustitutivos sintticos pueden disminuir la presin intravesical, incrementar la
capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de las contracciones, al antagonizar el
control parasimptico. S a tomado como base para el empleo de estos compuestos en
caso de enuresis en nios, sobre todo cuando se pretende lograr un incremento
progresivo de la capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de parapleja
espstica, y para incrementar la capacidad de la vejiga en trastornos en que la irritacin ha
originado hipertonicidad.
CAPITULO 8
ANTICOLINESTERASAS
Sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina despus de su descarga desde las
terminaciones nerviosas colinrgicas. Tales sustancias inhiben a la acetilcolinesterasa,
que se concentra en regiones sinpticas y es la causa de la hidrlisis rpida de la
acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad teraputica para tratar el glaucoma y
otras indicaciones oftalmolgicas, facilitar la motilidad gastrointestinal y vesical, e influir
en la actividad a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado, en la miastenia
grave, en la enfermedad de Alzheimer.
Los frmacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen
que se acumule ACh a nivel de los sitios receptores colinrgicos y, pueden producir
efectos equivalentes a la estimulacin excesiva de los receptores colinrgicos a lo largo de
los sistemas nerviosos central y perifrico.
Antes de la Segunda Guerra Mundial, slo se conocan agentes anti-ChE reversibles,
ejemplo, fisostigmina.

Historia. La fisostigmina, llamada tambin eserina, es un alcaloide del Calabar o nuez de

ordala, semilla cruda desecada de Physostigma venenosum. El haba de Calabar, llamada
tambin nuez de Esre o nuez de Etu Esre, era empleada por las tribus de frica
Occidental como veneno de ordala en sus ritos de brujera .
Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron
fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicacin teraputica a este frmaco en
1877 para tratar el glaucoma.
Otros iniciaron investigaciones de steres fenlicos sustituidos de los cidos
alquilcarbmatos. La neostigmina, fue incluida en la teraputica en 1931 por su accion
estimulante del tubo intestinal. Se informo su eficacia en el tratamiento asintomtico de
la miastenia grave.
Tras la sntesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) defini los requisitos
estructurales para la actividad insecticida. Otros compuestos, el paratin (un
fosfotionato) se convirti en el insecticida ms utilizado en esta clase, y el malatin.
Entre los que hoy se emplean como insecticidas estn el 1-naftil N-metilcarbamato
(carbaril; Sevin) y el 2-isoproxifenil N-metilcarbamato (Baygn; Baron, 1991).
Mecanismo de accion de los inhibidores de la AChE. Tres dominios definidos sobre la
acetilcolinesterasa constituyen sitios de fijacin para ligandos inhibidores, y las diferencias
de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. Se fijan inhibidores
reversibles, como edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad del
triptfano 86 y del glutamato 202. el edrofonio tiene accion breve, a causa de la
reversibilidad de su fijacin a la AChE y a la eliminacin renal rpida. La tacrina es ms
hidrfoba, cruza la barrera hematoenceflica con mayor facilidad, y su accion es ms
duradera.
Otros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxina peptdica fasciculina, se fijan al
sitio aninico perifrico sobre la acetilcolinesterasa.
La AChE hidroliza los frmacos que tienen un enlace estrico carbamoil, como fisostigmina
y neostigmina. Tanto la amina cuaternaria neostigmina como la amina terciaria
fisostigmina se encuentran como cationes a pH fisiolgico.
Los trminos reversible e irreversible reflejan slo diferencias cuantitativas en las
tasas de desacilacin de la enzima aclica.
Accion en los rganos efectores. Los efectos farmacolgicos de los agentes anti-ChE se
deben a la prevencin de la hidrlisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisin
colinrgica. Se acumula transmisor, y se intensifica la reaccin a la ACh que se libera por
los impulsos colinrgicos o se descarga de manera espontnea desde la terminacin
nerviosa. A esta accion se pueden atribuir los efectos agudos de las dosis moderadas de

los agentes organofosforados, como el DFP.

Entre los agentes anti-ChE clsicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula receptores
nicotnicos. Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen acciones directas en
sitios receptores colinrgicos como agonistas y como antagonistas. Ejemplo, efectos de la
neostigmina sobre la mdula espinal y la union neuromuscular.
Inhibidores del carbamato reversibles. Los frmacos de esta clase que tienen inters
teraputico.
Fisostigmina, Edrofonio, Neostigmina, Piridostigmina, Demecario y Ambenonio.
Compuestos organofosforados. De los inhibidores de la colinesterasa, es posible una gran
variedad de sustitutivos: R1 y R2 pueden ser grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido,
mercaptano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjugada para un cido
dbil, se encuentra como grupo halido, cianido, tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato,
tiocolina o carbocilato.
El DFP, compuesto mejor estudiado, como resultado de la valoracin toxicolgica durante
la Segunda Guerra Mundial. Produce inactivacin irreversible de AChE y otras esterasas,
por alquilfosforilacin. Su gran solubilidad en lpidos, su peso molecular bajo y su
volatilidad facilitan la inhalacin, la absorcin transdrmica y la penetracin en el sistema
nervioso central (SNC).
Los gases nerviosos, tabn, sarn y somn, se encuentran entre los agentes txicos
sintticos ms potentes; son letales para los animales a dosis mucho menores de 1 mg.
A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solucin acuosa, el paratin (Teln,
Folidol, Niran) se us como insecticida. Sus efectos txicos agudos o crnicos han
impedido su aplicacin agrcola. El paratin es inactivo para inhibir a la AChE in vitro. La
sustitucin de azufre por oxgeno se efecta predominantemente en hgado. El paratin
ha causado ms casos de intoxicacin accidental y muerte que cualquier otro compuesto
rgano fosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura fosforotionato se utilizan
para aplicaciones en el hogar, el jardn y la agricultura. Entre ellos estn dimpilato
(diazinon), fentin y clorpirifos.
El malatin (Chemation, Mala-spray) requiere sustitucin de un tomo de azufre por
oxgeno in vivo. Este insecticida se puede eliminar mediante la hidrlisis del enlace ster
carboxlico por accin de la carboxilesterasa plasmtica. La dosis letal para el mamfero
es de casi 1 g/kg. La exposicin de la piel da por resultado la absorcin general de
fraccin pequea (90%)
La vida media se aproxima a 12 horas, y su accin puede extenderse mas all de 18
horas. Se puede tomar una vez al da para controlar la hipertensin. Por la orina se
excreta sin cambios 10%.

Doxazosina. Agonista altamente selectivo de los receptores (1-adrenrgicos. La vida

media es de 10 a 20 horas, y su accin puede extenderse hasta por 38 horas. La
biodisponibilidad y la exencin de doxazosina y prazosina son semejantes.
Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma (tres horas) y el metabolismo
es semejante a los de la prazosina. Las dosis teraputicas son 10 a 50 veces ms altas
que las de prazosina, muy selectivo de los receptores (1-adrenrgicos.
Las dosis altas
pueden producir vasodilatacin.
Efectos adversos. Es el llamado fenmeno de primera dosis; en ocasiones se observan
hipotensin postural notable y sincope 30 a 90 min luego de tomar la dosis inicial. En
ocasiones, han ocurrido crisis de sincope con el incremento rpido, o cuando se aade un
segundo medicamento antihipertensor. No estn claros los mecanismos causales de
estas reacciones hipotensivas.
El riesgo del fenmeno de primera dosis se vuelve mnimo al limitar la dosis inicial a 1 mg
a la hora de acostarse con incremento gradual y adicin cuidadosa de otros frmacos
antihipertensores. No es frecuente que la aparicin de efectos adversos, como
cefalalgia, mareos, somnolencia o nauseas, limite al tratamiento con prazosina.
Aplicaciones teraputicas. Se han utilizado prazosina para tratar la hipertensin general
primaria. Adems, las catecolaminas son estimulantes poderosos de la hipertrofia del
msculo liso y vascular.
Insuficiencia cardiaca congestiva. Los efectos de la prazosina a corto plazo se debe a
dilatacin de arterias como de venas, lo que origina reduccin de la precarga y de la
poscarga. Esto incrementa el gasto cardiaco y reduce la congestin pulmonar. Los
pacientes parecen volverse tolerantes al frmaco durante el tratamiento prolongado.
No esta claro si esta tolerancia resulta de mecanismos reguladores que promueven la
retencin de sal y agua, o de accin farmacolgica.
Hiperplasia prosttica benigna. Prazosina reduce la resistencia con vaciamiento vesical
alterado a causa de obstruccin prosttico o descentralizacin parasimptico por lesin
raqudea. El tratamiento medico administrar antagonistas (-adrenrgicos durante
muchos aos. Los antagonistas adrenrgicos (1-selectivos tienen eficacia en la
hiperplasia prosttica benigna, por efecto de relajacin del msculo liso en el cuello de la
vejiga, la cpsula prosttica y uretra prosttica. Estos frmacos mejoran pronto el flujo
urinario. La fenoxibenzamina primer antagonista; sin adrenrgico en la hiperplasia
prosttica benigna; sin embargo falta informacin sobre la seguridad de este.
Se han
utilizado ampliamente y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prosttica
benigna los frmacos prazosin, terazosina y alfuzosina.
Otros trastornos. A prazosina podra ser til en el tratamiento con angina variante a

causa de vasospasmo coronario. En algunos estudios se indica que la prazosina pueda

disminuir la incidencia de vasospasmo de los dedos en enfermedad de
Raynaud. Trastornos vasospsticos, disminuye las arritmias ventriculares inducidos por
ligadura de la arteria coronaria. Insuficiencia valvular mitral o artica.
Alcaloides del cornezuelo del centeno
Los primeros compuestos de bloqueo adrenrgico.
Propiedades farmacolgicas. Tanto alcaloides naturales como el pptido dihidrogenado
producen bloqueo (-adrenrgico. Su accin ms breve que la producida por la
fenoxibenzamina, son tambin antagonistas eficaces de 5-HT
Los efectos de alcaloides del cornezuelo del centeno se deben a sus acciones en el SNC y a
estimulacin directa del msculo liso.
Los alcaloides peptdicos del cornezuelo de centeno pueden convertir a la reaccin
presora a la adrenalina en una accin depresora. Generan un incremento importante de
la presin arterial, resultante de vasoconstriccin perifrica, mas pronunciada en los vasos
poscapilares que en los precapilares. Ergotamina, ergonovina vasoconstriccin coronaria,
en muchos casos con cambios isqumicos y dolor anginoso concomitante en pacientes
con arteriopata coronaria.
Suelen inducir bradicardia. Esto se debe a aumento de la actividad vagal.
Toxicidad y efectos adversos. La dosis de dihidroergotoxina se encuentra limitada por
la ocurrencia de nusea y vmito. La administracin prolongada o excesiva de
cualquiera de los alcaloides naturales peptdicos del cornezuelo del centeno puede
producir insuficiencia vascular, incluso isquemia del miocardio y gangrena de las
extremidades. En presencia de procesos patolgicos vasculares preexistentes o de
infeccin. En caos graves es esencial la vasodilatacin inmediata.
Aplicaciones teraputicas y preparados. Las principales aplicaciones son: estimulo de la
contraccin primaria del tero despus del parto, y alivio del dolor de la jaqueca o
migraa.
Con fines de diagnostico, la contraccin de las arterias coronarias, y para
tratar la hipotensin ortosttica.
Antagonistas (-adrenrgicos adicionales
Indoramina. Antagonistas (1selectivo competitivo que se ha empleado para tratar la
hipertensin. Disminuye la presin arterial, con taquicardia mnima. Reduce la
incidencia de crisis del fenmeno de Raynaud.

La biodisponibilidad menor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta

metabolismo extenso de primer paso. Se excreta poca cantidad sin cambios en la
orina, y pueden ser biolgicamente activos algunos de sus metabolitos. La
semieliminacin es de casi de cinco horas. Efectos adversos de la indoramina son
sedacin, boca seca e insuficiencia de la eyaculacin.
Labetatol. Agonista potente del receptor (-adrenrgico.
Ketanserina. Antagonista de receptores de 5-HT, bloquea tambin a los receptores (1adrenrgicos.
Urapidil. (urapidilo) antagonista adrenrgico (1-selectivo. El bloqueo de los receptores
causa de la hipotensin que produce, tiene tambin acciones en el SNC. S metaboliza
con amplitud y tiene una vida media de tres horas.
Alfuzosina. Derivado de la quinazolina, acta como antagonista adrenrgico (1selectivo
competitivo. Hay pruebas que este compuesto podra manifestar selectividad por los
receptores (1-adrenrgicos uretrales mas que vasculares. La eliminacin se efecta
mediante metabolismo; vida media de casi cinco horas.
Eficacia semejante a la de la prazosina para tratar la hiperplasia prosttica benigna;
tambin tiene eficacia para disminuir la presin arterial en hipertensos.
Bunazosina. Antagonista (1-selectivo. Se ha demostrado que disminuye la presin
arterial en hipertensos.
Tamsulosina. Antagonista del receptor (1-adrenrgico con eficacia en la hiperplasia
prosttica benigna.
Yohimbina. (Yocon) antagonista competitivo selectivo de los receptores (2adrenrgicos. Entra con facilidad en el SNC, donde incrementa la presin arterial y la
frecuencia cardiaca; fomenta tambin la actividad motora y produce temblores. Es un
antagonista de la 5-HT. Fomenta la actividad sexual en la rata macho, y podra
beneficiar a algunos pacientes con disfuncin erctil psicgena. Puede ser til tambin
para tratar la neuropata diabtica y la hipotensin postural.
Neurolpticos. Los compuestos naturales sintticos son antagonistas de los receptores
D2 de la dopamina, manifiestan tambin actividad de bloqueo (-adrenrgico. La
clorpromazina (cloropromazina) haloperidol y otros del tipo de la fenotiazina y de la

butirofenona producen bloqueo ( importante.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
(-ADRENRGICOS
Los antagonistas de los receptores (-adrenrgicos (bloqueadores () eficaces para tratar la
hipertensin, la cardiopata isqumica y algunas arritmias.
El primer agente fue el dicloroisoproterenol, es un agonista parcial que se considero
impeda su aplicacin clnica segura.
El propanolol es un antagonista (-adrenrgico competitivo desprovisto de actividad
agonista, prototipo contra otros antagonistas (-adrenrgicos.
El propanolol tiene afinidad por receptores (1 y (2; es un antagonista (-adrenrgico no
selectivo. Compuestos con metoprolo y atenolol tienen cierta afinidad mayor por los
receptores (1 que por los (2; ejemplo de antagonistas (1-selectivos. El propanolol es un
antagonista puro, y carece de capacidad para activar a los receptores (adrenrgicos. Diversos bloqueadores ( (pindolol y acebutolol) activan a los receptores (,
en parte en ausencia de catecolaminas. Aunque la mayor parte de antagonistas (adrenrgicos no bloquean a los receptores (-adrenrgicos, labetalol y carvedilol son
ejemplo de que bloquean a los receptores tanto (1 como (. El celiprolol es un frmaco
que, siendo antagonista (1-selectivos y agonista (2- selectivos, promueven la
vasodilatacin.
Propiedades farmacolgicas
Los agentes de bloqueo (-adrenrgicos, ejemplo, el bloqueo de los receptores ( tiene poco
efecto en el corazn normal en reposo, pero ejerce efectos profundos cuando domina el
control simptico del corazn, como sucede durante el ejercicio o el estrs.
Aparato cardiovascular. Los principales efectos teraputicos de los antagonistas (adrenrgicos se ejercen en el aparato cardiovascular, disminuyen la frecuencia cardiaca y
la contractilidad miocrdica. La administracin de antagonistas (-adrenrgicos a corto
plazo diminuye el gasto cardiaco; la resistencia perifrica aumenta a consecuencia del
bloqueo de los receptores (2 vasculares y de los efectos simpticos que activan a los
receptores (-adrenrgicos vasculares. A largo plazo de los antagonistas (-adrenrgicos,
la resistencia perifrica total retorna a los valores iniciales.
Los antagonistas (-adrenrgicos tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo
cardiaco; reducen el ritmo sinusal, disminuyen el ritmo espontneo de despolarizacin de
los marcapasos ectpicos, vuelven lenta la conduccin en las aurculas y el nodo

auriculoventricular (AV) e incrementan el periodo refractario funcional del nodo

AV.
Los efectos cardiovasculares de los agonistas (-adrenrgicos son ms evidentes durante el
ejercicio dinmico.
Los efectos de los antagonistas (-adrenrgicos durante el ejercicio son anlogos en cierto
grado a los cambios que se producen con el envejecimiento normal. Los bloqueadores (
tienden a disminuir la capacidad de trabajo; puede atenuar, la activacin del metabolismo
de la glucosa y la liplisis que inducen las catecolaminas.
Actividad como frmacos antihipertensores.
Los antagonistas (-adrenrgicos no
producen reduccin de la presin arterial en pacientes normales, disminuyen la presin
arterial en sujetos hipertensos.
Se han sugerido tres propiedades de algunos antagonistas de los receptores ( como
contribuyentes a la vasodilatacin perifrica: bloqueo de los receptores (-adrenrgicos,
agonismo de los receptores (-adrenrgicos, y uno o varios mecanismos independientes de
los receptores adrenrgicos. Ejemplo, labetalol y carbedilol disminuyen la resistencia
perifrica. El saliprolol tiene propiedades vasodilatadoras, lo cual contribuye a la
disminucin de la resistencia perifrica.
El propanolol y otros antagonistas (-adrenrgicos no selectivos inhiben la
vasodilatacin causada por el isoproterenol, y aumentan la reaccin presora a la
adrenalina. Importancia en pacientes con
feocromocitoma.
Esto evita la vasoconstriccin
descompensada mediada por los receptores ( que causan la adrenalina secretada por el
tumor.
Aparato respiratorio. Los antagonistas (-adrenrgicos no selectivos como el
propanolol bloquean a los receptores (2-adrenrgicos del msculo liso bronquial. Poco
efecto en normales. En pacientes asmticos o con enfermedad pulmonar obstructiva
crnica este bloqueo puede producir broncoconstriccin que pone en peligro la
vida. Debe emplearse con gran precaucin en pacientes con enfermedades
broncospsticas.
Efectos metablicos. Los antagonistas (-adrenrgicos modifican el metabolismo de
carbohidratos y lpidos. Las catecolaminas promueven la glucogenlisis y movilizan ala
glucosa por reaccin a la hipoglucemia. Debe emplearse con gran precaucin en
pacientes con diabetes lbil.
Los agonistas (-adrenrgicos disminuyen la concentracin plasmtica de K+

Otros efectos. Los antagonistas (-adrenrgicos suprimen el temblor inducido por las
catecolaminas. Bloquean la inhibicin de la desgranulacin del mastocito por las
catecolaminas, pueden tener efectos en la funcin plaquetaria.
ANTAGONISTAS (-ADRENRGICOS QUE NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO
Propranolol
Es un frmaco til como prototipo. Interacta con igual afinidad con los receptores (1 y
(2, carece de actividad simpaticomimtica intrnseca y no bloquea a los receptores (adrenrgicos.
Absorcin, destino y eliminacin. El propranolol (clorhidrato de propranolol; Inderal,
Ipran) es muy lipfilo y se absorbe casi por completo por la va oral. S metaboliza en el
hgado durante su primer paso, solo llega a la circulacin general una proporcin de
25%. Existe gran variacin entre individuos en la depuracin por el hgado; esto
contribuye a la enorme variabilidad de las concentraciones plasmticas y contribuye a la
gran variedad de dosis. El grado de extraccin heptica del propranolol disminuye al
incrementar la dosis.
El propranolol tiene un gran volumen de distribucin (4 L/kg) y entra con facilidad en el
SNC. Casi 90% del frmaco en la circulacin se encuentra fijo a protenas
plasmticas. S metabolza de manera extensa, y la mayor parte de los metabolitos
aparecen en la orina.
La depuracin del propranolol puede variar con el flujo sanguneo heptico y en caso de
enfermedad del hgado. Se han encontrado muy pocas aplicaciones a la vigilancia de las
concentraciones plasmticas de propranolol, los puntos clnicos terminales (reduccin de
la presin arterial y la frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Vida media en
plasma (cerca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de duracin suficiente para
permitir su administracin dos veces al da.
El propranolol de liberacin sostenida (Inderal-La) para conservar las concentraciones
teraputicas del propranolol en el plasma durante un periodo de 24 horas.
Aplicaciones teraputicas. En el tratamiento de la hipertensin y la angina, la dosis oral
inicial de propranolol suele ser de 40 a 80 mg/dia. La dosis podr titularse en sentido
creciente, hasta que se obtenga la reaccin optima. Para tratamiento de la angina, la
dosis se puede incrementar a intervalos de menos de una semana. En hipertensin, quiz
no aparezca durante varias semanas la reaccin completa de la hipertensin. Si el
propranolol se toma dos veces al da contra la hipertensin, debe medirse la presin

arterial justamente antes de administrar la dosis.

El propranolol se puede administrar por va intravenosa en el tratamiento de arritmias que
ponen en peligro la vida, o de pacientes sometidos a un procedimiento anestsico. Las
dosis ordinarias es de 1 a 3 mg, que se aplica con lentitud (menos de 1 mg/min), con
vigilancia cuidadosa y frecuente de la presin arterial, el electrocardiograma y el
funcionamiento cardiaco. Si la bradicardia es excesiva se administra atropina para
incrementar la frecuencia cardiaca.
Nadolol
El nadolol (Corgard) antagonista de accin prolongada con afinidad por los receptores (1 y
(2-adrnrgicos. Su vida media relativamente larga.
Absorcin, destino y eliminacin. El nadolol es muy soluble en agua y se absorbe de
manera incompleta en el intestino; su biodisponibilidad es de casi 35%. No s
metabolza de manera extensa y se excreta en gran mediada intacto por la orina. La vida
media en el plasma es de casi 20 horas. Se administra una sola vez al da. Se puede
acumular en los pacientes con insuficiencia renal.
Timolol
El timolol es antagonista (-adrenrgico no selectivo
Absorcin, destino y eliminacin. El timolol (maleato de timolol; Blocadren) se absorbe
bien por el tubo digestivo y se somete a metabolismo moderado de primer paso. S
metabolza en hgado aparece en la orina una cantidad pequea intacto. La vida media
plasmtica es de casi cuatro horas.
Pindolol
El pindolol (Visken) antagonista (-adrnrgico no selectivo, con actividad
simpaticomimtica intrnseca. Moderadamente soluble en lpidos.
Puede generar reducciones ms pequeas de la frecuencia cardiaca y la presin arterial en
reposo.
Absorcin, destino y eliminacin. El pindolol se absorbe casi por completo por la va
oral, biodisponibilidad moderadamente alta. Casi el 50% s metabolza por ultimo en
hgado. Los metabolitos se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su excrecin
renal. El resto se elimina sin cambios por orina. Vida media plasmtica es de casi

cuatro horas; su depuracin se reduce en pacientes con insuficiencia renal.

Labetalol
El labetalol (clorhidrato de labetalol; Normodyne, Transdate) actan como antagonistas
competitivos a nivel de los receptores tanto (1 como (-adrenrgicos. El labetalol tiene
dos centros pticos, y cuatro diasteremeros.
Las acciones del labetalol en los receptores tanto (1 como (-adrenrgicos contribuyen a la
disminucin de la presin arterial. El bloqueo de receptor (1 produce relajacin del
msculo liso arterial y vasodilatacin en la posicin erecta. El bloqueo (1 contribuye a la
disminucin de la presin arterial, en parte al bloquear la estimulacin simptica refleja
del corazn. Puede contribuir a la vasodilatacin la actividad simpaticomimtica
intrnseca del labetalol a nivel de los receptores (2.
El labetalol se encuentra en presentacin oral para el tratamiento de la hipertensin
crnica, y en una intravenosa para utilizarse en urgencias antihipertensivas. Se ha
relacionado con lesin heptica.
Absorcin, destino y eliminacin. El labetalol se absorbe por completo en el intestino,
muestra depuracin extensa de primer paso; su biodisponibilidad es de solo 20 a 40%, y
muy variable. S metabolza con rapidez y de manera extensa en hgado, por
biotransformacin rapidez y de manera extensa en hgado, por biotransformacin
oxidativa y glucuronidacin; se encuentra muy poco frmaco sin cambio en orina. La
vida media es de casi ocho horas.
ANTAGONISTAS ADRENRGICOS
(1-SELECTIVOS
Metoprolol
El metoprolol es un antagonista adrenrgico (1-selectivo carente de actividad
simpaticomimtica intrnseca.
Absorcin, destino y eliminacin. El metoprolo (tartrato de metoprolol; Lopressor) se
absorbe casi por completo por la va oral, biodisponibilidad es relativamente baja 40% a
causa del metabolismo de primer paso. Concentraciones plasmticas varan con
amplitud (hasta 17 veces). El metoprolol s metabolza en grado extenso por accin del
sistema de la monooxigenasa heptica, y solo se recupera sin cambios de la orina
10%. La vida media es de tres a cuatro horas.

Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial para el tratamiento de la hipertensin es de

100 mg/da, se puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra reduccin
optima de la presin arterial. En general se utiliza repartido en dos dosis para el
tratamiento de la angina estable. Se cuenta con una presentacin intravenosa de
tartrato de metoprolol para la teraputica inicial de los pacientes con infarto agudo del
miocardio. En las personas que manifiestan intolerancia grave, ser necesario
interrumpir el tratamiento. El metoprolol esta contraindicado para el tratamiento de
infarto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca menor de 45 latidos por
minuto, bloqueo cardiaco mayor que el de primer grado (intervalo P-R de 0.24 s o ms),
presin sistlica menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a grave.
Atenolol
El atenolol (Tenormin) antagonista (1-selectivo carente de actividad simpaticomimtica
intrnseca. Su vida media es un poco ms larga que la del metoprolol.
Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe de manera incompleta (casi 50 %). Se
excreta sin cambios por la orina y su semieliminacin es de cinco a ocho horas. Se
acumula en pacientes con insuficiencia renal, la posologa debe ajustarse en aquellos con
una depuracin de creatinina menor de 35 ml/min.
Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial en el tratamiento de la hipertensin suele ser
de 50 mg/da, administrados en una sola toma. La dosis diaria se puede incrementar a
100 mg. Se ha demostrado la eficacia, en combinacin con un diurtico, en pacientes
ancianos con hipertensin sistlica aislada.
Esmolol
Es un antagonista (1-selectivo de accin muy breve. Tiene poca o ninguna actividad
simpaticomimtica intrnseca y carece de acciones de estabilizacin de membrana.
Absorcin, destino y eliminacin. El esmolol (clorhidrato de esmolol; Brevibloc) con vida
media de casi ocho minutos y un volumen de distribucin de casi 2 L/Kg
Puede tener efectos hipotensivos sobresalientes en sujetos normales.
El esmolol se emplea en situaciones urgentes en donde se justifica el inicio inmediato del
bloqueo de los receptores (-adrenrgicos, se administra una dosis de saturacin, seguida
de administracin continua de solucin intravenosa. Si no se observa un efecto
teraputico adecuado en plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturacin, seguida

de administracin de sostn a un ritmo ms rpido.

Acebutolol
El acebutolo es agonista adrenrgico (1-selectivo.
Absorcin, destino y eliminacin. El acebutolol (clorhidrato de acebutolol; Sectral) se
absorbe bien, s metabolza hasta convertirse en metabolito activo, diacetolol. La vida
media de casi tres horas, del diacetolol es de ocho a 12 horas; se excreta por la orina.
Aplicaciones teraputicas. La dosis inicial en hipertensin suele ser de 400 mg/da; en
una sola dosis, quiz se requiera repartirlo en dos dosis para el control de la presin
arterial. Reacciones optimas con dosis de 400 a 800 mg/da (limites de 200 a 1 200
mg). El frmaco debe administrarse dos veces al da para el tratamiento de las arritmias
ventriculares.
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES
Los efectos adversos ms frecuentes de los antagonistas (-adrenrgicos son consecuencias
farmacolgicas del bloqueo de los receptores (.
Aparato cardiovascular. Los antagonistas (-adrenrgicos inducen insuficiencia cardiaca
congestiva. El bloqueo (-adrenrgicos puede generar o exacerbar la insuficiencia cardiaca
en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo del miocardio o
cardiomegalia.
La bradicardia es una reaccin normal al bloqueo (-adrenrgicos. Se requiere precaucin
particular en sujetos que estn tomando otros frmacos, como verapamil o diversos
antiarrtmicos
Algunos pacientes se quejan de extremidades fras mientras toman antagonistas (adrenrgicos.
La interrupcin repentina de la administracin de antagonistas (-adrenrgicos despus de
tratamiento prolongado puede agravar la angina e incrementar el riesgo de muerte
repentina.
Funcin pulmonar. Un efecto adverso muy importante de los antagonistas (-adrenrgicos
es el causado por el bloqueo de los receptores (2 en el msculo liso bronquial.
(promueven la broncodilatacin en pacientes con broncospasmo) y los bloqueadores (
pueden causar un incremento de la resistencia de las vas respiratorias que pone en

peligro la vida de estos pacientes.

Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los antagonistas (-adrenrgicos
relacionados con el SNC consisten en fatiga, trastornos del sueo (incluso insomnio y
pesadillas) y depresin.
Metabolismo. Los antagonistas (-adrenrgicos deben emplearse con gran precaucin en
los diabticos; en ellos suelen ser preferibles los agentes (1-selectivos. Los antagonistas
(-adrenrgicos incrementan la concentracin de los triglicridos plasmticos.
Efectos diversos. Estreimiento, diarrea o indigestin, son sntomas que aparecen con
escasa frecuencia.
Sobre dosificacin. Manifestaciones de intoxicacin por antagonistas (-adrenrgicos
depende de las propiedades del frmaco. Se pueden presentar hipotensin, bradicardia,
tiempos largos de conduccin AV y complejo QRS ensanchados. Pueden ocurrir
convulsiones, depresin o ambas cosas. Es infrecuente la hipoglucemia, y poco habitual
el broncospasmo. La bradicardia importante debe tratarse al principio con atropina.
Interacciones farmacolgicas.
Se han observado interacciones farmacocinticas y
farmacodinmicas entre los compuestos de bloqueo (-adrenrgicos y otros
frmacos. Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la absorcin de
los bloqueadores (. Frmacos como fenitoina, rifampina y fenobarbital, el tabaquismo,
inducen enzimas de biotransformacin hepticas y pueden disminuir las concentraciones
plasmticas de los antagonistas (-adrenrgicos (ejemplo, propranolol). La cimetidina e
hidralazina pueden incrementar la biodisponibilidad de los compuestos como el
propranolol y el metoprolol, al alterar el flujo sanguneo heptico. La indometacina y
otros frmacos antiinflamatorios no esteroides pueden oponerse a los efectos
antihipertensivos de los antagonistas (-adrenrgicos.
APLICACIONES TERAPUTICAS
Enfermedades cardiovasculares
Los antagonistas (-adrenrgicos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensin y la
angina. Tambin para tratar las arritmias supraventriculares y ventriculares.
Los antagonistas (-adrenrgicos para tratar el infarto agudo del miocardio y prevenir las
recurrencias.
La administracin intravenosa de antagonistas (-adrenrgicos, como metoprolol o
atenolol, durante las fases incipientes del infarto agudo del miocardio puede disminuir la

mortalidad en casi 10%.

Los antagonistas (-adrenrgicos, en particular el propranolol, se emplea para tratar la
cardiomiopata obstructiva hipertrfica, til para aliviar la angina, las palpitaciones y
sincope.
Los bloqueadores ( se emplean con frecuencia en el tratamiento medico del aneurisma
artico disecante agudo; su utilidad se debe a la reduccin de la fuerza de la contraccin
miocrdica. El nitroprusiato es una alternativa. Se emplean antagonistas (adrenrgicos para combatir las arritmias en enfermos con feocromocitoma. Es muy
importante iniciar el tratamiento con un bloqueador de los receptores ( antes de
administrar un antagonista.
Otras aplicaciones.
Los antagonistas (-adrenrgicos controlan muchos de los signos y sntomas
cardiovasculares del hipertiroidismo y son auxiliares tiles en el tratamiento definitivo.
Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia de la jaqueca o migraa.
Los antagonistas (-adrenrgicos disminuyen la presin intraocular, para tratar el
glaucoma, hay que emplearlo con mucho cuidado en paciente con glaucoma.
CAPITULO 11
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE
5-HIDROXITRIPTAMINA
La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconocido como efector en diversos tipos
de msculo liso y, como medicamento que fomenta la agregacin plaquetaria y como
neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se encuentra en grandes
concentraciones en las clulas enterocromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y
regiones especificas del SNC.
Fuentes y propiedades qumicas. La 5-HT, se encuentra distribuida con amplitud en los
reinos animal y vegetal. Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos, artrpodos
y celenterados, y en frutas y semillas. Tambin se halla en venenos, entre ellos la ortiga
ordinaria y avispas y escorpiones. Diversos congneres sintticos o naturales de la 5-HT
manifiestan grados variables de actividad. Alteran la conducta y capacidad de causar
conductas psicticas. La melatonina es la indolamina principal de la glndula pineal
(epfisis), en sntesis se encuentra bajo el control de factores externos, entre ellos la luz

ambiente. La melatonina induce aclaramiento de la pigmentacin de las clulas

cutneas y suprime las funciones ovricas. Puede influir en los ritmos biolgicos y parece
promisoria en tratamiento de trastornos temporales de estos ritmos biolgicos,
consecutivos a viajes areos a gran velocidad a travs de varios meridianos terrestres (jet
lag) y otros trastornos del sueo.
Sntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una va de dos etapas a partir del
aminocido esencial triptfano. La captacin activa de triptfano es la primera etapa en
la sntesis de 5-HT en el cerebro.
La va metablica principal de la 5-HT abarca a la monoaminooxidasa (MAO), con
formacin de cido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA), que constituye casi 100% del
metabolismo de la 5-HT en el cerebro. El 5-HIAA del cerebro y de los tipos perifricos de
almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta en la orina junto con pequeas
cantidades del 5-hidroxitriptofolsulfato.. La excrecin urinaria ordinaria de 5-HIAA por
un adulto normal es de 2 a 10 mg/dia. Excretan cantidades mayores los pacientes con
carcinoide maligno, lo cual brinda una prueba diagnostica.
FUNCIONES DE LA SEROTONINA
Receptores mltiples de la 5-HT
Las acciones mltiples de la 5-HT son los receptores de neurotransmisores y, se reconocen
cinco familias de receptores de 5-HT con funciones definitivas, 5-HT1 a 5-HT4
La familia de receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4-7 son miembros de receptores acoplados a
protenas G. El receptor de 5-HT3, es un canal de iones de compuerta de ligando que da
paso a Na+ y K+.
Receptores 5-HT1. Los cinco miembros estn acoplados de manera negativa con adenilil
ciclasa. Activa canal de K+ operado por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ de compuerta
de voltaje. El receptor 5-HT1A se encuentra en los ncleos del rafe del tallo enceflico,
funciona como autorreceptor, de las neuronas serotoninrgicas. El receptor 5-HT1D (y
su homologo 5-HT1B), funciona como autorreceptor sobre las terminaciones axonianas, e
inhibe la descarga de 5-HT.
Receptores 5-HT2. Los tres subtipos de receptores 5-HT2 estn enlazados con la
fosfolipasa C, con generacin de dos segundos mensajeros. Muchos de los subtipos de
receptores 5-HT2 se acoplan con las protenas G insensibles a la toxina de la tos ferina,
como Gq. Los receptores 5-HT2A, varia el acoplamiento a las protenas sensibles a la

toxina de la tos ferina (G1/Go). Los 5-HT2A estn distribuidos con amplitud por el SNC,
en las zonas de las terminaciones serotoninrgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en
corteza prefrontal, claustro y plaquetas.
Los receptores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo, tejido epitelial que
es el sitio primario de produccin de liquido cefalorraqudeo. Poco despus de la
clonacin de esta clase de receptor, sugieren la posibilidad de que la 5-HT actu como
factor de crecimiento, como neurotransmisor y como agente de contractilidad.
Receptores 5-HT3.
Es el nico receptor de monomanas neurotransmisoras que
funciona como canal de iones operado por ligndos. Desencadena una despolarizacin
rpidamente desensibilizante mediada por las compuertas de cationes. Estos receptores
estn situados sobre terminaciones parasimpticas en el tubo digestivo, e incluyen las vas
nerviosas aferentes vgales y esplcnicas. En el SNC se encuentran receptores 5-HT3
con gran densidad en el ncleo del has solitario y en rea postrema. Los receptores 5HT3 participan en la reaccin emtica.
Receptores 5-HT4.
Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se
encuentran sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigminos anteriores y posteriores, y
en el hipocampo. En el tubo digestivo se localizan en neuronas (ejemplo, plexo
mientrico), lo mismo que el msculo liso y las clulas secretoras. Se cree que el
receptor 5-HT4 estimula la secrecin en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristltico.
Sitios de accin de la 5-HT.
La 5-HT funcin de regulacin de la motilidad gastrointestinal; al almacena y secretan las
clulas enterocromafines y las plaquetas.
Las reservas perifricas, la mayor parte de la
5-HT del cuerpo.
Clulas enterocromafines.
SECCION

III

FRMACOS CON ACCIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

CAPITULO 12
NEUROTRANSMISION Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los frmacos que afectan al SNC actan de manera selectiva para aliviar el dolor, reducir
la fiebre, suprimir los trastornos del movimiento, el sueo o el estado de vigilia, reducir el
deseo de comer o aliviar el impulso del vmito. Los frmacos de accin selectiva se
emplean para tratar ansiedad, mana, depresin o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el
estado de conciencia.
El auto administracin de frmacos con actividad en el SNC practica muy
generalizada. Los estimulantes y ansiolticos socialmente aceptables producen
estabilidad, alivio e incluso placer. Sin embargo el empleo excesivo puede afectar de
manera adversa la vida del individuo cuando su uso compulsivo y desordenado culmina en
dependencia fsica o efectos adversos txicos que pueden llegar a la muerte por sobre
dosificacin.
Los frmacos buscan dos finalidades principales: utilizar frmacos que aclaren los
mecanismos que operan en el SNC normal, y crear sustancias apropiadas para corregir los
sucesos fisiopatolgicos en el SNC anormal.
PRINCIPIOS DE ORGANIZACIN DEL ENCFALO
El encfalo puede considerarse como un conjunto de sistemas neuronales
interrelacionados que regulan su propia actividad, y la de los dems.
Macro funciones de las regiones del encfalo
Corteza cerebral.
Los dos hemisferios cerebrales constituyen la divisin de mayor
tamao del encfalo. Las regiones de la corteza se clasifican: 1) Por la modalidad de
informacin que procesan (ejemplo, sensorial, con inclusin de la informacin
somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo mismo que motora y de asociacin); 2)
Segn la posicin anatmica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, 3) Segn relaciones
geomtricas entre los tipos de clulas distribuidas conforme a las capas corticales
principales. La corteza cerebral aspecto laminar uniforme. Se considera que grupos de
columnas de cerca de 100 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un
modulo elemental de procesamiento. Las funciones especializadas de una regin
cortical se originan en la interaccin, dentro de este modulo bsico de conexiones,
(sistemas corticocorticales) y las zonas no corticales del cerebro (sistemas subcorticales)
mdulos columnares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcional, para
formar unidades de informacin y procesamiento de mayor tamao. Los procesos
patolgicos de la enfermedad de Alzheimer, ejemplo, destruyen la integridad de los
mdulos columnares y las conexiones corticocorticales.
Estas unidades columnares sirven para interconectar....sistemas anidados. Las reas

corticales llamadas reas de asociacin reciben y procesan, la informacin proveniente de

las regiones sensoriales corticales, para producir funciones corticales superiores, como
pensamiento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales brindan tambin
integracin supervisora del sistema nervioso autnomo, y pueden integrar funciones
somticas y autonmicas, incluso las de los aparatos cardiovasculares y digestivos.
Sistema lmbico. Es un conjunto de regiones del encfalo (formacin de hipocampo,
complejo amigdaloide, septum, ncleos olfatorios, ganglios basales y algunos ncleos del
diencfalo) agrupadas, a lo cual se han atribuido diversas funciones emocionales y
motivacionales complejas. Parte del sistema lmbico participa tambin, de manera
individual. Por tanto, los ganglios basales, o cuerpo neoestriado (ncleo caudado,
putamen, ncleo plido y ncleo lenticular) forman un segmento esencial del sistema
motor extrapiramidal. Este sistema complementa la funcin del sistema motor piramidal
(o voluntario); la lesin del sistema extrapiramidal deprime la capacidad para iniciar los
movimientos voluntarios y produce trastornos, como los temblores y la rigidez de la
enfermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las extremidades de la
corea de Huntington.
Diencfalo. El tlamo se encuentra en el centro del encfalo, por debajo de la corteza y
los ganglios basales y por arriba del hipocampo. Las neuronas del tlamo se hallan
distribuidas en cmulos o ncleos, actan como relevadores entre las vas sensoriales
que llegan y la corteza. Ncleos talmicos y ganglios basales ejercen control regulador de
las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo que negacin sensorial general,
despus de la lesin del cuerpo estriado.
Hipotlamo. Regin de integracin principal de todo el sistema nervioso autnomo y,
regula temperatura corporal, equilibrio hdrico, metabolismo intermediario, presin
arterial, ciclos sexuales y circadiano, secrecin de la adenohipfisis, sueo y emociones.
Mesencfalo y tallo enceflico.
conectan a
los

Mesencfalo, protuberancia anular y bulbo raqudeo

hemisferios cerebrales y a tlamo e hipotlamo con la

medula espinal. Contiene la mayor parte de los ncleos de los pares craneales
cerebrales y la medula espinal. Estas regiones contienen al sistema activador reticular,
que enlaza los sucesos sensoriales y motores perifricos con niveles superiores de la
integracin nerviosa. Aqu se encuentran las principales neuronas del cerebro. Estas
regiones constituyen los puntos de integracin central para coordinar los actos reflejos
esenciales, como deglucin y vmito, y aparato cardiovascular y respiratorio. El sistema
activador reticular es esencial para regular sueo, vigilia y nivel de excitacin, para

coordinar los movimientos oculares.

Cerebelo. Se origina en la parte posterior de la protuberancia anular, por detrs de los
hemisferios cerebrales. Se encuentran muy limitados, los lbulos y las hojas (folia) se
proyectan hacia ncleos cerebelosos relativamente especficos, efectan proyecciones
relativamente selectivas hacia la corteza motora (por medio del tlamo) y hacia ncleos
del tallo enceflico relacionados con la funcin vestibular (posicin y
estabilizacin). Adems de conservar el tono de la musculatura contra la gravedad, y
brindar retroalimentacin durante los movimientos voluntarios del tronco y las
extremidades, puede regular tambin la funcin visceral (ejemplo, frecuencia cardiaca, a
pesar de los cambios de posicin).
Medula espinal. Se extiende desde el extremo caudal del bulbo raqudeo hasta las
vrtebras lumbares inferiores. Dentro de este cmulo de clulas y vas nerviosas, se
coordina la informacin sensorial proveniente de piel, msculos, articulaciones y vsceras,
por medio de motoneuronas y de las clulas sensoriales primarias relevadoras que
proyectan y reciben seales. La medula espinal se divide en segmentos primarios
(cervical, torxico, lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios
perifricos y de la columna vertebral. Las vas ascendentes y descendentes de la medula
espinal estn localizadas dentro de la sustancia blanca a nivel del permetro de la medula,
las conexiones intersegmentarias y los contactos sinpticos se concentran dentro de la
masa interna de sustancia gris en forma de H.
Microanatoma del encfalo
Organizacin celular del encfalo. Tres principales conexiones
neuronales. Independientemente de que las neuronas operen dentro de estructuras en
capas (bulbo olfatorio, corteza cerebral, formacin del hipocampo y cerebelo) o en
agrupaciones apiados (ncleos) a travs de circuitos neuronales forman conjuntos
funcionales que regulan el flujo de informacin dentro de las regiones cerebrales y entre
ellas. Se encuentran organizaciones neuronales jerrquicas largas en vas sensoriales y
motoras primarias. En estas, la transmisin de la informacin se produce de manera
secuencial, y las neuronas se relacionan entre s de una manera jerrquica. Los
receptores primarios (retina, odo interno, epitelio olfatorio, lengua o piel) efectan su
transmisin hacia clulas relevadoras primarias, a continuacin hacia clulas relevadoras
secundarias y, por ultimo, hacia campos sensoriales primarios de la corteza
cerebral. Respecto a los sistemas de emisin de impulsos motores, la secuencia se
invierte. Este esquema brinda un flujo preciso de informacin, pero tiene la desventaja

de que la destruccin de cualquier enlace incapacita a todo el sistema.

Biologa celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican segn su funcin (sensorial,
motora o interneuronal), su localizacin, o la identidad del neurotransmisor que sintetizan
y descargan. Las neuronas tienen un axn o cilindroeje que emite seales hacia clulas
blanco. Otras ramificaciones, dendritas, se extienden desde el cuerpo de la clula para
recibir contactos sinpticos de otras neuronas, pueden ramificarse. Las neuronas
manifiestan caractersticas de clulas secretoras muy activas; contienen grandes ncleos,
grandes cantidades de retculo endoplsmico liso y rugoso, y cmulos frecuentes de
retculo endoplsmico liso especializado (aparato de Golgi).
Los sitios de comunicacin interneuronal en el SNC se denomina sinapsis anlogas a las
uniones en los sistemas nerviosos motor somtico y autonmico, las uniones por
diversas formas de depsitos paramembranosos de protenas, que se denominan
sinaptolema.
Las uniones perifricas, se distinguen por acumulaciones de organitos
minsculos llamados vesculas sinpticas.
Relaciones sinpticas. Son posibles muchas distribuciones sinpticas. Puede ocurrir
contacto funcional entre los cuerpos celulares adyacentes (somatosomticos) o entre
dendritas sobrepuestas (dendrodendrticos). Algunas neuronas se relacionan
presinpticas mediante dendritas modificadas, llamadas a veces telodendritas; pueden ser
presinpticos o posinpticos.
Clulas de sostn. Las neuronas no son las nicas clulas que existen en el SNC. Entre
las clulas no neuronales estn las de macrogla, microgla, las clulas de los elementos
vasculares (vasos intracerebrales, clulas formadas de liquido cefalorraqudeo del plexo
coroideo) y las meninges, que cubren la superficie del cere4bro y constituyen la cubierta
que contiene al liquido cefalorraqudeo. Las clulas de macrogla son clulas de sostn
ms abundantes; se clasifican como astrositos (clulas no neuronales interpuestas entre
los vasos sanguneos y las neuronas, que rodean los complejos sinpticos). Una segunda
categora de las clulas productoras de mielina, oligodendrogla. La mielina, organizada
en capas mltiples de manera compacta, asla segmentos de los axones largos de manera
bioelctrica y acelera la velocidad de conduccin del potencial de accin.
Barrera hematoenceflica. Es una frontera importante entre la periferia y el SNC que
impide la difusin pasiva de sustancias de la sangre hacia las diversas regiones de este
sistema. Se consideran como una combinacin de la participacin de un soluto a travs
de los vasos sanguneos (que regulan el paso por las propiedades, que pueden definirse
como peso molecular, carga y lipofilicidad), y la presencia o ausencia de sistemas de

transporte dependientes de energa.

Las barreras a la difusin retrasan el paso de sustancias del encfalo hacia la sangre, lo
mismo que de esta hacia el encfalo. Este ultimo depura los metabolitos de sus
transmisores en l liquido cefalorraqudeo mediante excrecin a travs del sistema cido
de transporte del plexo coroideo. Las sustancias que rara vez logran acceso hacia el
encfalo desde la sangre pueden llegar en muchos casos a ste despus de inyeccin
directa en l liquido cefalorraqudeo.
COMUNICACIN QUMICA INTEGRADORA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La capacidad para integrar informacin a partir de diversas fuentes externas e internas es
el eptomo de la funcin cardinal del SNC. La identificacin de los mecanismos
moleculares y celulares de la integracin neuronal se relaciona con la teraputica clnica,
porque, en muchos casos, las enfermedades resistentes al tratamiento y los efectos
adversos inesperados revelan mecanismos mal definidos de la fisiopatologa.
Los descubrimientos moleculares han generado sondas bioqumicas para identificar sitios
neuronales apropiados y sus mecanismos mediadores. Consisten en 1) Canales de
iones, que originan los cambios de la excitabilidad inducidos por los neurotransmisores; 2)
Receptores de los neurotransmisores; 3) Molculas intramembranosas y citoplsmicas
auxiliares que acoplan a estos receptores con efectos intracelulares para cambios a corto
plazo de la excitabilidad y para la regulacin a largo plazo; 4) Transportadores para la
conservacin de las molculas de transmisor descargadas por reacumulacin en las
terminaciones nerviosas, y a continuacin en vesculas sinpticas.
Identificacin de las transmisores centrales
1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en las terminaciones presinpticas
de las sntesis, y en las neuronas desde las cuales se originan estas
terminaciones. Demostracin que la neurona presinptica sintetiza a la sustancia
transmisora, en vez de simplemente almacenarla despus de su acumulacin a partir de
una fuente no neuronal.
2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presinptico de manera concomitante
a la actividad nerviosa presinptica. Este criterio se satisface mediante estimulacin
elctrica de la va nerviosa in vivo, y recoleccin del transmisor en un lquido extracelular
enriquecido dentro de la zona sinptica blanco.
3. Al aplicarlo experimentalmente en las clulas blanco, los efectos del transmisor
putativo deben ser idnticos a los efectos de la estimulacin de la vida presinptica.
(ejemplo, tanto la sustancia como la va inhiben o excitan a la clula blanco)

Otros estudios, los que han implicado la accin de periodos como transmisores en
sistemas nerviosos central y perifrico, sugieren que sinapsis cerebrales y raqudeas
contienen mas de una sustancia transmisora.
Estrategias en el descubrimiento de transmisores del sistema nervioso central.
Los primeros transmisores considerados para funciones centrales fueron la acetilcolina y
la noradrenalina, en los sistemas nerviosos motor somtico y autonmico. A principio
del decenio de 1970, la disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de cido
gamma-aminobutrico (GABA), glicina y glutamato, todos enriquecidos en el encfalo, hizo
que se aceptaran como sustancias transmisoras en general. Los neuropptidos pueden
actuar como neurotransmisores.
NEUROTRANSMISORES, NEUROHORMONAS Y NEUROMODULADORES: PRINCIPIOS
CONTRASTANTES DE LA REGULACIN NEURONAL
Neurotransmisores.
Para identificar a los transmisores sinpticos, una sustancia
contenida en una neurona es secretada por la misma para transmitir la informacin hacia
su blanco posinptico. Los transmisores pueden tener efectos mnimos en las
propiedades bioelctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioqumicas necesarios en
las reacciones de otros circuitos. Cada sustancia qumica de un transmisor puede
requerir definicin operacional dentro de dominios espacial y temporal en cual se define
el circuito especifico de clula a clula. Los signos electrofisiolgicos de la accin de un
transmisor autentico encaja en dos categoras principales: Excitacin (en la cual se abre los
canales de iones para permitir la entrada de iones de carga positiva, lo que da por
resultado despolarizacin con reduccin de la resistencia elctrica de la membrana), e
inhibicin (en la cual los movimientos de iones selectivos generan hiperpolarizacin,
tambin con disminucin de la resistencia de la membrana).
Algunos transmisores, como monomanas y otros ppticos, puede participar una accin
condicional. Esto es, una sustancia transmisora intensifica o suprime la reaccin de la
neurona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores clsicos, a la vez que se
origina poco o ningn cambio en el potencial de membrana o en la conduccin inica
cuando se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicionales se han denominado
moduladoras.
Neurohormonas. Las
clulas secretoras de ppticos de circuitos hipotalamohipofisiarios, clulas
neurosecretoras, o neuronas que secretan transmisores semejante a las hormonas. El
transmisor descargado de dichas neuronas se denomin neurohormona, es decir,
sustancia secretada en la sangre por una neurona. Estas neuronas hipotalmicas

pueden tambin formar sinapsis con neuronas centrales. Pruebas citoqumicas con que
se cuenta indican la transmisin en estos sitios es mediada por la misma sustancia
secretada como hormona desde la hipfisis posterior (oxitocina, hormona
antidiurtica). La designacin de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel
de la hipfisis, y no describe por fuerza todas las acciones del pptido.
Neuromoduladores. Para referirse a las sustancias que puedan influir en la actividad
neuronal de una manera distinta a la de los neurotransmisores. El aspecto distintivo de
un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y no sinpticos, pero influye en
la excitabilidad de las clulas nerviosas.
Neuromediadores. Las sustancias que participan en el desencadenamiento de la
reaccin posinptica a un transmisor.
Factores neurotrficos. Son sustancias producidas dentro del SNC por neuronas,
astrositos, microgla o clulas inflamatorias o inmunitarias perifricas que lo invaden de
manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en sus esfuerzos por reparar la
lesin.
Operan seis categoras de factores peptdicos: 1) Las neurotrofinas clsicas
(factor de crecimiento nervioso, factor neurotrfico derivado del encfalo y neurotrofinas
relacionadas); 2) Los factores neuropoyticos tienen efectos tanto en el encfalo como
en las clulas mieloides (ejemplo, factor de diferenciacin colinrgica [factor inhibidor de
la leucemia], factor neurotrfico ciliar, oncastatina M, factor promotor del crecimiento,
factor de las glndulas sudorparas e interleucinas; 3) Ppticos factores del crecimiento
como factor de crecimiento epidrmico, factores ( y ( transformadores del crecimiento,
factor neurotrfico derivado de la lnea de clulas de glia y activina A; 4) Factores del
crecimiento de fibroblastos; 5) factores del crecimiento de tipo insulina, y 6) Factores
del crecimiento derivados de las plaquetas.
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
Los neurotransmisores en grupos de sustancias dentro de algunas categoras qumicas:
Aminocidos, aminas y neuropptidos. Purinas (como adenosina y ATP), el xido ntrico
y los derivados del cido araquidnico.
Aminocidos. El SNC contiene solo concentraciones altas de algunos aminocidos, en
particular glutamato y GABA; son en extremo potentes para alterar la descarga
neuronal. Neurotransmisores centrales distribucin general dentro del encfalo y
producen efectos poderosos inmediatos, fcilmente reversibles y repetitivos, sobre
neuronas sometida a prueba: Los aminocidos dicarboxilicos generaban excitacin, y los (-

aminocidos monocarboxilicos, (ejemplo, GABA, glicina, (-alanina, taurina) causaban

inhibiciones cualitativamente similare4s y sostenidas.
El GABA constituyente qumico nico del cerebro depresor del SNC, nico aminocido
inhibidor en los nervios inhibidores, puede tambin mediar la inhibicin presinptica
dentro de la medula espinal. Sinapsis inhibidoras GABArgicas presuncionales con
claridad entre las neuronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el ncleo de Deiter,
entre las interneuronas pequeas y las clulas mayores emisoras de impulsos de la
corteza cerebelosa, el bulbo olfatorio, el ncleo cuneiforme, el hipocampo y el ncleo
septal lateral; por ultimo, el ncleo vestibular y las motoneuronas trocleares. El GABA
media la inhibicin dentro de la corteza cerebral y entre el ncleo caudado y la sustancia
negra.
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC. Se han dividido en dos
tipos mas relevantes, el receptor GABAA, y un segundo receptor GABAB, receptores
acoplados con protenas G que actan en las vas bioqumicas en la regulacin de los
canales de iones.
El receptor se ha caracterizado en su funcin como sitio de accin de muchos frmacos
neuroactivos. Entre ellos son las benzodiazepinas y los barbitricos, y los esteroides
anestsicos, los esteroides voltiles y el alcohol.
Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones muy altas en el encfalo, y ambos
aminocidos tienen efectos excitadores poderossimos en las neuronas de virtualmente
todas las regiones del SNC. En la actualidad el glutamato, y posiblemente el aspartato,
constituyen los principales transmisores excitadores rpidos en todo el SNC.
Acetilcolina. (ACh) transmisor en las uniones neuromusculares y neuroefectoras
parasimpticas, lo mismo que a nivel de las sinapsis de los ganglios autonmicos
Catecolaminas. El encfalo contiene sistemas neuronales separados que utilizan tres
catecolaminas distintas: dopamina, noradrenalina y adrenalina.
Dopamina. Se le consideraba como precursor de la noradrenalina, en distintas regiones
del SNC las pruebas revelaron notable diferencia en las distribuciones de dopamina y
noradrenalina. Mas de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es dopamina, y se
encuentran cantidades extremadamente grandes en ganglios basales (en especial ncleo
caudado), ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, ncleo central de la amgdala,
eminencia media y campos restringidos de la corteza frontal.
Las neuronas dopaminrgicas pertenecen a tres clases morfolgicas principales: 1)
Neuronas ultracortas dentro de las clulas amacrinas de la retina y de las clulas

periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) Neuronas de longitud intermedia dentro del

hipotlamo tubrculo ventral y 3) Proyecciones largas entre los ncleos que contienen
dopamina en la sustancia negra y el tegmento ventral. A nivel celular, las acciones de la
dopamina dependen de la expresin del subtipo de receptor y acciones convergentes
contingentes de otros transmisores.
Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina D1 y D2 distintos desde el
punto de vista farmacolgico.
Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la fisiopatologa de la esquizofrenia
y la enfermedad de Parkinson.
Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de noradrenalina dentro del
hipotlamo y en algunas zonas del sistema lmbico, como el ncleo central de la amgdala
y la circunvolucin dentada del hipocampo. Se encuentra tambin en cantidades
importantes, aunque menores, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Casi todas
las neuronas noradrenrgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia anular, o
en las neuronas de la porcin tegmentaria lateral de la formacin reticular.
Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina, se encuentran en la
formacin reticular bulbar, y establecen conexiones restringidas. No se han identificado
sus propiedades fisiolgicas.
5-Hidroxitriptamina. En el suero (serotonina) como en el intestino (enteramina) era
5-hidroxitriptamina (5HT) hay presencia en el encfalo.
Los criterios biolgicos moleculares han permitido identificar 14 subtipos diferentes del
receptor de 5-HT manifiestan mrgenes de fijacin de ligando caractersticos, se acoplan
con diferentes sistemas intracelulares de transduccin de seales, tiene distribuciones
especificas de subtipos dentro del SNC, y median diferentes efectos sobre la conducta.
La terminologa actual ha agrupado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en
clases mltiples: las clases 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
El subgrupo de receptores 5-HT1 compuesto por cinco subtipos de receptores sin intrn
(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) que estn enlazados con la inhibicin de la
actividad de la adenilil ciclasa o con la regulacin de los canales de K+ o de Ca2+.
Estos subtipos de receptores constituyen la clase de receptores 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B y
5-HT2C. Estos contienen intrones y todos estn relacionados con la activacin de la
fosfolipasa C.
Histamina. Desde hace muchos aos se sabe que la histamina y los antihistamnicos
activos en la periferia tienen efectos importantes en la conducta de los animales. Hace
poco sugieren que la histamina podra ser tambin un neurotransmisor central. La
mayor parte de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte posteroventral del

hipotlamo. Ofrecen vas ascendentes y descendentes largas hacia todo el SNC.

Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina. Los receptores H1, los ms
relevantes, pueden estar localizados en las clulas gliales y en los vasos, neuronas, y
pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+. Los receptores H2 relacionados con la
activacin de la adenilil ciclasa. Los receptores H3 se hallan en los ganglios basales y las
regiones olfatorias. No se han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina
desde neuronas tanto in vivo como in vitro.
Pptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980, de un gran numero de nuevos
ppticos en el SNC, cada uno capaz de regular un aspecto u otro de la funcin
neuronal. Los ppticos del SNC pueden contener mas de dos posibles transmisores, y
puede regularse de manera independiente. En esta poca tres criterios para intentar
organizar a los sistemas de neuronas peptidrgicas.
Organizacin por familias de ppticos. Se pueden definir familias de molculas. Estas
familias pueden ser ancestrales o concurrentes. La relacin ancestral ppticos, como la
sustancia P o la familia de la vasoactina.
Organizacin por patrn anatmico. Algunos sistemas de ppticos siguen organizaciones
anatmicas bastante sostenidas. Los ppticos hipotalmicos oxitocina, vasopresina,
proopiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hormona liberadora de
hormona del crecimiento tienden a ser sintetizados por grandes cmulos nicos de
neuronas que emiten axones de ramas mltiples hacia diversos blancos distantes.
Organizacin por funcin. Sus nombres reflejan estas funciones investigadas desde el
punto de vista biolgico (ejemplo, hormona liberadora de tirotropina, polipptido
intestinal vasoactivo).
Comparacin con otros transmisores. Los ppticos difieren en diversos aspectos. La
sntesis de un pptido se efecta en el retculo endoplsmico rugoso.
Ha sido difcil desarrollar agonistas o antagonistas sintticos que interactan con
receptores especficos de los ppticos.
Otras sustancias reguladoras.
Purinas. Adems de sus funciones como anabolitos bioqumicas esenciales,
adenosinmonofosfato, adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha atencin
como molculas de transduccin de seales neuronales independientes por su propio
derecho. Se han caracterizado dos grandes familias de receptores puringicos. Los de
la clase P1 son receptores acoplados con protenas K. Se han subclasificado en cuatro
subtipos (A1- A4).

ACCIONES DE LOS FRMACOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se considera que el efecto de un frmaco es especifico cuando afecta a un solo
mecanismo molecular identificable de las clulas blanco que poseen receptores para ese
frmaco. A la inversa, se considera que un medicamento es inespecfico cuando produce
efecto en muchas clulas blanco diferentes y actan por diversos mecanismos
moleculares. Esta distincin suele ser una propiedad de las relaciones entre dosis y
reaccin del frmaco y la clula o de otros mecanismos bajo escrutinio actual.
Depresores generales (inespecficos) del sistema nervioso central. Se incluyen los gases
y los vapores anestsicos, los alcoholes alifticos y algunos frmacos hipnticos y
sedantes. Estos compuestos tienen en comn la capacidad de deprimir al tejido
excitable a todos los niveles del SNC, que da por resultado disminucin de la cantidad de
transmisor que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresin general de la
capacidad de reaccin y el movimiento inico a nivel posinptico. A concentraciones
subanestsicas, (ejemplo, etanol) pueden ejercer efectos relativamente especficos en
ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las diferencias en sus efectos en la
conducta.
Estimulantes generales (inespecficos) del sistema nervioso central. Los frmacos de
esta categora abarcan al pentilenotetrazol y los compuestos relacionados capaces de
excitar de manera poderosa al SNC, y las metilxantinas. La estimulacin se puede lograr
por uno de los dos mecanismos generales: 1) Bloqueo de la inhibicin, o bien 2) Excitacin
neuronal directa (que puede abarcar incremento de la descarga de transmisor, accin mas
prolongada de este, labializacin de la membrana posinptica, o disminucin del tiempo
de recuperacin de la sinapsis).
Frmacos que modifican de manera selectiva la funcin del sistema nervioso central. Los
compuestos de este grupo pueden generar depresin o excitacin. En algunos casos
produce ambos efectos de manera simultanea sobre sistemas diferentes. Algunos
compuestos tienen poco efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en
teraputica. Las clases principales de estos frmacos que actan en el SNC son:
anticonvulsivos, frmacos contra el parkinsonismo, analgsicos opioides y no opioides,
supresores del apetito, antiemticos, analgsicos y antipirticos, algunos estimulantes,
neurolpticos (frmacos antidepresores, antimaniacos y antipsicticos), tranquilizantes,
sedantes e hipnticos.
Caractersticas generales de los frmacos con accin en el sistema nervioso central. A
menudo se administran combinaciones de frmacos de accin central, por sus ventajas
teraputicas (ejemplo, un anticolinrgico y levodopa para la enfermedad de
Parkinson). Sin embargo, podran ser dainas otras combinaciones de frmacos, a causa
de efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente peligrosos.

El efecto de un frmaco en el SNC es aditivo con el estado fisiolgico y con los efectos de
otros frmacos depresores o estimulantes.
En general, los efectos depresores de los frmacos de todas las categoras son aditivos
(ejemplo, la combinacin normal de barbitricos o benzodiazepinas con etanol).
Organizacin de las interacciones de los frmacos que actan en el sistema nervioso
central. Los efectos de los frmacos dependientes del trasmisor se pueden organizar,
por comodidad, en categoras presinptica y posinptica. La presinptica abarca todos
los sucesos en el pericarin y la terminacin nerviosa que regula la sntesis, el
almacenamiento, la descarga, la recantacin y la catabolia de los transmisores.
La categora posinptica abarca todos los sucesos que ocurren despus de la descarga del
transmisor en la proximidad del receptor posinptico.
CAPITULO 13
HISTORIA Y PRINCIPIOS DE LA ANESTESIOLOGIA
HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRRGICA
La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirrgicos, antes de esa poca, no
eran muy frecuentes. Se tenan conocimientos rudimentarios sobre la fisiopatologa de
las enfermedades, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedimientos
quirrgicos. Se saba muy poco de las tcnicas aspticas y de la prevencin de las
infecciones de heridas en general. La falta de anestesia satisfactoria era un obstculo de
primera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban muy pocas
operaciones, y era muy frecuente la muerte del paciente. La ciruga era de naturaleza
urgente; ejemplo, amputacin de una extremidad en caso de fractura abierta o drenaje de
un absceso.
Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor quirrgico, sustancias como
alcohol, hachis y derivados del opio, por va oral. En ocasiones se empleaban mtodos
fsicos para producir analgesia, como el cubrir una extremidad con hielo o producir
isquemia con un torniquete. La perdida del conocimiento causada por un golpe en la
cabeza o por estrangulacin ofreca cierto alivio del dolor, aunque a un costo muy alto. El
mtodo mas usual para lograr un campo quirrgico relativamente tranquilo era,
simplemente, sujetar al paciente por la fuerza.
Prestley sintetiz l oxido nitroso, en 1776, y Humphry Dhabi comentaron, cerca de 20
aos despus, sus propiedades anestsicas. Pasaron otros 20 aos antes de que Michael
Faraday escribiera que la inhalacin de ter dietlico tiene efectos semejantes a los de

oxido nitroso.
siglo XIX.

Estos frmacos no se emplearon en seres humanos hasta mediados del

La anestesia despus de 1846. Rara vez se emplea en la actualidad, el ter resulto ideal
entre los primeros anestsicos. Es muy fcil elaborarlo, y fcil de administrar, es liquido
a la temperatura ambiental pero se evapora con facilidad. El ter es potente, a diferencia
del oxido nitroso. El ter no es toxico para los rganos vitales.
El siguiente anestsico que se utilizo con amplitud fue el cloroformo. Introducido por el
obstetra escocs James Simpson, en 1847. Este frmaco es una hepatoxina y un
depresor cardiovascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta de
defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompao al empleo de este agente,
fue el anestsico mas utilizado en Inglaterra, durante casi 100 aos.
Otros agentes anestsicos. l xido nitroso cayo en desuso, en 1845. se empez a
aplicar de nuevo en 1863 en odontologa. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de
Chicago, describi la administracin de xido nitroso con oxigeno, y ambos gases podran
obtenerse en cilindros de acero, lo que incremento en gran medida su aplicacin
practica. l xido nitroso sigue utilizndose ampliamente en la actualidad.
En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propiedades anestsicas del
ciclopropano, fue, quiz el agente anestsico general mas utilizado durante los siguientes
30 aos. Sin embargo, dado, el riego creciente de explosin en la sala de operaciones
planteado por el empleo de equipo electrnico, s incre4mento la necesidad de contar
con un agente anestsico seguro y no inflamable. British Research Council y de los
qumicos del Imperial Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del
halotano, anestsico no inflamable que se introdujo en 1956.
Se descubrieron tambin los relajantes del msculo estriado (agentes de bloqueo
neuromuscular). Los indios sudamericanos haban empleado durante mucho tiempo el
curare, en su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas; Su primera
aplicacin clnica fue para tratar los trastornos espsticos, pues poda disminuir el tono
muscular sin poner en peligro en grado importante la respiracin. Se empleo para
modificar las contracciones musculares violentas, caractersticas de la teraputica
convulsiva de los trastornos psiquitricos. En 1940 los anestesilogos usaron al curare
para lograr la relajacin muscular. Su empleo permite condiciones adecuadas para las
operaciones quirrgicas, con niveles leves de anestesia general.
Mdicos de principio del siglo XX se habrn percatado de la conveniencia de un agente
anestsico intravenoso. En 1935, Lunday demostr la utilidad clnica del tiopental,
tiobarbitrico de accin rpida. Se considero til como anestsico nico pero las dosis
requeridas producan depresin grave de los aparatos circulatorio y respiratorio y del

sistema nervioso. El tiopental se ha aceptado como agente para la induccin rpida de

anestesia general.
Hace poco se empezaron a usar como anestsicos varan combinaciones de frmacos
intravenosos de diversas clases, en combinacin con xido nitroso.
PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIN DE LOS ANESTSICOS GENERALES
Captacin y distribucin de los agentes de inhalacin.
La anestesia general requiere que se conozcan las propiedades farmacocinticas de los
agentes inhalables. La profundidad de la misma vara directamente con la tensin del
agente anestsico en el encfalo, y las tasas de induccin y recuperacin dependern del
ritmo de cambio de la tensin en este tejido. Tensin y presin parcial se consideran
sinnimos. La tensin del agente anestsico en el encfalo siempre se aproxima a la
tensin del mismo en la sangre arterial. Los factores de los que depende la tensin del
gas anestsico en la sangre arterial y en el encfalo se pueden separar en cuatro
categoras: 1) Concentracin del agente anestsico en el gas inspirado, 2) Descarga
(liberacin), mediante ventilacin pulmonar, del anestsico hacia los pulmones, 3)
Transferencia del gas desde los alveolos hacia la sangre que fluye por los pulmones y 4)
Perdida del agente de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo.
Concentracin del anestsico en el gas inspirado. La tensin de un gas determinado en
una mezcla de gases es proporcional a su concentracin.
Cuando se inhala un gas anestsico a tensin constante, la tensin en la sangre arterial se
aproxima a la del agente en la mezcla inspirada. La tensin de vapor o gas inspirados se
denominan tensin inspirada. El xido nitroso, la tensin arterial alcanza 90% de la
tensin inspirada en plazo de 20 min aproximadamente. ter dietlico, la aproximacin
hasta el estado de equilibrio dinmico es mucho ms baja, y se llegara a 90% de la tensin
inspirada en la sangre arterial solo despus de muchas horas. Esta diferencia depende
de las propiedades fsicas de ambos agentes.
En la practica, rara vez es constante la tensin de un gas inspirado. La concentracin
anestsica de algunos agentes pueden irritar las vas respiratorias, de modo que la
concentracin inspirada debe incrementarse con lentitud. Cuando el vapor no es
irritante, se puede apresurar la induccin administrando el anestsico de inhalacin en
concentraciones mayores que las que se desea alcanzar en ultima instancia.
Ventilacin pulmonar. Con cada inspiracin se descarga cierta cantidad de gas
anestsico en el pulmn. La presin parcial del gas anestsico en la sangre se puede
incrementar mediante hiperventilacin durante la induccin. La ventilacin disminuida

depresin respiratoria causada por la premedicacin o propio anestsico) puede dar por
resultado una tasa ms lenta de cambio de las tensiones alveolar y arterial del gas.
La ventilacin pulmonar influye en la velocidad de induccin de la anestesia, no altera la
profundidad final de esta; hecho que depende de la tensin final del agente anestsico en
el encfalo.
Transferencia de los gases anestsicos de los alveolos a la sangre. La membrana alveolar
normal no opone barrera alguna a la transferencia de los gases anestsicos. La difusin
suele ser normal, pueden darse situaciones que impidan su transferencia eficiente. Una
es distribucin deficiente de la ventilacin alveolar, caso de enfisema pulmonar. Se
produce entonces una tensin mas baja del gas anestsico en los alveolos mal ventilados
y, con ello, menor tensin del anestsico en la sangre que deja estos alveolos.
En ausencia de trastornos de ventilacin y perfusin, son tres los factores de los cuales
depende la rapidez con que los anestsicos pasaran de los gases inspirados a la sangre: 1)
Solubilidad del agente en la sangre, 2) Velocidad del flujo sanguneo por el pulmn y 3)
Presiones parciales del agente en la sangre arterial y venosa mixta.
Solubilidad del frmaco en la sangre. Coeficiente de particin entre sangre y gas (cuando
la presin parcial es igual en ambas fases). El coeficiente de particin entre sangre y gas
puede ser de hasta 12 en el caso de agentes muy solubles como metoxiflurano o ter
dietlico, de apenas 0.47 en el de los anestsicos relativamente insolubles, como el xido
nitroso. Cuando mas soluble sea un anestsico en la sangre, mayor cantidad deber
disolverse en esta para elevar en grado apreciable su presin parcial en ella. El
reservorio potencial para los gases relativamente insolubles es pequeo, y se puede llenar
con mayor rapidez.
Velocidad del flujo sanguneo pulmonar. (El gasto cardiaco) afecta la rapidez con que los
anestsicos pasan de los gases alveolares a la sangre arterial.
Presiones parciales en las sangres arterial y venosa mixta. Despus de captar un gas
anestsico en el pulmn, la sangre circula hacia los tejidos, y el gas anestsico se
transfiere desde esta hacia todos ellos en el cuerpo. La sangre venosa mixta que vuelve
hacia los pulmones tiene mas gas anestsico con cada paso por el cuerpo. Despus de
unos minutos de anestesia disminuye de manera sostenida la diferencia entre la tensin
arterial (o alveolar) y la venosa mixta del gas.
Prdida de gases anestsicos de la sangre arterial a los tejidos. Cuando los gases de
inhalacin pasan de la sangre arterial a los tejidos, la tensin en estos ltimos se
incrementan para aproximarse a la de la sangre arterial. La rapidez con que un gas pasa
a los tejidos depende de: 1) Solubilidad del mismo en estos, 2) Tasa a la cual el gas se
descarga en los tejidos (es decir, flujo sanguneo hacia diversas regiones del cuerpo) y 3)

Presiones parciales del gas en la sangre arterial y en los tejidos.

Solubilidad del gas en los tejidos. El coeficiente de particin entre tejidos y sangre, es
casi la unidad para muchos de los tejidos magros del cuerpo; es decir, estos agentes son
solubles por igual en el tejido magro y en la sangre. La concentracin del anestsico en
la sangre o en los tejidos es el producto de la presin parcial multiplicada por la
solubilidad. El coeficiente tejidos: sangre para todos los anestsicos es grande en el caso
de los tejidos grasos. La concentracin de los agentes anestsicos es mucho mayor que
en la sangre en el momento en que se alcanza el equilibrio.
Flujo sanguneo hstico (tisular). Cuando mayor sea el flujo sanguneo hacia un tejido,
tanto mas rpida ser la descarga del agente anestsico desde la sangre, y con mayor
rapidez se incrementaran su tensin y su concentracin en la zona. Por tanto, la
concentracin de un gas inerte en el encfalo se aproxima a la de la sangre arterial con
mayor rapidez cuando el flujo sanguneo cerebral es alto, y con mayor lentitud cuando
este disminuye.
Solo los tejidos con tasas altas de flujo sanguneo manifiestan incrementos rpidos en la
concentracin del anestsico, y captan cantidades importantes del agente durante las
etapas iniciales de anestesia. Como es muy limitado el flujo sanguneo hacia el tejido
adiposo, estos recibirn y captaran los gases anestsicos con tal lentitud, que no
contendrn una cantidad importante del agente hasta pasado un tiempo considerable.
Presin parcial en la sangre arterial y en los tejidos. Conforme los tejidos captan al
agente anestsico, la presin parcial del gas en ellos se incrementa hacia valores similares
a los presentes en la sangre arterial.
Eliminacin de los anestsicos de inhalacin
Los factores que mas alteran la tasa de eliminacin de los anestsicos: ventilacin
pulmonar, flujo sanguneo y solubilidad en sangre y tejidos. Conforme la ventilacin con
gas libre de anestesia limpia los pulmones, la primera en disminuir es la tensin sangunea
arterial, seguida de la de los tejidos. Poco despus de iniciarse la eliminacin, la tensin
en el pulmn y en la sangre disminuye a niveles muy bajos (no anestsicos). A causa del
flujo sanguneo alto hacia el; encfalo, su tensin del gas anestsico disminuye con
rapidez, lo que explica el rpido despertar de la anestesia que se observa con los agentes
relativamente insolubles, como el xido nitroso. El agente persiste durante un mayor
tiempo en los tejidos que tienen flujo sanguneo bajo, como el msculo, y durante
tiempos an ms largos en el tejido adiposo, donde el flujo sanguneo es muy lento, y
desde el cual el agente se elimina con gran lentitud.
Otras vas de eliminacin de los anestsicos. Los gases anestsicos se metabolizan en el
cuerpo en un grado variable. La importancia del metabolismo no se encuentra en la

terminacin de su accin; mas bien, son los metabolitos de los anestsicos los que
podran explicar algunos efectos adversos o tardos.
Otras perdidas pequeas de gases anestsicos a partir del cuerpo se deben a difusin por
la piel y las mucosas, y a la excrecin urinaria.
Hipoxia por difusin. Puede ocurrir lo contrario del efecto de concentracin despus de
interrumpir la administracin de xido nitroso. La eliminacin de este gas de la sangre
hacia el pulmn pude proceder a una tasa tan grande como la de la captacin. El gas
adicional aadido a los alveolos diluye al oxigeno disponible y, por tanto, reduce su
concentracin alveolar. Este fenmeno se denomina hipoxia por difusin.
En teora puede presentarse hipoxia por difusin despus de suprimir la administracin de
cualquier agente anestsico.
Administracin de anestsicos mediante inhalacin.
Aparatos de anestesia. Permiten al anestesilogo administrar cantidades medidas de
gases anestsicos y oxigeno a travs de mediadores de flujo precisos, y con el uso de
vaporizadores especiales es posible aadir el vapor de los lquidos anestsicos voltiles a
la corriente del gas.
La mezcla de oxigeno y de agentes anestsicos se introducen por
un circuito de respiracin, para administrarla por inhalacin.
Vaporizadores. Loa anestsicos lquidos se vaporizan en una corriente de oxigeno y
xido nitroso por medio de un sistema vaporizador que descarga una concentracin
precisa de un anestsico particular. El vaporizador permite, adems, conservar de
manera precisa la concentracin del agente anestsico dentro de ciertos limites de flujos
de gas y de temperaturas ambiente.
Circuitos respiratorios.
Sistema de flujo bajo. Las vlvulas unidireccionales cercanas a
la conexin del circuito con el paciente garantizan que los gases circulen en una direccin
por todo el circuito. El bixido de carbono exhalado se absorbe por cal sodada. Este
sistema permite respirar repetidamente los gases exhalados, y solo es necesario aadir
pequeas cantidades de gas fresco para restituir el oxigeno. Si se aaden mayores
cantidades de gas fresco, el exceso se elimina a travs de una vlvula de alivio de una sola
direccin. Una bolsa sirve como deposito del gas, recurso auxiliar para el control de la
respiracin por el anestesilogo, puede comprimirla y forzar la entrada del gas en los
pulmones.
Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la vlvula de alivio y los flujos de gas se
reducen a las mismas cantidades necesarias para restituir la captacin, el sistema cerrado
se encuentra en equilibrio dinmico; la bola de respiracin se vaca y se llena durante el
ciclo respiratorio. Es la manera mas econmica de administrar agentes de
inhalacin. Requiere atencin cuidadosa a los flujos de gas y a la descarga de oxigeno.

Sistema de flujo alto. El gas fresco se mueve en vaivn segn el paciente inhala los gases
de la bolsa y luego los exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de
oxigeno que se consume y de anestsico que se capta, el gas sobrante escapa al travs de
una vlvula de alivio de una sola direccin, con lo que se lleva con el al dixido de carbono
exhalado.
Posologa y potencia de los anestsicos generales
Los anestsicos generales se encuentran entre los frmacos mas peligrosos aprobados
para aplicacin general, y su margen de seguridad es pequeo. Los ndices teraputicos
varan entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa insuficiencia circulatoria pude ser
solo dos a cuatro veces la que produce anestesia adecuada.
Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una solucin en un msculo, la dosis se
describe en trminos de masa del frmaco que se administra. Cuando se inhala un
agente en forma de gas o vapor, se absorbe una cantidad relativamente pequea; se
exhala una fraccin muy grande durante el primer o los dos primeros segundos
siguientes. Como es el encfalo, y no el pulmn, el sitio de accin de los anestsicos de
inhalacin, el agente debe repartirse primero entre el gas alveolar y la sangre y, de nuevo
entre la sangre y el encfalo antes de ejercer su accin. Es difcil definir la concentracin
de anestsicos generales, e imposible medirla en el ser humano. Es por ello que los
anestesilogos han optado como unidad de medida de la potencia de los agentes de
inhalacin lo que llaman MAC, (concentracin alveolar mnima) del anestsico, a 1
atmsfera de presin, que produce inmovilidad en 50% de los seres humanos, expuestos a
un estimulo nocivo.
Profundidad de la anestesia
Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow describi ciertos signos
que le ayudaron a medir la profundidad de la anestesia en pacientes que reciban
cloroformo o ter. En 1920 Guedel, usando estos y otros signos, describi las etapas de la
anestesia general, y dividi a la tercera, la anestesia quirrgica, en cuatro planos.
I.- Etapa de analgesia
II.- Etapa de delirio
III.- Etapa de anestesia quirrgica
IV.- Etapa de la depresin bulbar.
Criterios prcticos para calorar la profundidad de la anestesia. Para cualquier anestesia
general. Si el paciente parpadea cuando se le tocan las pestaas, si esta deglutiendo, si
su respiracin es irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, no habr anestesia

quirrgica.
La perdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respiracin rtmica indican el inicio de la
anestesia quirrgica. Anestesia ligera puede incluir aumento de la frecuencia
respiratoria o de la presin arterial. Quiz se aprieten los msculos o maxilares, e
incluso, si se puede abrir la boca, el intento de insertar una cnula respiratoria puede
estimular el reflejo farngeo, la tos, l vmito o el laringospasmo.
Las sugerencias de que la anestesia s esta volviendo ms ligera incluyen formacin de
lagrima, apnea despus de la administracin peritoneal, incremento de la resistencia a la
insuficiencia de los pulmones.
Depresin respiratoria grave, apnea, hipotensin notable y asistolia se debe considerar
pruebas de anestesias profunda, otras causas; ejemplo, efecto de los relajantes
musculares, perdida de sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vgales.
Electroencefalograma (EEG) como ndice de la profundidad de la anestesia general. El
uso del EEG como nico ndice de la profundidad de la anestesia no es digno de confianza,
son muchos los factores que influyen en la actividad del sistema nervioso central (SNC).
Hipoxia, hipocarbia, hipoglucemia, hipotermia y circulacin central insuficiente pueden
alterar en grado notable el trazo del EEG.
En condiciones normales, la frecuencia
mediana del EEG de cerca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo
de 5 Hz en el individuo anestesiado.
Medicacin preanestsica
Debe disminuir la ansiedad sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del periodo
perioperatorio sin que se pierda la colaboracin del sujeto antes de la perdida del
conocimiento, y aliviar el dolor preoperatorio. Finalidades secundarias son reducir las
necesidades de un agente anestsico de inhalacin, volver mnimos los efectos adversos,
(salivacin, bradicardia, tos y vmito posanestsicos). La premedicacin puede ayudar a
reducir las reacciones de estrs durante el periodo perioperatorio. El logro de estas
finalidades mltiples suele requerir la administracin concomitante de dos o tres
medicamentos. Los frmacos de uso ms frecuente son sedante4s hipnticos, agentes
contra la ansiedad, opioides, antiemticos, antagonistas de la histamina (H2), agentes
gastrocinticos y sustancias anticolinrgicas.
Sedantes hipnticos y agentes ansiolticos.
Benzodiazepinas. A pesar de la ausencia depresin respiratoria y cardiaca, se han
publicado informes de paro respiratorio en ancianos. Estos frmacos no son
analgsicos. Pueden aumentar el umbral de toxicidad del SNC para anestsicos locales.

El diazepam l mas utilizado, dosis de 5 a 10 mg.

Puede administrarse lorazepam por va oral o parenteral, y causa amnesia, sedacin
prolongada. La dosis intramuscular es de 0.05 mg/Kg (mximo de 4mg) se administra
dos horas antes de procedimiento operatorio.
El midazolam en boga accin breve y pronto inicio, confiabilidad. Dosis ordinaria
preanestsica (0.07 mg/Kg por va intramuscular) produce amnesia, pocos efectos
indeseables
Barbitricos. En ocasiones se emplean pentobarbital y secobarbital para dar sedacin
y aliviar los temores antes de la operacin.
Los barbitricos pueden producir
desorientacin.
Pentobarbital o secobarbital por va oral o intramuscular al adulto, en dosis de 100 a
200 mg y a los nios en dosis de 2 a 5 mg/Kg (hasta mximo de 100 mg) tienen accin
depresora mnima sobre la respiracin y circulacin, y rara vez causan nusea o vmito.
Antihistamnicos. La sedacin es un efecto adverso variable. Antes se utilizaba
hidroxizina 25 a 100 mg por va intramuscular. La hidroxizina causa depresin
circulatoria y respiratoria mnimas, y no prolonga la anestesia. La difenhidramina (10 a
50 mg por va intravenosa o intramuscular) es un sedante leve, bloqueador del receptor
de histamina H1.
Fenotiazinas. Con propiedad sedante, antiarrtmicas antihistamnicas y
antiemticas. En ocasiones se combina con un barbitrico o un opioide. Puede
presentarse prolongacin de sueo posanestsico y mayor depresin respiratoria. Las
fenotiazinas que se emplean son prometazina y propiomazina, en dosis intramusculares
de 20 a 40 miligramos.
Butirofenonas. La dosis ordinaria es de 1.2 a 5 mg de droperidol; este frmaco tiene
actividad antiemtica en dosis bajas, tiene estabilidad cardiovascular razonable, a pesar
de su actividad de bloqueo (-adrenrgico ligera. Se presenta sobre todo en nios, tanto
inquietud como discinesia extrapiramidal. Estos efectos se pueden contrarrestar con
atropina. Cuando se usa solo puede producir disforia. Por tanto, se administra por lo
general con un sedante o un opioide. La butirofenonas potencian las acciones de los
opioides.
Opioides. El dolor quirrgico suele ser intenso, e incluso el dolor preoperatorio de
tipo menor es daino para la induccin suave de la anestesia.
La morfina suele utilizarse en dosis de 8 a 12 mg por va intramuscular antes de la
operacin, sobre todo si hay dolor. Lo que dura su accin permite reducirlo, adems la
incidencia de inquietud o excitacin durante la recuperacin de la anestesia general.
La morfina puede tener efectos adversos. Suele retrasar el despertar de la anestesia
general, sus efectos persisten durante cuatro a seis horas. Puede producir espasmo de

las vas biliares o de los urteres. Otros efectos adversos muy molestos son
estreimiento y la retencin urinaria; no son raros la nusias y el vmito.
En ocasiones se administra meperidina en dosis de 50 a 100 mg por va intramuscular.
El fentanil es til por su accin breve, de una a dos horas. La dosis es de 0.05 a 0.10
mg por va intramuscular.
Antiemticos. En muchos casos las secuelas de antiemticos son preocupantes y
frecuentes, como las crisis emticas. El droperidol e hidroxizina son de utilidad por sus
efectos antiemticos. El ondansetron, reduce la incidencia de vmito.
Frmacos anticolinrgicos. Las secreciones excesivas de vas respiratorias que se
observan durante la administracin de ter, indicaron la necesidad de un frmaco
anticolinrgico antes de la anestesia. El deseo de contrarrestar los efectos vgales que
pueden sobrevenir durante la anestesia y la intervencin quirrgica. Si se requiere, mejor
lograr el bloqueo vagal.
La atropina produce sequedad bucal y visin borrosa dentro de los 10 a 15 min
siguientes a la inyeccin intramuscular de una dosis de 0.4 a 0.6 mg
La atropina no esta contraindicada en pacientes con glaucoma. Su uso en pacientes
febriles puede ser desagradable.
La escopolamina por va intramuscular en dosis de 0.4 a 0.6 mg
El glicopirrolato es ms eficaz que la atropina.
Frmacos que reducen la acidez y el volumen del contenido gstrico. La disminucin
del volumen del contenido gstrico reduce la probabilidad de regurgitacin, y el aumento
de su pH por arriba de 2.5 reduce la lesin de los pulmones si se produce aspiracin.
Antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Cimetidina y ranitidina bloquean
receptores H2 de la histamina y, disminuyen la secrecin de cido gstrico. La ranitidina
produce menos efectos adversos cardiovasculares y en el SNC que la cimetidina.
Anticidos. Son ms eficaces para aumentar el pH gstrico, pueden producir mayor
lesin pulmonar si ocurre aspiracin.
Frmacos gastrocinticos. La metoclopramida es antagonista dopaminrgico que
promueve la motilidad gastrointestinal y la relajacin pilrica, acelera el vaciamiento
gstrico. La combinacin de metoclopramida y un antagonista del receptor H2 parece
brindar mejor proteccin contra la bronco aspiracin.
CAPITULO 14
ANESTSICOS GENERALES

El estado de anestesia general consiste en la falta de percepcin, inducida por frmacos,

de todas las sensaciones. Es posible lograr profundidades de anestesia apropiadas para la
ejecucin de procedimientos quirrgicos con gran variedad de frmacos, ya sea de
manera aislada o, con mayor frecuencia, en combinacin. Los anestsicos generales se
pueden administrar por diversas vas, pero las preferidas son las intravenosas y la de
inhalacin, porque facilitan la evaluacin de la dosis que ser eficaz, y el curso de accin
del frmaco en el tiempo. La anestesia requiere la seleccin de los agentes apropiados
para la situacin clnica especifica. Depende de que se conozcan las propiedades
farmacocinticas y farmacodinmicas de los diversos frmacos.
I. ANESTSICOS DE INHALACIN
Un anestsico general de inhalacin ideal se caracteriza por: 1) Induccin y recuperacin
rpida y agradables, 2) Cambios rpidos en la profundidad de la anestesia, 3) Relajacin
adecuada del msculo estriado, 4) Margen amplio de seguridad y, por ultimo, 5) Ausencia
de efectos txicos o de otras propiedades adversas en dosis normales. Sin embargo, la
disponibilidad de agentes intravenosos de accin ultra breve, de analgsicos opioides
potentes con accin tambin breve, y relajantes musculares especficos, ha reducido la
necesidad de satisfacer las tres primeras propiedades. Con frmacos de inhalacin, el
margen de seguridad se ha vuelto un problema menor, por la posibilidad de administrar
concentraciones mas bajas en combinacin con complementos intravenosos de
utilidad. La incidencia de efectos adversos es el factor principal en la actualidad.
Los anestsicos de inhalacin que se utilizan
ampliamente son xido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano y desflurano.
El compuesto inorgnico xido nitroso (N2O) es un gas a la temperatura y la presin
ambiente normal, en tanto que los otros cuatro agentes son lquidos orgnicos voltiles.
Potencia. Un patrn de comparacin de la potencia de los anestsicos generales es la
concentracin alveolar mnima (unidad MAC). Una dosis de 1 MAC prevendr los
movimientos por reaccin a la incisin quirrgica en 50% de los sujetos; se requieren dosis
que abarquen los limites aproximados de 0.5 a 2 MAC para la anestesia adecuad en
sujetos especficos. Una dosis menor de 1 MAC puede ser tambin eficaz cuando se
reducen las necesidades a causa de la enfermedad o de la presencia de otros frmacos.
Induccin de la anestesia. Ninguno tiene olor desagradable, y solo el desflurano es
irritante para las vas respiratorias. La profundidad de la anestesia depende de la
potencia en relacin con la cantidad mxima del agente que se puede vaporizar.
La rapidez con que se logra la induccin de la anestesia guarda una relacin inversa con la

solubilidad del agente en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de particin
sangre: gas), que se relaciona con el coeficiente de particin aceite: gas.
Cuanto mayor sea el coeficiente de particin aceite: gas, tanto mayor ser la captacin de
los tejidos adiposos para absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos.
Cuanto ms lento sea el equilibrio del anestsico con los tejidos adiposos, tanto mayores
sern los periodos de induccin de la anestesia y de eliminacin despus de interrumpir
esta tras la administracin prolongada.
Sus influjos en pulmn, corazn y circulacin, lo mismo que acciones menor manifiestas
en otros sistemas orgnicos, son efectos adversos que siempre acompaan a la anestesia
general. Los anestsicos de inhalacin en la actualidad son relativamente inertes y
atxicos, algunos tienden en mayor grado a metabolizarse. Ciertos productos
metablicos son la causa de los efectos txicos a largo plazo que pueden sobrevenir
despus del empleo de estos agentes.
HALOTANO
Propiedades fsicas. El halotano (Fluothane). Las mezclas de halotano con aire u
oxigeno no son inflamables ni explosivas.
Con excepcin de cromo, nquel y titanio, el halotano mancha o corroe la mayor parte de
los metales. Este compuesto interacta con el caucho y con algunos plsticos, pero no
con el polietileno.
Propiedades farmacolgicas
Caractersticas generales. El halotano representa el primero de una serie de frmacos
que hoy tienen uso generalizado, y es el patrn contra el cual se comparan los dems. El
halotano es un agente anestsico potente, permite una perdida gradual pero bastante
rpida del conocimiento, la cual progresa hasta el nivel anestsico. Sin embargo, para la
induccin de la anestesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que
acompaan a la administracin intravenosa de tiopental; el halotano se aade a
continuacin para conservar la anestesia durante el procedimiento quirrgico. De las
circunstancias y las necesidades del procedimiento quirrgico depender que se intube la
traque, para respirar de manera espontnea o se ventile por medios manuales o
mecnicos, y que se administren frmacos adicionales como relajantes musculares o
analgsicos.
Despus de su aparicin en la anestesia en 1956, la aceptacin a su falta de
inflamabilidad, la facilidad con que permita cambiar la profundidad de la anestesia, el
despertar rpido, y la incidencia baja de efectos txicos durante su empleo. Sin

embargo, el margen de seguridad del halotano no es amplio: se produce con facilidad

depresin circulatoria con reduccin profunda de la presin arterial.
Los signos de mayor valor practico para evaluar la profundidad con el halotano son la
presin arterial, que se deprime de manera progresiva.
Circulacin. La administracin de halotano se caracteriza por una reduccin de la
presin arterial dependiente de la dosis. Sobreviene hipotensin a causa de dos efectos
principales. En primer lugar, el miocardio se deprime de manera directa y disminuye el
gasto cardiaco en segundos, se embota la taquicardia normal mediada por
barorreceptores.
Corazn. Cuando se induce anestesia por halotano las concentraciones necesarias para
anestesia quirrgica (0.8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en una proporcin de 20 a
50%.
Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad miocrdica. Despus de
dos a cinco horas de anestesia constante tiende a normalizarse los cambios
cardiovasculares.
Frecuencia cardiaca. Disminuye durante la anestesia con halotano. Fenmeno
reversible en parte por l atropina, y que se debe a reduccin de la actividad simptica
cardiaca, con predominio vagal consecuente. In vitro puede observarse retardo de la
descarga del nodo sinoauricular (SA), insensible a la atropina.
Puede haber tambin taquiarritmias. El halotano vuelve lenta la conduccin de los
impulsos, y incrementa tambin los periodos refractarios en los tejidos de conduccin.
Adems puede incrementar el automatismo del miocardio, que da impulso propagados
desde sitios ectpicos dentro de las aurculas o los ventrculos. Son poco probables las
taquiarritmias si, en presencia de holotano, la ventilacin es suficiente y el empleo de
adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones de 1: 100 000 o menos.
Todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas en pacientes con miocardio sano.
Flujo sanguneo hacia los rganos. El halotano influye en el flujo hacia cada uno de los
rganos, por acciones directas, indirectas. Estas pueden consistir en interferencia en
particular xido nitroso. Puede incrementar el flujo circulatorio cutneo y cerebral
conforme se dilatan los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones renal y
esplcnica pierden parte de su capacidad para autorregular el flujo, y la perfusin de estos
tejidos disminuye si lo hace tambin de manera excesiva la presin arterial.
Respiracin. Si se deja respirar de manera espontnea al paciente anestesiado con
halotano, ser frecuente el aumento de la presin parcial de bixido de carbono en la
sangre arterial e indicara depresin ventilatoria, se incrementa la diferencia entre la
presin parcial de oxigeno del gas alveolar y la de la sangre arterial, lo que origina un

intercambio de gases menos eficiente. El halotano influye tanto en el control

ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de oxigeno. Para compensar estos
efectos, la ventilacin se asiste, y se incrementa la concentracin del oxigeno inspirado.
Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las respiraciones son,
caracterstica, rpidas y superficiales.
Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficiente de oxigeno desde el gas
alveolar hacia la hemoglobina en el eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio
apropiado entre la ventilacin y la perfusin alveolares. Este equilibrio se encuentra
controlado por los efectos de la gravedad y por factores mecanismos estructurales.
El halotano cambia los movimientos de la jaula torcica, deprime la funcin diafragmtica,
altera el volumen pulmonar, dilata al msculo liso bronquial que esta en constriccin,
deprime al flujo mucociliar e inhibe la constriccin vascular pulmonar en presencia de
hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o menor grado en el intercambio de
oxigeno, con pruebas de atelectasia en las regiones pulmonares ms bajas.
Sistema nervioso. La actividad elctrica de la corteza cerebral registra mediante
electroencefalograma (EEG) frontoocipital manifiesta restitucin progresiva de la actividad
rpida de bajo voltaje por indas lentas de mayor amplitud conforme se profundiza la
anestesia con halotano.
El flujo sanguneo cerebral por lo general se incrementa durante la anestesia con
halotano, aumenta la presin del liquido cefalorraqudeo. El halotano puede agravar los
trastornos en los que esta alta la presin intracraneal.
La recuperacin de la funcin mental despus de una anestesia breve con halotano tarda
varias horas en lograrse. Durante la recuperacin son frecuentes los escalofros, que
representan perdida de calor.
Msculo. La anestesia con halotano produce cierta relajacin por depresin
central. Se incrementa la duracin y relajacin muscular por relajantes no
despolarizantes del msculo estriado, como tubocurarina o pancuronio.
En casos raros, la induccin de la anestesia con halotano o cualquiera otros anestsicos de
inhalacin halogenados desencadenan una reaccin hipermetablica no controlada en el
msculo estriado. El sndrome resultante de hipertermia maligna se caracteriza por
incremento rpido de la temperatura corporal y aumento masivo del consumo de oxigeno
y la produccin de dixido de carbono; hay peligro de muerte, a menos que se interrumpa
la administracin del agente anestsico y se inicie pronto el tratamiento con dantroleno.
El halotano relaja el msculo liso uterino. Este efecto tiene magnitud suficiente para
permitir la manipulacin del feto (versin).
Rin. El halotano produce reducciones del flujo sanguneo renal y de la filtracin

glomerular dependientes de la dosis. El halotano no interfiere en gran medida con la

autorregulacin del flujo sanguneo renal. En condiciones normales, la produccin de un
volumen pequeo de orina concentrada. Los efectos renales de la anestesia se corrigen
pronto, y no hay pruebas de trastorno renal postoperatorio. En algunos pacientes
(ancianos) la retencin de agua durante el periodo postoperatorio da hiponatremia,
reduccin de la osmolaridad plasmtica y confusin mental.
Hgado y tubo digestivo. La incidencia y la duracin de nusea y vmito durante el
periodo postoperatorio se reducen en gran medida con los anestsicos de
inhalacin. Tienen mayor influencia en la nusea y el vmito postoperatorios factores
como edad, genero, sitio y duracin de la operacin, estado patolgico. Los anestsicos
inyectables por lo general producen una incidencia menor de nuseas y vmito.
Por accin del halotano se reduce el flujo sanguneo esplcnico, y el heptico. Se
deprimen las funciones celulares hepticas, y disminuyen la capacidad de los sistemas
enzimticos microsmicos para metabolizar frmacos. Se corrige cuando se interrumpe
la administracin de halotano.
Hepatitis. La hepatitis que se produce durante el periodo postoperatorio se debe con
mayor frecuencia a transmisin del virus de la hepatitis, por procesos patolgicos, o
frmacos hepatotxicos.
Entre dos y cinco das despus de la anestesia y la operacin se desarrolla fiebre, aunada a
anorexia, nuseas y vmito. En ocasiones aparece una erupcin, y el anlisis de la
sangre revela eosinofilia y anomalas bioqumicas caractersticas de la hepatitis. Puede
haber progreso hasta insuficiencia heptica, y mueren cerca de 50% de estos
pacientes. La incidencia del sndrome es baja aproximadamente 1: 10 000
El
problema se observa con mayor frecuencia despus de la administracin repetida de
halotano durante un periodo breve, se utiliza l termino hepatitis por halotano.
Biotransformacin. Entre 60 y 80 % del halotano que se absorbe se elimina sin cambios
en el gas exhalado durante las primeras 24 horas que siguen a su administracin, y siguen
exhalndose cantidades ms pequeas durante varios das o incluso semanas. De la
fraccin no exhalada, hasta 50% experimenta biotransformacin, y la cantidad restante
elimina sin cambios por otras vas.
La causa de esta biotransformacin es la oxidasa del citocromo P450 en el retculo
endoplsmico del hepatocito.
Valoracin. Desventajas y limitaciones. La anestesia general para intervenciones
quirrgicas requiere perdida del conocimiento, analgesia, supresin de los reflejos
viscerales y, en grado variable, relajacin muscular, solo se obtiene el primer aspecto

cuando se administra halotano. La analgesia suele lograrse con opioides u xido

nitroso. Se incrementa la relajacin muscular mediante frmacos relajantes especficos, y
los reflejos viscerales se tratan con otros frmacos apropiados (atropina)
Puede haber
hipoxemia, hipotensin y arritmias transitorias que requieren modificacin de la tcnica
anestsica; la depresin respiratoria suele necesitar ventilacin complementaria. En
ocasiones sobreviene una necrosis heptica potencialmente mortal.
Ventajas y aplicaciones. El halotano no es inflamable, potencia moderada; su coeficiente
de particin sangre: gas es relativamente bajo y, no son prolongadas la induccin y la
recuperacin de la anestesia. Es compatible con la cal sodada, y se puede utilizar con
oxigeno, o combinarse con xido nitroso y oxgeno. La relajacin uterina, de utilidad
durante la versin o la extraccin del feto.
ENFLURANO
Propiedades fsicas. El enflurano (Ethrane) liquido no inflamable transparente e incoloro
de olor dulzn suave. Estable en extremo. No ataca a los metales como aluminio,
estao, latn, hierro o cobre. Es soluble en el caucho.
Propiedades farmacolgicas
Caractersticas generales. Las propiedades fsicas garantizan induccin y salida de la
anestesia y el ajuste de la profundidad puedan ser suaves y moderadamente rpidos. La
induccin de la anestesia hasta profundidades para la operacin se logra en menos de 10
min cuando se inhala 4 %. Suele administrarse por va intravenosa un barbitrico de
accin breve para hacer que el paciente pierda el conocimiento. La anestesia se
conserva con concentraciones inspiradas de 1.5 a 3% de enflurano.
Hay estimulacin leve de la salivacin y las secreciones traqueo bronquiales. Se
obnubilan pronto los reflejos larngeo y farngeo.
Las pupilas se conservan pequeas; se deprime la respiracin y suele requerirse asistencia
ventilatoria.
Circulacin. La presin arterial disminuye de manera progresiva conforme se
incrementa la profundidad.
No hay pruebas de hipoxia miocrdica, bradicardia; la frecuencia del pulso se conserva
constante. Tampoco disminuye el gasto cardiaco, la disminucin de la presin arterial se
debe, a la mayor vasodilatacin perifrica.
Frecuencia cardiaca. Adems de la ausencia de bradicardia, se reduce tambin la
tendencia a las arritmias. El enflurano no interfiere con la conduccin de impulsos en el

corazn.
Respiracin. El enflurano incrementa la depresin respiratoria conforme lo hace su
concentracin. A nivel de 1 MAC, la hipercarbia es mayor que en el caso del
halotano. La taquicardia es menos frecuente. Suele usarse ventilacin asistida, debe
evitarse la hiperventilacin para reducir la incidencia de actividad convulsiva. Se
administran concentraciones de oxigeno inspirado de 35 % o mayores para evitar la
hipoxia. El enflurano produce bronco dilatacin y suele inhibir la bronco constriccin.
Sistema nervioso. Se observo actividad muscular tnico clnica. Puede aparecer
patrn EEG caracterstico, de alto voltaje y frecuencia rpida (14 a 18 Hz) progresa hasta
complejos en espiga y cpulas; se alteran con periodos de silencio elctrico o de franca
actividad convulsiva con movimientos motores. Pueden observarse sacudidas o
fasciculaciones de los msculos maxilares, faciales, cervicales o de las extremidades. Las
convulsiones tienen duracin breve, desaparecen solas y se pueden prevenir si se evitan la
anestesia profunda, la hiperventilacin o ambas cosas.
Los efectos sobre SNC por enflurano son cualitativamente semejantes a halotano. Se
reduce el consumo cerebral de oxigeno. A causa de vasodilatacin, el flujo sanguneo
cerebral se incrementa y tambin aumenta la presin intracraneal.
Msculo. La relajacin del msculo estriado se incrementa con la profundidad de la
anestesia. La relajacin puede ser suficiente para las operaciones abdominales. Los
relajantes musculares esquelticos competitivos son ms eficaces en presencia de
enflurano. Puede haber tambin hipertermia maligna cuando se anestesian individuos
susceptibles.
El enflurano relaja el msculo uterino, incremento de la perdida de sangre durante el
parto, cesrea o el aborto teraputico.
Rin. Los efectos de reducciones producidas en el flujo sanguneo renal, la filtracin
glomerular y el volumen de orina durante la anestesia son semejantes a las observadas
por enflurano y halotano.
El fluoruro es un metabolito de enflurano, concentraciones circulares (hasta 20 (M) no
suelen alcanzar el umbral de la bis renal. Incluso cuando hay insuficiencia renal.
Es
probable que la anestesia con enflurano sea segura en pacientes con neuropata.
Hgado y tubo digestivo. No se han informado efectos inusitados en el tubo
digestivo. El flujo sanguneo esplcnico se reduce, no se transforma la provisin de
oxigeno. Ocurren nuseas y vmitos durante el periodo postoperatorio en 3 a 15 % de

los pacientes.
Se han obtenido pruebas de trastorno heptico, se corrigen con rapidez. Se ha
informado necrosis heptica con la administracin repetida y deben seleccionarse otros
agentes si se sospecha sensibilidad.
Biotransformacin. Cerca de 80 % del enflurano que se administra se puede recuperar
sin cambios en el gas espirado. Del resto, una proporcin de 2 a 10 % s metaboliza en el
hgado. El coeficiente de particin aceite: gas es menor que el de otros anestsicos
halogenados. Por este motivo deja el tejido graso con mayor rapidez, durante el periodo
postoperatorio.
Valoracin. Desventajas y limitaciones. La anestesia profunda produce depresin
respiratoria y circulatoria. Puede ocurrir actividad convulsiva cuando son relativamente
altas concentraciones en enflurano en presencia de hipocarbia. Evitarse en pacientes
con anomalas del EEG o trastorno convulsivo. La relajacin uterina constituye una
contraindicacin al uso de cantidades profundas durante el trabajo de parto.
Ventajas. El enflurano permite efectuar ajustes rpidos y ligeros de la profundidad con
pocos cambios en frecuencia del pulso o de las respiraciones. Aunque se producen
arritmias, escalofros postoperatorios, nusea y vmito, en un grado mucho menor. La
relajacin del msculo estriado suele ser suficiente.
ISOFLURANO
Propiedades fsicas. El isoflurano (Forane). Las propiedades son semejantes a
enflurano. No es inflamable. Su presin de vapor es alta, y la administracin requiere
de un vaporizador de precisin.
Propiedades farmacolgicas
Caractersticas generales. Las propiedades permiten una induccin de anestesia general,
y recuperacin, uniformes y rpidas. Tiene un coeficiente de solubilidad entre sangre y
gas mas bajo, debe transferirse un volumen ms pequeo del vapor anestsico para lograr
la misma tensin en la sangre (o en el cerebro). Se puede lograr la induccin de la
anestesia en menos de 10 min con una concentracin inhalada de 3 % en oxigeno. La
induccin suele auxiliarse mediante inyeccin de un barbitrico de accin rpida. El uso
de otros frmacos, como opioides, xido nitroso y relajantes musculares reduce la dosis
requerida.

Los signos clnicos mediante los cuales se juzga la profundidad de la anestesia consistente
en disminucin progresiva de la presin arterial y del volumen y la frecuencia
respiratorios. Incremento de la frecuencia cardiaca. Las pupilas son pequeas y
reaccionan a la luz, y no son una gua de utilidad sobre la profundidad.
Circulacin. La presin arterial general disminuye progresivamente al incrementarse la
profundidad de la anestesia. Se conserva bien el gasto cardiaco, y la hipotensin se debe
a disminucin de la resistencia vascular. Los vasos coronarios se dilatan al mximo 1.5
MAC.
Frecuencia cardiaca. El isoflurano incrementa la frecuencia cardiaca, no desencadena
arritmias. Tampoco
interfiere con la conduccin auriculoventricular ni sensibiliza al
corazn a las catecolaminas.
Respiracin. El isoflurano deprime de manera progresiva la respiracin. La depresin
respiratoria se exacerba cuando se administra premedicacin con opioides; se utiliza
ventilacin asistida para evitar la hipercarbia excesiva.
El isoflurano reduce el tono de los bronquios constreidos. Hasta que se logran niveles
adecuados, puede estimular los reflejos de las vas respiratorias, lo que da por resultado
incremento de las secreciones, tos y laringospasmo. Estos efectos se reducen con
medicacin preanestsica con tiopental.
Sistema nervioso. El flujo sanguneo cerebral se incrementa ligeramente durante la
anestesia, el metabolismo cerebral se reduce, la presin intracraneal, se reduce por efecto
del isoflurano y la hipocarbia. Se prefiere el isoflurano durante la neurociruga, este
anestsico puede brindar cierta proteccin contra la lesin hipoxmica o isqumica del
cerebro. A una concentracin de 1 MAC predominan las ondas lentas con voltaje
incrementado.
Msculo. El isoflurano reduce la reaccin del msculo estriado a la estimulacin
nerviosa sostenida, y fomenta los efectos de bloqueo neuromuscular de los relajantes
musculares tanto no despolarizantes como despolarizantes. Es mas potente que el
halotano. Puede haber hipertermia maligna. Relaja al msculo uterino.
Rin. La anestesia con isoflurano general depresin del flujo sanguneo renal, la
filtracin glomerular y la excrecin de orina. Todos los cambios que se observan durante
la anestesia se corrigen con rapidez durante la recuperacin. No esta contraindicado en

pacientes nefrpatas.
Hgado y tubo digestivo. La incidencia es semejante con los dems anestsicos.
El flujo sanguneo hacia hgado y tubo digestivo se altera poco; el flujo hacia estos rganos
disminuye al aumentar la profundidad conforme se reduce la presin arterial
general. Se corrigen al recuperarse el paciente de la anestesia.
Biotransformacin. Solo s metaboliza 0.2% del isoflurano que entra en el cuerpo. Las
pequeas cantidades que se generan de productos de degradacin son suficientes para
causar lesin celular. No parece ser mutgeno, teratgeno ni carcingeno.
Valoracin. Desventajas y limitaciones. El isoflurano tiene un olor ms acre que el
halotano. La anestesia conlleva depresin respiratoria e hipotensin
progresivas. Efectos indeseables la relajacin uterina.
Ventajas. La profundidad se puede ajustar con rapidez. Se conserva bien el gasto
cardiaco, y se dilata la vasculatura sistmica (incluso las coronarias). Poco frecuente la
arritmia, y para la hemostasia pueden aplicarse cantidades mayores de adrenalina. El
isoflurano potencia la accin de los relajantes musculares. Durante la anestesia posible
controlar el flujo sanguneo cerebral y la presin intracraneal. No se ha informado
toxicosis heptica o renal.
DESFLURANO
Propiedades fsicas. Del desflurano (Suprane) No es inflamable, es estable en bixido
de carbono, es absorbente y no corroe los metales. El punto de ebullicin es cercano al
de la temperatura ambiental, y la administracin de concentraciones precisas se logra
mediante empleo de un vaporizador calentado para generar vapor puro, que se diluye
apropiadamente con otros gases (oxgeno solo o combinado con xido nitroso).
Propiedades farmacolgicas
Caractersticas generales.
Su potencia mayor que la del xido nitroso. El resultado es
una anestesia controlada con precisin, se inicia con rapidez y la recuperacin es rpida.
A concentraciones inhaladas superiores a 6 %, la naturaleza custica puede producir
irritacin, con tos, contencin del aliento o laringospasmo. La anestesia suele inducirse
con un agente intravenoso. La concentracin alveolar (o sangunea) de desflurano ser
80% de la administrada con el vaporizador despus de solo cinco minutos. Cuando se
interrumpe la administracin se elimina con rapidez en el gas exhalado.

Circulacin. Los efectos circulatorios son similares a los del isoflurano. La presin
arterial disminuye de manera dependiente de la dosis, por disminucin de la resistencia
vascular general. La frecuencia cardiaca tiende a incrementarse. Se acompaa de
incremento de la presin arterial general. Estos cambios son transitorios, no predisponen
a las arritmias ventriculares.
Respiracin. La depresin ventilatoria es profunda, en pacientes que respiran espontnea
se incrementa la tensin arterial de bixido de carbono, y puede interrumpirse la
ventilacin a concentraciones de 2 MAC.
Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el
metabolismo del cerebro, aumento de la presin intracraneal. Se conserva la
autorregulacin del flujo sanguneo cerebral.
Msculo. Se logra relajacin muscular suficiente con desflurano para permitir la
intubacin traqueal. Intensifica la accin de los frmacos relajantes musculares. No se
ha informado la ocurrencia de hipertermia maligna despus de administrar este agente.
Rin. La falta de toxicidad renal es compatible con la degradacin metablica, y no se
incrementa el contenido urinario. No se considera contraindicado en pacientes con
enfermedad renal.
Hgado y tubo digestivo. Para disminuir el flujo sanguneo porta pero, se preservan los
flujos tanto heptico como esplcnico. No esta contraindicado en presencia de
enfermedad heptica.
Biotransformacin. La naturaleza qumica brinda estabilidad biolgica, y solo se puede
recuperar en forma de productos metablicos 0.02% de una dosis inhalada.
OTROS ANESTSICOS HALOGENADOS
l ms promisorio es el sevoflurano.
SEVOFLURANO
El sevoflurano agente no inflamable y no irritante. Sus solubilidades pequeas en
sangre y tejidos y su gran potencia permiten un control excelente de la profundidad de la

anestesia y una recuperacin rpida. El sevoflurano es similar al desflurano. Las

ventajas de ser menos irritante para las vas respiratorias en concentraciones que pasan
de 1 MAC, y de no incrementar la frecuencia cardiaca. Cerca de 3% del sevoflurano
administrado se puede recuperar en la forma de productos metablicos. Las
concentraciones plasmticas y urinarias rara vez se relacionan con lesin heptica o renal.
XIDO NITROSO
Propiedades fsicas. El xido nitroso (monxido de dinitrgeno), es un gas incoloro, sin
olor o sabor apreciables. nico gas inorgnico. Se expende en cilindros de acero en
forma de liquido incoloro a presin y en equilibrio con su fase gaseosa. El xido nitroso
es mas pesado que el aire.
El xido nitroso tiene una solubilidad relativamente baja en la sangre; la tasa de particin
sangre: gas a 37 oC es de 0.47
Propiedades farmacolgicas
Caractersticas generales. Desde 1844. en la actualidad se emplea como coadyuvante.
El xido nitroso puede producir anestesia solo cuando se da en condiciones
hiperbticas. El valor MAC se acerca a 105%. Ocurre analgesia equivalente a la
producida por la morfina despus de la inspiracin de 20% de xido nitroso.
La administracin de xido nitroso, consiste en la induccin del sueo mediante
administracin intravenosa de tiopental, la relajacin de msculo esqueltico, e
hiperventilacin para reducir la tensin arterial de bixido de carbono a cerca de 25
mmHg. Se ha sugerido que la parlisis muscular total y la ausencia de impulso
respiratorio, incrementa la analgesia que ofrece el xido nitroso. Se deprimen al mnimo
las funciones orgnicas y la recuperacin es rpida.
Circulacin. Los agentes de inhalacin potentes tienen efectos tan notables que pueden
pasar con facilidad inadvertida la influencia sutil del xido nitroso.
Complementacin con otros anestsicos. Cuando se aade xido nitroso al halotano en
concentraciones combinadas que no alteran la profundidad de la anestesia, las pupilas se
dilatan y se incrementa la concentracin de noradrenalina circulante. Se incrementa
presin arterial, resistencia vascular perifrica total y gasto cardiaco. Al incrementar la
profundidad de la anestesia con halotano mediante la administracin concurrente de
xido nitroso se produce aumento del flujo sanguneo cerebral y disminucin del flujo
hacia los riones y las vsceras esplcnicas, sin cambios importantes en la presin arterial.

Respiracin. Los efectos del xido nitroso sobre el impulso ventilatorio son por lo
general pequeos. Depresin leve o nula, cuando se aade a otros agentes es
inequvoca la depresin ulterior.
Efectos en otros rganos. El xido nitroso no ejerce efectos adversos en el SNC. El flujo
sanguneo cerebral se conserva.
El msculo estriado no se relaja en presencia de 80% de xido nitroso, y el flujo sanguneo
hacia el msculo permanece sin cambios. Es poco probable que desencadene
hipertermia maligna.
Hgado, riones y tubo digestivo no manifiestan efectos notables, por lo que no hay
pruebas de toxicidad. Ocurren nuseas o vmito en 15% de los pacientes.
La sintetasa de la metionina, se inactiva despus de la administracin muy prolongada de
xido nitroso, y la interferencia con la sntesis de DNA impide la produccin de leucocitos,
eritrocitos por la mdula sea y neuropata.
Biotransformacin. El xido nitroso se elimina con rapidez en el gas espirado; muy poco se
difunde a travs de la piel.
Valoracin. Desventajas. El xido nitroso es un agente dbil, sin actividad de relajacin
muscular. Los esfuerzos por lograr anestesia suficiente puede ocasionar hipoxia, si se
utiliza como agente nico.
Ventajas. El xido nitroso es agente analgsico no inflamable, no irritante y poderoso; la
iniciacin y la recuperacin de sus efectos son muy rpidas, y presenta poca o ninguna
toxicidad. Su aplicacin principal es como complemento de otros agentes especficos,
potentes.
ANESTSICOS INTRAVENOSOS
Las necesidades para la anestesia general y la ciruga pueden requerir la administracin de
diversos frmacos intravenosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis, analgesia,
relajacin y control de las reacciones reflejas viscerales. El empleo de frmacos
intravenosos brinda flexibilidad, y permite la administracin de dosis ms bajas de los
agentes de inhalacin.
BARBITRICOS
Con el tiopental (Pentotal) barbitrico. Otros barbitricos accin ultra breve son
metohexital sdico (Brevital sodium) y tiamilal sdico (Surital)

Propiedades farmacolgicas
Farmacocintica. Despus de una dosis anestsica intravenosa nica de tiopental sdico
en solucin isotnica al 2.5% en agua estril, hay perdida del conocimiento en plazo de 10
a 20 s
La profundidad de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40 s, y
disminuir de manera progresiva hasta que se recupere el conocimiento en plazo de 20 a
30 min.
Es consecuencia de la distribucin inicial del frmaco por el cerebro, seguida
de su redistribucin hacia otros tejidos. Cuando se administra una cantidad total
demasiado grande, la recuperacin puede requerir muchas horas.
S metaboliza con lentitud en el hgado, este factor no influye en la duracin de la
anestesia.
Accin anestsica general. Los barbitricos en el SNC. No son particularmente
caractersticos los signos de la anestesia; las pupilas son de tamao pequeo o normal, los
globos oculares quedan fijos orientados en sentido central, disminuyen los reflejos
palpebrales y tendinosos, y la respiracin y la circulacin se deprime en cierto grado. El
tiopental y otros barbitricos son malos analgsicos, y pueden incluso incrementar la
sensibilidad al dolor.
Respiracin. El tiopental no es irritante para las vas respiratorias; sin embargo, ocurren
tos, laringospasmo e incluso broncospasmo. Desaparecen conforme se establece un
plano mas profundo de anestesia.
En relacin con la dosis, el tiopental produce una depresin de la funcin respiratoria que
puede ser profunda. Se incrementa en grado leve la tensin arterial de bixido de
carbono.
Circulacin. La administracin de una dosis anestsica de tiopental, la presin arterial
disminuye solo de manera transitoria y, a continuacin, se normaliza. Pero la resistencia
vascular perifrica se conserva sin cambios o se incrementa. Disminuye flujo sanguneo
hacia piel y cerebro.
En caso de hemorragia u otra forma de hipovolemia, inestabilidad circulatoria, sepsis,
toxemia o choque, la administracin de una dosis normal de tiopental puede ocasionar
hipotensin, colapso circulatorio y paro cardiaco.
Son poco frecuentes las arritmias, salvo en presencia de hipercarbia o de hipoxemia
arterial.
Flujo sanguneo cerebral y metabolismo cerebral se reduce cuando se administran
tiopental y otros barbitricos.
Otros rganos. La relajacin del msculo estriado es transitoria, al principio de la
anestesia. Tiene poco efecto en las contracciones uterinas, pero cruza la placenta y

deprime al feto. Se deprimen las funciones de hgado y rin con grandes dosis en
forma transitoria.
Aplicaciones en la anestesia. El tiopental sdico se administra por va intravenosa. Se
puede dar en una sola dosis o por goteo intermitente o en solucin de flujo
continuo. Para las inyecciones nicas, la concentracin empleada no debe exceder de
2.5% en solucin acuosa.
Si se inyectan concentraciones mayores de 2.5% en un sitio extravascular, el dolor puede
ser intenso y habr peligro de necrosis tisular; y sobreviene endarteritis, a menudo con
trombosis exacerbada por el espasmo arteriolar subsecuente. El resultado puede ser
isquemia vascular, e incluso gangrena. Como la lesin de la pared arterial es
instantnea, la finalidad del tratamiento ser reducir la reaccin y, limitar el tamao de la
lesin. Si la aguja de venoclisis esta aun colocada servir la administracin de 5 a 10 ml
de solucin de procana al 1% para reducir el dolor y el espasmo arterial. La heparina
puede inhibir la trombosis.
Despus de la induccin de la anestesia, podrn administrarse los frmacos para
conservarla. Con mayor frecuencia sern un agente de inhalacin (xido nitroso),
analgsicos opioides o relajantes musculares.
La recuperacin despus de administrar tiopental debe caracterizarse por un despertar
rpido y uniforme hasta el estado total de conocimiento.
Con frecuencia sobrevienen escalofros despus de la operacin, al generarse calor para
restaurar la temperatura corporal que ha disminuido durante la anestesia.
Valoracin. Desventajas. La mayor parte de las complicaciones que conlleva el uso del
tiopental son menores, se pueden evitar mediante el uso sensato. Deben s raras las
inyecciones intravenosas o intra arteriales y, si se utilizan concentraciones que no pasen
de 2.5%, ser poco probable que produzcan lesin grave. Tos, laringospasmo y
broncospasmo pueden ser graves en ciertos pacientes, aumento de la presin arterial,
lesiones penetrantes del ojo, infecciones farngeas, aneurismas inestables o asma.
No se cuenta con un agente para antagonizar las acciones de los barbitricos.
La presencia de porfiria variada o de porfiria intermitente aguda constituye una
contraindicacin para el uso de barbitricos. El tiopental y otros barbitricos pueden
precipitar desmielinizacin generalizada de los nervios perifricos y craneales, y lesiones
diseminadas por todo el SNC, lo que culmina en dolor, debilidad y parlisis que puede
poner en peligro la vida.
Ventajas. Las ventajas sobresalientes del tiopental son induccin rpida y placentera de
la anestesia y recuperacin pronta, con poca excitacin o vmito subsecuentes. Estos
frmacos pueden emplearse para inducir anestesia antes de administrar otro
agente. Los barbitricos resultan tiles para promover el sueo ligero durante la

anestesia local y regional, y para tranquilizar la excitacin o controlar las convulsiones.

BENZODIAZEPINAS
Las benzodiazepinas se introdujeron por primera vez en medicina para el tratamiento de
la ansiedad, y se han sintetizado hasta ahora con propiedades sedantes, contra la
ansiedad, anticonvulsivas y relajantes musculares. Pueden producirse hipnosis y perdida
de conocimiento con grandes dosis, y se han empleado con amplitud diazepam (Valium),
lorazepam (Ativan) y midazolam (Versed) para la medicacin preanestsica y para
complementar o inducir y conservar la anestesia.
Propiedades farmacolgicas
Se habla del diazepam como prototipo.
Farmacocintica. Despus de una inyeccin intravenosa de 0.1 a 1 mg/kg de diazepam,
el frmaco se distribuye con rapidez hacia el cerebro, parda varios minutos en iniciarse la
somnolencia. La concentracin en el plasma disminuye con rapidez a causa de la
redistribucin, con un tiempo medio inicial de 10 a 15 min.
La iniciacin de la somnolencia es ligeramente menos rpida despus de administrar
lorazepam, y un poco ms rpida en caso de midazolam; el tiempo medio de
redistribucin de lorazepam es mas del doble que el del diazepam.
Accin anestsica general. Sistema nervioso central.
En las dosis para complementar
o inducir la anestesia, las benzodiazepinas producen sedacin, reduccin de la anestesia y
amnesia en 50% o ms de los pacientes. La amnesia puede durar hasta seis horas. La
depresin del SNC, se anula con el antagonista especifico de estas llamado flumazenil
(Romazicon)
Circulacin y respiracin. Las benzodiazepinas producen solo depresin moderada de la
circulacin y la respiracin. Grandes dosis pueden causar una disminucin de 15 a 20%
de la presin arterial y de la resistencia vascular.
Las benzodiazepinas no son agentes analgsicos, ni producen un estado de anestesia
quirrgica cuando se utilizan solas. Es necesario combinar diversos frmacos para lograr
niveles quirrgicos con equilibrio de sedacin, analgesia, amnesia y relajacin y libertad de
la estimulacin refleja. Cuando se administra opioides de manera concurrente con
benzodiazepinas, la combinacin puede causar depresin cardiovascular grave, por accin
simpaticoltica.
En combinacin con los efectos de opioides, pueden causar una
depresin grave y prolongada de la reaccin respiratoria a la hipoxia y al bixido de

carbono.

Puede haber apnea transitoria despus de la inyeccin rpida de diazepam.

Otros rganos. El diazepam no produce ni emesis ni la previene, y tiene pocos efectos

en las funciones renales, heptica o reproductiva. El diazepam atraviesa la placenta con
facilidad, y puede deprimir al feto.
Aplicaciones en anestesia. Las benzodiazepinas resultan tiles como agentes nicos para
procedimientos que no requieren analgesia, como endoscopia, cardioversin, cateterismo
cardiaco y diversos procedimientos diagnsticos. Se puede dar diazepam (5 a 10 mg)
por va oral, intramuscular o intravenosa, como medicacin preanestsica, una hora antes
que ingrese el paciente a sala de operaciones, puede resultar dolorosa si se inyecta por va
intramuscular.
Para la induccin, las benzodiazepinas se dan por va intravenosa. A fin de evitar la
sensacin quemante y reducir el riesgo de trombosis venosa.
La administracin de midazolam o lorazepam es semejante, pero requiere entre una
tercera parte y la mitad de la dosis de diazepam, menos irritantes para las venas.
Una utilidad de las benzodiazepinas es el control y la prevencin de las convulsiones
inducidas por anestsicos locales, en combinacin con tiopental, con relajantes
musculares, analgsicos y, a menudo, con un anestsico de inhalacin.
ETOMIDATO
El etomidato (Amidate) agente hipntico no barbitrico potente y de accin ultra breve,
no tiene propiedades analgsicas.
La inyeccin intravenosa de 0.3 mg/kg de etomidato a un paciente adulto le induce sueo
de unos cinco minutos de duracin. No suele ocurrir depresin cardiovascular ni
respiratoria, en ocasiones sobrevienen hipotensin y retensin de bixido de
carbono. Son frecuentes los movimientos musculares involuntarios, y requieren la
administracin de otros frmacos, como diazepam. La induccin con etomidato suele ir
seguida de analgsicos y relajantes musculares, agentes anestsicos de inhalacin
potentes o una combinacin de todos estos. Nusea y vmito son frecuentes durante el
periodo de recuperacin.
ANALGSICOS OPIOIDES
Se usan a menudo los analgsicos morfina, meperidina, fentanil, sulfentanil y alfentanil
como complementos durante la anestesia general con agentes de inhalacin o
intravenosos. Como esta finalidad, las dosis intravenosas de 1 a 2 mg de morfina, 10 a

25 mg de meperidina, 0.05 a 0.1 mg de fentanil, 0.005 a 0.01 mg de sufentanil y 0.15 a 0.3

mg de alfentanil son equivalentes, y pueden producir analgesia durante 90, 45, 30, 15 y 20
min respectivamente. Se acompaa de depresin respiratoria, disminuciones leves de
la presin arterial, retraso en el despertar y una incidencia de nuseas o vmito
postoperatorio.
La morfina administrada con lentitud por va intravenosa, en dosis de 1 a 3 mg/kg durante
15 a 20 min, induce analgesia y perdida del conocimiento. Es grave la depresin
respiratoria. La adiccin de oxido nitroso incrementa en mayor grado la anestesia, y la
administracin de relajantes musculares esquelticos competitivos brinda buenas
condiciones para la intervencin quirrgica. El aparato cardiovascular no se
deprime. Se conserva el flujo sanguneo hacia los rganos, y sucede lo mismo con la
funcin renal.
El fentanil (Sublimaze) es 50 a 100 veces ms potente que la morfina. Grandes dosis
intravenosas de fentanil (50 a 100 (g/kg), se induce analgesia profunda y perdida del
conocimiento. El fentanil y congneres resientes han sustituido a la morfina para la
anestesia; se combina con relajantes musculares y oxido nitroso o dosis pequeas de
otros anestsicos de inhalacin. Relevante la rigidez de los msculos respiratorios, y
quiz se requiera la administracin de un relajante muscular para permitir la ventilacin
artificial.
Despus de la administracin intravenosa de fentanil, se distribuye con rapidez, y su
accin dura cerca de 30 min. Se acumula con la administracin repetida o despus de
inyectar grandes dosis, lo que produce larga duracin de la sedacin y depresin
respiratoria. El hgado metaboliza al fentanil, y el frmaco se elimina con una vida media
de 3.5 h.
Alfentanil y sufentanil son analgsicos opioides, y ms potentes que la morfina y el
fentanil. La potencia del alfentanil (Alfenta) es de la tercera a cuarta parte de la del
fentanil, y su accin dura dos terceras partes menos. El sufentanil (Sufenta) tiene una
potencia de cinco a 10 veces la del fentanil, y su accin dura la mitad. Estos frmacos
pueden inducir analgesia profunda y, en dosis suficientes, anestesia. La administracin
de todos ellos se puede acompaar de incremento de la presin intracraneal durante la
ventilacin espontnea. El remifentanil es opioide potente, produce analgesia intensa
con gran rapidez. Comparte con otros opioides depresin respiratoria, bradicardia,
rigidez del msculo estriado y reversibilidad por la naloxona.
COMBINACIONES DE NEUROLPTICOS Y OPIOIDES
Los compuestos neurolpticos, como el derivado de la butirofenona droperidol (Inapsine)
produce tranquilizacin con reduccin de la actividad motora, reduccin de la anestesia e

indiferencia a los alrededores. No necesariamente se induce perdida del conocimiento,

y los pacientes reaccionan a las ordenes. El droperidol tiene acciones de bloqueo
adrenrgico, antiemtica, antifibrilatoria y anticonvulsiva.
Cuando se combina un analgsico opioide potente, como el citrato de fentanil, con
droperidol, se establece un estado de neuroleptoanalgesia durante el cual se pueden
efectuar diversos procedimientos diagnsticos o quirrgicos, entre ellos endoscopia,
estudios radiogrficos. La neuroleptoanalgesia se puede convertir en
neuroleptoanestesia mediante administracin concurrente de 65 % de xido nitroso en
oxigeno.
Aplicaciones en anestesia. Droperidol y citrato de fentanil se pueden usar por separado
o juntos, pero con mayor frecuencia se utiliza una mezcla precompuesta (Innovar). Cada
mililitro contiene 0.05 mg de fentanil y 2.5 mg de droperidol.
Una tcnica til en el adulto es mezclar 0.1 ml/kg de Innovar en 250 ml de solucin
glucosada al 5% por va intravenosa durante 5 a 10 min. Si la administracin es
demasiado lenta puede sobrevenir delirio y excitacin, a veces con laringospasmo. Si es
demasiado rpida, el peligro ser espasmo de la pared torcica, y que se vuelva imposible
el intercambio respiratorio incluso por medios artificiales. Esta reaccin adversa se
controla mediante administracin intravenosa de agente de bloqueo neuromuscular de
accin rpida como succinilcolina.
Los efectos circulatorios de la neuroleptoanestesia no son notables. Debe tenerse
cuidado de evitar los cambios repentinos de posicin, puesto que puede precipitarse
hipotensin grave.
El droperidol puede producir sndrome neurolptico maligno. El droperidol es de accin
prolongada (3 a 6 h), el fentanil ejerce su efecto anestsico solo durante 30 a 60 min.
Recuperacin. El conocimiento se recupera con rapidez despus de interrumpir la
administracin de xido nitroso, pero los pacientes se conservan libres de dolor y
somnoliento.
No debe inducirse neuroleptoanalgesia en pacientes que experimentan enfermedad de
Parkinson.
KETAMINA
Algunas arilcicloalquilaminas pueden inducir un estado de sedacin, inmovilidad, amnesia
y analgesia notable. El trmino anestesia disociativa (disociacin del ambiente). Es
semejante a la neuroleptoanalgesia, pero es resultado de administracin de un solo
frmaco.
La fenciclidina primer frmaco utilizado con esta finalidad, pero la manifestacin

frecuente de alucinaciones desagradables y problemas psicolgicos hizo que se

abandonara. El clorhidrato de ketamina disponible para administracin intravenosa o
intramuscular.
Aplicacin en anestesia. Para la induccin de la anestesia disociativa, el clorhidrato de
ketamina se administra en dosis de 4.5 mg/kg durante un periodo aproximado de 1
minuto. Se observa una sensacin de disociacin en plazo de 15 s, y la perdida del
conocimiento ocurre en otros 30 seg. Se establecen con rapidez analgesia intensa y
amnesia. Despus de una sola dosis, la perdida del conocimiento dura 10 a 15 min, y la
analgesia persiste durante cerca de 40 min.
En ocasiones se incrementa el tono muscular.
Se retienen los reflejos farngeo y larngeo, no ocurre obstruccin de las vas
respiratorias. Disminuye la resistencia de estas, y se puede abolir el broncos
pasmo. No se altera la resistencia vascular pulmonar. La presin arterial se
incrementa hasta en 25%, y aumenta el gasto y la frecuencia cardiaca.
Aumentan flujo sanguneo cerebral.
Recuperacin. El despertar suele requerir varias horas, se caracteriza por sueos
desagradables e incluso alucinaciones. A veces reaparecen das o semanas despus.
PROPOFOL
El propofol (Diprivan) es un aceite a temperatura ambiental.
Accin anestsica general. La inyeccin intravenosa de propofol (2 mg/kg) induce
anestesia. Puede producirse cierto dolor en el sitio en que se inyecto, rara vez va
seguido de flebitis o trombosis. Se puede conservar la anestesia mediante
administracin sostenida de propofol en solucin intravenosa de manera conjunta con
opioides y xido nitroso.
El propofol disminuye la presin arterial general en cerca de 30%, se debe a vasodilatacin
perifrica. La presin arterial se normaliza con la intubacin de la traquea.
Despus de la anestesia con propofol la respiracin se deprime, que puede sobrevenir
apnea durante 30s; se reducen volumen de ventilacin pulmonar, volumen de ventilacin
por minuto y capacidad funcional residual.
El propofol no trastorna la funcin heptica o renal. Parecen reducirse flujo sanguneo
cerebral, metabolismo del cerebro y presin intracraneal.
La salida de la anestesia con propofol es rpida, y se caracteriza por confusin
postoperatoria mnima. La incidencia de nuseas, vmito y cefalea.

CAPITULO 15
ANESTSICOS LOCALES
Los anestsicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conduccin
nerviosa. Se fija en algn sitio receptor especifico dentro del poro de los anales de Na+
en los nervios. En general, su accin se restringe al sitio de aplicacin, y se revierte con
rapidez al difundirse desde el sitio de accin en el nervio. Los anestsicos locales se
pueden administrar por diversas vas, entre ellas tpica, por infiltracin, por bloqueo de
campo o del nervio, o bien por vas intravenosa regional, raqudea o epidural.
INTRODUCCIN A LOS ANESTSICOS LOCALES
Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en concentraciones apropiadas,
actan en cualquier parte del sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa. Un
anestsico local en contacto con un tronco nervioso puede producir parlisis tanto
sensorial como motora en la regin inervada. La ventaja practica que se acciona es
reversible; su administracin va seguida de recuperacin completa de la funcin del nervio
sin pruebas de lesin de las fibras o las clulas nerviosas.
ANESTSICOS LOCALES:
Benzocana Bupivacana Cocana
Etidocana Lidocana Mepivacana
Pramoxina Prilocana Procana
Proparacana Ropivacana Tetracana
Dibucana Clorprocana
Diclonina
Pramoxina
Mecanismo de accin. Los anestsicos locales previenen la generacin y la
conduccin del impulso nervioso. Su sitio primario de accin es la membrana celular.
Los anestsicos locales bloquean la conduccin al disminuir o prevenir el gran incremento
transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ que normalmente se
produce por una despolarizacin leve de la membrana. Esta accin se debe a su
interaccin directa con canales de Na+ de compuerta de voltaje. Conforme la accin
anestsica se desarrolla progresivamente en un nervio, se incrementa de manera gradual
el umbral para la excitabilidad elctrica, se reduce la tasa de incremento del potencial de
accin, se retrasa la conduccin del impulso, y disminuye el factor de seguridad para la

conduccin; estos factores reducen la probabilidad de propagacin del potencial de

accin, y falla la conduccin nerviosa.
Adems de los canales del Na+, los anestsicos locales pueden fijarse en otras
protenas de membrana. Pueden bloquear a los canales del K+ que requiere
concentraciones ms altas.
Los anestsicos locales aplicados de manera externa deben cruzar primero la
membrana antes de poder ejercer una accin de bloqueo.
Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anestsicos locales. Como regla
general, las fibras nerviosas pequeas son ms susceptibles a la accin de los anestsicos
locales que las fibras grandes. Las fibras nerviosas ms pequeas de mamfero son
amielnicas y, se bloquean con mayor facilidad que las mielnicas de mayor tamao. En
general, fibras autonmicas, fibras C amielnicas pequeas (mediadoras de las sensaciones
de dolor) y fibras A( mielnicas pequeas (que median las sensaciones de dolor y
temperatura) se bloquean antes que las fibras A(, A( y A( mielnicas de mayor tamao (que
transmiten la informacin postural, de tacto, de presin y motor; Raymond y Guisen.
Las fibras ms pequeas se bloquean preferentemente, porque la longitud critica
sobre la que se puede propagar un impulso de manera pasiva es mas corta.
La sensibilidad de una fibra a los anestsicos locales no depende siempre de que sea
sensorial o motora.
La sensacin de dolor suele ser la primera modalidad en desaparecer; le siguen las
sensaciones de fri, calor, tacto, presin profunda y, por ultimo, funcin motora, aunque
es grande la variacin entre individuos.
Efecto del pH. Los anestsicos locales son bases dbiles (sus valores pKa tpicos varan
entre 8 y 9), sus clorhidratos son levemente cidos. Esta propiedad incrementa la
estabilidad de los anestsicos locales de tipo ster. El pH de la solucin anestsica local
se equilibra con rapidez con el de los lquidos extracelulares.
Prolongacin de la accin por los vasoconstrictores. La duracin de la accin de un
anestsico local es proporcional al tiempo durante el cual se encuentra este en contacto
con el nervio. Los procedimientos que conservan al frmaco a nivel del nervio prolongan
el periodo de los vasos sanguneos al potenciar la accin de la noradrenalina; por tanto,
previene su propia absorcin. Al disminuir el ritmo de absorcin. Esto disminuye su
toxicidad general. Debe observarse, que la adrenalina dilata tambin los lechos
vasculares del msculo estriado por acciones en los receptores (2
Parte del agente vasoconstrictor se puede absorber por va general, en ocasiones a un
grado suficiente para producir reacciones adversas. Puede haber tambin cicatrizacin

retrasada de las heridas, edema tisular o necrosis despus de la anestesia local. El uso
de anestsicos locales que contienen vasoconstriccin durante las intervenciones
quirrgicas de dedos, manos o pies que producen constriccin prolongada de las arterias
principales en presencia de circulacin colateral limitada, podra producir lesin hipxica
irreversible, necrosis tisular y gangrena.
Efectos adversos de los anestsicos locales. Adems de bloquear la conduccin en los
axones en el sistema nervioso perifrico, los anestsicos locales interfieren con la funcin
de todos los rganos en los que ocurre conduccin o transmisin de los impulsos. El
peligro de estas reacciones adversas es proporcional a la concentracin del anestsico
local que se alcanza en la circulacin.
Sistema nervioso central. Despus de su absorcin, los anestsicos locales pueden
producir estimulacin del SNC con inquietud y temblor que pueden llegar hasta
convulsiones clnicas. La estimulacin central va seguida de depresin; suele sobrevenir
la muerte por insuficiencia respiratoria.
La administracin general rpida de anestsicos locales puede causar la muerte sin
signos de estimulacin del SNC. La administracin de benzodiazepinas o de barbitricos
de accin rpida por va intravenosa es la medida mas adecuada, tanto para prevenir
como para detener las convulsiones.
La queja ms frecuente de los efectos de los anestsicos locales en el SNC es la
somnolencia, la Lidocana puede producir disforia o euforia y fasciculaciones
musculares. Tanto Lidocana como procana pueden causar perdida del conocimiento,
precedida solo por sntomas de sedacin. La cocana altera particularmente el talante y
la conducta.
Unin neuromuscular y sinapsis ganglionar. Los anestsicos locales afectan tambin
la transmisin en la unin neuromuscular ejemplo, la procana puede bloquear la
reaccin del msculo estriado.
Aparato cardiovascular. Despus de su absorcin por va general, los anestsicos
locales actan en aparato cardiovascular. El sitio primario de accin es el miocardio, en
el cual disminuyen la excitabilidad elctrica, la frecuencia de conduccin y la fuerza de
contraccin. La mayor parte de los anestsicos locales predicen dilatacin
arteriolar. Los efectos cardiovasculares suelen verse despus de que alcanzan
concentraciones altas. En algunos casos hasta las dosis mas bajas producirn colapso
cardiovascular y muerte, por accin en el marcapaso intrnsico. Los efectos
cardiovasculares adversos de los anestsicos locales pueden ser resultado de su
administracin intravascular inadvertida, sobre todo si tambin hay adrenalina.
Msculo liso. Los anestsicos locales deprimen las contracciones en el intestino
intacto. Relajan tambin el msculo liso vascular y bronquial. Las anestesias raqudea y

epidural, la instilacin en la cavidad peritoneal, producen parlisis del sistema nervioso

simptico que puede dar por resultado aumento del tono de la musculatura
gastrointestinal. Los anestsicos locales pueden incrementar el tono en reposo y
disminuir las contracciones del msculo uterino, rara vez se deprimen las contracciones
uterinas durante la anestesia regional que se administra durante el trabajo de parto.
Hipersensibilidad a los anestsicos locales. Son raros los individuos hipersensibles a
los anestsicos locales. La reaccin puede manifestarse como dermatitis alrgica o
ataque asmtico caracterstico. Parece ocurrir sensibilidad casi exclusivamente con los
anestsicos locales del tipo estrico.
Metabolismo de los anestsicos locales. Tiene gran importancia practica el destino
metablico de los anestsicos locales, porque su toxicidad depende, del equilibrio entre
sus tasas de absorcin y eliminacin.
Algunos de los anestsicos locales (tetracana) son esteres. Se hidrolizan e inactivan
por accin de una esterasa plasmtica. El hgado participa en la hidrlisis de estos
frmacos. Como l lquido cefalorraqudeo contiene poca o ninguna esterasa, la
anestesia por inyeccin intratecal persistir hasta que este se haya absorbido en la sangre.
En general, el retculo endoplsmico heptico degrada a los anestsicos locales
enlazados con amidas. Deber tenerse precaucin con el empleo amplio de los
anestsicos locales ligados con amidas en los pacientes que experimentan hepatopata
grave.
Se fijan en grado extenso (55 a 95%) con protenas plasmticas, en particular la
glucoprotena (1-cida. Son muchos los factores que incrementan la concentracin de
esta protena plasmtica (cncer, intervenciones quirrgicas, traumatismos, infarto del
miocardio, tabaquismo, uremia) o la disminuyen (anticonceptivos orales). Se producen
cambios relacionados con la edad. El neonato es relativamente deficiente en protenas
plasmticas que se fijen a los anestsicos locales y, por tanto manifiesta mayor
susceptibilidad a la toxicidad.
COCAINA
Se encuentra en abundancia en las hojas de la coca y es un ster del cido benzoico.
Acciones farmacolgicas y preparados. Las acciones deseables de la cocana son
bloqueo de los impulsos nerviosos, a causa de sus propiedades anestsicas locales, y
vasoconstriccin local. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captacin de
catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como perifrico. Sus propiedades
eufricas se deben a la inhibicin de la captacin de catecolaminas, dopamina. En la
actualidad, la cocana se emplea para producir anestesia tpica de las vas respiratorias

superiores.
LIDOCAINA
La Lidocana (Xylocaine) 1948 anestsico local de mayor uso.
Acciones farmacolgicas. La lidocana produce una anestesia ms rpida, ms intensa,
de mayor duracin y ms extensa que una concentracin igual de procana, es una
aminoetilamida.
Absorcin, destino y eliminacin. La Lidocana se absorbe con rapidez despus de su
administracin parenteral y desde las vas digestivas y respiratorias. Eficaz cuando se
emplea sin algn vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminuyen su tasa de
absorcin y su toxicidad, suele prolongarse su accin. Se desalquila en el hgado por
accin de oxidasas.
Toxicidad. Los efectos adversos que se observan al incrementar la dosis consisten en
somnolencia, zumbidos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Conforme se incremente la
dosis, sobrevendrn convulsiones, coma y depresin respiratoria con paro. Suele
producirse depresin cardiovascular de importancia.
Aplicaciones clnicas. La Lidocana tiene gran amplitud de aplicaciones como anestsico
local; tambin como agente antiarrtmico.
BUPIVACAINA
Acciones farmacolgicas. La bupivacaina (Marcaine, Sensorcaine) anestsico local
amdico. Agente poderoso capaz de producir anestesia de larga duracin. Su accin
prolongada, aunada a su tendencia a producir bloqueo ms sensorial que motor,
preferente para producir anestesia prolongada durante el trabajo de parto o el periodo
postoperatorio.
Toxicidad. La bupivacana (y la etidocana) son mas cardiotxicas en dosis
equieficaces. Esto se manifiesta por arritmias ventriculares graves y depresin del
miocardio despus de administracin intravascular inadvertida de grandes
dosis. Lidocana y bupivacana bloquean a los canales del Na+ cardiacos con rapidez
durante la sstole. El bloqueo producido por la bupivacana es acumulativo y mucho
mayor que el que cabria esperar por su potencia anestsica local. La cardiotoxicidad
inducida por el frmaco puede ser muy difcil de tratar, y su gravedad se incrementa en
presencia de acidosis, hipercarbia e hipoxemia.

OTROS ANESTSICOS LOCALES SINTTICOS

El nmero de anestsicos locales sintticos es tan grande. Algunos son demasiado
txicos para aplicarse en inyeccin. Su uso se restringe a la aplicacin oftlmica o tpica
sobre mucosas o piel. Muchos anestsicos locales son adecuados para la infiltracin o la
inyeccin, a fin de producir bloqueo nervioso.
Anestsicos locales adecuados para inyeccin
Clorprocana. Anestsico estrico local, es un derivado clorado de la procana. Sus
principales ventajas son iniciacin rpida de una accin que dura poco, y toxicidad aguda
reducida, a causa de su metabolismo rpido (semidesintegracin plasmtica de cerca de
25 s). Se ha informado una incidencia mayor que la esperada de dorsalgia muscular
despus de la anestesia epidural con 2-clorprocana. Se piensa que esta dorsalgia es
causada por tetania de los msculos pararraqudeos.
Etidocana. Es una aminoamida de accin prolongada. Su inicio de accin es ms
inmediato que el de la bupivacana, y es equivalente al de la Lidocana. La etidocana
produce bloqueo motor preferencial. Tiene utilidad para operaciones quirrgicas que
requieren relajacin intensa de msculo esqueltico, su aplicacin en el trabajo de parto o
para analgesia postoperatoria es limitada. Toxicidad cardiaca es semejante a la de la
bupivacana.
Mepivacana. Es una aminoamida de accin intermedia, toxica para el neonato, no se
emplea para la anestesia obsttrica. No es eficaz como anestsico tpico.
Prilocana. Es una aminoamida de accin intermedia, semejante al de la
Lidocana. Produce poca vasodilatacin, se puede emplear sin vasoconstriccin, y su
volumen incrementado de distribucin reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convierte
en un agente adecuado para los bloqueos regionales intravenosos. Agente nico por su
tendencia a producir metahemoglobinemia. Depende de la dosis total administrada, y
suele manifestarse despus de una dosis de 8 mg/kg Se puede tratar mediante
administracin intravenosa de azul de metileno (1 a 2 mg/kg)
Ropivacana. Aminoetilamida. La ropivacana es un poco menos potente que la
bupivacana para producir anestesia. La ropivacana parece ser adecuada para las
anestesias tanto epidural como regional.

Procana. El primer anestsico local sinttico y es un aminoster. Limita a la anestesia

por infiltracin y, en ocasiones, para producir bloqueo nervioso con fines
diagnsticos. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de accin y la
duracin breve de esta. Su toxicidad es bastante baja.
Tetracana. Es un aminoster de larga accin. Es mucho ms potente y de accin mas
prolongada que la procana. Es mas toxica, porque s metaboliza con mayor lentitud
que los otros steres anestsicos. Se usa extensamente para la anestesia raqudea.
Anestsicos locales utilizados principalmente para anestesiar las mucosas y la piel
Algunos anestsicos son demasiado irritantes o muy ineficaces para aplicarse en el
ojo. Sin embargo, son tiles como anestsicos tpicos en piel y mucosas. Estos
preparados tienen eficacia para el alivio asintomtico del prurito anal y genital, la
erupcin por dermatosis agudas y crnicas. En ocasiones se combinan con un
glucocorticoide o un antihistamnico.
La dibucana derivado de la quinolina. Su toxicidad ocasiono que se retirara del mercado
estadounidense como preparado inyectable. En la actualidad hay presentaciones de
crema y de pomada para aplicacin dermatolgica.
El clorhidrato de diclonina tiene una accin que se inicia con rapidez. Se absorbe por
piel y mucosas. Se emplea en solucin, a una concentracin de 0.5 o 1.0% para la
anestesia tpica durante la endoscopia, para el dolor de la mucositis bucal consecutivo a
radioterapia o quimioterapia, y para procedimientos anogenitales.
El clorhidrato de pramoxina anestsico de superficie. Puede ser til para reducir el
peligro de reacciones de sensibilidad cruzada en pacientes alrgicos a otros anestsicos
locales. La pramoxina produce anestesia superficial satisfactoria, y se tolera
razonablemente bien en piel y mucosas. Demasiado irritante para aplicarse en el ojo o
la nariz.
Anestsicos de solubilidad baja
Algunos anestsicos locales son poco solubles en agua y, por tanto, se absorben con
demasiada lentitud para ser txicos. Se pueden aplicar directamente en heridas y
superficies ulceradas. Son esteres de cido paraaminobenzoico. l ms importante es la
benzocana, es similar a la procana. Se ha informado que la benzocana produce
metahemoglobinemia.
Anestsicos locales restringidos en gran medida al uso oftalmolgico

La anestesia de cornea y conjuntiva mediante aplicacin tpica de anestsicos locales. El

primer anestsico local utilizado en oftalmologa, la cocana, tiene la desventaja de
producir midriasis y esfcelo cornela. Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad
son proparacana y tetracana. Son menos irritantes.
En oftalmologa estos anestsicos se instalan de una sola gota a la vez. Hasta obtener
resultados satisfactorios. La duracin de la anestesia depende, sobre todo, de lo
vascularizado que este el tejido; es mas prolongada en la cornea normal y menos en la
conjuntiva inflamada.
La administracin de anestesia tpica en el ojo, a largo plazo, se ha vinculado con retraso
de la cicatrizacin y formacin de hoyuelos y esfcelo sobre el epitelio cornela, adems
de predisposicin del ojo a la lesin inadvertida.
APLICACIONES CLNICAS DE LOS ANESTSICOS LOCALES
La anestesia local es la perdida de la sensibilidad en una parte del cuerpo, sin perdida del
conocimiento o trastorno del control central de las funciones vitales. Tiene dos ventajas
principales. La primera es que se evitan las perturbaciones fisiolgicas propias de la
anestesia general; la segunda es que se puede modificar de manera beneficiosa las
reacciones neurofisiolgicas al dolor y al estrs.
Las concentraciones sricas dependen tambin del sitio de inyeccin. Es mximo en los
bloqueos interpleurales o intercostales, y mnimo en caso de infiltracin subcutnea.
Anestesia tpica
La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, rbol traqueobronquial, esfago y
vas genitourinarias se puede lograr mediante aplicacin directa de soluciones acuosas de
sales de muchos anestsicos locales.
Se usan con mayor frecuencia tetracana (2%), Lidocana (2 a 10%) y cocana (1 a 4%). La
cocana se aplica solo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y odo. Ventaja nica de
producir vasoconstriccin, lo mismo que anestesia. La retraccin de las mucosas
disminuye la hemorragia operatoria a la vez que facilita la observacin quirrgica. Se
puede lograr una vasoconstriccin con otros anestsicos mediante adiccin de un
vasoconstrictor en concentracin baja; ejemplo, fenilefrina (0.005%).
Las dosificaciones totales mximas seguras para la anestesia tpica en un adulto sano de
70 kg son de 500 mg en el caso de la Lidocana, 200 mg en el de la cocana, y de 50 mg en
el de la tetracana.
Se produce un efecto anestsico mximo despus de la aplicacin tpica de cocana o de
Lidocana en plazo de dos a cinco min (3 a 8 min en el caso de la tetracana), y la

anestesia dura 30 a 45 min (30 a 60 min en el caso de la tetracana). La anestesia es

totalmente superficial; no se extiende hacia los tejidos submucosos. No alivia el dolor ni
el malestar articular causados por inflamacin o lesin traumtica subdrmica.
Los anestsicos locales se absorben con rapidez en la circulacin despus de aplicacin
tpica en las mucosas o l a piel denudada. La absorcin es rpida cuidando se aplica
anestsicos locales en el rbol traqueobronquial. Las concentraciones sanguneas
despus de la instilacin en las vas respiratorias son casi las mismas que ocurren despus
de la inyeccin intravenosa.
Anestesia por infiltracin
La anestesia por infiltracin es la inyeccin directa de un anestsico local en los tejidos, sin
tomar en consideracin la trayectoria de los nervios cutneos. Puede ser tan superficial
que incluya solo la piel, o abarcar tambin tejidos ms profundos, como los rganos intra
abdominales.
La duracin por infiltracin se puede casi duplicar mediante la adicin de adrenalina (5
(g/ml) a la solucin inyectable; este disminuye, adems, las concentraciones mximas de
los anestsicos locales en la sangre. No deben inyectarse soluciones que contengan
adrenalina en los tejidos irrigados por arterias terminales; ejemplo, dedos de manos y
pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstriccin puede causar gangrena.
Los anestsicos empleados con mayor frecuencia para infiltracin son Lidocana (0.5 a
1.0%), procana (0.5 a 1.0%) y bupivacana (0.125 1 0.25%). Cuando se utilizan sin
adrenalina se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg de Lidocana, 7 mg/kg de
procana y 2 mg/kg de bupivacana. Cuando se aade adrenalina se puede incrementar
estas cantidades en una tercera parte.
La ventaja de la anestesia por infiltracin y otras tcnicas consiste en que es posible lograr
una anestesia satisfactoria sin alterar las funciones corporales normales. La ventaja
principal es que deben emplearse cantidades relativamente grandes del frmaco para
anestesiar zonas relativamente pequeas.
La cantidad de anestsicos que se necesitan para anestesiar una zona se puede reducir en
grado importante con incremento notable de la duracin de la anestesia mediante
bloqueo especifico de los nervios que inervan la regin de inters.
Anestsicos de bloqueo de campo
Este tipo de anestesia se produce mediante inyeccin subcutnea de anestsico local, de
manera que se anestesia la regin distal al sitio de inyeccin.
Los frmacos son los mismos que para la anestesia por infiltracin. La ventaja es que se
puede utilizar menos frmaco para brindar una zona ms grande de anestesia.

Anestesia de bloqueo nervioso

La inyeccin de una solucin de anestesia local en el interior de nervios o plexos nerviosos
individuales, o sobre ellos, produce incluso zonas mayores de anestesia que las dos
tcnicas antes descritas. El bloqueo de nervios perifricos mixtos y de plexos nerviosos
anestesia tambin, por lo general, a los nervios somticos motores, con lo que se produce
relajacin del msculo estriado. Los bloqueos del plexo braquial tienen utilidad
particular para procedimientos en la extremidad superior y el hombro. El bloqueo del
plexo cervical es apropiado para las operaciones del cuello. Los bloqueos de los nervios
citico y femorales tienen utilidad para las operaciones en sitios dstales respecto de la
rodilla. Otros bloqueos tiles son los de nervios individuales a nivel de la mueca y del
tobillo, los efectuados en nervios individuales como el mediano o el cubital a nivel del
codo, y los de los pares craneales sensoriales.
Aspectos principales de la anestesia sensorial despus de la inyeccin cerca de un nervio,
a saber; proximidad de la inyeccin en relacin con el nervio, concentracin y volumen del
frmaco, grado de ionizacin del frmaco, y tiempo. Los anestsicos locales nunca se
inyectan en el nervio, esta maniobra es dolorosa y puede producir lesin del mismo. El
agente anestsico se deposita lo mas cerca posible del nervio. Las concentraciones mas
altas de un anestsico local dar por resultado iniciacin ms rpida del bloqueo nervioso
perifrico.
La duracin de la anestesia de bloqueo de nervio depende de las caractersticas fsicas del
anestsico local empleado y de la presencia o ausencia de agentes vasoconstrictores.
Los anestsicos locales se pueden clasificar en tres categoras: los que tienen accin breve
(20 45 min) sobre los nervios perifricos mixtos, como procana, los de accin intermedia
(60 a 120 min) como Lidocana y mepivacana, y los de accin prolongada (400 a 450 min),
como bupivacana, etidocana, ropivacana y tetracana.
La eleccin del anestsico local, lo mismo que la cantidad y la concentracin
administradas, dependern de los nervios y los tipos de fibras que se desea bloquear, la
duracin requerida de la anestesia y el tamao y el estado de salud del paciente.
Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier)
Esta tcnica se basa en la utilizacin de los vasos sanguneos para hacer llegar la
solucin anestsica local hacia los troncos y las terminaciones nerviosas. En esta tcnica
se deja isqumiaca la extremidad con un vendaje de Esmarch , y se insufla un torniquete
localizado a nivel proximal, hasta una presin de 100 a 150 mm Hg por arriba de la presin
arterial sistlica. Se retira el vendaje de Esmarch y se inyecta el anestsico local en una
vena previamente canalizada. Es caracterstico el logro de anestesia empleada de la
extremidad en plazo de cinco a 10 min. El dolor producido por el torniquete y el peligro
de lesin isqumica del nervio limitan la insuflacin del torniquete durante 15 a 30 min

por lo menos. El frmaco Lidocana en dosis de 40 a 50 mg (0.5 mg/kg en nios de

solucin al 0.5% sin adrenalina.
Anestesia raqudea
Ocurre despus de la inyeccin de un anestsico local en l liquido cefalorraqudeo
(LCR) del espacio lumbar. Para producir anestesia de una parte considerable del cuerpo
con una dosis que produce concentraciones plasmticas insignificantes. En la
mayora de los adultos la medula espinal termina por arriba de la segunda vrtebra
lumbar. Entre este punto y la terminacin del saco tectal, las races lumbares y sacras
estn baadas en LCR. Dentro del cual se puede inyectar el frmaco.
Efectos fisiolgicos de la anestesia raqudea. La mayora de los efectos fisiolgicos
adversos de la anestesia raqudea son consecuencia del bloqueo simptico producido por
el anestsico local a nivel de las races raqudeas. Algunos efectos pueden ser dainos y
requerirn tratamiento, otros pueden ser beneficiosos o mejorar las condiciones
operatorias. La mayor parte de las fibras simpticas dejan la medula espinal entre T1 y
L2. El anestsico local se inyecta por debajo de estos niveles, se observa difusin en
sentido ceflico. Esta difusin en sentido ceflica tiene importancia en la anestesia
raqudea, y se encuentra bajo el control de variables, la posicin del paciente y la
baricidad (densidad del frmaco en relacin con la densidad del LCR. El grado de bloqueo
simptico se relaciona con la altura de la anestesia; es de varios segmentos raqudeos
hacia arriba, las fibras simpticas preganglionares son ms sensibles al bloqueo. Los
efectos del bloqueo simptico abarcan tanto las acciones del sistema nervioso
parasimptico, lo mismo la porcin no bloqueada del sistema nervioso simptico.
Desde el punto de vista clnico, los efectos ms importantes del bloqueo simptico
durante la anestesia raqudea se ejercen en el aparato cardiovascular. Se producir cierta
vasodilatacin. Ser ms notable sobre el lado venoso que sobre el lado arterial de la
circulacin, lo que dar por resultado acumulacin de sangre en los vasos de capacitancia
venosa. Al incrementarse el nivel del bloqueo, este efecto se vuelve ms notable y el
retorno venoso queda dependiente de la gravedad el retorno venoso se puede
incrementar mediante inclinacin ligera (10 a 15) de la cabeza o elevacin de las
piernas. En situacin clnica ordinaria, la presin arterial es un marcador sustituto del
gasto cardiaco y la perfusin orgnica. Suele justificarse el tratamiento de la hipotensin
cuando la presin arterial disminuye en cerca de 30%. El tratamiento tiene como
finalidad conservar la perfusin y la oxigenacin cerebral y cardiacas.
Lo tpico es dar al
paciente una dosis de saturacin (500 a 1000 ml) de liquido antes de la administracin de
la anestesia raqudea, con la intencin de prevenir algunos de los efectos adversos del
bloqueo raqudeo.

Un bloqueo beneficioso de la anestesia raqudea es el que ocurre en el intestino;

inhibe el peristaltismo, genera contraccin del intestino delgado. Esto aunado a la
musculatura abdominal flccida, produce condiciones operatorias excelentes. Los
efectos en el aparato respiratorio se encuentran en la musculatura estriada. La parlisis
de los msculos intercostales reducir la capacidad del paciente para toser y expulsar las
secreciones, y puede causar disea. El paro respiratorio rara vez se debe a parlisis de
los nervios frnicos o a concentraciones toxicas del anestsico. Es mucho ms probable
isquemia bulbar secundaria a la hipotensin.
Farmacologa de la anestesia raqudea. Los frmacos utilizados con mayor frecuencia
son Lidocana, tetracana y bupivacana. La eleccin del anestsico local depende de lo
que se desea que dure la anestesia. Emplear Lidocana para los procedimientos breves,
bupivacana para los intermedios a prolongados, y tetracana para los prolongados. Los
factores farmacolgicos de mayor importancia consisten en cantidad y volumen del
frmaco inyectado, y su baricidad. La rapidez de la inyeccin del anestsico puede influir
en la altura del bloqueo, del mismo modo que la posicin del paciente. A menudo se
aade adrenalina a los anestsicos raqudeos, para incrementar la duracin o la intensidad
del bloqueo. La adrenalina, al actuar por va de los receptores (2-adrenrgicos,
disminuye la transmisin nociceptiva en la mdula espinal.
Baricidad del frmaco y posicin del paciente. La baricidad del anestsico local
inyectado depender la direccin de la migracin del mismo dentro del saco dural. Las
soluciones hiperbticas tendern a asentarse en las posiciones mas bajas, las soluciones
hipobricas tendern a emigrar en la direccin opuesta. Las soluciones isobricas solern
quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difundirn con lentitud en todas
direcciones. Es de importancia crucial la posicin del paciente durante el procedimiento
de bloqueo y despus del mismo.
Complicaciones de la anestesia raqudea. Son raros en extremo los dficit
neurolgicos persistentes depuse de la anestesia raqudea. Las secuelas neurolgicas
pueden ser tanto inmediatas como tardas. Posibles causas son introduccin de
sustancias extraas (como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo, infeccin,
hematoma o traumatismo mecnico directo. Las concentraciones altas de anestsico
local pueden producir bloqueo irreversible. Esta contraindicada la anestesia raqudea en
pacientes con enfermedad preexistente de la medula espinal, enfermedades progresivas
de la medula espinal.
Una secuela mas frecuente despus de cualquier puncin lumbar, incluso para la
anestesia raqudea, es la cefalalgia postural. La incidencia de cefalalgia disminuye
conforme aumenta la edad del paciente y disminuye el dimetro de la aguja. El

tratamiento suele ser conservador, con reposo en cama y analgsicos. Si fracasan estas
medidas, podr efectuarse un parche de sangre epidural. Se aconseja tambin la
administracin de cafena por va intravenosa.
Valoracin de la anestesia raqudea. La anestesia raqudea es una tcnica segura y
eficaz. Su utilidad es durante las operaciones que se efectan en la parte baja del
abdomen, las extremidades inferiores y el perine. En muchos casos se combina con
medicacin intravenosa para brindar sedacin y amnesia.
Anestesia epidural
Esta anestesia se administra mediante inyeccin del anestsico local en el espacio
epidural, limitado por el ligamento amarillo por detrs, el periostio raqudeo a los lados y
la duramadre por delante. La anestesia epidural se puede efectuar en el hiato sacro
(anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torcica o cervical de la columna. Su gran
aplicacin actual se origino en el desarrollo de catteres que se pueden colocar en el
espacio epidural, y que permiten la infusin continua o la administracin repetida de dosis
de saturacin de anestsicos locales. El sitio primario de accin son las races nerviosas
raqudeas; puede actuar en la medula espinal y en los nervios paravertebrales.
La seleccin de frmacos para la anestesia epidural depende de la duracin
deseada. Se emplea bupivacana en concentraciones de 0.5 a 0.75 % cuando se desea un
bloqueo quirrgico de larga duracin. Se utilizan con frecuencia concentraciones mas
bajas, de 0.25, 0.125 o 0.0625 % de bupivacana, a menudo con 2 (g/ml de fentanil, para
brindar analgesia durante el trabajo de parto. La etidocana, en concentraciones de 1.0
a 1.5%, sirve para anestesia quirrgica con relajacin muscular excelente de larga
duracin. El anestsico de accin intermedia es la Lidocana, en concentracin de 2%. La
clorprocana, en concentraciones de 2 o 3%, brinda accin anestsica de pronto inicio y
duracin breve. La duracin de la accin de anestsicos administrados por va epidural
suele ser prolongada, y se disminuye su toxicidad general mediante adicin de adrenalina.
Analgesia epidural e intrarraqudea con opiceos. Las cantidades pequeas de
opioides inyectados por va intrarraqudea o epidural producen analgesia segmentaria, se
empleo durante procedimientos quirrgicos, y para aliviar el dolor postoperatorio y
crnico.
Los opiceos administrados por va raqudea no producen, por s mismos, anestesia
satisfactoria para procedimientos quirrgicos.
La principal aplicacin es el tratamiento
del dolor postoperatorio y crnico. En pacientes determinados pueden brindar
analgesia excelente despus de operaciones quirrgicas de trax, abdomen, pelvis o
extremidad inferior. En el caso del dolor por cncer, los opiceos epidurales pueden

brindar analgesia de varios meses de duracin. Desafortunadamente, habr tolerancia a

los efectos analgsicos de los opiceos epidurales.
CAPITULO 16
GASES TERAPUTICOS
Oxgeno, bixido (dixido) de carbono,
xido ntrico, helio y vapor de agua
La importancia de los gases teraputicos no se limita al sistema nervioso central. Por su
relacin estrecha con los gases anestsicos generales, los cuales se administran tambin
mediante inhalacin.
OXIGENO
Oxgeno, agua y alimentos son de importancia fundamental para el organismo. Estos
tres elementos esenciales bsicos para la conservacin de la vida, la privacin del oxgeno
es la que producir la muerte con mayor rapidez. El tratamiento con oxgeno es til y
necesario para la vida en diversas enfermedades e intoxicaciones. El oxgeno puro
administrado a presin ambiental mayores de 1 atmsfera tiene aplicaciones nicas con
agentes teraputicos, lo mismo que mltiples efectos txicos.
Oxigenacin normal
Cascada del oxgeno. El oxgeno se desplaza de manera decreciente por una serie
escalonada de gradientes de presin parcial desde el aire inspirado hacia las clulas del
cuerpo y sus mitocondrias. El aire contiene normalmente 20.9% de oxgeno, (a presin
baromtrica normal) a una presin parcial de 159 mm Hg (21kPa). Conforme el aire llega
a vas respiratorias dstales y los alveolos, la presin parcial de oxgeno disminuye por
dilucin con bixido de carbono y vapor de agua y por absorcin en la sangre. La presin
parcial de oxgeno es de 110 mm Hg (14.6 kPa) si la ventilacin y la perfusin se
distribuyen de manera homognea por todo el pulmn. La difusin del oxgeno hacia la
sangre capilar pulmonar se ve impulsada por el gradiente entre la presin parcial de
oxgeno en la sangre venosa mixta (arterial pulmonar) y la del gas alveolar.
La presin parcial de oxgeno en la sangre arterial general (Pao2) es un poco ms baja que
la de la sangre capilar pulmonar mixta, a causa de la diccin de una pequea cantidad de
sangre venosa (fraccin de cortocircuito); son causa principal del gradiente alveolo-arterial

de oxgeno, se encuentra normalmente en 10 a 12 mm Hg cuando se respira aire y en 30 a

50 mm Hg cuando s inspira 100% de oxgeno.
El oxgeno se descarga hacia los lechos capilares tisulares por la circulacin, y de nuevo
sigue un gradiente hacia el exterior de la sangre y hacia el interior de las clulas. Como
resultado de esta perdida hacia los tejidos, la Po2 de la sangre venosa es menor que la de
la sangre arterial en cerca de 55 mm Hg.
Contenido sanguneo de oxgeno.
El oxgeno de la sangre se transporta con
hemoglobina y, en menor grado, en solucin fsica en el plasma. La cantidad de oxgeno
que se combina con la hemoglobina depende de la Po2. cuando se encuentra saturada
por completo, cada gramo de hemoglobina fija unos 1.3 ml de oxgeno. A causa de la
solubilidad baja de oxgeno en el plasma (0.03 ml x litro-1 x mm Hg-1 a 37o C), la
respiracin de 100% de oxgeno puede incrementar la cantidad de este en la sangre solo
en 15 ml/L; menos de la tercera parte de las demandas metablicas normales. Si la Po2
inspirada es incrementa a 3 atmsferas (304 kPa) en una cmara hiperbtica, la cantidad
de oxgeno disuelto en el plasma ser suficiente para satisfacer las demandas metablicas
incluso en ausencia de hemoglobina.
El contenido de oxgeno de la sangre venosa mixta es mas bajo que el de la sangre arterial,
a causa de la cantidad que se consume de manera metablica (por lo general 50 a 60 ml/L
en condiciones normales).
Privacin de oxgeno
Es necesario conocer las causas y los efectos de la deficiencia de oxgeno, para el uso
teraputico. Hipoxia termino empleado para indicar la oxigenacin insuficiente de los
tejidos. El tratamiento esta estrechamente relacionado con la etiologa, es de utilidad
una clasificacin simple de las causas de la hipoxia.
Hipoxia prepulmonar. Puede ser causada por provisin insuficiente de oxgeno hacia el
pulmn. Puede ser resultado de presin parcial insuficiente del oxgeno inspirado a causa
de presin baromtrica (altitud) baja o concentracin de oxgeno (dilucin) tambin
baja. Sin embargo, la provisin insuficiente de oxgeno es resultado de ventilacin
insuficiente producida por obstruccin de las vas respiratorias (laringospasmo,
broncospasmo), debilidad muscular (enfermedad o frmacos de bloqueo neuromuscular)
o trastorno del impulso respiratorio (enfermedad del sistema nervioso central [SNC],
opioides, anestsicos).
Hipoxia pulmunar.

A pesar de la provisin normal de oxgeno hacia los pulmones, la

funcin anormal puede trastornar la oxigenacin de la sangre. Desigualdad entre

ventilacin y perfusin resultante de muchas enfermedades pulmonares de duracin
breve y de larga duracin (ejemplo, sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto,
asma, enfisema). Otros procesos que producen hipoxia son barrera engrosada a la
difusin y cortocircuito intrapulmonar de la sangre venosa (fibrosis, edema pulmonar).
Hipoxia pospulmonar. A pesar de la Pao2 normal, la provisin insuficiente de oxgeno a
los tejidos puede ser resultado de gasto cardiaco bajo (choque), distribucin inadecuada
del gasto cardiaco (sepsis, oclusin vascular) o concentracin insuficiente de oxgeno en la
sangre arterial (anemia, hemoglobinopatias, intoxicacin con monxido de
carbono). Mas aun, los tejidos pueden ser incapaces de extraer o utilizar suficiente
oxgeno. A menudo, esto se debe a cuna demanda metablica extraordinariamente alta
(tirotoxicosis, hiperpirexia) o mal funcin de los sistemas enzimticos celulares
(envenenamiento con cianuro).
Varias causas de hipoxia inhalacin de humo inspirado aire con una concentracin baja de
oxgeno, porque gran parte del mismo se consumi durante el incendio; obstruccin de
vas respiratorias a causa de lesin termina y edema; contenido de oxgeno de la sangre,
puede estar reducido a causa de intoxicacin con monxido de carbono. Un rgano con
riego sanguneo marginal a causa de aterosclerosis se lesionara de manera grave si la Po2
o el contenido de oxgeno de su sangre arterial disminuye solo en grado leve.
Efectos de la hipoxia. Respiracin. La frecuencia ventilatoria y la profundidad de la
respiracin se incrementan de manera progresiva durante la hipoxia, a consecuencia de
estimulacin de los quimiorreceptores carotidios y articos.
Aparato cardiovascular. El gasto cardiaco se incrementa con la hipoxia, a causa del
incremento de la frecuencia cardiaca y la disminucin de la resistencia vascular
perifrica. La taquicardia se debe tanto a estimulacin del SNC, como a descarga de
catecolaminas. La hipoxia grave puede producir bradicardia e, insuficiencia
circulatoria. En la circulacin general, la hipoxia produce vasoconstriccin y,
posiblemente, hipertensin en el lecho vascular pulmonar.
Sistema nervioso central.
El SNC es menos capaz de tolerar la hipoxia. Esta se
acompaa, al principio, de disminucin de la capacidad intelectual y trastornos del juicio y
la capacidad psicomotora; este estado progresa hasta confusin e inquietud y, por ultimo,
estupor, coma y muerte al disminuir la Pao2 por debajo de 30 a 40 mm Hg.
Efectos celulares y metablicos.

La descarga de oxigeno hacia mitocondrias se vuelve

lento conforme disminuye el gradiente de presin parcial desde los capilares hacia los
tejidos. A una Po2 mitocondrial menor de cerca de 1 mm Hg (130 Pa) se detiene el
metabolismo aerbico, y se hacen cargo de la produccin de energa celular las vas
anaerbicas de la gluclisis. Los gradientes de iones disminuyen, porque se vuelve lento
el transporte dependiente de energa, y se trastornan las funciones celulares (ejemplo,
potenciales de accin, secrecin) que depende de la conservacin de los gradientes
inicos. Se incrementan las concentraciones celulares de Na+, Ca2+ e H+, lo que culmina
en muerte celular.
Adaptacin a la hipoxia. La hipoxia prolongada da por resultado cambios fisiolgicos
adaptativos, personas expuestas a las grandes altitudes. Tiene nmeros incrementados
de alvolos pulmonares, concentraciones aumentadas de hemoglobina en la sangre y de
mioglobina en el msculo, y disminucin de la reaccin ventilatoria a la hipoxia. En
individuos susceptibles la exposicin aguda a las grandes altitudes produce un sndrome
que se caracteriza, por cefalalgia, nuseas, disea y trastornos del juicio, que progresan
hasta edema pulmonar y cerebral mal de montaa enfermedad por
descompresin. Se trata mediante inhalacin de oxigeno, descenso a menos altitud o
incremento de la presin ambiente. til el tratamiento con diurticos (inhibidores de la
anhidrasa carbnica) y esteroides.
Efectos de la inhalacin de oxgeno
La aplicacin del oxgeno inhalado es la correccin de hipoxia. Cuando se respira en
cantidades excesivas pueden ocurrir adaptacin y efectos txicos.
Respiracin. La inhalacin de oxgeno a 1 atmsfera de presin (101 KPa) o ms,
produce un grado pequeo de depresin respiratoria en los sujetos normales. La
ventilacin se incrementa por aumento en la tensin de bixido de carbono en los tejidos,
se debe a un incremento de la concentracin de oxihemoglobina en la sangre venosa, que
produce una eliminacin menor eficiente del bixido de carbono de los tejidos.
Parte del bixido de carbono se transporta en la sangre en forma de bicarbonato. Este
mecanismo de transferencia opera con mayor facilidad cuando se cuenta con una
aceptador (aceptor) de iones de hidrgeno, como desoxihemoglobina.
En pacientes en quienes esta deprimido el centro respiratorio por retencin prolongada
de bixido de carbono, lesin o frmacos, la ventilacin se conserva, por estimulacin de
los quimiorreceptores carotidios y articos, lo que se conoce a menudo como impulso
hipoxico. Por tanto, el incremento agudo de la Pao2 de inhalacin de oxgeno puede
deprimir en mayor grado aun la ventilacin, y dar por resultado acidosis respiratoria.

La inhalacin de oxigeno disminuye con rapidez el contenido de nitrgeno de los alvolos

y los tejidos; si la eliminacin del oxgeno desde los alvolos excede a la provisin del
mismo por la ventilacin, habr peligro de colapso alveolar. Esta atelectasia por
absorcin empeora la oxigenacin y la perfusin; esto se puede prevenir mediante
inclusin de 5 a 10% de nitrgeno.
Aparato cardiovascular. Los efectos fisiolgicos de la inhalacin de oxgeno sobre el
aparato cardiovascular tienen pocas concentraciones, aparte de revertir los efectos de la
hipoxia. Se reducen ligeramente frecuencias y gasto cardiacos cuando se respira 100%
de oxgeno; la presin arterial cambia poco.
Metabolismo. La inhalacin de 100% de oxgeno no produce cambios perceptibles en el
consumo del gas, la produccin de dixido de carbono, el cociente respiratorio o la
utilizacin de glucosa.
Intoxicacin por oxgeno
Durante la evolucin de las especies, la concentracin atmosfrica de oxgeno se
incremento a causa de la descarga hidroltica de este gas por parte de organismos
fotosintticos de nueva aparicin. Los mecanismos para la produccin de energa
mediante utilizacin de oxgeno tuvieron que acoplarse con mecanismos para la defensa
contra la lesin oxidativa. Consisten en enzimas (dismutasa del superxido, peroxidasa
del glutatin, catalasa) y agentes reductores (glutatin, ascorbato,
hierro). Probablemente se produce toxicosis por oxgeno a causa de aumento de la
produccin de especies reactivas como anin superxido, singleto de oxgeno, radical
hidroxilo y peroxido de hidrgeno. La lesin oxidativa se propaga mediante
peroxidacin de los lpidos y, por ultimo, abarca a todos los componentes de la
clula. Las concentraciones altas de oxgeno afectan de manera adversa a todos los
tejidos.
Aparato respiratorio. Este aparato esta expuesto a una Po2 mas alta que cualquier otro
sistema orgnico. La inhalacin de 100% de oxgeno durante apenas seis a ocho horas
disminuye la rapidez con que se desplaza el moco traqueal. Se observan sntomas de
irritacin traqueobronquial y sensacin de opresin del trax en solo 12 h. Se
manifiestan aumento de la permeabilidad alveolar e inflamacin despus de 17 h, y hay
disminucin de la funcin pulmonar despus de 18 a 24 h de exposicin
continua. Nuseas, vmito y anorexia son sntomas relevantes en el humano expuesto a
100% de oxgeno durante mas de 24 h, el tiempo de supervivencia ser probablemente

mayor de una semana; sobreviene la muerte por edema pulmonar y, de manera irnica,
hipoxia. El desarrollo y la tasa de progreso de la intoxicacin pulmonar por oxgeno se
relaciona directamente con la presin parcial de este en el gas inspirado. La exposicin
prolongada a 0.5 atmsferas (50 KPa) produce pocos sntomas, e incluso permite la
recuperacin de la lesin pulmonar aguda.
No han podido dilucidarse los mecanismos fisiopatolgicos precisos de la toxicosis
pulmonar por oxgeno. El endotelio capilar pulmonar es l ms sensible, y la lesin
endotelial da lugar a acumulacin progresiva de liquido intersticial y alveolar, y perdida
del rea de superficie capilar, ambos alteran el transporte de gases.
El tratamiento de la intoxicacin por oxgeno se basa en disminuir la Po2 inspirada y en
brindar medidas de sostn; no hay ninguna medida farmacolgica especifica. Se ha
logrado cierta mejora de la toxicosis mediante administracin parenteral de enzimas
antioxidantes en formas ideales para lograr acceso al espacio intracelular. La tolerancia
puede incrementarse mediante interrupciones breves regulares de su inhalacin.
Sistema nervioso central. No se produce toxicosis del SNC cuando la presin parcial del
oxgeno inspirado es menor de 2 atmsferas (203 KPa); por tanto, su manifestacin se
limita a un numero pequeo de aplicaciones hiperbticas. Cuando el oxgeno se
administra a presiones parciales que pasan de 2.5 atmsferas; como en la toxicosis
pulmonar, la susceptibilidad varia ampliamente. El sndrome se caracteriza por
convulsiones, pueden ir precedidas por sntomas visuales o fasciculaciones
musculares. La toxicosis del SNC puede revertirse con rapidez cuando se reduce la
presin parcial del oxgeno inspirado y no se han sealado secuelas.
Retina. La exposicin de los neonatos a una Pao2 incrementada puede acompaarse de
fibroplasia retrolenticular, efecto que se atribuye a angiognesis aberrante en el ojo en
desarrollo. Los cambios pueden revertirse o progresar hasta la ceguera. Es rara la
retinopata del adulto inducida por oxgeno.
Mtodos de administracin
El oxgeno se surte como gas comprimido en cilindros de acero y la pureza de 99% grado
mdico. La mayora de los hospitales cuentan con oxgeno lquido. Los cilindros y las
tuberas para oxgeno cuentan con un cdigo de color (verde), y se recurre a algunas
formas de marcacin mecnica de las conexiones valvulares para prevenir la conexin de
otros gases con el sistema de oxgeno. Hay concentradores de oxgeno que producen al
30 a 95%.
El oxgeno se administra por inhalacin, salvo durante la circulacin extracorporal,
durante la cual se disuelve directamente en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos

para la inhalacin estn canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones y cnulas

traqueales.
Vigilancia de la oxigenacin
Se requiere vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones precisas para satisfacer las
finalidades teraputicas de la oxigenoterapia, y para evitar la toxicosis. La cianosis es un
dato fsico de gran importancia clnica, no es un ndice oportuno, sensible o digno de
confianza de oxigenacin. Aparece cianosis cuando la concentracin de la
desoxihemoglobina en sangre arterial se acerca a 50 g/L. Quiz no haya cianosis en
hipoxia tisular causada por anemia.
A causa de las desventajas manifiestas de las tcnicas penetrantes, se ha presentado gran
atencin a los procedimientos. La oximetra transcutnea, se ha empleado con buenos
resultados para vigilar la oxigenacin en el neonato. La tcnica esta tambin sujeta a
inestabilidad. Una tcnica continua mas en boga, la oximetra de pulso.
Aplicaciones teraputicas
Correccin de la hipoxia. La hipoxia es con mayor frecuencia una manifestacin de
enfermedad subyacente y, por tanto, la administracin de oxgeno puede considerarse
como un tratamiento asintomtico o provisional. Deben aplicarse esfuerzos para
corregir la causa de la hipoxia. La hipoxia de la anemia no reaccionara a la
administracin normobrica de oxigeno. Sin embargo, la hipoxia que resulta de la mayor
parte de las enfermedades pulmonares se puede aliviar, en parte, mediante
administracin de oxgeno, con lo que se tendr tiempo para proporcionar un tratamiento
definitivo. La administracin de oxgeno es un tratamiento bsico en todas las formas de
hipoxia.
Reduccin de la presin parcial de un gas inerte. El gas predominante en la mayor parte
de los espacios llenos de gases en el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el
nitrgeno. Como el nitrgeno es relativamente insoluble, la inhalacin de
concentraciones altas de oxgeno disminuye con rapidez la presin parcial corporal total
de nitrgeno y brinda un gradiente sustancial para la eliminacin de este elemento desde
los espacios gaseosos. Estos espacios pueden producirse a causa de obstruccin
intestinal o leo, neumotrax y embolia de aire. La administracin de oxgeno para la
embolia de aire ofrece beneficios especiales, porque ayuda adems al alivio de la hipoxia
localizada distal a la obstruccin vascular embolica (con gas).
La enfermedad de descompresin, o enfermedad de las campanas, la disminucin de la

tensin de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto deseable de la inhalacin

de oxgeno.
Disminuir la tensin tisular del gas inerte antes de la descompresin
baromtrica o durante ella reducir el grado de hipersaturacin que se produce despus
de la descompresin, de modo que no se formen burbujas. Si se forman burbujas en los
tejidos o en el interior de los vasos sanguneos, la administracin de oxgeno se basara en
el mismo criterio que el sealado para la embolia de aire.
Oxigenoterapia hiperbtica. El empleo de oxgeno a presin incrementada se puede
considerar una aplicacin farmacolgica.
El oxgeno hiperbrico se administra mediante una cmara de presin, de la cual hay dos
tipos bsicos: monoplaza y multiplaza. La presin alcanzada depende de la indicacin, y
varia entre 2 y 6 atmsferas; la tensin del oxgeno inhalado rara vez excede de 3
atmsferas.
La oxigenoterapia hiperbtica tiene dos componentes importantes e inseparables:
aumento de la presin hidrosttica y aumento de la tensin de oxgeno. Se requieren
ambos factores para el tratamiento de la enfermedad por tensin gaseosa (enfermedad
de descompresin, embolia de aire). La presin hidrosttica reduce el volumen de las
burbujas, y el oxgeno incrementa el gradiente para la eliminacin del nitrgeno y reduce
la hipoxia en los tejidos que estn corriente abajo.
El oxgeno hiperbrico es utilizado en ciertas situaciones de hipoxia generalizada. En la
intoxicacin con monxido de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan
disponibles para la fijacin de oxgeno a causa de la gran afinidad del CO por estas
protenas. La Po2 alta facilita la competencia del oxgeno con el CO por los sitios de
fijacin, y permite que se recupere la provisin normal de oxgeno hacia los tejidos. El
oxgeno hiperbrico disminuye la incidencia de secuelas neurolgicas despus de
intoxicacin por CO. El uso ocasional de oxgeno hiperbrico en la intoxicacin por
cianuro tiene fundamento similar. Puede resultar til la utilizacin de oxgeno
hiperbrico en la anemia grave a corto plazo. Sin embargo, este tratamiento debe ser
limitado.
La oxigenoterapia hiperbtica se ha empleado tambin en trastornos tan diversos como
esclerosis mltiple, lesin traumtica de mdula espinal, accidentes vasculares cerebrales,
injertos y fracturas seas, y lepra.
BIXIDO DE CARBONO
Este gas es de importancia capital para regular muchas funciones vitales, y los cambios
pequeos en la Pco2

Transferencia y eliminacin del bixido

de carbono
Se produce cerca de 200 ml de bixido de carbono por minuto a causa del metabolismo
del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas
se difunde con facilidad desde las clulas hacia la sangre, la cual lo transporta en parte en
forma de ion bicarbonato, en combinacin qumica con la hemoglobina y protenas
plasmticas, y en parte en solucin a una presin parcial de cerca de 46 mm Hg. en la
sangre venosa mixta. El CO2 se transporta hacia el pulmn, sitio en el que se exhala
normalmente al mismo ritmo al cual se produce, lo que deja una presin parcial de cerca
de 40 mm Hg en los alvolos y la sangre arterial.
Cuando se inhala bixido de carbono, o cuando la ventilacin alveolar disminuye, se
incrementa la Pco2 de la sangre arterial y disminuye su pH. Esta disminucin del pH se
denomina acidosis respiratoria. Cuando la sobre ventilacin disminuye a la Pco2 de la
sangre, el pH se incrementa y sobreviene alcalosis respiratoria.
Efectos del bixido de carbono
Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos generalizados en el cuerpo,
particularmente en la respiracin, la circulacin y el SNC.
Respiracin. El bixido de carbono es un estimulante poderoso de la ventilacin. La
estimulacin ventilatoria se inicia en plazo de segundos despus de la inhalacin de
incluso concentraciones bajas de bixido de carbono, y suele lograrse estimulacin mixta
en plazo menor de cinco minutos.
El bixido de carbono acta para estimular la ventilacin. En las zonas de integracin
respiratoria del tallo enceflico por medio de impulsos provenientes de los
quimiorreceptores bulbares y de los quimiorreceptores arteriales perifricos. El
mecanismo, probablemente, disminucin del pH. L Pco2 alta produce bronco dilatacin,
en tanto que la hipocarbia causa constriccin del msculo liso de las vas respiratorias.
Circulacin. Los efectos circulatorios del bixido de carbono resultado de su accin local
directa y de su accin mediada de manera central sobre el sistema nervioso
autnomo. El efecto en el corazn, es decir, la disminucin de la contractilidad, es
resultado de cambios del pH. No suele estar afectado el ritmo cardiaco. El efecto
directo en la vasculatura sistmica consiste en vasodilatracin.
El bixido de carbono produce activacin generalizada del sistema nervioso simptico y
aumento de las concentraciones plasmticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y

otros ppticos vaso activos. Los efectos simpticos consisten en incremento de la

contractilidad cardiaca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstriccin.
Los efectos globales consisten en aumento del gasto y la frecuencia cardiaca, aumento de
las presiones arteriales sistlica y diastlica, y aumento de la presin diferencial. Los
efectos cardiacos, los efectos locales en los vasos sanguneos parecen ejercer mas de una
influencia por el sistema simptico. Los vasos sanguneos cerebrales, que no tienen
innervacin simptica importante, desde el punto de vista funcional, experimenta
dilatacin cuando se inhala bixido de carbono. Este es, adems, un vasodilatador
coronario potente.
Sistema nervioso central.
La hipercarbia disminuye la excitabilidad de la corteza
cerebral e incrementa el umbral para la produccin de convulsiones por frmacos o
electrochoque. Tambin incrementa el umbral del dolor cutneo. Esta depresin
central tiene importancia para la aplicacin teraputica del gas, puesto que el bixido de
carbono puede intensificar la depresin preexistente del SNC. Cuando se respiran
concentraciones altas de bixido de carbono (25 a 30%) se activan las reas subcorticales
que tienen proyecciones corticales. Esta activacin supera el efecto depresor del bixido
de carbono en la corteza, y puede originar convulsiones.
Mtodos de administracin
El bixido de carbono se expende en cilindros metlicos en forma de gas puro, o mezclado
con oxgeno. Suele administrarse por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a
10% en combinacin con oxgeno. Otro mtodo es la respiracin repetida, respirar en
una bolsa de papel.
Aplicaciones teraputicas
Anestesia. La inhalacin de bixido de carbono puede incrementar la velocidad de
induccin y de salida de la anestesia por inhalacin, al incrementar la ventilacin por
minuto y el flujo sanguneo cerebral. Es inevitable que se produzca acidosis
respiratoria.
La hipercarbia con su acidosis respiratoria concomitante, tiene ciertas
aplicaciones en anestesia. Incrementa la profundidad de la anestesia y, al producir
constriccin de los vasos cerebrales, disminuye un poco el tamao del cerebro y puede
facilitar la ejecucin de operaciones neuroquirrgicas.
Depresin respiratoria. El bixido de carbono estimula la respiracin, revierte algunos
de los efectos cerebrales de la respiracin de mezclas de gases hipxicas, efectuar

cambios directos en la curva de disociacin de oxihemoglobina y producir vasodilatacin

cerebral.
Aplicaciones diversas. La inhalacin de bixido de carbono es uno de los muchos
tratamientos sugeridos para el hipo. La sordera repentina se ha tratado con la
combinacin de bixido de carbono y oxgeno, tal vez por un incremento de la circulacin
coclear y la descarga de oxgeno a ese nivel. Como es soluble y no propicia la
combustin, a menudo se insufla bixido de carbono (o helio) durante los procedimientos
endoscpicos.
OXIDO NTRICO
El xido ntrico (NO), producto reactivo de la oxidacin del nitrgeno, se produce
normalmente en muchos tipos de clulas, endoteliales, y tienen funciones que varan
desde la neurotransmisin hasta la vasodilatacin. El xido ntrico puede producir
tambin bronco dilatacin. Se puede inhalar en concentraciones bajas (60 ppb a 60
ppm) para la vasodilatacin pulmonar. El xido ntrico se ha empleado con utilidad en
algunos pacientes con circulacin fetal persistente, hipertensin pulmonar secundaria a
disfuncin cardiaca o intervencin quirrgica, o en caso del sndrome de insuficiencia
respiratoria del adulto.
Es tambin un oxidante toxico; puede ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de
50 a 100 ppm. Limite de siete horas de exposicin a 50 ppm.
HELIO
Es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad bajas y su conductividad trmica alta son
las bases para sus aplicaciones mdicas y diagnsticas. La gran velocidad de transmisin
de sonido en el helio produce distorsin de la voz cuando los sujetos respiran este gas.
Historia y preparacin. El helio se identifico en la atmsfera solar en 1868, como una
radiacin de los minerales de uranio en 1895, y como componente del gas natural en
1905. La nica fuente comercial de helio es su recuperacin despus de licuefaccin del
gas natural. Se expende en forma comprimida en cilindros de acero.
Mtodos de administracin. El helio se mezcla con oxgeno y se administra por
mascarilla. En ciertas aplicaciones hiperbticas.
Aplicaciones. Mathewson (1982) ha resumido las aplicaciones teraputicas y diagnosticas
del helio. Se emplea en las pruebas de la funcin pulmonar, para tratar la obstruccin

respiratoria, durante las operaciones de las vas respiratorias con rayo lser y para
aplicaciones hiperbticas seleccionadas.
Pruebas de funcin pulmonar. La medicin del volumen pulmonar residual, la capacidad
funcional residual y los valores relacionados requieren un gas muy difusible que sea
insoluble de modo que pueda medirse su dilucin por los gases pulmonares.
Obstruccin respiratoria. En condiciones normales, el flujo del gas pulmonar es casi
laminar, en vas respiratorias dstales. El incremento de la tasa de flujo o la obstruccin
de las vas respiratorias aumentan el componente del flujo que es turbulento. Se ha
utilizado el helio como diluyente del oxgeno en casos de obstruccin de vas respiratoria,
la densidad del helio es muchsimo menor que la del aire. Se han informado reducciones
definidas en el trabajo respiratorio con la inhalacin de mezclas del helio y oxgeno. Son
tres los factores que tienden a reducir la eficacia. En primer lugar, la oxigenacin suele
ser el problema principal en la obstruccin de las vas respiratorias, y el incremento
pequeo que se logra con mezclas de helio y oxgeno puede no mejorar la
oxigenacin. En segundo, la dilucin necesaria del helio con oxgeno incrementa la
densidad de la mezcla volvindola ms cercana a la del aire. Por ultimo, la viscosidad del
helio excede a la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regiones en las
que predomina el flujo laminar.
Ciruga de vas respiratorias con rayo lser. La conductividad trmica alta del helio lo
vuelve til durante la ciruga de las vas respiratorias con lser. La conduccin ms
rpida del calor, desde el punto de contacto del haz lser, reduce la magnitud de la lesin
tisular y la probabilidad de que se llegue al punto de ignicin de materias flamables dentro
de estas vas.
Como los gases respiratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el ndice
importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su conductividad. La capacidad de
calor del helio es menor que la del aire.
Aplicaciones hiperbticas. La profundidad y la duracin de la actividad de buceo se ven
limitadas por la toxicidad del oxgeno. Solo rara vez se emplea oxgeno puro para el
buceo. El uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial narctico, incluso
a presiones extraordinariamente altas y su insolubilidad relativa en los tejidos y lquidos
corporales. Este ultimo factor reduce el helio disuelto despus de exposicin hiperbrica
y, por tanto, reduce el tiempo necesario de descompresin y la probabilidad de formacin
de burbujas.

VAPOR DE AGUA
A causa de la fijacin extensa del hidrgeno, el agua tiene un gran calor de vaporizacin,
un calor especifico alto, y capacidad considerable para disolver o dispersar gran variedad
de otros compuestos. El gas inspirado se humedece en las vas respiratorias de
conduccin.
El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se humedece hasta la saturacin
en el momento en que ha llegado a la laringe o a la parte superior de la traquea. La
funcin de acondicionamiento de aire que ejercen los cornetes nasales y las vas
respiratorias superiores sigue produciendo la parte principal del humedecimiento. Los
eres humanos normales pueden tolerar un cambio de humidificacin hacia el rbol
traqueobronquial durante la anestesia endotraqueal. Se requieren cerca de 50 mg de
agua por cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura corporal, los
individuos sedentarios requieren cerca de 500 ml de agua al da con esta finalidad.
Aplicaciones del agua inspirada. Esta indicada la administracin de vapor de agua a
pacientes cuyas vas respiratorias se encuentran intubadas de manera
crnica. Disminuye la formacin de costras sobre la mucosa respiratoria, limita las
secreciones densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la perdida de agua corporal y
tiende a conservar al calor corporal.
Se puede utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua; permiten, adems, mezclar
en los gases respiratorios frmacos como broncodilatadores, mucolticos, agentes
giroscpicos, esteroides y antibiticos.
Mtodos de administracin. El agua inspirada se puede suministrar en la forma de
vapor proveniente de humedecedores (nebulizadores). La regulacin del tamao de las
partculas permite cierto control sobre el sitio de su deposito. Las partculas de 50 (m
tienden a precipitarse con rapidez. Las partculas de 10 a 20 (m tienden a impactarse en
las paredes de las vas respiratorias y la trquea. Las partculas de 5 a 10 (m se depositan
en los bronquios de tamaos intermedio y pequeo, las partculas que miden 1 a 5 (m
penetran por toda la trayectoria de los conductos alveolares hasta los alvolos.
Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales estn lesin trmica por
sobrecalentamiento del gas inspirado, sobre carga de lquidos por absorcin de agua en
exceso, y tos y bronco constriccin por irritacin directa de los bronquios por las gotillas
de agua.
Las lesiones trmicas se deben no solo a la temperatura del gas, sino tambin al calor de la
condensacin del agua (580 cal/g).

CAPITULO 17
HIPNTICOS Y SEDANTES
ETANOL
Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la funcin del sistema nervioso
central (SNC), con la consecuente tranquilizacin o somnolencia (sedacin). Los
frmacos sedantes e hipnticos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis,
con produccin progresiva de sedacin, sueo, perdida del conocimiento, anestesia
quirrgica, coma y, por ultimo, depresin letal de la respiracin y la regulacin
cardiovascular.
Los sedantes hipnticos, en particular las benzodiazepinas, se usan para producir sedacin
y amnesia antes de los procedimientos quirrgicos u operatorios o durante ellos, y
algunos de este grupo en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirrgica.
Un sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y tranquilidad en general a la
persona que lo recibe, un frmaco hipntico produce somnolencia y facilita la iniciacin y
la conservacin de un estado de sueo similar al sueo natural, se puede despertar con
facilidad al paciente. este ultimo efecto se denomina, hipnosis, pero el sueo inducido
por frmacos hipnticos es distinto.
Los sedantes hipnticos que no son benzodiazepinas pertenecen a un grupo que deprime
al sistema nervioso central (SNC) de manera relativamente no selectiva, dependiente de la
dosis, con tranquilizacin progresiva y somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis
farmacolgica), perdida del conocimiento, coma, anestesia quirrgica y depresin mortal
de la respiracin y de la regulacin cardiovascular.
Comparten estas propiedades sustancias qumicas, entre ellas los anestsicos
generales y los alcoholes alifticos, en particular el etanol. Se pueden definir dos puntos
bsicos en la depresin del SNC causada por concentraciones crecientes de estos agentes:
anestesia quirrgica, estado en el cual los estimulantes productores de dolor no
desencadenan reacciones de conducta o autonmicas, y muerte, resultante de una
depresin de las neuronas bulbares suficientes para que se trastorne la coordinacin de la
funcin cardiovascular y de la respiracin.
La sedacin es un efecto secundario de muchos frmacos que no son depresores
generales del SNC (ejemplo, antihistamnicos, neurolpticos). Aunque estos pueden
intensificar los efectos de los depresores del SNC. Pueden causar coma en dosis muy
altas.
BENZODIAZEPINAS

Estas sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias

cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades
farmacocinticas han dado por resultado diversos patrones de aplicacin
teraputica. Diversos mecanismos de accin contribuyen en efectos sedantes
hipnticos, relajantes musculares, ansiolticos y anticonvulsivos.
BENZODIAZEPINAS
Alaprazolam Brotizolam
Clordiazepxido Clobazam
Clonazepam Demoxepam
Diazepam Estazolam
Flumazenil Flurazepam
Halazepam Lorazepam
Midazolam Nitrazepam
Nordazepam Oxazepam
Prazepam Quazepam
Temazepam Triazolam
Propiedades farmacolgicas
Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen en el SNC. Los ms relevantes son
sedacin, hipnosis, disminucin de la ansiedad, relajacin muscular, amnesia antergrada
y actividad anticonvulsiva. Solo dos efectos de estos frmacos parecen resultar de
acciones en los tejidos perifricos: vasodilatacin coronaria, y bloqueo neuromuscular,
que ocurre solo con las dosis muy altas.
Se han observado diversos efectos de las benzodiazepinas, y se han clasificado como
efectos agonistas completos (imitan la accin de agentes como diazepam, con ocupacin
fraccionaria de los sitios de fijacin relativamente baja), agonistas parciales (producen
menos efectos mximos o requieren una ocupacin relativamente alta), agonistas
inversos ( compuestos con efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas
de tipo benzodiazepinas) y agonistas inversos parciales. La generalidad de estos efectos
se puede revertir o prevenir mediante el antagonista de benzodiazepinas flumazenil (nica
funcin es de bloquear los efectos de los agonistas o de agonistas inversos).
Sistema nervioso central. Las benzodiazepinas afectan la actividad a todos los niveles
del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedacin progresa hasta

hipnosis y, a continuacin, a estupor. No producen anestesia general verdadera, puesto
que sigue persistiendo la percepcin por parte del paciente, y no puede lograrse relajacin
suficiente para permitir la intervencin quirrgica. En dosis preanestsicas sobreviene
amnesia de los sucesos subsecuentes, lo cual puede crear la ilusin de anestesia previa.
Tolerancia. Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre la conducta recompensada o
neutra despus de varios das de tratamiento con benzodiazepinas. La mayora de los
pacientes que ingieren de manera crnica benzodiazepinas informan que la somnolencia
desaparece en plazo de unos cuantos das, no suele observarse tolerancia al trastorno de
algunos parmetros del rendimiento psicomotor (ejemplo, seguir con la vista un objeto en
movimiento). Algunos pacientes no reducen la dosificacin cuando la tensin se alivia, o
bien, la incrementan constantemente sin motivo evidente.
Algunas benzodiazepinas inducen hipotona muscular sin alterar la locomocin normal;, y
pueden disminuir la rigidez en victimas de parlisis cerebral. En dosis no sedantes, el
clonazepam produce relajacin muscular, no as el diazepam y la mayor parte de
benzodiazepinas.
Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas inhiben la actividad convulsiva
inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas
por estricnina y por electrochoque mximo. Las benzodiazepinas suprimen tambin las
convulsiones fticas en el babuino, y las convulsiones por abstinencia de etanol. Sin
embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las
benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos.
Es evidente una analgesia transitoria en seres humanos despus de la administracin
intravenosa.
Efectos en el EEG y las etapas del sueo. Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG,
obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes
hipnticos. Disminuye la actividad (, pero aumenta la actividad rpida de bajo
voltaje. Hay tolerancia a estos efectos.
La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del sueo, en especial cuando se
emplean por primera vez, y disminuyen l numero de veces que despierta el receptor y el
tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia
descendente) suele reducir, y hay disminucin relevante en el tiempo dedicado al sueo
de ondas lentas (etapa 3 y 4).
A pesar del acortamiento del sueo de etapa 4 y del sueo REM, el efecto consiste en un
incremento del tiempo total que duerme el paciente. Durante la administracin
nocturna crnica de benzodiazepinas suelen disminuir los efectos en las diversas etapas
del sueo en el transcurso de unas cuantas noches. Cuando se interrumpe la
administracin puede rebotar, y hacerse notable un incremento en la cantidad y la

densidad del sueo REM.

Respiracin. Las dosis hipnticas de benzodiazepinas carecen de efectos en la respiracin
en los sujetos normales. En dosis altas para la medicacin preanestsica o para
endoscopia, deprimen levemente la ventilacin alveolar y causan acidosis
respiratoria. Estos efectos se intensifican en pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis por CO2 o
ambas cosas. Estos frmacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan
con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepinas suelen requerir
asistencia respiratoria solo cuando han ingerido tambin otro frmaco depresor del SNC,
con mayor frecuencia pargilina.
Las dosis hipnticas de benzodiazepinas pueden empeorar los trastornos respiratorios
relacionados con el sueo, al afectar de manera adversa el control de los msculos de las
vas respiratorias superiores, o disminuir la reaccin ventilatoria al CO2. Este ultimo
efecto puede ser suficiente para causar hipoventilacin e hipoxemia en algunos pacientes
con EPOC grave. En pacientes con apnea obstructiva del sueo (AOS), las dosis
hipnticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono muscular en las vas respiratorias
superiores e intensificar el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la
hipertensin pulmonar y la carga ventricular cardiaca.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son
menores en sujetos normales. En dosis preanestsicas, todas las benzodiazepinas
disminuyen la presin arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. El diazepam
incrementa el flujo sanguneo coronario. A grandes dosis el midazolam disminuye en
grado considerable tanto el flujo sanguneo cerebral como la asimilacin cerebral de
oxgeno.
Tubo digestivo. Algunos gastroenterlogos consideran que las benzodiazepinas mejoran
trastornos gastrointestinales relacionados con la ansiedad. Estos frmacos protegen en
parte contra las ulceras por estrs, y el diazepam disminuye en grado notable la secrecin
gstrica nocturna en seres humanos.
Absorcin, destino y eliminacin. Todas las benzodiazepinas se absorben por completo,
con excepcin del clorazepato; este s descarboxila con rapidez en el jugo gstrico hasta
(nordazepam), que a continuacin se absorbe por completo.
Los frmacos activos a nivel del receptor de las benzodiazepinas se pueden clasificar en
cuatro categoras, segn su vida media: 1) benzodiazepinas de accin ultra breve; 2)
agentes de accin breve con t menor de seis horas, entre ellos el triazolam, ka no

benzodiazepina zolpidem (t de cerca de dos horas); y la zopiclona (t cinco a seis horas,

3) agentes de accin intermedia con t de seis a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam,
y 4) agentes de accin prolongada con t mayor de 24 h, entre ellos flurazepam y
quazepam.
Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en protenas plasmticas. El grado
de la fijacin se relaciona con su solubilidad en lpidos, y varia 70% en el caso del
alprazolam y casi 99% en el diazepam. La concentracin en l liquido cefalorraqudeo
(LCR) es aproximadamente igual a la que tiene el frmaco libre en el plasma.
Las concentraciones plasmticas manifiestan patrones compatibles con modelos de dos
compartimentos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para
compuestos con la solubilidad ms alta en lpidos. Por tanto, ocurre captacin rpida en
el cerebro y otros rganos con gran perfusin despus de administracin intravenosa (o
de administracin oral); la captacin rpida va seguida de redistribucin hacia los tejidos
bien prefundidos, en especial msculo y tejido adiposo. La redistribucin es ms rpida
para los frmacos con la solubilidad ms alta en lpidos. Estos frmacos cruzan la
barrera placentaria y se secretan a travs de la leche materna.
Las benzodiazepinas s metabolizan en gran medida en el hgado.
De manera ideal, un agente hipntico til tendra una accin que se inicia con rapidez al
tomarse a la hora de dormir, una accin lo bastante sostenida para facilitar el sueo
durante toda la noche, y ninguna accin residual a la maana siguiente. El triazolam se
ajusta mas a esta descripcin.
Relaciones metablicas principales entre algunas de las benzodiazepinas
Compuestos Compuestos
N-desalquilados 3-hidroxilados
Clordiazepxido
Desmetil- Demoxepam (L) Temazepam (I)
Clordiazepxido (I)
Diazepam (L)
Clorazepato (S) Nordazepam (L) Oxazepam (I)
Halazepam (S) Lorazepam (I)
Flurazepam (S)

N-Hidroxietil- N-Desalquilflu- 3-Hidroxi

flurazepam (S) rezepam (L) derivado (I)
Quazepam (L)
2-Oxo-quazepam (L) 2-Oxo-3-hidroxi
quazepam (S)
Estazolam (I) 3-Hidroxi
derivado (S)
Triazolam (S)
(-Hidroxi
triazolam-(S)
Alprazolam (I)
(-Hidrosialprazolam (S)
Midazolam (S)
(-Hidroximidazolam (S)
Efectos adversos. El momento en que alcanza su concentracin plasmtica mxima, las
dosis hipnticas de benzodiazepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud,
incremento del tiempo de reaccin, incoordinacin motora, trastorno de las funciones
mentales y motoras, confusin y amnesia antergrada. La cognicin se afecta en menos
grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida
las capacidades para conducir vehculos y efectuar otras tareas psicomotoras. La
interaccin con el etanol puede ser especialmente grave. Estos efectos residuales estn
relacionados con la dosis y pueden ser insidiosos. Puede haber tambin somnolencia
residual durante el da como efecto adverso.
Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visin borrosa,
vrtigos, nuseas y vmito, malestar epigstrico y diarrea; en algunos individuos puede
haber artralgias, dolor de trax e incontinencia.
Efectos psicolgicos adversos.
Las benzodiazepinas pueden producir efectos
paradjicos. Ejemplo; el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas,
sobre todo durante la primera semana, y en otras causas locuacidad, ansiedad,

irritabilidad, taquicardia y sudacin. Se han informado amnesia, euforia, inquietud,

alucinaciones y conducta hipomanaca, s a observado exteriorizacin de conducta
extraa no inhibida, puede haber hostilidad y furia en otros; estos fenmenos se llaman
reacciones de desinhibicin o descontrol. En ocasiones se acompaa tambin de
paranoia, depresin e ideacin suicida. La incidencia de estas reacciones es rara, y
parece relaciones con la dosis.
A pesar de los efectos adversos, las benzodiazepinas son frmacos relativamente
seguros. Incluso las dosis gigantescas son raras vez mortal, a menos que se toman junto
con otras sustancias.
Puede haber gran variedad de reacciones alrgicas, hepatotxicas y hematolgicas a las
benzodiazepinas. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorcin de las
benzodiazepinas como la depresin concomitante del SNC.
Aplicaciones teraputicas
Nombre de comercial, vas de administracin y aplicaciones teraputicas de las
benzodiazepinas
Alprezolam, administracin oral, aplicaciones teraputicas en trastornos de ansiedad,
agorafobia. Los sntomas de abstinencia pueden ser particularmente graves, t 12 2 h
Clordiaszepoxido (Librium) va oral, IM, IV aplicaciones teraputicas, trastornos de
ansiedad, tratamiento de la abstinencia de alcohol, premedicacin anestesia. De accin
prolongada y de auto ajuste decreciente a causa de los metabolitos activos, t 10 3.4 h a
una dosificacin para sedante e hipntico ordinaria 50 a 100 mg
Clonazepam, va oral aplicaciones teraputicas, trastornos convulsivos, tratamiento
auxiliar en caso de mana aguda y en ciertos trastornos de los movimientos. Se crea
tolerancia a los efectos anticonvulsivos, t 2.3 5 h
Clorazepato va de administracin oral, aplicaciones teraputicas, trastornos de
ansiedad, trastornos de los movimientos. Es pro frmaco; la actividad se debe a la
formacin de nordazepam durante la absorcin, t 2.0 0.9 h a una dosificacin como
sedante e hipntica 3.75 a 20 mg
Diazepam (Valium) va administracin oral, IM, IV. Aplicaciones teraputicas para
trastornos de ansiedad, estado epilptico, relajacin del msculo estriado, premedicacin
anestsica. Benzodiazepina prototpica t 43 13 h dosis sedante e hipntica ordinaria

5 a 10 mg
Estazolam va de administracin oral aplicaciones teraputicas para insomnio. Contiene
un anillo triazol; los efectos adversos pueden ser semejantes a los del triazolam t 10 a
24 h dosificacin sedante e hipntica 1 a 2 mg
Flurazepam, va de administracin oral aplicaciones teraputicas, para el insomnio. Se
acumulan metabolitos activos con el empleo crnico, t 74 24 h dosificacin para
sedante e hipntica de 15 a 30 mg
Halazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para trastornos de
ansiedad. La actividad se debe en gran medida a la conversin metablica en
nordazepam, t 14 h
Lorazepam (Ativan), va de administracin oral, IM, IV, aplicaciones para trastornos de
ansiedad, medicacin preanestsica. S metaboliza solo por conjugacin, t 14 5 h
con dosificaciones sedantes e hipnticas de 2 a 4 mg
Midazolam, va de administracin IV, IM, aplicaciones teraputicas para medicacin
preanestsica y transoperatoria. Es la benzodiazepina inactivada con mayor rapidez que
se emplea para premedicacin anestsica, t 1.9 0.6 h
Oxazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para trastornos de
ansiedad. Se metaboliza solamente por conjugacin, t 8.0 2.4 con dosificaciones
sedantes e hipnticas de 15 a 30 mg
Quazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para insomnio. Se
acumulan metabolitos activos con el consumo crnico, t 39 h a dosificacin sedante e
hipntica de 7.5 a15 mg
Temazepam, va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para insomnio. Se
metaboliza principalmente por conjugacin, t 11 6 h, con dosificaciones sedantes e
hipnticas de 7.5 a 30 mg
Triazolam (Halcin), va de administracin oral, aplicaciones teraputicas para
insomnio. Benzodizepina inactivada con mayor rapidez, que sirve para tratar el insomnio;
puede tener efectos adversos molestos durante el da, t 2.9 1.0 con dosificaciones
sedantes e hipnticas de 0.125 a 0.25 mg

BARBITRICOS
Los barbitricos son sedantes hipnticos
Amobarbital, va de administracin oral, IM, IV, con t 10 a 40 h con aplicaciones
teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia de las
convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administracin parenteral.
Aprobarbital, va de administracin oral con t 14 a 34 h, aplicaciones teraputicas
insomnio. Se excreta en gran medida sin cambios por la orina. La alcalinizacin urinaria
incrementa mucho la excrecin.
Butabarbital, va de administracin oral, con t 35 a 50 h con aplicaciones teraputicas
para insomnio, sedacin preoperatoria. La redistribucin acorta a ocho horas el tiempo
de accin de dosis nicas.
Butalbital, va de administracin oral, con t 35 a 88 h, aplicaciones teraputicas se
expenden en combinacin con agentes analgsicos. Eficacia teraputica dudosa. Otros
barbitricos pueden incrementar la reaccin a los estmulos dolorosos.
Mefobarbital, va de administracin IV, con t 10 a 70 h con aplicaciones teraputicas
para trastornos convulsivos, sedacin durante el da. Anticonvulsivo de segunda lnea.
Metohexital, va de administracin IV, con t 3 a 5 h con aplicaciones teraputicas de
induccin y conservacin de la anestesia. Solo existe la sal de sodio. Las inyecciones
nicas brindan cinco a siete minutos de anestesia.
Pentobarbital (Nembutal), va de administracin oral, IM, IV, rectal, con t 15 a 50 h,
aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia
de las convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administracin parenteral.
Fenobarbital (Luminal) va de administracin oral, IM, IV con t 80 a 120 h, aplicaciones
teraputicas para trastornos convulsivos, estado epilptico, sedacin
diurna. Anticonvulsivo de primera lnea; solo se emplea la sal de sodio para la
administracin parenteral; se excreta hasta 25% sin cambios por la orina.
Secobarbital (Seconal), va de administracin oral, IM, IV, rectal, con t 15 a 40 h,

aplicaciones teraputicas para insomnio, sedacin preoperatoria, tratamiento de urgencia

de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio.
Tiopental (Pentotal), va de administracin IV, rectal, con t 8 a 10 h, aplicaciones
teraputicas para induccin o conservacin de la anestesia, sedacin preoperatoria,
tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio, las inyecciones
nicas brindan periodos breves de anestesia.
Propiedades farmacolgicas
Los barbitricos deprimen con carcter reversible las actividades de todos los tejidos
excitables. El SNC es particularmente sensible, e incluso cuando se administran en
concentraciones anestsicas, son dbiles los efectos directos sobre los tejidos perifricos
excitables. En intoxicacin aguda por barbitricos sobrevienen dficit en las funciones
cardiovasculares y perifricas de otras clases.
Sistema nervioso central. Los barbitricos pueden producir todos los grados de
depresin del SNC, que varan entre sedacin leve y anestesia general. Los barbitricos
pueden tener efectos eufricos (euforizantes)
En los barbitricos la selectividad y el ndice teraputico son bajos. La percepcin del
dolor y la reaccin al mismo se conservan relativamente sin cambios hasta el momento en
que se pierde el conocimiento, y en dosis pequeas incrementan la reaccin a los
estmulos dolorosos. No puede confiarse en ellos para producir sedacin o sueo en
presencia de dolor incluso moderado. En algunos individuos y ciertas
circunstancias, como presencia de dolor, los barbitricos causan excitacin manifiesta en
vez de sedacin.
Efectos en las etapas del sueo. Las dosis hipnticas de barbitricos incrementa el
tiempo total de sueo y alteran las etapas de este de una manera dependiente de la
dosis. Disminuyen la latencia del sueo, el nmero de despertares y las duraciones de
los sueos REM y de ondas lentas.
La interrupcin produce incremento de rebote.
Tolerancia.
Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinmica (funcional) como
farmacocintica. Con la administracin crnica de dosis gradualmente crecientes sigue
crendose tolerancia farmacodinmica durante un periodo de semanas a meses, la
tolerancia farmacocintica alcanza su mximo en unos cuantos das a una semana. La
tolerancia a los efectos en el talante, la sedacin y la hipnosis se producen con mayor
rapidez, y es de mayor magnitud que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto,

conforme se incrementa la tolerancia disminuye el ndice teraputico.

Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitricos, al igual que de otros depresores del
SNC, y algunos individuos desarrollan dependencia.
Sitios y mecanismos de accin en el SNC. Los barbitricos actan por todo el SNC, las
dosis no anestsicas suprimen las reacciones polisinpticas. Disminuye la facilitacin, y
suele intensificarse la inhibicin. El sitio de inhibicin es posinptico o bien
presinptico. Se intensifica la inhibicin de las sntesis en la neurotransmisin mediada
por GABA.
Los barbitricos ejercen varios efectos definidos en la transmisin sinptica excitadora e
inhibidora.
Las concentraciones subanestsicas de barbitricos pueden reducir tambin las
despolarizaciones inducidas por el glutamato. Los barbitricos bloquean tambin a los
receptores AMPA recombinantes.
Estructuras nerviosas perifricas. Los barbitricos deprimen de manera selectiva la
transmisin en los ganglios autonmicos, y reduce la excitacin nicotnica por los
colinsteres. A nivel de las uniones neuromusculares, se intensifican los efectos de
bloqueo de tubocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbitricos.
Respiracin. Los barbitricos deprimen tanto el impulso respiratorio como los
mecanismos encargados del aspecto rtmico de la respiracin. Disminuye el impulso
neurgeno con dosis hipnticas, el impulso neurgeno queda abolido con una dosis tres
veces mayor que la normal.
Pueden ocurrir tos, estornudos, hipo y laringospasmo cuando se administran como
anestsicos intravenosos. El laringospasmo es una de las principales complicaciones de
la anestesia con barbitricos.
Aparato cardiovascular. Cuando se administran por va oral en dosis sedantes o
hipnticas, los barbitricos no producen efectos cardiovasculares manifiestos de
importancia, salvo una leve disminucin de la presin arterial y de la frecuencia
cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibicin parcial de la
transmisin ganglionar. Es ms evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca
congestiva o choque hipovolmico cuyos reflejos estn operando al mximo, los
barbitricos pueden causar disminucin excesiva de la presin arterial.
Otros cambios cardiovasculares cuando se administran barbitricos intravenosos despus
de la medicacin preanestsica ordinaria, consisten en disminucin del flujo plasmtico

renal y del flujo sanguneo cerebral, con reduccin notable del LCR. La anestesia
intravenosa con barbitricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares,
cuando se encuentran tambin adrenalina y halotano.
Tubo digestivo. Los oxibarbitricos tienden a disminuir el tono de la musculatura
gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rtmicas. El sitio de accin es en
parte perifrico y en parte central, segn la dosis. Una dosis hipntica no disminuye el
tiempo de vaciamiento gstrico.
Hgado. Los efectos de barbitricos en hgado son los que ejercen en el sistema
microsmico metabolizador de frmacos. Estos agentes se combinan con varias especies
de citocromo P450 e interfieren con la biotransformacin de diversos frmacos. Puede
haber interaccin farmacolgica. La administracin crnica produce incremento
notable en contenido de protenas y lpidos del retculo endoplsmico liso heptico. Se
produce incremento en la tasa de metabolismo de los barbitricos, que explican la
tolerancia a estos frmacos; como algunos sedantes hipnticos, anestsicos y etanol, que
pueden producir tolerancia cruzada.
Rin. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxicacin grave por barbitricos,
sobre todo por efecto de hipotensin notable.
Absorcin, destino y eliminacin. Se absorben con rapidez y, probablemente, por
completo. El inicio de la accin varia entre 10 y 60 min. Y se retrasa por la presencia de
alimentos en l estomago.
Los barbitricos se distribuyen con amplitud y cruzan con facilidad la placenta.
La eliminacin metablica de los barbitricos es ms rpida entre las personas jvenes
que en ancianos y en lactantes, y las vas medias se incrementan durante el embarazo.
Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia puede durar solo unas cuantas
horas, en ocasiones se manifiesta depresin residual del SNC al da siguiente, puede ser
alteraciones del talante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras
finas. Ejemplo, capacidad para conducir vehculos o pilotear aviones durante 10 a 22
h. Los efectos residuales, pueda adoptar forma de vrtigos, nusea, vmito o diarrea, o
excitacin franca. El usuario puede despertar un poco intoxicado y sentirse eufrico y
lleno de energa; mas tarde, conforme las demandas de las actividades diurnas platean un
desafo a las facultades posiblemente trastornadas, el usuario puede manifestar
irritabilidad y mal humor.
Excitacin paradjica. En algunas personas producen excitacin mas que depresin, y el

paciente puede dar la impresin de encontrarse en estado de ebriedad. Este tipo de

idiosincrasias es relativamente frecuente en pacientes geritricos y debilitados, y ocurre
mas a menudo con fenobarbital y N-metilbarbitricos.
Dolor. Los barbitricos suelen prescribirse para el dolor milgico, neurlgico o artrtico
circunscrito o difuso, pero a menudo no son eficaces, en pacientes psiconeurticos con
insomnio.
Hipersensibilidad. Se producen reacciones alrgicas, especialmente en personas con
trastornos como, asma, urticaria, angioedema. Las reacciones consisten en tumefaccin
localizada, en particular de prpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa
exfoliativa, que puede ser mortal; en muchos casos, la erupcin cutnea concurre con
fiebre, delirio y cambios degenerativos notables en el hgado y otros rganos
parenquimatosos.
Interacciones farmacolgicas. Los barbitricos se combinan con otros agentes
depresores del SNC para producir depresin grave; el etanol es el agente daino mas
frecuente, y tambin comunes las interacciones con antihistamnicos. La isoniazida,
metilfenidato e inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos depresores
del SNC.
Los barbitricos inhiben de manera competitiva el metabolismo de algunos otros
frmacos. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K. Inducen adems
generacin heptica de metabolitos txicos de los anestsicos clorocarbonados y el
tetracloruro de carbono y, en consecuencia promueven la peroxidacin de los lpidos, lo
que facilita la necrosis periporta del hgado.
Otros efectos adversos. Los barbitricos intensifican la sntesis de porfirina, estn
contraindicados de manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente aguda o
porfiria veteada. En presencia de insuficiencia pulmonar puede presentarse depresin
respiratoria grave. La inyeccin intravenosa rpida de un barbitrico puede producir
colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia. La presin arterial puede
disminuir hasta niveles de choque; suele causar apnea, y en ocasiones laringospasmo, tos
y otros problemas respiratorios.
Aplicaciones teraputicas
Los usos de barbitricos como sedantes hipnticos ha disminuido en grado
importantsimo.

Aplicaciones en el SNC. Los barbitricos siguen estando disponibles como sedantes,

para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma. En ocasiones
se utilizan barbitricos, en especial butabarbital y fenobarbital, para antagonizar los
efectos estimulantes adversos en el SNC, como efedrina, dextroanfetamina y
teofilina. El fenobarbital sigue siendo un agente muy utilizado, y quiz el nico eficaz,
para la abstinencia de agentes hipnosedantes.
Aun se siguen empleando barbitricos para el tratamiento de urgencia de las
convulsiones, de ttanos, eclampsia, estado epilptico, hemorragia cerebral e intoxicacin
por frmacos; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superiores para estas
aplicaciones.
Los barbitricos de acciones ultracorta y corta tienen una tasa mas baja de accin
anticonvulsiva e hipntica, estos frmacos y agentes anestsicos de inflacin se emplean
solo cuando debe recurrirse a la anestesia general para controlar convulsiones.
Siguen utilizndose agentes de accin ultracorta como tiopental y metohexital, como
anestsicos intravenosos. En nios se utiliza metohexital para inducir la anestesia o
durante procedimientos imagenolgicos. Barbitricos de acciones breve y ultrabreves
como auxiliar, a fin de producir anestesia obsttrica.
Los barbitricos sirven como auxiliares diagnsticos y teraputicos en psiquiatra,
aplicaciones que se conocen como narcoanlisis y narcoterapia.
Las dosis anestsicas de barbitricos atenan el edema cerebral resultante de
intervenciones quirrgicas, tratamiento craneoenceflico o isquemia cerebral.
FRMACOS SEDANTES HIPNTICOS DIVERSOS
Al paso de los aos se han empleado muchos frmacos con propiedades sedantes
hipnticas: paraldehdo, hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilon, etinamato y
meprobramato. Con excepto de meprobramato, las acciones farmacolgicas son
similares a los barbitricos; son depresores generales del SNC que pueden producir
hipnosis profunda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas del sueo son
semejantes a los de los barbitricos; su empleo crnico puede dar tolerancia y
dependencia fsica; el sndrome consecutivo al consumo crnico puede ser grave y poner
en peligro la vida.
Paraldehdo. Polmero del acetaldehdo. Tiene olor aromtico intenso y sabor
desagradable. Por va oral es irritante para la garganta o l estomago, y no se administra
por va perenteral, por sus efectos dainos en los tejidos. Por va rectal como enema de
retencin, el frmaco se diluye con aceite de oliva..
El paraldehdo oral se absorbe con rapidez y se distribuye con amplitud; el sueo suele

sobrevenir en plazo de 10 a 15 min despus de las dosis hipnticas. Entre 70 y 80% de la

dosis s metaboliza en el hgado. Consecuencias frecuentes de la intoxicacin; son
acidosis, gastritis hemorrgica y cambios en hgado y rin, con hepatitis toxica y nefrosis.
El empleo clnico del paraldehdo se restringe bsicamente a los pacientes hospitalizados,
para el tratamiento de los fenmenos de abstinencia (en especial delirium tremens).
Nombres, propiedades farmacolgicas principales de diversos frmacos sedantes
hipnticos.
Nombre

vas de
Admos.

Vida t h Comentarios

Paraldehido
Oral, rectal
4 a 10
tremens en pacientes hospitalizados; se elimina por metabolismo heptico (75%) y
exhalacin (25%); los fenmenos txicos son acidosis, hepatitis y nefrosis.

Empleado para tratar el delirium

Hidrato de
Oral, rectal
5 a 10 La deshidrogenasa del alcohol
Cloral heptica lo convierte con rapidez en tricloroetanol, que es la
principal causa de los efectos
del hidrato de cloral; el empleo
crnico puede causar lesin
heptica; es grave el sndrome
de abstinencia.
Etclorvinol
Oral
10 a 20 La redistribucin acorta a 4 o 5
horas lo que dura la accin de
dosis nica, lo que puede ocacionar despertar temprano por la maana; las reacciones idiosincrsicas
consisten en excitacin notable, sobre todo en presencia de dolor.
Glutetimida

Oral
7 a 15 Posee actividad de bloqueo
muscarnico colinrgico importante y capacidad de inducir a las enzimas
microsmicas hepticas; el metabolismo heptico produce ciertos derivados activos, en

especial 4-hidroxiglutetimida.
Metipriln

Oral
3 a 6 A pesar de su vida media relativamente corta, sus acciones pueden durar hasta 8 hrs; intensifica la
actividad de muchos sistemas enzimticos hepticos.
Etinamato
cacia dudosa.

Oral

2 a 3 Hipntico de accin breve; efi-

Meprobramato Oral
6 a 17 Aprobado solo para el trataMiento de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno; la sobre
dosificacin puede causar hipotensin grave, depresin respiratoria y muerte.
Hidrato de cloral. Se forma por la adicin de una molcula de agua al grupo carbonilo
del cloral. Adems de hipntico, se utiliza para producir sedacin.
El hidrato de cloral se reduce hasta tricloroetanol, por accin deshidrogenasa del alcohol
del hgado, sus efectos farmacolgicos son causados por el tricloroetanol. Es irritante
para piel y mucosas, su sabor desagradable, el malestar epigstrico, nusea y vmito;
entre los efectos adversos en el SNC estn aturdimiento, malestar, ataxia y
pesadillas. Puede dejar tambin cruda o resaca. La intoxicacin aguda puede causar
ictericia. Los individuos que ingieren de manera crnica hidrato de cloral puede
manifestar intoxicacin aguda repentina, que en ocasiones es mortal. La abstinencia
repentina puede ocasionar delirio y convulsiones, y con gran frecuencia la muerte.
Etclorvinol. Acciones farmacolgicas, muy semejantes a barbitricos, el etclorvinol tiene
propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con rapidez, despus
de su administracin oral. La vida media de distribucin de 1 a 3 horas y una vida media
de eliminacin de 10 a 20 horas.
Efectos adversos ms frecuentes son; sabor a menta, mareos, nuseas, hipotensin y
adormecimiento facial. Algunos pacientes reacciona con hipnosis profunda, debilidad
muscular y sincope. Reacciones idiosincrsicas varan desde estimulacin leve hasta
excitacin notable e histeria. Las reacciones de hipersensibilidad consisten en urticaria,
trombocitopenia infrecuente pero a veces mortal, y en ocasiones ictericia colesttica. La
intoxicacin aguda es similar a causado por barbitricos. El etclorvinol puede
intensificar el metabolismo heptico de otros frmacos como anticoagulantes orales, y
esta contraindicado en los pacientes con porfiria intermitente.
Glutetimida.

Es derivado de la piperidina.

Se absorbe de manera errtica por el tubo

digestivo. El 95% del frmaco s metaboliza en el hgado.

Adems de sus acciones farmacolgicas, semejantes a las de los barbitricos, la
glutetimida manifiesta actividad anticolinrgica pronunciada. Con dosis teraputicas son
raros los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitacin, visin borrosa,
irritacin gstrica, cefalalgia y, con poca frecuencia, erupciones cutneas, dermatitis
exfoliativa, trombocitopenia, anemia aplsitica y leucopenia. Los sntomas de
intoxicacin aguda son similares a los de barbitricos. Las acciones antimuscarnicas
producen xerostoma, leo, atona de la vejiga urinaria y midriasis e hiperpirexia de larga
duracin. En ocasiones sobrevienen sntomas que semejan un sndrome de abstinencia;
temblores, taquicardia, fiebre, espasmos tnicos y convulsiones generalizadas; en
pacientes que toman con regularidad dosis moderadas.
Metipriln. Es derivado de la piperidina. Se elimina casi por completo a travs del
metabolismo heptico. Estimula al sistema enzimtico microsmico heptico y a las
sintetasa de la (-ALA; debe evitarse en pacientes con porfiria intermitente.
No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda o resaca, nusea, vmito,
diarrea, esofagitis y cefalalgia. En ocasiones excitacin idiosincrsica. Hipotensin,
choque y edema pulmonar son aspectos mas definidos de la intoxicacin aguda. El coma
puede durar hasta cinco das.
Etinamato. Es derivado del uretano. Su accin se inicia con rapidez y dura poco
tiempo, se inactiva en el hgado. Los efectos adversos nuseas, vmito ocasional,
erupcin cutnea. Es raro fiebre y trombocitopenia.
Meprobamato. Es un ster de bis-carbamato; agente contra la ansiedad, sedante
hipntico.
Las propiedades farmacolgicas son semejantes a las de las benzodiazepinas. Carece de
accin anestsica. A diferencia de las benzodiazepinas, la ingestin de grandes
cantidades de meprobramato puede causar, depresin respiratoria grave o incluso mortal,
hipotensin, choque e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto
anestsico leve en pacientes con dolor musculoesqueltico.
Se absorbe bien por va oral, s metaboliza en el hgado; la vida media se puede prolongar
durante su administracin crnica.
Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y ataxia;
las dosis mayores producen trastornos importantes del aprendizaje y de la coordinacin
motora, y prolongacin del tiempo de reaccin. Intensifica la depresin del SNC causada
por otros medicamentos.
El abuso del meprobamato; es preferido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen

antecedentes de abuso de drogas. Despus de la medicacin a largo plazo, la

interrupcin repentina desencadena un sndrome de abstinencia que suele caracterizarse
por ansiedad, insomnio, temblores y, en muchos casos, alucinaciones.
Frmacos hipnticos de venta libre.

Doxilamina, difenhidramina y pirilamina.

TRATAMIENTO DEL INSOMNIO

El insomnio es motivo de consulta ms frecuente en medicina general, y su tratamiento
se basa en l diagnostico apropiado. El hipntico preferido permitir que ocurriera un
sueo de estructura normal. No dejara secuelas al siguiente da, como ansiedad de
rebote o sedacin sostenida. No interactuara con otros frmacos. Podra
administrarse de manera crnica sin causar dependencia o insomnio de rebote al
interrumpir su administracin.
Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del tratamiento del insomnio,
bsqueda de causas mdicas especficas y el empleo de tratamientos no farmacolgicos.
Se debe identificar la causa del insomnio, resolver la mala higiene del sueo, producir
reajuste del reloj biolgico.
Categoras de insomnio. Se clasifica en tres categoras;
1. El insomnio transitorio dura menos de tres das, y suele ser causado por un agente
ambiental o situacional que genera tensin.
2. El insomnio breve dura de tres das a tres semanas, y suele deberse a un factor
personal de tensin sostenido, como enfermedad, pesar o problemas de trabajo.
3. El insomnio prolongado es aquel que ha durado mas de tres semanas, quiz no se
pueda identificar un factor especifico de tensin.
ETANOL
Historia. Se ha consumido bebidas alcohlicas desde los albores de la historia, al principio
en la forma de lquidos fermentados con contenido relativamente bajo de alcohol. Edad
media los rabes introdujeron en Europa la tcnica de la destilacin, los alquimistas
supusieron que era elixir de la vida. Se le considero un remedio para prcticamente
todas las enfermedades. En la actualidad se reconoce que el valor teraputico del
etanol es relativamente limitado, y que su ingestin crnica en cantidades excesivas es un
problema social y mdico de primer orden.
Propiedades farmacolgicas

Sistema nervioso central. l publico en general considera las bebidas alcohlicas como
estimulantes, pero el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Los primeros procesos
mentales que se afectan son los que dependen de la capacitacin y la experiencia previa;
se embotan y, a continuacin, se pierden memoria, concentracin e
intuicin. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y
vivaz, y puede hacerse evidentes cambios incontrolados del talante y arranques
emocionales. Estos cambios psicolgicos ocurren con trastornos sensoriales y
motores. Cuando la intoxicacin es mas grave, sobreviene un trastorno general de la
funcin nerviosa, y por ultimo anestesia general. Hay poco margen entre la dosis
anestsica quirrgica completa y aquella a la cual se pone en peligro la respiracin.
Consecuencias de la ingestin excesiva crnica. Se relaciona directamente con
trastornos neurolgicos y mentales graves (ejemplo, lesin cerebral, prdida de la
memoria, trastornos del sueo y psicosis). Individuos que ingieren con regularidad
etanol experimentan un riesgo de sufrir convulsiones no provocadas. Adems, las
deficiencias nutricionales y vitamnicas coincidentes con la mala nutricin o las funciones
gastrointestinal y heptica deficientes, parecen contribuir a los sndromes
neuropsiquitricos que son comunes en alcohlicos, como encefalopata de Wernicke,
psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopata por deficiencia de cido nicotnico.
Respiracin. Cantidades moderadas de etanol pueden lo mismo estimular que deprimir la
respiracin; en todos los casos se deprime la reaccin ventilatoria al dixido de
carbono. Las grandes cantidades (concentraciones sanguneas de 400 mg/dl o ms)
causan depresin respiratoria peligrosa o mortal.
Sueo. La administracin aguda y crnica de etanol produce diversos efectos en el
sueo. En personas normales, el consumo agudo reduce la latencia inicial para el sueo y
el sueo REM, e incrementa el sueo no REM profundo. Se incrementa el tiempo de
despertar durante la ultima parte del periodo del sueo. En pacientes con apnea
obstructiva del sueo leve o grave, la ingestin de etanol antes de la hora de dormir
incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de las crisis apneicas y la
hipoxia concurrente.
Aparato cardiovascular.
Los efectos inmediatos del etanol en la circulacin son
relativamente menores.
Se incrementa la frecuencia del pulso, suele deberse a
actividad muscular o estimulacin refleja. La intoxicacin alcohlica aguda grave se
debe principalmente a factores vasomotores centrales y a depresin respiratoria. El
consumo excesivo de etanol a largo plazo ejerce efectos dainos irreversibles en el
corazn, cardiomiopata.

En dosis moderadas, el etanol causa vasodilatacin, sobre todo a nivel de los vasos
cutneos, y el resultado es piel caliente y enrojecida. La vasodilatacin resulta en parte
de la depresin vasomotora central y en parte de una accin vasodilatadora directa del
etanol.
El etanol en dosis suficiente para producir vasodilatacin facial y estado leve de ebriedad
no produce cambios en el flujo sanguneo cerebral ni en la resistencia vascular
cerebral. La concentracin plasmtica en intoxicacin alcohlica grave (300 mg/dl)
incrementa el flujo sanguneo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular
cerebral.
Aunque dosis intoxicaciones pueden causar vasodilatacin generalizada, las
dosis moderadas pueden producir vasoconstriccin apreciable en regiones vitales como
corazn y cerebro.
En diversos estudios se indica el consumo de grandes cantidades de
etanol es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensin y accidente vascular
cerebral.
Lipoprotenas plasmticas. A diferencia de efectos potencialmente dainos del etanol
en aparato cardiovascular se pone de manifiesto una relacin negativa clara entre la
ingestin crnica de cantidades pequeas de etanol y la incidencia de cardiopata
coronaria. Este efecto protector parece deberse a que el etanol incrementa la
concentracin de lipoprotenas de alta densidad y disminuye la de lipoprotenas de baja
densidad en el plasma. Cuando ms baja sea la concentracin de lipoprotenas de alta
densidad en la sangre, mayor ser el riesgo de cardiopata coronaria.
Msculo estriado. Dosis pequeas de etanol pueden disminuir la percepcin de fatiga e
incrementar el trabajo muscular, las dosis grandes causan depresin del SNC y, por tanto,
disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se logra. Puede causar tambin lesin
reversible del msculo. La mayora de los pacientes alcohlicos crnicos manifiestan
cambios electromiogrficos.
Temperatura corporal. La ingesta de etanol produce sensacin de calor, porque
intensifica el flujo sanguneo cutneo y gstrico. Puede tambin sobrevenir aumento de
la sudacin. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminuye la temperatura
interna. Cuando se ingieren grandes cantidades de etanol, el mecanismo regulador de la
temperatura central se deprime.
Tubo digestivo. El etanol suele estimular las secreciones gstricas, las salivales. El
alcohol es un estimulante de las secreciones de cido gstrico.
La presencia de etanol en l estomago en concentraciones superiores a 10% da por
resultado secrecin gstrica rica en cido, pero escasa en pepsina. En concentraciones
que pasan de 20% tiende a inhibirse la secrecin gstrica y se deprime la actividad

pptica. Las bebidas alcohlicas fuertes, con concentraciones de 40% o mayores, son
irritantes para la mucosa y causan hiperemia congestiva e inflamacin, con perdida
concurrente de protenas plasmticas hacia la luz gastrointestinal. A concentraciones
tan altas el etanol produce gastritis erosiva.
El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol, puede causar estreimiento y
diarrea, segn la composicin de la dieta y la accin irritante. Cantidades moderadas, no
influyen en la actividad motora del colon. Se retrasa la absorcin, y puede sobrevenir
pilorospasmo y vomito.
El etanol contribuye a la produccin de lesiones del esfago y el duodeno, y es tambin
factor causal en la pancreatitis aguda y crnica.
La pancreatitis por etanol no solo
incrementa la secrecin, sino que tambin causa obstruccin del conducto pancretico.
Hgado. La ingestin aguda de etanol, incluso en dosis intoxicantes, tal vez produzca
pocos cambios duraderos en la funcin heptica. La desnutricin puede intensificar la
lesin heptica, un estado nutricional excelente no previene la hepatitis alcohlica ni su
degeneracin en cirrosis.
La acumulacin de grasa en el hgado es un suceso incipiente, y puede producirse en
sujetos normales depuse de ingestin de cantidades relativamente bajas de etanol.
La ingestin regular de cantidades mas que moderadas de alcohol causa aumento de la
acumulacin de acetaldehdo. Se atribuyen varios efectos adversos al acetaldehdo,
entre ellos agotamiento del glutatin, agotamiento de las vitaminas y metales, en especial
piridoxina y vitamina A, zinc y selenio. Lo anterior puede explicar la ingurgitacin de los
hepatocitos con protenas, grasas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosos que
encuentran en los hgados cirrticos.
Efectos teratgenos. Se sospecho durante siglos, el sndrome de alcoholismo fetal. La
anomala consiste en disfuncin del SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento,
conjuncin caracterstica de determinadas anomalas faciales (como fisuras palpebrales
cortas, labios superior hipoplsico y nariz corta) y un grupo variable de malformaciones
mayores y menores. Puede haber desnutricin fetal selectiva por lesin de la placenta.
El etanol parece ser la causa mas frecuente de deficiencia mental; esta contraindicada
incluso la ingestin moderada de alcohol durante el embarazo.
La ingestin excesiva de alcohol tiene efectos en el feto. (Ejemplo, el nacimiento de
producto muerto (mortinato) y el aborto espontneo son dos o tres veces mas frecuente
en mujeres que toman tres o ms copas al da.
Frecuentes sexuales. Esta muy difundida la idea de que el etanol es un afrodisaco; en
realidad, en muchos casos se observa conducta sexual agresiva despus de ingestin de

alcohol, por lo general a consecuencia de perdida de la inhibicin y la autocrtica. Se

sabe que el estado de ebriedad interfiere con el coito.
La ingestin crnica de etanol
en el varn puede causar impotencia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. La
lesin heptica inducida produce hiperestrogenizacin y reduccin de la tasa de
produccin de testosterona.
Rin. El etanol ejerce un efecto diurtico. En virtud de su inhibicin de la secrecin
de ADH y de la disminucin resultante de la resorcin tubular renal de agua. El efecto
diurtico es aproximadamente proporcional a la concentracin sangunea de alcohol, y se
produce cuando sta est incrementndose, pero no cuando es estacionaria o disminuye.
Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematolgicos. Como las anemias
sideroblsticas y megaloblsticas, se producen porque el alcohol interfiere con diversos
aspectos del metabolismo y el transporte de flato. Estos efectos son rpidamente
reversibles con la iniciacin de la abstinencia. Otros efectos, como trombocitopenia y
vacuolizacin de los precursores de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso
cuando la dieta es suficiente y parecen ser resultado de accin depresora directa del
etanol en la medula sea.
Mecanismo de accin. Durante muchos aos se considero que el etanol y otros
alcoholes alifticos, barbitricos y otros agentes anestsicos voltiles, ejercan sus efectos
depresivos en el SNC. En los ltimos aos se ha centrado la atencin en los efectos del
etanol en la funcin de los canales de iones activados por aminocidos tanto excitadores
(glutamato) como inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitricos
anestsicos la capacidad de incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA. La
bicuculina, inhibe estos efectos, las acciones sedantes atxicas del etanol. Tanto etanol
como barbitricos pueden inhibir las corrientes de iones activos por glutamato, el etanol
afecta receptores de NMDA del glutamato. La administracin crnica de etanol causa
incremento de la expresin de los receptores NMDA, lo que puede contribuir a la
hiperexcitabilidad durante la supresin.
El receptor 5-HT3 es un canal de iones selectivo de cationes excitador y se potencia
cuando existe etanol en concentraciones bajas.
Se ha observado acciones del etanol en otros receptores y canales de iones que pueden
ser importantes por su efectos en el SNC. Incluye, en especial, inhibicin de los canales
de Ca2+. Estos efectos pueden ser importantes en la inhibicin de la descarga de ADH.
Absorcin, destino y eliminacin. El etanol se absorbe con rapidez en el estmago, el
intestino delgado y el colon. El tiempo desde la ultima copa hasta alcanzar las

concentraciones mximas en la sangre suele variar entre 30 y 90 min. El etanol

vaporizado se puede absorber por los pulmones, y ha ocurrido intoxicacin mortal a
consecuencia de su inhalacin.
Son muchos los factores que modifican la absorcin del etanol en l estomago. Al
principio, la absorcin es rpida pero a continuacin disminuye a un ritmo muy lento
aunque siga siendo alta la concentracin gstrica. En presencia de alimentos, se
retrasara tambin la absorcin en el intestino. La absorcin a este nivel es
extremadamente rpida y completa, es independiente de la presencia de alimentos en el
estmago o el intestino.
Despus de su absorcin, el etanol se distribuye con uniformidad por todos los tejidos y
lquidos del cuerpo. La placenta es permeable al etanol.
Se oxida por completo una proporcin de 90 a 98% del etanol que entra en el cuerpo. La
cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es mas o menos proporcional al
peso corporal, y probablemente al peso del hgado. En el adulto, la tasa promedio a la
que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por hora, o cerca de 30ml en tres
horas. La oxidacin se produce en el hgado, iniciada por la deshidrogenasa del etanol.
En concentraciones normales, cerca de 2% del etanol ingerido escapa a la oxidacin. Se
excreta por riones y pulmones. La concentracin en la orina es ligeramente mayor que
en la sangre, y la concentracin en el aire alveolar es solo 0.05% de la encontrada en esta
ultima.
Interacciones con otros frmacos. Otros frmacos que deprimen la funcin del SNC
incrementan los efectos del etanol, que se puede intensificar en gran medida en una
persona, que ha tomado tambin sedantes hipnticos, anticonvulsivos, antidepresores,
ansiolticos o analgsicos como propoxifeno u opioides.
Es importante advertir a los
pacientes del peligro consecuente de conducir un automvil despus de beber alcohol.
El etanol puede interferir con las acciones teraputicas de gran variedad de frmacos al
alterar su metabolismo, ejemplo, la ingestin aguda de etanol reduce la depuracin de
fenilhidantoina, porque ambos frmacos compiten por el mismo sistema microsmico
heptico de oxidacin. La toxicosis heptica de acetaminofn es mayor en individuos
que consumen etanol con regularidad. Pueden haber efectos adversos cuando se toma
etanol junto con metronidazol, cefalosporinas o hipoglucemiantes orales puede
experimentar sntomas desagradables semejantes a los que sufren los pacientes que
ingieren alcohol mientras toman sed.
Tolerancia y adiccin al alcohol.
tolerancia.

El consumo repetido de alcohol da por resultado

Intoxicacin aguda por alcohol. Se conocen a la perfeccin los signos y sntomas

caractersticos de la intoxicacin por alcohol. Aun as, a menudo se establece l
diagnostico errneo de borrachera en pacientes que parecen ebrios pero que no han
ingerido etanol. El coma diabtico, por ejemplo, se puede confundir con intoxicacin
alcohlica grave. Intoxicaciones farmacolgicas, accidentales cardiovasculares y
fracturas de crneo parecen ser causa frecuente de este error diagnostico.
Con fines
medicolegales, es necesario medir la concentracin de etanol en sangre, aire exhalado u
orina.
Tratamiento. El tratamiento de la intoxicacin alcohlica aguda cuando el paciente esta
sooliento o comatoso no difiere en grado importante del de las depresin central aguda
causada por anestsicos generales o hipnticos ordinarios. Puede efectuarse lavado
gstrico, pero se tendr cuidado de prevenir la aspiracin pulmonar del liquido contenido
en l estomago. Como el etanol es soluble en agua, ideal para la eliminacin por
hemodilisis. El aumento de la presin intracraneal a causa de edema cerebral se trata
con soluciones hipertnicas por va intravenosa.
La intoxicacin alcohlica aguda no siempre se acompaa de coma, y no suele requerirse
tratamiento. Basta con esperar a que los tejidos del paciente movilicen el etanol
ingerido. Algunos individuos pueden manifestar una conducta violenta en extremo. Se
han utilizado sedantes y agentes antipsicticos para tranquilizarlos. Se tendr gran
cuidado.
Concentracin de etanol en los lquidos corporales, en relacin con la intoxicacin
alcohlica. Hay incremento en el tiempo de reaccin, disminucin del control motor fino
y deterioro critico de las facultades cuando la concentracin de etanol en sangre alcanza
20 a 30 mg/dl; mas de 50 % de las personas se encuentran muy intoxicada cuando la
concentracin es de 150 mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de
400mg/dl. La concentracin de etanol en la sangre se puede evaluar de manera
directa. Es posible estimular a partir de la concentracin en el aire espirado, que es de
cerca de 0.05% la de la sangre o, con menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de
la sangre.
Diagnostico de intoxicacin. De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad
de absorcin en el tubo diagnostico, depende la concentracin de etanol en la sangre
producida por la ingestin de una cantidad de terminada. En promedio, la ingestin de
44 g de etanol en forma de gisqui con el estmago vaci da por resultado una
concentracin sangunea mxima de 67 a 92 mg/dl; despus de una comida mixta, ser de
30 a 53 mg/dl. La ingestin de la misma cantidad de etanol en la forma de una cerveza

ordinaria (1.2L) con l estomago vaci da por resultado una concentracin sangunea
mxima de 41 a 49 mg/dl; despus de haber ingerido una comida mixta ser de 23 a 29
mg/dl.
Contraindicacin. No deben ingerir alcohol los pacientes que experimenten hepatopatas
o lceras gastrointestinales, miopatas esquelticas o cardiaca alcohlica, las embarazadas
y pacientes que fueron alguna vez adictos.
Diversos congneres del disulfiram, como cianamida, el hongo Croprinus atramentarius,
las sulfonilureas hipoglucemiantes, metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestin de
carbn animal, producen sensibilizacin semejante.
Mecanismo de accin. El disulfiram es una sustancia atoxica. Altera el metabolismo
intermediario del alcohol y hace que se incremente la concentracin sangunea de
acetaldehdo cinco a 10 veces. No se acumula en los tejidos, porque se
oxida.
Despus de la administracin de disulfiram, se inactivan con carcter irreversible
en grados variables tanto la forma citosolica como la mitocondrial de esta enzima, y se
incrementa la concentracin de acetaldehdo.
La ingestin de alcohol con disulfiram origina signos y sntomas notables; debido a
incremento en la concentracin de acetaldehdo en el cuerpo.
El sndrome del acetaldehdo. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente caliente,
despus, esta rubicunda y adopta una tonalidad escarlata. Conforme se extiende la
vasodilatacin por todo el cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y
puede sobrevenir cefalalgia pulstil. Ocurren dificultades respiratorias, nuseas,
vmitos abundantes, sudacin, sed, dolor precordial, hipotensin importante, sincope
ortosttico, torpeza notable, debilidad, vrtigo, visin borrosa y confusin. El
enrojecimiento facial queda sustituido por palidez y la presin arterial puede disminuir
hasta el nivel del choque. Inclusive 7 ml de alcohol producirn sntomas leves en
personas sensibles, y el efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias
horas. Al desaparecer los sntomas el paciente queda agotado y puede dormir durante
varias horas.
Absorcin, destino y eliminacin. Se absorbe con rapidez por el tubo digestivo de 80%,
solo aparecen en la sangre pequeas cantidades, con reduccin rpida hasta
dietilditiocarbamato. S metaboliza en mayor grado en el hgado.
Reacciones toxicas y contraindicaciones. El disulfiram es innocuo en gran
medida. Puede causar erupciones acniformes, urticaria, laxitud, temblor, inquietud,
cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metlico y trastornos gastrointestinales, psicosis y

acetonemia, puede presentarse leve o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben

grandes dosis de disulfiram. Se puede intensificar cuando se ingiere etanol. Las
concentraciones de nquel en sangre se incrementan progresivamente durante el
tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses.
El uso de disulfiram como agente teraputico no esta exento de peligros, si se intentar
administrarlo solo bajo supervisin medica y de enfermera muy cuidadosa. Debe
advertirse a las personas que en tanto estn tomando disulfiram, la ingestin de alcohol
en cualquiera de sus formas los enfermar y podra poner en peligro su vida. Los sujetos
deben aprender a evitar formas encubiertas de alcohol, como salsas, vinagres
fermentado, jarabes contra la tos e incluso lociones para despus de afeitar y para
friccionar la espalda.
Aplicaciones teraputicas. El nico uso teraputico del disulfiram es contra el
alcoholismo crnico. Nunca administrara el frmaco hasta que el paciente se haya
abstenido de alcohol durante 12 horas por lo menos. En la fase inicial se proporcionara
una dosis diaria mxima de 500 mg durante una a dos semanas. La dosificacin de
sostn varia entre 125 a 500 mg/da, segn la tolerancia a los efectos adversos. La
sensibilizacin al alcohol puede durar hasta 14 das despus de la ultima ingestin de
disulfiram.
El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemente brinda ilusin o esperanza
de dejar de beber. Otros frmacos para promover la abstinencia en alcohlicos que se
recuperan. l ms promisorio es la naltrexona, antagonista de los opioides y eficaz por
va oral, reduce la incidencia de recadas. ltimamente s esta en investigacin la
tiaprida (antagonista D2-dopaminrgico selectivo) para mejorar la abstinencia o reducir la
conducta en alcohlicos.
CAPITULO

18

FRMACOS Y TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS PSIQUITRICOS

PSICOSIS Y ANSIEDAD
Desde 1950 se han desarrollado frmacos contra trastornos psiquitricos graves, lo que ha
originado el surgimiento de la subespecialidad de psicofarmacologa. Los conocimientos
de los efectos de estos agentes han estimulado la investigacin en la psiquiatra biolgica,
tendiente a definir los cambios fisiopatolgicos.
Los agentes antipsicticos (neurolpticos) eficaces son fenotiazinas triciclicas, toxantenos
y dibenzazepinas, butirofenomas y sus congneres, agentes heterocclicos y benzaminas

experimentales.
Estos frmacos bloquean los receptores D2 dopaminrgicos e
inactivan la neurotransmisin de dopamina en la porcin anterior del encfalo
(prosencfalo); algunos interactan tambin con los receptores D1 dopaminrgicos, 5-HT2
serotoninrgicos y (-adrenrgicos. Los neurolpticos son muy lipfilos, se metabolizan
por mecanismos oxidativos en el hgado, y tienen una eliminacin compleja. Estos
frmacos ofrecen tratamientos paliativo eficaz de los trastornos psicticos orgnico o
idiopticos. Los agentes de alta potencia tienen efectos neurolgicos extrapiramidales
ms agudos, y los de baja potencia inducen efectos adversos ms sedantes, hipotensivos y
autonmicos.
La mayor parte de los neurolpticos inducen efectos neurolgicos adversos caractersticos
(disfona, acatisia, bradicinesia, discinesia)
INTRODUCCIN:
PSICOFARMACOLOGIA
El uso de frmacos para trastornos psiquitricos se generaliz a mediados del decenio
1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripciones de medicamentos cuya finalidad
es afectar los procesos mentales: sedar, estimular o cambiar de algn otro modo el estado
de animo, el pensamiento o la conducta.
El estudio de la qumica, la eliminacin, las acciones y la farmacologa clnica de estos
frmacos ha dado lugar a la creacin de la especialidad psicofarmacologa.
Los psicotrpicos pueden clasificarse en cuatro categoras principales. Se llama
antipsicticos o neurolpticos a frmacos que se utilizan para tratar enfermedades
psiquitricas muy graves, las psicosis y la mana; tienen efectos beneficiosos en el talante
o estado de animo y el pensamiento, pero entraan el riesgo de producir efectos adversos
caractersticos que imitan a las enfermedades neurolgicas. Los ansiolticos y sedantes,
se usan para el tratamiento farmacolgico de los trastornos de ansiedad. Los
antidepresores (agentes que mejoran el estado de nimo) y los antimaniacos o frmacos
estabilizadores del talante, se utilizan para tratar los trastornos afectivos del talante y
otros relacionados.
Nosologa.
Las diferentes clases de agentes psicotrpicos son selectivos en su
capacidad para modificar los sntomas de las enfermedades mentales. El uso ptimo de
estos frmacos requiere, familiaridad con l diagnostico diferencial de los trastornos
psiquitricos.
Se establece distinciones bsicas entre psicosis, trastornos cognoscitivos, alteraciones del
talante, trastornos de ansiedad y problemas de personalidad. Las psicosis; trastornos
psiquitricos ms graves, y en ellas no solo aparece alteracin notable de la conducta, sino

tambin incapacidad grave para pensar de manera coherente, comprender la realidad o

lograr introspeccin en la presencia de estas anomalas. En general, las psicosis se
caracterizan por sntomas como creencias falsas (delirios) y sensaciones anormales
(alucinaciones).
Los trastornos cognoscitivos conllevan cambios neuropatolgicos, metablicos o txicos
(incluso inducidos por frmacos) definibles, caracterizados por confusin, desorientacin y
trastornos de la memoria, lo mismo que desorganizacin de la conducta.
Aun no ha podido identificarse la base etiolgica de otros trastornos psicolgicos, se han
propuesto factores causales genticos y del neurodesarrollo, lo mismo que
ambientales. Los sndromes representativos en esta categora son esquizofrenia,
psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son raras las caractersticas
psicticas en los trastornos mayores del talante, en particular mana y depresin
grave. Las enfermedades psicticas se caracterizan por trastornos de los procesos del
pensamiento, comunicaciones ilgicas, con conducta desorganizada o irracional y grados
de agitacin excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis idiopticas,
caracterizadas por pensamiento crnicamente desordenado y aislamiento emocional, y en
muchos casos aunadas a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia. En el
trastorno delirante o paranoia pueden originarse delirios mas o menos aislados.
Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los sndromes de depresin mayor
(que antes incluan la melancola) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniaco
depresivo). Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonmico (ejemplo,
alteracin de ritmo de actividad, sueo y apetito) y de la conducta, anomalas persistentes
del talante e incremento del riesgo de lesionarse o suicidarse.
Entre los trastornos psiquitricos menos penetrantes destacan las neurosis y trastornos
relacionados con la ansiedad. Aunque se conserva la capacidad para comprender la
realidad, el sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neurosis pueden
ser agudas y transitorias o persistentes o recurrentes. Sus sntomas pueden incluir
cambios del talante (ansiedad, pnico, disforia) o anomalas limitadas del pensamiento
(obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta.
Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los trastornos de personalidad,
(ejemplo, de evitacin, paranoide, de aislamiento, dependiente, inestable). Otros
trastornos abarcan patones de la conducta (ejemplo, abuso de alcohol u otras sustancias,
patrones de alimentacin extraos, hipocondriasis, conductas antisociales o anormales de
otros tipos). Los frmacos no son eficaces en estos trastornos crnicos, salvo cuando
ocurren ansiedad o depresin.
I. FRMACOS UTILIZADOS PARA EL

TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS

Eficaces diversas clases de frmacos para el tratamiento asintomtico de los trastornos

psiquitricos. Se usan para tratar la esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad
maniaco depresiva y otras enfermedades psicticas idiopticas agudas. Tambin se
utilizan como alternativas del tratamiento electro convulsivo (TEC) en la depresin grave
con tintes psicticos, y a veces para tratar trastornos psicticos orgnicos. Compuestos
antipsicticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estructuralmente similares y
dibenzazepinas heterocclicas; lo son tambin butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y
difenilbutilpiperidinas, indolonas y compuestos heterocclicos. Los alcaloides de la
rauwolfia, menos eficaces.
ANTIPSICTICOS TRICICLICOS
Se utilizan para tratar a los pacientes con enfermedades psiquitricas o psicticas graves
de algn otro tipo, caracterizadas por agitacin y trastornos del raciocinio. Estos
frmacos tienen otras propiedades que pudieran ser de utilidad clnica, entre ellas efectos
antiemticos y antihistamnicos, y capacidad para reforzar la accin de analgsicos,
sedantes y anestsicos generales.
Propiedades farmacolgicas
Los antipsicticos comparten muchos efectos farmacolgicos y aplicaciones teraputicas
como efectos sedantes, ansiolticos. Los agentes de esta clase no se utilizan en general
con esta finalidad.
l trmino neurolptico para referirse a los efectos de la clorpromazina y la reserpina en
pacientes psiquitricos. El sndrome neurolptico consiste en supresin de los
movimientos espontneos y de las conductas complejas, a la vez que se conservan
intactos los reflejos raqudeos y las conductas nociceptivas de evitacin no
condicionadas. En el ser humano, los neurolpticos reducen la iniciativa y el inters por
el ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el efecto. Al principio
puede haber lentitud en la reaccin a los estmulos externos, y somnolencia. Sin
embargo, los sujetos despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas directas, y
conservar intactas las funciones intelectuales; en dosis ordinarias no se producen ataxia,
incoordinacin ni disartria. Los pacientes psicticos se vuelven pronto menos agitados, y
los sujetos aislados o autistas en ocasiones son ms reactivos y comunicativos; disminuye
la conducta agresiva e impulsiva. De manera gradual tiende a desaparecer sntomas
psicticos, como alucinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o
incoherente. Los efectos de la cloropromazina sealaron tambin efectos neurolgicos,
entre ellos bradicinina, rigidez leve, cierto temblor e inquietud subjetiva (acatisia) que son

similares a los signos de la enfermedad de Parkinson.

Efectos psicofisiolgicos generales y conductuales.
En dosis bajas se reduce la conducta
operante, pero se conservan sin cambios los reflejos raqudeos. Disminuye la conducta
exploratoria, y son de menor nmero, rapidez y magnitud las reacciones a diversos
estmulos. Se inhiben las conductas condicionadas de evitacin, no sucede con las
reacciones no condicionadas de escape o evitacin. Se bloquea la activacin conductual,
estimulada por medios ambientales o farmacolgicos. Se inhibe la alimentacin, la
mayor parte de los neurolpticos bloquean la emesis. En dosis altas, la mayor parte de
los neurolpticos inducen una inmovilidad catalptica. Se incrementa el tono muscular,
y es tpica la ptosis. La mayor parte de los neurolpticos no inducen coma, y la dosis
letal es extraordinariamente alta.
Efectos en la actividad motora. Casi todos los neurolpticos utilizados en psiquiatra
disminuyen la actividad motora espontnea en animales y en seres humanos. Uno de
los efectos secundarios mas perturbadores es la acatisia, que se manifiesta por un
incremento de la actividad inquieta, que no se puede imitar con facilidad en la
conducta.
Los antipsicticos alivian en ocasiones los signos catatonicos.
Efectos en el sueo. Los frmacos antipsicticos tienen efectos no sostenidos en los
patrones del sueo, pero tienden a normalizar los trastornos. La capacidad para
prolongar y fomentar el efecto de opioides e hipnticos.
Efectos en la conducta compleja. Los frmacos antipsicticos trastornan la vigilancia en
los sujetos humanos que efectan diversas tareas, como las pruebas de persecucin
rotatoria continua y de marcacin de la velocidad. Producen poco trastorno de la
sustitucin de dgitos por smbolos.
Efectos en reas especificas del sistema nervioso. Los frmacos antipsicticos son
manifiestos a todos los niveles en el sistema nervioso.
Corteza cerebral. Los efectos de los neurolpticos sobre las proyecciones
dopaminrgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda (lmbica) de la corteza
cerebral, y en la falta relativa de cambios adaptativos, que sugeriran tolerancia a las
acciones de los neurolpticos. Se tiene poca informacin de accin de los frmacos
antipsicticos.
Umbral convulsivo. Muchos frmacos neurolpticos pueden disminuir el umbral
convulsivo en inducir patrones de descarga en el EEG que conllevan trastornos epilpticos
convulsivos.
Los agentes neurolpticos; clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja

potencia deben emplearse con precaucin extrema, en pacientes epilpticos no tratados y

en abstinencia de depresores del sistema nervioso central como alcohol, barbitricos o
benzodiazepinas.
Ganglios bsales. Dada la relevancia de los efectos extrapiramidales, los frmacos
antipsicticos con acciones sobre los ganglios bsales, en particular ncleo caudado,
putamen, globo plido y ncleo relacionados, que desempean una funcin crucial en el
control de la postura y en los aspectos extrapiramidales de los movimientos.
Sistema lmbico. Las proyecciones dopaminrgicas provenientes del mesencefalo
terminan sobre los ncleos septales, el tubrculo olfatorio, la amgdala y otras estructuras
dentro de los lbulos temporal y prefrontal del cerebro. Los sistemas mesolmbico y
mesocortical como posibles sitios de mediacin de algunos de los efectos
antipsicticos. La fisiopatologa de las psicosis idiopticas, como la esquizofrenia, se han
ocupado de la regin lmbica.
Hipotlamo y sistemas endocrinos. Adems de los efectos neurolgicos y antipsicticos
mediados por las acciones antidopaminrgicas de los frmacos neurolpticos, hay
cambios endocrinos como resultado de los efectos sobre el hipotlamo o la
hipfisis. Destaca capacidad de los frmacos neurolpticos para incrementar la
secrecin de prolactina en el ser humano.
El efecto de los neurolpticos en la secrecin de prolactina se debe, probablemente, a
bloqueo de las acciones hipofisarias del sistema dopaminrgico tuberoinfundibular que se
proyecta desde el ncleo arqueado del hipotlamo hacia la eminencia media. Hay poca
tolerancia al efecto de los frmacos antipsicticos en la prolactina, incluso despus de
aos de tratamiento. Sin embargo, el efecto resulta rpidamente reversible cuando se
interrumpe la administracin de los frmacos. Se supone que este efecto de los
antipsicticos es la causa de la ingurgitacin mamaria y la galactorrea que en ocasiones se
presentan con su administracin, a veces incluso en varones que reciben grandes dosis de
estos agentes. Como los antipsicticos se administran de manera crnica y, por tanto,
producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupaciones sobre su posible
contribucin al riesgo de carcinoma mamarios; no hay pruebas convincentes. Deben
evitarse los neurolpticos y otros frmacos que estimulen la secrecin de prolactina en
pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha hecho
metstasis. Algunos neurolpticos reducen la secrecin de gonadotropinas, estrgenos
y progestgenos, con lo que tal vez contribuyan a la amenorrea.
Los efectos de los neurolpticos en otras funciones neuroendocrinas hipotalmicas
inhiben la descarga de hormona del crecimiento, para reducir la secrecin de hormona

liberadora de corticotropina (CDH) no son buenos agentes teraputicos para la

acromegalia. Hay aumento de peso y de apetito. La clorpramazina puede trastornar la
tolerancia a la glucosa y la liberacin de insulina.
Los efectos neurolpticos, trastornan la capacidad del cuerpo para regular la temperatura,
puede sobrevenir hipotermia e hipertermia.
Tallo enceflico. Las dosis clnicas de neurolpticos suelen tener poco efecto en la
respiracin.
La mayor parte de neurolpticos tiene efecto protector contra los efectos inductores de
nusea y emesis de la apomorfina. El efecto antiemtico se produce con dosis bajas.
Sistema nervioso autnomo. Diversos antipsicticos tienen interacciones antagonistas a
nivel de receptores perifricos (-adrenrgicos, de serotonina (5HT2) y de histamina (H1),
sus efectos en el sistema nervioso autnomo son complejos e impredecibles.
Los efectos muscarnicos colinrgicos de los antipsicticos son relativamente dbiles. La
clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser humano, que puede deberse a
bloqueo (-adrenrgico. Otras fenotiazinas pueden causar midriasis. La clorpromazina
puede producir tambin estreimiento y reduccin de la secrecin y la motilidad
gstrica. Las fenotiazinas inhiben la eyaculacin sin alterar la ereccin. La tioridazina
produce este efecto con cierta regularidad.
Rin. La clorpromazina puede tener efectos diurticos, a causa de su accin depresora
de la secrecin de hormona antidiurtica (ADH), o de su inhibicin de la absorcin de agua
y electrolitos en el tbulo renal. La disminucin leve de la presin arterial no tiene un
cambio importante en la filtracin glomerular, tiende a incrementarse el flujo sanguneo
renal.
Aparato cardiovascular. Las acciones de la cloropromazina son complejas, tiene efectos
directos en el corazn y los vasos sanguneos, acciones indirectas por medio de reflejos
del SNC. La clorpromazina produce hipotensin ortosttica leve, y afecta mas a la
presin arterial sistlica que a la diastlica. Hay tolerancia al efecto hipotensor, despus
de varias semanas de administracin las presiones tienden a volver a los niveles
normales. Puede persistir hipotensin ortosttica por tiempo indefinido, en ancianos.
La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pueden tener una accin inotrpica
negativa y un efecto antiarrtmico sobre el corazn. Los cambios ECG incluyen
prolongacin de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento de las ondas T y depresin del
segmento ST.

Hgado. Adems de las reacciones de hipersensibilidad, como una forma obstructiva de

ictericia, estos agentes carecen de efectos hepticos caractersticos.
Efectos farmacolgicos diversos. Las interacciones de los frmacos antipsicticos con
neurohumorales centrales distintos de la dopamina pueden contribuir a efectos
antipsicticos. Ejemplo, muchos neurolpticos incrementan el recambio de acetilcolina.
Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Algunos frmacos
antipsicticos tienden a seguir patrones errticos e impredecibles de absorcin, despus
de la administracin oral. La administracin parenteral (intramuscular) incrementa entre
cuatro y 10 veces la biodisponibilidad del frmaco activo. Estas sustancias son muy
lipfilas, se fijan en gran medida en las membranas o en protenas, y se acumulan en
cerebro, pulmn y otros tejidos que cuentan con riego sanguneo rico; entran tambin en
la circulacin fetal y en la leche mamaria. Es imposible retirar estos agentes por medio
de dilisis.
La farmacocintica sigue un patrn multifsico. Las vas medias y concentraciones
plasmticas de 20 a 40 h. Los efectos biolgicos de dosis nicas de la mayor parte de los
neurolpticos suelen persistir durante 24 h por lo menos. La eliminacin del plasma
puede ser mas rpida que desde los sitios de contenido y fijacin altas de lpidos, en
particular en el SNC. Se han identificado metabolitos de algunos agentes en la orina,
hasta durante varios meses despus de haber interrumpido la administracin.
La administracin intramuscular del frmaco evita gran parte del metabolismo heptico
de primer paso y brinda concentraciones perceptibles en el plasma en plazo de 15 a 30
min; se puede incrementar la biodisponibilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la
dosis clnica suele disminuir en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de manera
impredecible la absorcin gastrointestinal de clorpromazina, algunos neurolpticos,
agentes antiparkinsonianos. Las concentraciones de algunos neurolpticos (haloperidol)
en el cerebro pueden ser mas de 10 veces las de la sangre, y su volumen manifiesto de
distribucin puede ser de hasta 20 min/kg.
Tolerancia y dependencia fsica. Los antipsicticos no causan adiccin, puede haber
cierto grado de dependencia fsica, con malestar y dificultad para dormir que se presenta
varios das despus de la interrupcin repentina de su administracin.
Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neurolpticos durante un periodo de
das o semanas. Se demuestran tambin tolerancia a los frmacos antipsicticos y
tolerancia cruzada entre ellos. Esta forma de tolerancia puede ser menos relevante en
las reas lmbicas y corticales del prosencfalo.
Preparados y posologa.

Efectos neurolgicos adversos de frmacos neurolpticos.

Reaccin Disfona aguda.
Aspectos Espasmo de los msculos de lengua, cara, cuello, y dorso; puede dar la
impresin de convulsiones, no es histeria.
Tiempo de riesgo mximo 1 a 5 das Mecanismo propuesto No se
conoce Tratamiento Los agentes antiparkinsonianos son diagnsticos y curativos
Reaccin Acatsia
Aspectos Inquietud motora; no es ansiedad ni
agitacin
Tiempo de riesgo mximo 5 a 60 das Mecanismo propuesto No se conoce
Tratamiento Reducir la dosis o cambiar de frmaco; puede ser de utilidad los agentes
antiparkinsonianos, las benzodiazepinas o el propanolol.
Reaccin Parkinsonismo
Aspectos Bradicinesia, rigidez, temblor variable, facies de mascara, marcha pesada
Tiempo de riesgo mximo de 5 a 30 das
Mecanismo propuesto Antagonismo de la dopamina
Tratamiento Resultan tiles los agentes antiparkinsonianos.
Reaccin Sndrome neurolptico maligno
Aspectos Catatonia, estupor, fiebre, presin arterial inestable, mioglobinemia; pueden
ser mortales
Tiempo de riesgo mximo Semanas; puede persistir durante das despus de terminar la
administracin del neurolptico
Mecanismo propuesto Puede contribuir al antagonismo de la dopamina
Tratamiento Detener de inmediato el neurolptico; puede ser de utilidad el dantroleno
o la bromocriptina; son eficaces los agentes antiparkinsonianos.
Reaccin Temblor peribucal (sndrome del conejo)
Aspectos Temblor peribucal (puede ser una variante tarda del parkinsonismo)
Tiempo de riesgo mximo Despus de meses o aos de tratamiento
Mecanismo propuesto No se conoce
Tratamiento Suelen resultar tiles los agentes antiparkinsonianos
Reaccin Discinesia tarda

Aspectos Discinesia bucofacial; coreo atetosis o disfona generalizada

Tiempo de riesgo mximo Despus de meses o aos de tratamiento (peor durante la
abstinencia)
Mecanismo propuesto Se supone una funcin excesiva de la dopamina
Tratamiento Es crucial la prevencin: el tratamiento es insatisfactorio
No es raro que se observen reacciones diatnicas agudas al iniciar el tratamiento con
antipsicticos, y pueden manifestarse como gesticulacin facial, tortcolis o crisis
oculgiras. La administracin oral de anticolinrgicos puede prevenir tambin la
disfona. Se tratan con facilidad, las reacciones diatnicas agudas son aterradoras para
los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina en casos raros, quiz por trastorno de la
respiracin causados por disfona de msculos farngeos, larngeos.
Tambin acatisia se refiere a sensaciones subjetivas intensas de tensin o malestar, que
suelen irradiarse a las piernas, necesidad insuperable de estar en movimiento
constante. Los pacientes sienten que deben levantarse y caminar o moverse de manera
continua, y pueden ser incapaces de controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a
menudo con agitacin en los pacientes psicticos. Este sndrome frecuente no suele
diagnosticarse
Sndrome parkinsoniano que puede ser indistinguible del parkinsonismo idioptico, ocurre
retardamiento generalizado de los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de
mascara y reduccin de los movimientos de los brazos. Los signos ms notables son
rigidez y temblor en reposo, que afectan en especial a las extremidades superiores, hacer
pldoras.
Hay un trastorno raro, el sndrome neurolptico maligno, parece una forma muy grave de
parkinsonismo con catatonia, fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signo de
inestabilidad autonmica (pulso y presin arterial lbiles, hipertermia), estupor, aumento
de la creatincinasa del plasma y, en ocasiones, mioglobinemia. En su forma mas grave,
este sndrome puede persistir durante mas de una semana despus de interrumpir el
tratamiento. Como la mortalidad es alta (sobre 10%), se requiere atencin medica
inmediata. Adems de la interrupcin inmediata del tratamiento neurolptico y de la
prestacin de cuidados de sostn.
Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en fase tarda durante el
tratamiento de los pacientes crnicos con agentes antipsicticos, es el temblor peribucal,
llamado tambin sndrome del conejo movimientos peculiares que lo caracterizan.
La discinesia tarda es un sndrome neurolgico de aparicin tarda. Se produce con
mayor frecuencia en ancianos, y el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos
del talante que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia es de 15 a
25% con incidencia anual de 3 a 5 % y una tasa anual ms pequea de remisiones
espontneas.
La discinesia tarda se caracteriza por movimientos estereotipados,

repetitivos, indoloros, involuntarios y coreiformes rpidos (a manera de tics) de cara,

prpados (parpadeo o blefaroespasmo), boca (gestos), lengua, extremidades o
tronco. Son varios los grados de atetosis ms lenta y las posturas diatnicas sostenidas
ms frecuentes en varones jvenes y pueden ser incapacitantes. Estos movimientos
desaparecen durante el sueo, su intensidad varia con el paso del tiempo, y depende del
nivele de excitacin o de tensin emocional.
Algunos pacientes discinticos que
manifiestan aspectos distnicos, pueden beneficiarse del uso de clozapina. Los agentes
antiparkinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tarda y otras formas de
coreoatetosis.
Los frmacos antidopaminrgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia
tarda o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonistas dopaminrgicos
empeoran estos trastornos; a diferencia del parkinsonismo, los agentes antimuscarnicos
tienden a empeorar la discinesia tarda, pero los colinrgicos suelen ser ineficaces.
Ictericia. Se observo poco despus de la aparicin de la clorpromazina. Fenmeno que
ocurre por la segunda a la cuarta semanas del tratamiento, suele ser leve y es raro el
prurito. La reaccin es una manifestacin de hipersensibilidad, porque se produce
infiltracin eosinfila del hgado lo mismo que eosinofilia.
Discrasia sangunea. En ocasiones, se presenta leucocitosis leve, leucopenia y eosinofilia
con las medicaciones antipsicticas, en particular clozapina y menos a las fenotiazinas. La
clozapina se ha relacionado con supresin de la medula sea o, con menor frecuencia,
agranulocitosis. Puede ser repentina la iniciacin de las discrasias sanguneas, la
aparicin de fiebre, malestar general o infeccin de las vas respiratorias superiores en un
paciente, con un frmaco Antipsictico, debe realizarse de inmediato una citologa
hemtica completa.
Reacciones cutneas. Son frecuentes las reacciones dermatolgicas a las
fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en 5 % de los pacientes. Suelen ocurrir entre
la primera y la octava semana del tratamiento reacciones de hipersensibilidad del tipo de
la urticaria, maculopapulares, petequiales o edematosas. Puede ocurrir dermatitis por
contacto en el personal que manipula clorpromazina, es posible la sensibilidad
cruzada. Reacciones de fotosensibilidad que semejan quemaduras solares
graves. Durante el verano es indispensable prescribir un filtro solar eficaz.
Se observa queratopata epitelial en los pacientes bajo tratamiento prolongado con
clorpromazina, y opacidad en la cornea y el cristalino, retinopatas pigmentaria.
Interacciones con otros frmacos.

La clorpromazina se utilizo para potenciar agentes

depresores centrales en anestesiologa. Estos frmacos pueden potenciar de manera

intensa las acciones de los sedantes y analgsicos prescritos, alcohol, sedantes e
hipnticos, antihistamnicos. La clorpromazina incrementa efectos mitico y sedantes
de la morfina, y puede potenciar sus acciones analgsicas. Incrementa de manera
notable la depresin respiratoria producida por la meperidina.
Otros efectos en el aparato cardiovascular. Clorpromazina y otros antipsicticos, pueden
bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina.
La tioridazina puede anular en parte efecto inotrpico de la digital, puede originar de
presin miocrdica, puede producir taquicardia e intensificar los efectos perifricos y
centrales.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LAS PSICOSIS
Los frmacos antipsicticos; tienen clara eficacia en las psicosis agudas de etiologa no
identificada, entre ellas mana, psicosis ideopticas agudas y exacerbaciones agudas de la
esquizofrenia. Los frmacos antipsicticos se utiliza de manera emprica en muchos
trastornos, son notorios los sntomas psicticos y la agitacin grave.
Tardo mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y otros neurolpticos son
antipsicticos. Han establecido la eficacia y su superioridad respecto de otros como las
benzodiazepinas. Los sntomas blanco sobre los cuales parecen ser especialmente
eficaces los neurolpticos son tensin, hiperactividad, combatividad, hostilidad,
alucinaciones, delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal, negativismo y, en
ocasiones, aislamiento y retraimiento; son menos probables las mejoras en la
introspeccin, el juicio, la memoria y la orientacin.
En general, los sntomas positivos (pensamiento psictico, delirio, tormentas intensas
alucinaciones) y negativos (apata, aislamiento emocional, falta de interaccin social)
tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de manera conjunta.
No se puede elegir un frmaco Antipsictico con base en el efecto teraputico esperado,
la seleccin de una medicacin particular para el tratamiento suele depender de los
efectos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un frmaco con anterioridad,
probablemente deber administrrsele de nuevo.
El rgimen de dosificacin optima de los frmacos antipsicticos requiere individualizacin
para establecer las dosis que son eficaces, bien toleradas y aceptadas por un
paciente. Las relaciones entre dosis y reaccin de los efectos antipsicticos y los efectos
neurolgicos adversos se superponen, y puede ser difcil establecer un punto terminal de
una reaccin te4rapeutica deseada.
En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la dosis del frmaco Antipsictico
durante los primeros das, para lograr control de los sntomas. A continuacin, la dosis

ajusta durante las varias semanas que siguen, segn lo justifique el estado del
paciente. En ocasiones esta indicada la medicacin parenteral en los pacientes muy
agitados; se administran por va intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina. La
reaccin deseada suele obtenerse cuando se dan adicionales a intervalos de cuatro a ocho
horas durante las primeras 24 a 72 horas.
Otra aplicacin de los frmacos antipsicticos es en tratamientos cognoscitivos (ejemplo,
delirio o demencia).
Se puede administrar de manera temporal mientras se busca con
energa una causa estructural, infecciosa, metablica o toxica corregible. Tampoco hay
frmacos especficos. En pacientes con sndromes cerebrales agudos sin probabilidad
de convulsiones, puede ser eficaces dosis pequeas frecuentes (2 a 6 mg) de haloperidol o
piperazina para controlar la agitacin. Evitarse agentes de potencia baja por mayor
tendencia a producir sedacin, hipotensin y convulsiones, y los que tienen efectos
anticolinrgicos centrales pueden empeorar la confusin y la agitacin.
Se ha considerado a la ansiedad como posible indicacin para el empleo de frmacos
antipsicticos, la gran variedad de efectos adversos, es inapropiado el uso sistemtico.
Es limitada la informacin sobre frmacos antipsicticos en nios, y preadolescentes.
APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS DE LOS FRMACOS NEUROLPTICOS
Los frmacos neurolpticos tienen diversas aplicaciones, adems del tratamiento de
pacientes psiquitricos. Predomina el tratamiento de nusea y vmito, alucinosis
alcohlica, ciertas enfermedades neuropsiquitricas caracterizadas por trastornos de los
movimientos (sndrome de Tourette y enfermedad de Huntington) y, prurito e hipo
resistente a otras medidas.
II. FRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD
La ansiedad es un sntoma cardinal de muchos trastornos psiquitricos, y un
componente casi inevitable de muchos trastornos mdicos y quirrgicos. Es una
emocin humana universal estrechamente relacionada con el miedo apropiado, y que en
muchos casos tiene finalidades psicobiolgicamente adaptativas. Los sntomas de
ansiedad concurren a menudo con depresin y, en especial, con trastorno distmico
(depresin neurtica crnica), pnico, agorafobia y otras fobias, trastorno obsesivo
compulsivo, alteraciones de la alimentacin y muchos trastornos de la
personalidad.
En estas situaciones se usan a menudo medicaciones ansiolticas.
Las
benzodiazepinas agentes ansiolticos ms utilizados para el trastorno de ansiedad
generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam). Las
benzodiazepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad aunada a

sntomas de depresin.
Las reacciones ms favorables a las benzodiazepinas se obtienen en situaciones que se
caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes mdicos
o psiquitricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad
primaria. Se utilizan tambin frmacos ansiolticos para tratar a la ansiedad en la
neurosis.
Los pacientes con trastorno de personalidad o antecedentes de abuso de
sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y
dependencia de las benzodiazepinas. Estos frmacos tienen cierto riesgo de producir
trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, en los
ancianos, en quienes son causa frecuente de confusin, delirio y cadas que ocasionan
fracturas. Es limitado el riesgo de mortalidad por sobredosis aguda de benzodiazepinas.
Historia. Los seres humanos han buscado agentes qumicos para modificar los efectos
del estrs y las sensaciones de malestar, tensin, ansiedad y disforia, desde los inicios de
la historia escrita. Muchos esfuerzos han culminado en la creacin de agentes como
sedantes, el de mayor uso es uno de los ms antiguos, el etanol. Durante l ultimo siglo
empezaron a aplicarse sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del
alcohol, entre ellos paraldehdo e hidrato de cloral; a estos siguieron, en los primeros aos
del sigo xx, los barbitricos. Agentes ansiolticos predominantes durante la primera
mitad de este siglo; en el decenio de 1950 preocupaba su proclividad a inducir tolerancia,
dependencia fsica y reacciones mortales durante la abstinencia, lo que estimulo la
bsqueda de agentes ms seguros. Se obtuvieron compuestos como el
meprobamato. A pesar de la aceptacin presenta muchas de las mismas caractersticas
indeseables de los barbitricos. Esto abri el descubrimiento del clordiazepoxido a
finales del decenio de 1950, y para la sntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las
cuales casi 50 estn actualmente en aplicacin clnica. Los sedantes de esta clase han
dominado el mercado y el ejercicio medico; en los ltimos aos, el alprazolam, el
diazepam, el lorazepam y sus congneres.
BENZODIAZEPINAS
En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se recomiendan nueve derivados
de la benzodiazepina.
En orden de aparicin son clordiazepxido, diazepam,
oxazepam. clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y halazepam; adems, se utiliza
clonazepam (que se distingue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el
tratamiento del trastorno de pnico. Estos frmacos empleados para tratar la ansiedad,
comparten otras indicaciones teraputicas, en particular sedacin e induccin del sueo.

Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posolgicas y dosis

Nombre Genrico Formas
Dosis diaria
posolgicas
ordinaria en mg
Benzodiazepinas
Alprazolam O 0.75 a 1.5
Clordiazepoxido O, I 15 a 40
25 a 200 parenteral
Clonazepam O 1.5 a 10
Clorazepato O 15 A 60
Diazepam O, I, L 4 a 40
2 a 20 parenteral
Halazepam O 60 a 120
Lorazepam O, I 2 a 6
2 a 4 parenteral
Oxazepam O 30 a 60
Prazepam O 20 a 40
Agente atpico
Buspirona O 20 a 30
Historia.
La primera benzodiazepina clordiazepxido, fue desarrollada a finales del
decenio de 1950.
El clordiazepxido haba manifestado propiedades de relajacin
muscular y bloqueo de los reflejos raqudeos. Estas observaciones condujeron a pruebas
clnicas, para evaluar sus efectos ansiolticos.
Propiedades farmacolgicas
Clordiazepxido, diazepam y lorazepam se pueden considerar frmacos prototpicos de
esta clase.
Sistema nervioso central. Efectos en la conducta
y neurofisiolgicos.
Las benzodiazepinas son ms eficaces para el tratamiento de grupos de pacientes
neurticos ansiosos. Se han informado tambin resultados negativos.
En comn con los barbitricos, el clordiazepxido bloquea la excitacin del EEG. Las
benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centrales sobre los reflejos raqudeos. Al
igual que el meprobramato y los barbitricos, el clordiazepxido deprime la duracin de la

descarga elctrica ulterior en el sistema lmbico, con inclusin de regin septal, amgdala,
hipocampo e hipotlamo.
Todas las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo, y son
anticonvulsivas.
En concentraciones de orden teraputico, las benzodiazepinas pueden reducir tambin la
excitabilidad de algunas neuronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a trastornos
de la permeabilidad de la membrana al Cl-. Adems de la facilitacin de la conductancia
de Cl- mediada por el GABA, pueden contribuir a efectos en la conducta.
Efectos sobre el sueo. Las benzodiazepinas se pueden utilizar con eficacia como
hipnticos, como agentes ansiolticos.
Aparatos cardiovascular y respiratorio.
Los efectos de las benzodiazepinas son
leves. En dosis intravenosas de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminucin leve de la
respiracin, la presin arterial y el trabajo del ventrculo izquierdo por
contraccin. Puede producirse tambin aumento de la frecuencia cardiaca y
disminucin del gasto cardiaco. Los efectos son mnimos.
Msculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se utilizan como relajantes
musculares. Ocurre cierta relajacin muscular despus de la administracin de la mayor
parte de los depresores del SNC.
Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Prazepam, clonazepam y
oxazepam se absorben con lentitud despus de su administracin oral, no se alcancen
concentraciones plasmticas mximas durante horas. El diazepam se absorbe con
rapidez y llega en concentraciones mximas en cerca de una hora en el adulto, y hasta en
15 a 30 min en nios. Alprazolam, clordiazepxido, halazepam y lorazepam tienen tasas
intermedias de absorcin. El clorazepato s descarboxila con rapidez en el tubo
digestivo, y el producto (nordazepam; desoxidesmoxepam) se absorbe con rapidez; el
prazepam se absorbe con lentitud y se transforma en dordazepam en el hgado, antes de
llegar a la circulacin. Otras benzodiazepinas se convierten en nordazepam, entre ellas
clordiazepxido, diazepam y halazepam.
La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran proporcin (85 a 95 %) a protenas
plasmticas, factor que limita la eficacia de la dilisis para tratar la intoxicacin
aguda. Los volmenes de distribucin varan entre 1 a 3 L/kg.
Con frecuencia producen confusin los metabolitos activos, pueden alterar la duracin de
los efectos. Nordazepam, de accin prolongada, como metabolito activo puede
extender varias veces la duracin de sus efectos. Ejemplo, halazepam (vida media en

plasma de 14 h), cuya duracin de la accin refleja en gran medida su conversin

metablica en nordazepam, que tiene una vida media de hasta 100 h.
La vida media que suele establecerse par la fase de eliminacin de las benzodiazepinas
mas lipofilas, la semidistribucin (fase () del diazepam es cerca de una hora, en tanto que
la vida media (fase() es de cerca de 1.5 das. El diazepam se absorbe con rapidez y se
descarga en los tejidos con gran perfusin, entre ellos el cerebro, en el cual produce un
efecto psicotrpico rpido. Se redistribuye hacia tejidos menos bien
prefundidos. Tiene una accin que se inicia con rapidez, pero de duracin breve
despus de una sola dosis. Las benzodiazepinas no se administran ni con eficacia ni con
seguridad una vez al da.
Las benzodiazepinas tienden a experimentar interacciones farmacocinticas mnimas con
otros frmacos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo cimetidina, disulfiram,
isoniazida y anticonceptivos orales, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el
neonato prematuro y el anciano, la vida media del diazepam puede ser tres a cuatro veces
mas prolongada. La hepatopata grave puede incrementar la vida media del diazepam.
Tolerancia y dependencia fsica.
Si se administran dosis durante periodos prolongados,
y se interrumpen de manera repentina, pueden sobrevenir sntomas graves de
abstinencia, que incluyen convulsiones; los sntomas de abstinencia despus del empleo
prolongado pueden no ser manifiestos durante una semana o ms.
Reacciones toxicas y efectos adversos.
Los efectos adversos esperados de los
depresores del SNC, consisten en somnolencia y ataxia.
En caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolticos (concentraciones sanguneas de
300 a 400 ng/ml), algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor; cabe esperar
intoxicacin franca del SNC.
Se puede relacionar con benzodiazepinas el incremento de la hostilidad y la irritabilidad, y
la aparicin de sueos vividos o aterrados.
En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede ser resultado de apetito
renovado. En las otras reacciones toxicas que se observan con el clordiazepxido estn
erupcin cutnea, nuseas, cefalalgia, trastornos de la funcin sexual, vrtigos y
aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y reacciones hepticas. Se
han observado irregularidades menstruales, y las mujeres quiz dejan de ovular mientras
toman benzodiazepinas.
Es frecuente la sobrdosificacin de benzodiazepinas, pero son raras las secuelas graves, a
menos que se estn tomando otros frmacos o etanol. Se han informado algunas
defunciones con dosis que pasan de 700mg.
Los efectos teratgenos en el feto pueden producir un incremento pequeo en el riesgo

de deformidades del surco de la lnea media del labio o el paladar, y se puede corregir
mediante intervencin quirrgica. Las benzodiazepinas deprimen la funcin del SNC en
el neonato.
Interacciones con otros frmacos. Son infrecuentes las interacciones de las
benzodiazepinas con otros frmacos y, salvo por el efecto aditivo con otros depresores del
SNC. El tabaquismo intenso puede disminuir la eficacia de las dosis ordinarias de estos
frmacos.
OTROS SEDANTES EMPLEADOS CONTRA LA ANSIEDAD
Se han utilizado muchas clases de frmacos que actan en el SNC para la sedacin diurna
y el tratamiento de la ansiedad. Entre estos frmacos estn carbamatos del propanediol
(ejemplo, meprobamato y tibamato) , barbitricos.
Otros frmacos que se utilizan son ciertos agentes anticolinrgicos y
antihistamnicos. Entre ellos la hidroxizina.
Propranolol y otros antagonistas de los
receptores (-adrenrgicos pueden reducir los sntomas autonmicos que acompaan a
fobias situacionales especificas, otros frmacos antiadrenrgicos, entre ellos la clonidina.
Una nueva clase de agentes con efectos beneficiosos en los trastornos por ansiedad o
disforia de intensidad moderada, son las azapironas (azaspirodecanedionas), es la
buspirona.
CAPITULO 19
FRMACOS Y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUITRICOS
DEPRESIN Y MANA
El tratamiento de la depresin se basa en un grupo de agentes teraputicos
antidepresores. Los primeros frmacos que se utilizaron fueron los antidepresores
tricclicos, que ejercen efectos neurofarmacolgicos, adems de su accin primaria, que es
inhibir la captacin de noradrenalina (y serotonina) en las terminaciones nerviosas. Se
han empleado inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementa las concentraciones
cerebrales de muchas aminas.
El tratamiento de la mana y sus recurrencias, y de mana y depresin en el trastorno
bipolar, se basa, en el empleo de sales de litio; el litio resulta til tambin para tratar la
depresin bipolar y unipolar.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales

-depresin mayor y mana (o enfermedad manicodepresiva bipolar)- se expresan
principalmente por cambios del estado de animo. Cualquier extremo del animo puede
ocurrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y percepciones desordenadas y
delirantes, en muchos casos congruentes con el estado de animo predominante. A la
inversa, los trastornos psicticos pueden traer cambios concurrentes o secundarios del
animo, lo mismo que muchas enfermedades medicas. Esta sobreposicin de
padecimientos puede producir errores en l diagnostico y el tratamiento clnico. Con un
riesgo de morbilidad a todas las edades de casi 10% en la poblacin general, la depresin
mayor es una de las enfermedades mentales ms frecuentes; se distingue de los
sentimientos normales de pesar, tristeza y decepcin, y la disforia o la desmoralizacin se
relaciona a menudo con enfermedades medicas. En muchos casos el trastorno no se
diagnostica y no se trata. La depresin mayor se caracteriza por sentimientos profundos
de tristeza y desesperacin, pesimismo, agitacin y auto desprecio. Ocurren cambios
fsicos, ante todo en la depresin grave o melanclica, como insomnio e hipersomnio,
anorexia y perdida de peso, disminucin de la energa y la libido, y trastorno de los ritmos
circadianos normales de actividad, as como la temperatura corporal y muchas funciones
endocrinas. De 10 a 15% manifiestan conducta suicida. Los pacientes suelen
reaccionar bien a los frmacos antidepresores y, en los casos graves o resistentes al
tratamiento, a la terapia electro convulsiva (ECT). La decisin de tratar al paciente con
antidepresores se basa en el sndrome clnico de presentacin y en su gravedad, en sus
antecedentes personales y familiares. La mayor parte de antidepresores ejercen efectos
importantes en el metabolismo de los neurotransmisores de monomanas y sus
receptores, en particular noradrenalina y serotonina.
La mana y la alteracin, o la mezcla de mana y depresin (trastorno bipolar) se tratan con
frmacos antipsicticos o cales de litio, complementos en ocasiones con un sedante
potente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsivos para la prevencin de
recurrencia a largo plazo. La mana se caracteriza por elacin excesiva, matizada
tpicamente por disforia o caracterizada por irritabilidad, insomnio grave, hiperactividad,
habla y actividad incontrolables y trastornos de juicio.
ANTIDEPRESORES
Los primeros antidepresores fueron imipramina, amitriptilina.
Antidepresores
Nombre genrico Dosis y presentacin

Efectos adversos

Inhibidores de la recaptacin Dosis Dosis 1 2 3 4 5 6

de noradrenalina: ordinaria extrema expresado en nm.tricclicos de aminas terciarias mg/da mg/da ro por cruz (x)
Amitriptilina 100-200 25-300 3 3 3 3 2 2
Clomipramina 100-200 25-250 2 3 2 3 2 1
Doxepina 100-200 25-300 3 2 3 2 2 2
Imipramina 100-200 25-300 2 2 2 3 2 2
Trimipramina 75-200 25-300 3 3 2 3 2 2
Inhibidores de la recaptacin
de noradrenalina:
tricclicos de aminas secundarias
Amoxapina 200-300 50-600 1
Desipramina 100-200 25-300 0
Maprotilina 100-150 25-225 2
Nortriptilina 75-150 25-250 1
Protroptilina 15-40 10-60 0 2

1 1 2 1 1
2 2 2 3 1
1 1 2 1 1
1 3 2 1

Inhibidores de la recantacin
de serotonina
Fuoxetina 20-40 5-80 0 0 0 0 0 0
Fluvoxamina 100-200 50-300 0 0 0 0 0 0
Paroxetina 20-40 10-50 0 0 0 0 0 0
Sertralina 100-150 50-200 0 0 0 0 0 0
Venlafaxina 75-225 25-375 0 0 0 0 0 0
Antidepresores atpicos
Bupropion 200-300 100-450 0 0 0 0 4 0
Nefazodona 200-400 100-600 3 0 1 0 0 0
Trazodona 150-200 50-600 3 0 2 0 0 1
Inhibidores de la MAO

Fenelzina 30-60 15-90 1 0 3 0 0 1

Tranilcipromina 20-30 10-60 1 0 2 0 0
Selegilina 10 5-20 0 0 1 0 0 0

En efectos adversos la primera columna de nmeros se refiere al padecimiento:

1- sedacin, 2- efectos anticolinrgicos, 3- hipotensin,
4- efectos cardiacos, 5- convulsiones, 6- aumento de peso
0,insignificante; 1 (x) grado leve; 2 (xx) grado moderado; 3 (xxx) grado moderadamente
grave; 4 (xxxx) grado grave
Propiedades farmacolgicas
Son incompletos los conocimientos acerca de las propiedades farmacolgicas de los
frmacos antidepresores. l ms antiguo, la imipramina se puede considerar el
prototipo.
Sistema nervioso central. Cabe esperar que un frmaco antidepresor eficaz tenga un
efecto estimulante o elevador del animo cuando se administra a un sujeto normal. Esto
puede suceder con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepresores
atpicos de tipo estimulante, como el bupropion, no sucede as con los antidepresores
tricclicos.
La administracin de dosis teraputicas de la imipramina a sujetos normales produce
somnolencia, aturdimiento, disminucin leve de la presin arterial y algunos efectos
anticolinrgicos (ejemplo, boca seca, visin borrosa). Los sujetos se sienten cansados, y
tienen dificultad para concentrarse y pensar, estos efectos resultan desagradables y
producen disforia.
Si el frmaco se administra a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del
animo. Deben pasar dos o tres semanas para que se manifiesten los efectos
teraputicos de la mayor parte de los antidepresores.
Efectos en el sueo. Los antidepresores tricclicos se han utilizado en ocasiones como
hipnticos, por su propiedad sedante, este efecto puede resultar til en el tratamiento
inicial del paciente deprimido que no duerme bien. Frmacos del tipo de imipramina
disminuye l numero de despertares, incrementan el sueo de la etapa 4, aumentan en
grado notable la latencia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueo de movimientos
oculares rpidos (REM).

Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores tricclicos potencian acciones de

aminas bigenas al bloquear medios principales de inactivacin fisiolgica, que abarca
transporte o recantacin en las terminaciones nerviosas. La imipramina bloquea la
recaptacin de noradrenalina, tiene tambin efectos en la recantacin de serotonina. La
clomipramina ejerce efectos en la captacin de serotonina. La trimipramina es atpica
porque genera solo efectos dbiles en el transporte de amino aminas. Los congneres
secundarios de imipramina como desipramina y nortriptilina, son inhibidores potentes y
muy selectivos de la recantacin de noradrenalina. La venlafaxina influye en el
transporte de serotonina como de noradrenalina; en tanto la paroxetina tiene una
selectividad casi 10 veces mayor por el transporte de la serotonina.
Pueden establecerse generalizaciones tentativas. En primer lugar, el bloqueo del
transporte de la dopamina parece relacionarse con una actividad estimulante, mas que
antidepresiva. En segundo, la inhibicin de la captacin de serotonina puede producir
actividad antidepresiva. Por ultimo, la inhibicin de la captacin de noradrenalina
parece producir de manera sostenida dicha actividad.
Sistema nervioso autnomo. Los principales efectos de antidepresores tricclicos
parecen resultar de inhibidores del transporte de noradrenalina hacia las terminaciones
nerviosas adrenrgicas, y de antagonismo de las reacciones muscarnicas colinrgicas y (1adrenrgicas a los neurotransmisores autonmicos. Ejemplo, fenmenos como visin
borrosa, boca seca, estreimiento y retencin urinaria causados por las dosis teraputicas,
ponen de manifiesto acciones anticolinrgicas. La amitriptilina produce estos efectos con
gran frecuencia, la desipramina menos. Los antidepresores atpicos bupropin y
trazodona tienen propiedades anticolinrgicas muy dbiles.
Aparato cardiovascular. A dosis teraputicas, los antidepresores tricclicos generan
efectos importantes en el aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en peligro la
vida si ocurre sobre dosificacin. En el ser humano, la manife4stacion ms frecuente es
la hipotensin postural, taquicardia sinusal leve. Los cambios ECG ms relevantes
durante el empleo de imipramina y congneres consisten en inversin o aplanamiento de
las ondas T y pruebas de tiempos de conduccin prolongados, en proporcin con la
concentracin plasmtica; por arriba de 200 ng/ml. Puede ser tambin notable la
depresin directa del miocardio. Es posible que ocurran niveles potencialmente
peligrosos de depresin cardiaca si se administran a un paciente con un defecto de la
conduccin preexistente (como bloqueo de rama del haz de His) o a otro que s esta
tratando con antiarrtmicos de la clase I (bloqueador de la entrada de Na+). Como los
antidepresores tricclicos pueden causar hipotensin ortosttica, inducir arritmias en dosis
o concentraciones tisulares ms altas, e interactuar con otros frmacos.
Han de

administrarse con gran precaucin en cardipatas. Los antidepresores mas recientes,

como inhibidores de la recaptacin de serotonina y compuestos atpicos bupropion,
nefazodona y trazodona, tienen efectos depresivos (antiarrtmicos) mnimos, riesgo bajo
de inducir hipotensin, y margen alto de seguridad en caso de sobre dosificacin aguda.
A pesar de la evidente seguridad relativa de nuevos antidepresores, no se ha establecido
eficacia relativa en la depresin de pacientes de edad avanzada, con cardiopata o sin
ella. Evitar los antidepresores tricclicos de aminas terciarias (como amitriptilina) en los
sujetos cardipatas o de edad avanzada.
Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin. Los antidepresores tricclicos
se absorben bastante bien despus de su administracin oral. Suelen emplearse al
principio repartidos en varias dosis al da, sus vidas medias relativamente largas y sus
limites bastante amplios de concentraciones toleradas permiten una transicin gradual
hacia la dosis diaria nica administrada a la hora de dormir. Se logra con mayor
seguridad con dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina. Las dosis altas
de estos compuestos fuertemente anticolinrgicos pueden disminuir la actividad
gastrointestinal y el tiempo de vaciamiento gstrico, absorcin ms lenta o errtica.
Las concentraciones plasmticas alcanzan su mximo de 2 a 8 horas, se pueden retrasar
hasta 12 horas. Se puede usar intramuscular en algunos antidepresores tricclicos
(amitriptilina y clomipramina) en los pacientes anorxicos gravemente deprimidos.
Una vez absorbidos, se distribuyen con amplitud. Se fijan con firmeza a protenas
plasmticas y a constitutivos tisulares. Las concentraciones plasmticas entre 100 y 250
ng/ml. Se pueden esperar efectos txicos cuando pasan de 500 ng/ml, y las cifras que
pasan de 1 (g/ml pueden ser letales.
La inactivacin y la eliminacin de la mayor parte de los antidepresores se producen
durante un periodo de varios das. La mayor parte de los compuestos tricclicos se han
eliminado casi por completo en plazo de 7 a 10 das. Un antidepresor tricclico de accin
prolongada es la protriptilina (vida media de casi 80 horas) Vida media de la prtina es
aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado vida media global a valores de
hasta 150 a 200 h, por lo que su eliminacin requiere varias semanas. La bupropin
(vida media de casi 12 h), trazodona y venlafaxina (vida media de cerca de seis horas. La
vida media de la nefazodona (aproximadamente de 18 h.), y la de su metabolito
hidroxiactivo es breve (unas tres horas). Los nios metabolizan los antidepresores con
mayor rapidez, y los pacientes mayores de 60 aos de edad lo hacen con mayor lentitud
que los adultos jvenes.
Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando se administran por va
oral. Producen inhibicin mxima de la MAO en plazo de cinco a 10 das.

Tolerancia y dependencia fsica. Tiende a desarrollarse alguna tolerancia a la sedacin y

a los efectos autonmicos de imipramina. Algunos pacientes manifiestan dependencia
fsica de los antidepresores tricclicos, con malestar, escalofros, coriza y mialgias despus
de la interrupcin repentina de las grandes dosis de este frmaco. Por tanto, es
conveniente interrumpir gradualmente la administracin de un antidepresor tricclico
durante una semana o ms.
Se sospecha una forma ms sutil de reaccin de abstinencia con diversos compuestos
psicotrpicos. Este riesgo se puede reducir mediante interrupcin gradual de la
medicacin duradera.
Reacciones toxicas y efectos adversos. Son relativamente frecuentes los efectos
adversos de los antidepresores tricclicos. La mayor parte de estas reacciones consisten
en efectos antimuscarnicos y toxicosis cerebral, la cardiotoxicosis y la hipotensin
ortosttica plantean tambin problemas graves. Las consecuencias clnicas de los
efectos antimuscarnicos consisten en boca seca y sabor amargo o metlico, malestar
epigstrico, estreimiento, mareos, taquicardia, palpitaciones, visin borrosa y retencin
urinaria. Deben tomarse precauciones en varones con hipertrofia prosttica.
Queja
muy comn, es la sudacin excesiva. Debilidad y fatiga son atribuibles a los efectos
centrales de estos frmacos. Los pacientes de edad mayor sufren mas mareos,
hipotensin postural, estreimiento, retraso de la miccin, edema y temblores
musculares.
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedacin o excitacin de la conducta. Los
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina plantean un riesgo alto de inducir
nuseas y vmito, cefalalgia y disfuncin sexual, incluso trastornos de eyaculacin. La
fluoxetina s a relacionado con agitacin e inquietud. El bupropin puede actuar como
estimulante, con agitacin, anorexia y trastornos del sueo. La trazodona sedante con
riesgo de inducir hipotensin, en sujetos de edad avanzada. Se ha relacionado con
priapismo en varones y con taquiarritmias ventriculares.
Otro efecto adverso de antidepresores es la transicin, en algunos pacientes, de la
depresin a la excitacin hipomanaca o maniaca, o hacia un estado maniaco depresivo
disfrico y agitado mixto.
Adems son frecuentes la confusin y el delirio. Problemas de memoria y concentracin;
en casi 10 % de los pacientes (30% de mayores de 50 aos de edad).
Otro efecto txico de los antidepresores tricclicos es el mayor riesgo de convulsiones
tonicoclnicas. Este riesgo parece ser grande, en especial con el bupropin a dosis
mayores de 500mg, y con la maprotilina a dosis mayores de 250 mg/da.
Un efecto oftalmolgico adverso frecuente de cualquier medicamento con potencia
anticolinrgica es la perdida de la acomodacin, como ocurre con los antidepresores

tricclicos. Es infrecuente que produzca glaucoma. El riesgo mayor en pacientes de

edad avanzada con glaucoma de ngulo estrecho. Se puede utilizar antidepresores
tricclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosigue con la administracin de gotas
oftlmicas de pilocarpina.
Entre los diversos efectos txicos de los antidepresores tricclicos se encuentran ictericia,
leucopenia y erupciones muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual es el aumento de
peso, salvo en el caso del bupropin y de los inhibidores de la recaptacin de serotonina;
suelen atribuirse a incremento del apetito. En varones y mujeres, se ha sealado
tambin retraso del orgasmo o impotencia orgsmica, manifestaciones comunes de
inhibidores de la recaptacin de serotonina, antidepresores tricclicos.
Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg de imipramina, cabe
esperar intoxicacin grave con dosis superiores a 1 000mg. Si un sujeto gravemente
deprimido y manifiesta ideacin suicida, lo sensato ser vigilarlo de manera constante,
administrarle solo medicacin para una semana o elegir un frmaco menos peligroso.
En caso de intoxicacin aguda con un antidepresor tricclico. Patrn caracterstico es una
fase breve de excitacin e inquietud, a veces con mioclona, convulsiones tonicoclnicas o
disfona, a lo que sigue desarrollo rpido de coma, en muchos casos con depresin
respiratoria, hipoxia, disminucin de los reflejos, hipotermia e hipotensin. Sobre todo
con antidepresores que tienen una potencia antimuscarnica, los efectos anticolinrgicos
son sobresalientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de ruidos
intestinales, retencin urinaria y taquicardia u otras arritmias cardiacas. En etapa
crucial, el paciente debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo
respiratorio apropiado y, si es necesario, tambin cardiovascular, lavado gstrico, la
administracin de carbn activado para que adsorba al frmaco en el intestino. La etapa
comatosa desaparece de manera gradual, de uno a tres das. Es caracterstico un
periodo ulterior de excitacin y delirio, el riesgo de arritmias cardiacas peligrosas para la
vida.
En ocasiones el salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
alivian muchos de los signos antimuscarnicos y neurotxicos.
En estos casos, especialmente difciles de tratar la toxicosis cardiaca y la hipotensin. El
corazn suele encontrarse hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardiaco
alto. Los efectos de los frmacos en el sistema de conduccin de His-Purkinje se
manifiestan por larga duracin de complejo QRS. Esta contraindicado administrar
glucsidos cardiacos y frmacos antiarrtmicos con quinidina o procainamida, pero se ha
utilizado sin riesgo fenilhidantona, til para suprimir las convulsiones. Se ha
recomendado antagonistas de los receptores (-adrenrgicos y Lidocana, diazepam; quiz
sea necesario tratar tambin hipoxia, hipertensin o hipotensin, lo mismo que acidosis
metablica.
Las reacciones toxicas por sobre dosificacin de un inhibidor de la MAO pueden

presentarse en cuestin de horas. Los efectos de la sobredosificacin se encuentran

agitacin, alucinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones, hay tambin
hipotensin, hipertensin. El tratamiento de intoxicaciones plantea un problema, a
menudo da buenos resultados la teraputica conservadora.
Los posibles efectos txicos de los inhibidores de la MAO son mas variados, y en potencia
mas graves. Los ms peligrosos son los que afectan a hgado, cerebro y aparato
cardiovascular.
Otro problema es la estimulacin central excesiva, que da por resultado temblores,
insomnio e hiperhidrosis, agitacin y conducta hipomanaca, alucinaciones y confusin,
convulsiones.
Algunos otros efectos adversos, menos graves; mareo y vrtigo, cefalalgia, inhibicin de la
eyaculacin, dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visin borrosa y
erupciones cutneas, estreimiento (pero no se conoce su causa).
Interacciones con otros frmacos. La fijacin de los antidepresores tricclicos a la
albmina puede reducirse por competencia con fenilhidantona, fenilbutazona, cido
acetilsaliclico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. Otras interacciones que
pueden potenciar los efectos de los antidepresores tricclicos se deben a interferencia de
su metabolismo en el hgado. Con frmacos neurolpticos, metilfenidato y algunos
esteroides, anticonceptivos orales. Los barbitricos, el tabaquismo, pueden incrementar
el metabolismo heptico de los antidepresores al inducir a los sistemas enzimticos
microsmicos.
Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y otros sedantes. Tienen
interacciones relevantes y peligrosas con las aminas bigenas, como
noradrenalina. Bloquean los efectos de las aminas de accin indirecta, como la tiramina,
que debe ser captada por las neuronas simpticas para que se descargue
noradrenalina. Un mecanismo semejante guanetidina.
Se han observado una interaccin entre frmacos particularmente grave, pero
infrecuente, despus de la administracin simultanea de un inhibidor de la MAO y un
antidepresor tricclico. El sndrome producido puede consistir en toxicosis grave del
SNC, caracterizado por hiperpirexia, convulsiones y coma.
Los antidepresores tricclicos se pueden utilizar sin riesgo durante la teraputica
electroconvulsiva, pero suele omitirse la dosis previa a cada sesin de esta clase.
Adems de su tendencia, a inhibir el metabolismo de los antidepresores tricclicos, los
neurolpticos y otros frmacos, inhibidores de la recaptacin de serotonina, la
clomipramina e indolaminoacidos como el triptfano, los inhibidores de la MAO. Otros
medicamentos con propiedades de la serotonina(ejemplo, buspirona, dextrometorfan,
fenfluramina). El sndrome resultante se denomina sndrome de serotonina. Este

sndrome incluye inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones musculares y mioclona,

hiperreflexia, sudacin, ereccin del pene, escalofros y temblor, en preludio de una
intoxicacin mas grave, convulsiones y coma. Esta reaccin suele corregirse sola; no se
ha valorado la utilidad de antagonistas de serotonina ni otras intervenciones con
antdotos.
El empleo de precursores de la aminas bigenas puede producir acciones notables cuando
se administran despus de haber utilizado inhibidores no selectivos de la MAO. La
administracin concurrente de levodopa y un inhibidor de la MAO generara agitacin e
hipertensin.
Las crisis hipertensivas son efectos txicos graves de los inhibidores de la MAO. Algunos
quesos podran contener una amina presora o una sustancia capaz de liberar a las
catecolaminas almacenadas. Se considero a la tiramina la sustancia causal. La
ingestin promedio de queso naturales envejecidos proporciona tiramina suficiente para
provocar un incremento notable de la presin arterial y otros cambios
cardiovasculares. Se requieren mas de 10 mg de tiramina para generar hipertensin
importante, los ms peligrosos son los quesos envejecidos.
En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a veces sobreviene la
muerte. La cefalalgia es un sndrome frecuente, y la crisis hipertensiva suele concurrir
con fiebre. Nunca administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora la presin
arterial cuando esta tomando un inhibidor de la MAO. Se puede observar tambin estas
crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a aminas
simpaticomimticas, metildopa o dopamina, reserpina, guanetidina. Para el tratamiento
de las crisis hipertensivas se recomienda un frmaco de bloqueo (-adrenrgico de accin
breve (ejemplo, fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por va intravenosa) o un bloqueador
del canal de Ca2+ como nifedipina. No se recomienda la tranilcipromina para sujetos
mayores de 60 aos de edad, ni para aquellos que portan cardiopata o hipertensin o en
riesgo de accidentes apoplticos.
Aplicaciones teraputicas. Adems de su empleo en el sndrome de depresin mayor del
adulto, til en muchos trastornos psiquitricos. Entre las aplicaciones actuales se
encuentran la supresin rpida, por temporal, de la enuresis en nios y en pacientes
geritricos, por mecanismos inciertos; son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg de
imipramina antes de acostarse.
Otro trastorno es la hiperactividad con dficit de atencin, presente en nios y adultos, y
en el cual parecen ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina. Desipramina y
nortriptilina son eficaces para tratar incluso trastornos graves de ansiedad, incluso el
sndrome de pnico y la agorafobia, as como la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el
trastorno de pnico, los antidepresores tricclicos y los inhibidores de la MAO han

resultado muy eficaces. Estos compuestos se emplean en el tratamiento del trastorno

de estrs postraumtico, que se caracteriza por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos
de los sucesos traumticos y anormalidades del sueo.
En el trastorno de pnico,
frmacos mas estudiados son imipramina y fenelzina y quiz tengan eficacia tambin los
inhibidores de la recaptacin de serotonina, que hoy son los frmacos preferidos para
tratar la enfermedad obsesiva-compulsiva.
Diversos trastornos psicosomticos pueden reaccionar en parte al tratamiento con
antidepresores, de tipos tricclicos, inhibidores de la MAO o inhibidores de la recaptacin
de serotonina. Entre estos destacan bulimia nerviosa; enfermedades con dolor crnico,
incluso sndrome neuropticos diabticos y perifricos de otros tipos y fibromialgia; ulcera
pptica y sndrome de colon irritable y, por ultimo, fatiga crnica, cataplexia, jaqueca o
migraa y apnea del sueo. Estos trastornos pueden tener o no alguna relacin
psicobiolgica con los padecimientos emocionales.
FRMACOS ANTIMANIACOS ESTABILIZADORES DEL ANIMO
Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatra en 1949 en el tratamiento de la
mana en EE UU hasta 1970. En la actualidad, hay seguridad como eficacia de las sales
de litio para tratar la mana y prevenir las crisis recurrentes de la enfermedad maniaco
depresiva. Hasta la fecha los mejores equivalentes o auxiliares del litio son los
anticonvulsivos carbamazepina y cido valproico.
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo XIX se emplearon sales de litio para
tratar la gota. Se utiliz bromuro de litio como sedante en pacientes (maniacos) como
anticonvulsivo. Finales del decenio de 1940, el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
hoy desaconsejable. En 1949 se estableci efecto efectivo en la mana.
Propiedades qumicas. El litio es l ms ligero de los metales alcalinos (grupo Ia); las
sales de este catin monovalente comparte algunas caractersticas con las de Na+ y K+
pero no con otras.
Propiedades farmacolgicas
Las concentraciones teraputicas del ion litio (Li+) no generan casi efectos psicotrpicos
perceptibles en los individuos normales. No es un sedante, un depresor o un
euforizante. Sigue sin dilucidarse el mecanismo precisin de accin del Li+ como agente
estabilizador del nimo. Una caracterstica del Li+ es que tiene un gradiente de
distribucin relativamente pequeo a travs de las membranas biolgicas, a diferencia del

Na+ y el K+, puede sustituir al Na+ en el apoyo de un solo potencial de accin en una
clula nerviosa, no puede conservar los potenciales de membrana.
Sistema nervioso central. Adems de las especulaciones de la distribucin alterada de
los iones en el SNC, se presentaron inters en los efectos de las concentraciones bajas del
Li+ en el metabolismo de las monomanas bigenas.
En el tejido enceflico de animales, el Li+, a concentraciones de 1 a 10 meq/L, inhibe la
secrecin de noradrenalina y dopamina. El Li+ puede incluso intensificar la descarga de
serotonina, en el hipocampo. Puede alterar la recaptacin y el almacenamiento
presinptico de catecolaminas. Puede inhibir los efectos de los agentes bloqueadores de
los receptores para producir hipersensibilidad en ellos. El Li+ modifica las reacciones
hormonales mediadas por la adenililciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos.
Absorcin, distribucin y eliminacin. El Li+ se absorbe con facilidad y casi por completo
a partir del tubo digestivo en 8 horas, con concentraciones plasmticas mxima de dos a
cuatro horas despus de administrar una dosis oral. Los preparados de liberacin lenta
ofrece una velocidad ms lenta de absorcin. Sin embargo, su absorcin puede ser
variable. El Li+ se distribuye inicialmente en l lquido extracelular, y a continuacin se
acumula de manera gradual en diversos tejidos. El volumen final de distribucin (0.7 a
0.9 L/kg) se aproxima al de agua corporal total, y es mucho ms bajo que el de la mayor
parte de los otros agentes psicotrpicos lipfilos y fijos a protenas. Su paso por la
barrera hematoenceflica es lento, y cuando se alcanza un estado de saturacin la
concentracin del ion en el lquido cefalorraqudeo es de 40 a 50% de la concentracin
plasmtica. El ion no se fija a protenas plasmticas.
Se elimina por la orina una proporcin aproximada de 95% de una sola dosis. Se excreta
durante una fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a lo que sigue
excrecin lenta durante los 10 a 14 das siguientes. La vida media es de 20 a 24
h. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobreviene una fase rpida de
eliminacin renal, seguida de una fase lenta de 10 a 14 das. Como 80% del Li+ filtrado
se resorbe por los tbulos renales proximales, la depuracin renal de este ion es
aproximadamente de 20% la de la creatinina, y varia entre 15 y 30 ml/min.
Poco ms
baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min). La carga con Na+ produce un
incremento pequeo de la excrecin del Li+, pero la deficiencia de Na+ promueve un
grado clnicamente importante de retencin del Li+.
Los preparados son comprimidos o cpsulas de carbono de litio. Se disponen tambin
compuestos de liberacin lenta, de una presentacin liquida de citrato de Li+ (con 8 meq
de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 ml de una cucharadita de citrato en forma
lquida).

El Li+ no se prescribe por dosis; mas bien medir la concentracin del ion en la
sangre. Las cifras consideradas eficaces y seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25
meq/L; se recomiendan limites maniacos o hipomanacos. Se consideran valores
adecuados ms bajos 0.5 a 0.75 meq/L, para prevenir la enfermedad maniaco depresiva
recurrente Estos valores son muestras de suero o plasma obtenidas 10 2 h despus de
la ultima dosis oral del da. La concentracin recomendada suele lograrse con dosis de
900 a 1 500 mg de carbonato de litio al da en pacientes externos, y de 1 200 a 2 400
mg/da en sujetos maniacos hospitalizados.
La farmacocintica varia mucho entre los sujetos, el volumen de distribucin y depuracin
es estable. Se puede complicar un rgimen establecido por periodos ocasionales de
perdida de Na+, o con las perdidas y restricciones de lquidos y electrlitos.
La mayor parte de reabsorcin tubular renal del Li+ parece producirse en el tbulo
proximal. Aun as, puede incrementarse la retencin de este ion con cualquier diurtico
que produzca deficiencia de Na+ tiazida, diurticos osmticos, acetazolamida o
aminofilina. El triamtereno puede incrementar la excrecin de este ion, la
espironolactona no incrementa la excrecin del Li+. Algunos antiinflamatorios no
esteroides (indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar la resorcin tubular renal
proximal del Li+ y, por tanto, incrementan las concentraciones plasmticas hasta valores
txicos.
Menos de 1 % del Li+ se elimina por las heces, y 4 a 5% se excreta en el sudor. El Li+ se
elimina en la saliva en cifras cercanas al doble de las plasmticas, su concentracin en las
lagrimas es mas o menos la misma que en el plasma. Se excreta tambin en la leche
humana, las mujeres que reciben Li+ no deben amamantar.
Reacciones toxicas y efectos adversos. La presencia de intoxicacin se relaciona con la
concentracin plasmtica del Li+ y su tasa de incremento despus de la
administracin. La intoxicacin aguda se caracteriza por vomito, diarrea profusa,
temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones. Es ms probable que ocurran sntomas de
intoxicacin leve y consisten en nauseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea, sedacin y
temblor fino. Los efectos ms graves ataen al sistema nervioso central y consisten en
confusin mental, hiperreflexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos
neurolgicos de pares craneales y focales, que progresan hasta coma y muerte; en
ocasiones, la lesin neurolgica es irreversible. Otros efectos txicos son arritmias
cardiacas, hipotensin y albuminuria. Son frecuentes efectos adversos como nuseas,
diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y aumento de peso.
El tratamiento con Li+ se acompaa, al principio, de incremento transitorio en la excrecin
de 17-hidroxicorticosteroides, Na+, K+ y agua. No suele persistir mas de 24 h. Se
retiene Na+, y en algunos casos se produce edema pretibial.

Algunos pacientes tratados con Li+ desarrollan aumento tiroideo difuso, no hipersensible
y benigno, puede ir precedido de tiroiditis. Se incrementa la captacin tiroidea de 131I,
puede aumentar la secrecin de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos
parecen deberse a interferencia en la yodacin de la tiroxina y, a la sntesis de
tiroxina. En quienes desarrollan bocio, la interrupcin o el tratamiento con hormona
tiroidea da por resultado retraccin de la glndula.
Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+ este efecto adverso se puede
reducir si se efecta la administracin una vez al da. La poliuria desaparece al terminar
el tratamiento con Li+. Se han encontrado cambios inflamatorios crnicos en el tejido
renal de biopsia; debe vigilarse las concentraciones plasmticas de creatinina y el volumen
urinario durante el empleo prolongado del Li+.
Este ion tiene tambin una accin dbil en el mecanismo de los carbohidratos.
El empleo prolongado de Li+ genera depresin benigna y reversible de la onda T del ECG.
El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento difuso, espectro de
frecuencia ampliado y potenciacin con desorganizacin del ritmo de fondo. Se han
informado convulsiones en pacientes no epilpticos. La miastenia grave puede
empeorar durante el tratamiento con este elemento.
La administracin prolongada de Li+ produce un incremento benigno sostenido de los
leucocitos polimorfo nucleares circulantes, se corrige una semana de concluido el
tratamiento.
Puede ocurrir reacciones alrgicas como dermatitis y vasculitis. Un problema frecuente
es el empeoramiento del acne vulgar, y algunos pacientes pueden mostrar alopecia leve.
El empleo de Li+ durante el principio del embarazo se puede acompaar de incremento de
la incidencia de anomalas cardiovasculares del neonato. Anomala de Epstein
(malformacin de la vlvula tricspide, de 1:20 000 recin nacidos vivos. Los
anticonvulsivos antimaniacos cidos valproico y quiz carbamazepina tiene un riesgo
concurrente de generar espina bfida irreversible que puede exceder de 1:100.
Tratamiento de la intoxicacin con litio. No se cuenta con un antdoto especifico para la
intoxicacin por litio, y el tratamiento es de sostn. Se debe corroborar que el paciente
no sufra deficiencia de Na+ y agua. La dilisis eficaz para retirar el ion del cuerpo,
considerarse su uso en intoxicaciones graves.
Interacciones con otros frmacos. Interacciones entre el litio y los
diurticos.
Diurticos tiazdicos, lo mismo que la amilorida, puede corregir la diabetes
inspida nefrgena causada por dicho elemento. La retencin del litio puede limitarse
durante la administracin de la amilorida, furosemida. Con frecuencia, se administra
litio junto con antipsicticos, sedantes y antidepresores. Puede incrementar la toxicidad

del litio en el SNC cuando se combina con haloperidol. La retencin urinaria que resulta
de los efectos anticolinrgicos. Algunos antiinflamatorios no esteroides puede disminuir
la depuracin e incrementar las concentraciones plasmticas del litio; parece ser
particularmente con la indometacina; tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, sulindac
y cido acetilsaliclico.
Aplicaciones teraputicas.
En la enfermedad maniaco depresiva (trastorno
bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal solo en pacientes con ingestin normal de
Na+ y funciones cardiacas y renal tambin normales. El Li+ se utiliza como equivalente
o como auxiliar de los antidepresores en la depresin recurrente grave. La utilidad del
Li+ en la teraputica de trastornos de la infancia que se caracterizan por mana y
depresin del tipo del adulto, o por crisis de cambios del animo y la conducta.
Se ha valorado el Li+ en otros trastornos con crisis e incluso disforia premenstrual, crisis de
abuso del alcohol y crisis de violencia. Se han aprovechado los efectos colaterales del Li+
en el tratamiento del hipertiroidismo y el sndrome de secrecin inapropiada de ADH, para
eliminar las leucopenias espontneas o inducidas por frmacos con beneficios limitados.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
Los trastornos emocionales )trastornos afectivos) son extremadamente frecuentes en la
prctica mdica general, en psiquiatra. La gravedad abarca un espectro amplio, desde las
reacciones normales de pesar y la distimia, hasta respuestas incapacitantes graves que
pueden culminar en la muerte. El riesgo de suicidio en trastornos afectivos mayores
durante toda la vida es de 10 a 15%. Cierto que los sentimientos humanos de pesar,
tristeza y decepcin no siempre son indicacin para dar una teraputica medica, e incluso
los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta de remisin espontnea, a condicin
de que pase tiempo suficiente.
En consecuencia, los antidepresores y antimaniacos se
reservan para las alteraciones emocionales ms graves o incapacitantes, y los resultados
ms satisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presentan enfermedades
moderadamente graves con caractersticas endgenas o melanclicas sin rasgos
psicticos.
La depresin geritrica incluye un exceso de enfermedades crnicas y psicticas, que
tienden a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por si solo, pero que puede
evolucionar menos con teraputica electro convulsiva o cuando se aaden un
neurolptico o amoxapina.
Entre 1960 y 1990, los antidepresivos tricclicos del grupo de la imipramina eran los
antidepresores estndar sobre los que se baso la investigacin y del ejercicio clnico. Las
tendencias actuales aceptan los inhibidores de la captacin de serotonina recientes

y menos txicos. Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para aquellos que no
reaccionan por lo menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor tricclico
estndar, solo o con litio, o con una dosis baja de hormona tiroidea.
La evolucin natural de la depresin mayor espordica consiste en que cada crisis tiende a
remitir de manera espontnea en plazo de seis a 12 meses; hay riesgo de recada, despus
de interrumpir tratamiento antidepresivo con buenos resultados.
Este riesgo es de 50%
en plazo de seis meses, y de 65 a 70% a un ao de vigilancia, que se incrementa a 85% a
los tres aos. Para reducir este riesgo; lo mejor es proseguir con la medicacin
antidepresiva durante no menos de seis meses depuse de la recuperacin clnica total
manifiesta.
La bibliografa contiene informes de casos de posible tolerancia a los efectos
teraputicos de los antidepresores despus de administracin prolongada.
Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general frmacos de segunda o tercera
eleccin en el tratamiento de la depresin grave.
En los ltimos aos, la intolerancia o la proteccin incompleta por el uso prolongado del
Li+ en la enfermedad bipolar han hecho que se consideren tratamientos
alternativos. Los frmacos mejor establecidos son dos anticonvulsivos, carbamazepina y
cido valproico, que han mostrado actividad antimaniaca y acciones estabilizadoras del
animo.
CAPITULO 20
FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS
Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores. Se han identificado
mas de 40 formas diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilpticas suelen producir
alteraciones transitoria del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesin
corporal. El tratamiento es asintomtico, los frmacos disponibles inhiben las
convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni con mtodos de curacin. Para el
paciente, cumplir con el rgimen prescrito es un problema de primer orden, dada la
necesidad de tratamiento a largo plazo, los agentes teraputicos conllevan efectos
adversos.
Los mecanismos de accin de los frmacos anticonvulsivos encajan en tres categoras
principales. Los medicamentos eficaces contra las formas ms frecuentes de crisis
epilpticas, que son las convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria,
parecen actuar por dos mecanismos. Uno limita la activacin repetitiva y sostenida de
una neurona, por estado inactivado de los canales de Na+ activados por voltaje. El otro
en un incremento de la inhibicin sinptica mediada por cido gamma-aminobutrico

(GABA). Los frmacos eficaces contra crisis de ausencia, limitan la activacin de un canal
del Ca2+.
TERMINOLOGA Y CLASIFICACIN DE LAS CONVULSIONES EPILPTICAS
l termino convulsin es un trastorno transitorio de la conducta, causado por la activacin
desordenada, sincrnica y rtmica de neuronas cerebrales. Epilepsia trastorno de la
funcin cerebral que se caracteriza por el surgimiento peridico e impredecible de
convulsiones. Estas pueden ser no epilpticas cuando se evocan en un cerebro normal
mediante electrochoque o agentes convulsivos qumicos, o epilpticas. Los frmacos
de uso actual inhiben las convulsiones, denominndolos anticonvulsivos.
Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral. Las crisis
epilpticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en
un sitio cortical, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos hemisferios desde el
principio. Las manifestaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen de las
funciones que ejerza normalmente el sitio de la corteza donde se originan las
convulsiones. Ejemplo. La crisis convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona
con sacudidas clnicas de la parte del cuerpo controlada por esa regin de la
corteza. Una convulsin parcial simple se vincula con preservacin del conocimiento o
estado de conciencia. Una convulsin parcial compleja conlleva un trastorno del
conocimiento. La mayor parte de las convulsiones parciales complejas se originan en el
lbulo temporal. Ejemplo de convulsiones generalizadas las de ausencia, las mioclnicas
y las tonicoclnicas.
CLASIFICACIN DE CONVULSIONES EPILPTICAS
CONVULSIONES PARCIALES:
Parciales simples
Caractersticas Diversas manifestaciones que dependen de las regiones de la corteza
activada por la crisis convulsiva (ej., Si la corteza motora representa al pulgar izquierdo, se
producen sacudidas de dicho dedo; si la corteza somatosensorial representa al pulgar
izquierdo, se producirn parestesias del pulgar izquierdo) que duran aproximadamente 20
a 60 s. El aspecto clave es la conservacin del conocimiento.
Anticonvulsivos clsicos carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital, primidona y
valproato
Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina
Parciales complejas
Caractersticas Perdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min., en muchos casos

aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agitar la mano.

Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y
valproato
Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina
Parciales con convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria.
Caractersticas la convulsin simple o parcial compleja evoluciona hasta convulsiones
tnico clnica, con perdida del conocimiento y contracciones sostenida (tnicas) de los
msculos de todo el cuerpo, a lo que siguen periodos de contraccin (convulsiones
clnicas), que en su forma caracterstica duran uno a dos minutos.
Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y
valproato
Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Gabapentina y lamotrigina
CONVULSIONES GENERALIZADAS:
Crisis de ausencia
Caractersticas Inicio repentino de perdida del conocimiento, aunado a mirada fija e
interrupcin de las actividades que se estaban efectuando, y que dura de manera
caracterstica menos de 30 segundos.
Anticonvulsivos clsicos Clonazepam, etosuximida y valproato
Frmacos anticonvulsivos de creacin reciente Lamotrigina
convulsin mioclnica
Caractersticas Contraccin muscular breve (quiz de un segundo de duracin) de
tipo choque elctrico ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.
Anticonvulsivos clsicos Valproato
convulsin tnico clnica
Caractersticas Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales con
convulsiones tonicoclnicas generalizadas de manera secundaria, salvo que no van
precedidas por una convulsin parcial.
Anticonvulsivos clsicos Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y
valproato
Aparte de las clasificaciones de las convulsiones epilpticas, existe otro que especifica los
sndromes epilpticos, es decir, grupos de sntomas que suelen concurrir y que incluyen
tipo de convulsin, causa, edad de inicio y otros factores. Se ha identificado mas de 40
tipos distintos de sndromes epilpticos, clasificados en epilepsias parciales y epilepsias
generalizadas. Las parciales constituyen cerca de 60 % de todas las formas de
epilepsia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en lesin de alguna parte de la
corteza, como tumor, malformacin del desarrollo, lesin por traumatismo o

choque. Con menor frecuencia hay un origen gentico. Las epilepsias generalizadas
suelen caracterizarse por uno o ms de los tipos de convulsiones y constituyen casi 40 %
de todas las formas epilpticas. La causa suele ser gentica. La epilepsia generalizada
ms comn se denomina epilepsia mioclnica juvenil, y representa cerca del 10 % de
todos los sndromes. La edad de inicio suele ser el principio de la adolescencia, y el
trastorno se expresa por convulsiones mioclnicas y tonicoclnicas y por crisis de
ausencia.
NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES Y FRMACOS ANTICONVULSIVOS
Epilepsias parciales. Hace mas de un siglo, John Hughlings Jackson, postulo que las
convulsiones eran causadas por descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rpidas y
locales de la sustancia gris , y que sobrevena una crisis convulsiva generalizada cuando el
tejido cerebral normal se vea invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco
anormal. En el decenio de 1930, por actividad elctrica a partir de piel cabelluda del ser
humano, demostr que las diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades de la
excitabilidad neuronal.
Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A diferencia de las convulsiones
parciales originadas en regiones de la corteza cerebral, las convulsiones de inicio
generalizado se originan en la activacin reciproca del tlamo y de dicha corteza. Entre
las diversas formas estn las crisis de ausencia dio origen a la idea de que sincronizaba
descargas convulsivas una estructura situada en el tlamo el tallo enceflico
Criterios genticos en las epilepsias. Epilepsias parciales.
Casi todos los casos de
epilepsia parcial en seres humanos parecen ser adquiridos a travs de una lesin focal de
la corteza. La epilepsia parcial se hereda conforme a un patrn mendeliano.
FRMACOS ANTICONVULSIVOS: CONSIDERACIONES GENERALES
Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgnico sinttico en el que se
reconoci actividad anticonvulsiva (Hauptmann, 1912); sus propiedades sedantes para
suprimir las convulsiones. Merritt y Putnam (1938) describieron que la fenilhidantoina
suprima las convulsiones sin generar efectos sedantes. Los medicamentos que
aparecieron antes de 1965 fenobarbital; fenilhidantoina, oxazolidindionas y
succinimidas. Sustancias despus de 1965 son benzodiazepinas (Clonazepam y
clorazepato), un iminoestilbeno (carbamazepina), cido carboxlico (cido valproico),
feniltriazina (lamotrigina)

Aspectos teraputicos. El frmaco anticonvulsivo ideal suprimir todas las convulsiones,

sin generar efectos adversos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medicamentos
de uso actual logran el control de la actividad convulsiva, no sin causar, en muchos casos,
efectos adversos que varan en gravedad desde trastorno mnimo del SNC hasta muerte
por anemia aplstica o insuficiencia heptica. l mdico afronta, el riesgo de seleccionar
el frmaco apropiado o la combinacin que logre el mejor control de las convulsiones, a
nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se pueden suprimir las
convulsiones hasta en 50 % de los pacientes, y esta supresin mejora en grado importante
en una proporcin adicional de 25 %. Se obtienen mejores resultados en pacientes con
diagnostico reciente, lo cual depende de factores como tipo de actividad convulsiva,
antecedentes familiares y gravedad de las anomalas neurolgicas concomitantes.
Para reducir la toxicidad, suele buscar el tratamiento con un solo frmaco. Si no se
eliminan las convulsiones con concentraciones plasmticas adecuadas del medicamento
inicial, se prefiere sustituir al primer frmaco por un segundo. Quiz se requiera
teraputica con frmacos mltiples, en especial cuando ocurren dos o ms tipos de
convulsiones en el mismo paciente.
El rgimen teraputico final debe determinarse segn la valoracin clnica del efectos y la
toxicidad.
HIDANTOINA
Fenilhidantoina
La fenilhidantoina (difenilhidantoina; Dilantin) es eficaz contra todos los tipos de
convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no contra las crisis de ausencia.
Historia. Biltz sintetizo la fenilhidantoina en 1908, su actividad anticonvulsiva no se
descubri hasta 1938
Este frmaco no es sedante a dosis ordinarias.
Efectos farmacolgicos. Sistema nervioso central. La fenilhidantoina actividad
anticonvulsiva sin producir depresin general del SNC. A dosis toxicas, puede originar
signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de rigidez de descerebracin.
La fase tnica caracterstica se puede abolir por completo, pero quiz intensifique y
prolongue la fase convulsiva clnica residual.
Mecanismo de accin. La fenilhidantoina limita la activacin repetitiva de los
potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de las neuronas de la
medula espinal. Este efecto es mediado por retraso en la velocidad de recuperacin de

los canales del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivacin.

Propiedades farmacocinticas. Se ven influidas, por su solubilidad acuosa limitada y su
eliminacin dependiente de la dosis.
La fenilhidantoina es un cido dbil, con una pKa de casi 8.3; su solubilidad en agua es
limitada, incluso en el intestino. Tras la inyeccin intramuscular el frmaco se precipita
en el sitio de inyeccin y se absorbe con lentitud y de manera impredecible; por tanto, no
ha de darse nunca por esta va.
Por va oral, la absorcin es lenta, a veces variable, y en ocasiones incompletas. Puede
ocurrir concentracin plasmtica, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir
concentracin plasmtica tres horas despus de administrar una sola dosis, o de manera
tarda, hasta 12 h despus. Despus de su absorcin se distribuye con rapidez por todos
los tejidos.
Se fija (casi 90 %) en protenas plasmticas, principalmente albmina. La fijacin
fraccionada en los tejidos, entre ellos el cerebro, es aproximadamente la misma que la del
plasma. El volumen es de casi 0.6 L/kg. La concentracin en LCR es igual a la del
plasma.
Menos de 5 % se excreta por la orina sin cambios. El resto s metaboliza en el retculo
endoplsmico heptico. El metabolito parahidroxifenlico, es inactivo. A
concentraciones teraputicas suelen obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h.
Toxicidad. Los efectos txicos de la fenilhidantoina dependen de la vida de
administracin, el tiempo de exposicin y el rgimen de dosificacin. Cuando se da por
va intravenosa en el tratamiento urgente, los signos txicos ms notables son arritmias
cardiacas, con hipotensin o sin ella, depresin del SNC. Aunque ocurre toxicosis
cardiaca con mayor frecuencia en los pacientes geritricos y en quienes portan cardiopata
diagnosticada, se puede desarrollar tambin en pacientes jvenes y sanos. Estas
complicaciones se tornan mnimas si el frmaco se administra a un ritmo menor de 50
mg/min. La sobre dosificacin oral aguda da por resultado signos con efectos en el
cerebelo y el sistema vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia
cerebelosa notable. Los efectos txicos de la medicacin prolongada son tambin,
efectos cerebelosos y vestibulares, incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la
conducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, sntomas gastrointestinales,
hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblstica. El hirsutismo es un efecto
adverso muy preocupante en mujeres jvenes. Los efectos adversos graves, entre ellos
los de piel, medula sea e hgado, son probablemente manifestaciones de alergia al
frmaco.
El efecto mas sostenido de la sobre dosificacin es de toxicidad para los sistemas

nerviosos central y perifrico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopa y vrtigos, y

otros efectos cerebelosos y vestibulares. Tambin visin borrosa, midriasis y
oftalmologa. Entre los cambios de la conducta estn hiperactividad, confusin, torpeza,
somnolencia y alucinaciones.
Se produce hiperplasia gingival en casi 20 % de todos los sujetos durante el tratamiento
crnico.
Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso nusea, vmito, dolor
epigstrico y anorexia, mediante ingestin del medicamento con los alimentos o dividido
en dosis mas frecuentes.
Los efectos endocrinos inhibicin de la descarga de hormona
antidiurtica
Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibicin de la secrecin
de insulina. La fenilhidantoina incrementa el metabolismo de la vitamina K, y reduce la
concentracin de protenas dependientes de esta vitamina que son importantes para el
metabolismo normal del Caa+ en el hueso.
Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erupcin morbiliforme en 2 a 5 %
de los pacientes y, a veces, reacciones cutneas ms graves, sndrome de StevensJohnson. Se ha informado lupus eritematoso sistmico y necrosis heptica
potencialmente mortal. Entre las reacciones hematolgicas estn neutropenia y
leucopenia.
Reportes de aplasia eritroctica, agranulocitosis y trombocitopenia. La
anemia megaloblstica se atribuye a trastornos de la absorcin del folato y reacciona a la
administracin de cido flico.
Concentraciones plasmticas del frmaco. Por lo general, se logra control de las
convulsiones con concentraciones superiores a 10 (g/ml, en tanto se desarrollan efectos
txicos como nistagmo con cifras cercanas a 20 (g/ml. La ataxia es evidente a
concentraciones de 30 (g/ml, y el letargo a las de 40 (g/ml.
Interacciones farmacolgicas. La administracin concurrente de cloranfenicol,
dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o algunas sulfonamidas puede incrementar la
concentracin de fenilhidantoina en plasma. Diversos compuestos, entre ellos
sulfisoxazol, salicilicos y tolbutamida, pueden competir por los sitios de fijacin en las
protenas plasmticas. El valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa metablica de
la fenilhidantoina como su fijacin a protenas plasmticas.
La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de la fenilhidantoina. A la
inversa la fenilhidantoina reduce la concentracin de carbamazepina; incrementa la
velocidad de depuracin de la teofilina, y cuando se administran de manera simultanea
ambos frmacos, se reducen tambin las cifras plasmticas de fenilhidantoina.
El fenobarbital disminuye la absorcin oral de fenilhidantoina. El etanol genera efectos

oponentes similares sobre la inactivacin de la fenilhidantoina.

Este frmaco intensifica el metabolismo de los corticosteroides, y que puede disminuir la
eficacia de los anticonceptivos orales.
Aplicaciones teraputicas. Epilepsia.
La fenilhidantoina es uno de los anticonvulsivos
mas utilizados y resulta eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero no en
las cifras de ausencia.
La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El rgimen puede incrementarse a
intervalos de una semana de dosificacin baja, pero a intervalos de dos semanas cuando
esta pase de 300 mg/da. Rara vez se toleran dosis mayores de 600 mg/da. En nios
(4 a 8 mg/kg de peso corporal al da).
Otras hidantoinas
Mefenilhidantoina. Efectos farmacolgicos y metabolismo. Eleva el umbral convulsivo
y es sedante. Se absorbe con rapidez despus de la administracin oral.
Aplicaciones teraputicas y toxicidad. La mefenilhidantona apareci en 1945 para el
tratamiento de la epilepsia. La vida media del metabolito activo es de casi 95 h. La
mefenilhidantona genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gstrico e hirsutismo en
menos grado que fenilhidantoina, y menos sedacin que el fenobarbital, es habitual la
intoxicacin grave por este compuesto. Entre los efectos adversos estn erupcin
morbiliforme, fiebre, linfadenopata, anemia aplstica, leucopenia, pancitopenia,
agranulocitosis, hepatotoxicosis, periarteritis nodosa y lupus eritematoso.
La dosificacin diaria es de 200 a 600 mg en adultos y de 100 a 400 mg en nios.
Etotona. Apareci en 1957, se empleo solo en ocasiones, principalmente como auxiliar
de otros frmacos. La dosificacin diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g. Divididos,
en cuatro a seis dosis.
Los efectos adversos frecuentes son erupcin cutnea, malestar gastrointestinal y
somnolencia. Se ha informado linfadenopata. La vida media plasmtica es casi de
cinco horas.
BARBITRICOS ANTICONVULSIVOS
Fenobarbital
El fenobarbital (Luminal) primer anticonvulsivo orgnico eficaz. Tiene toxicidad
relativamente baja.
Propiedades anticonvulsivas.

La mayor parte de los barbitricos posee propiedades

anticonvulsivas. El fenobarbital ejerce accin anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a

las requeridas para la hipnosis. Es activo en la mayor parte de las pruebas
anticonvulsivas.
Mecanismo de accin. El fenobarbital inhibe las convulsiones por la intensificacin de
las reacciones al GABA. A concentraciones que exceden a las teraputicas, limita la
activacin repetitiva sostenida.
Propiedades farmacocinticas. La absorcin oral es completa, lenta en cierto grado;
concentraciones plasmticas mximas varias horas despus de administrar una sola
dosis. Se fija en una proporcin de 40 a 60 %, y en un grado similar a los tejidos, entre
ellos el cerebral. El volumen de distribucin es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa es de
7.3, y hasta 25 % de una dosis se elimina sin cambios mediante excrecin renal
dependiente del pH; el resto se inactiva por accin de las enzimas microsomicas
hepticas. La vida media plasmtica del fenobarbital es de 100 h en el adulto y ms
prolongada en neonatos.
Toxicidad. La sedacin, efecto adverso ms frecuente, observado en todos los
pacientes, pero se desarrolla tolerancia. Ocurren nistagmo y ataxia con la dosificacin
excesiva. En ocasiones produce irritabilidad e hiperactividad en nios, y agitacin y
confusin en los sujetos de avanzada edad.
En 1 a 2 % de los pacientes, sobreviene una erupcin escarlatiniforme o
morbiliforme. Infrecuente la dermatitis exfoliativa. Se ha observado
hipoprotrombinemia con hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido
fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz en el tratamiento o la
profilaxia. Se produce anemia megaloblstica que reacciona al folato, y osteomalacia
que responde a dosis altas de vitamina D.
Concentraciones plasmticas del frmaco. Durante el tratamiento prolongado en adultos,
la concentracin plasmtica es de 10 (g/ml por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso; en nios,
el valor es de 5 a 7 (g/ml por 1 mg/Kg de peso.
Las relaciones entre concentracin plasmtica y sus efectos adversos varan con el
desarrollo de tolerancia. No suele haber sedacin, nistagmo ni ataxia con
concentraciones menores de 30 (g/ml durante el tratamiento prolongado.
Interacciones farmacolgicas. Las cifras plasmticas se pueden incrementar hasta 40 %
durante la administracin concurrente de cido valproico.

Aplicaciones teraputicas. El fenobarbital es eficaz para tratar las convulsiones

tonicoclnicas generalizadas y las parciales.
La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/Kg (60 a 250 mg). La vida media en
plasma promedia 100 h, requieren semanas para llegar al estado de meseta. La dosis
diaria en nios es de 3 a 5 mg/Kg de peso, que se dividen en dos porciones.
Otros barbitricos
Mefobarbital. (Mebaral) propiedades farmacolgicas, toxicidad y aplicaciones clnicas
del mefobarbital son las mismas que las del fenobarbital.
DESOXIBARBITURICOS
Primidona
La primidona (Mysoline) es eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclnicas.
Propiedades anticonvulsivas. La primidona es similar al fenobarbital, es mucho menos
potente para antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.
Propiedades farmacocinticas. La primidona se absorbe con rapidez y casi por completo
despus de administracin oral, concentraciones plasmticas de tres horas despus de la
ingestin. La vida media plasmtica es variable entre cinco y 15 horas.
L primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida
(PEMA), con vida media de la PEMA en plasma es de 16 h, se acumulan durante el
tratamiento prolongado. Casi 40 % se excreta sin cambios por la orina.
Toxicidad. Los sntomas mas frecuentes son sedacin, vrtigo, mareos, nuseas,
vmitos, ataxia, diplopa y nistagmus. En ocasiones, los efectos adversos son demasiado
intensos cuando se inicia la teraputica.
Son infrecuentes los efectos adversos graves, se han notificado erupcin morbiliforme,
leucopenia, b
, lupus eritematoso sistmico y linfadenopata, reacciones psicticas agudas, enfermedad
hemorrgica en el neonato, anemia megaloblstica y osteomalacia.
Concentraciones plasmticas del frmaco. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras
plasmticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 a 2 (g/ml, por dosis diaria de 1
mg/Kg de peso.

Aplicaciones teraputicas. La primidona es de utilidad contra las convulsiones

tonicoclnicas generalizadas y contra las convulsiones tanto simples como parciales
complejas. Ineficaz contra las crisis de ausencia. La dosificacin diaria para el adulto es
de 750 a 1 500 mg, en varias dosis; en nios menores de ocho aos de edad, lo
recomendable es 10 a 25 mg/Kg de peso.
IMINOESTILBENOS
Carbamazepina
La carbamazepina (Tegretol). Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la
neuralgia del trigmino. En la actualidad, se considera un medicamento primario para
las convulsiones parciales y tonicoclnicas.
Efectos farmacolgicos. Los efectos de la carbamazepina son similares a los de la
fenilhidantoina, la carbamazepina genera reacciones teraputicas en pacientes
maniacodepresivos, adems tiene efectos antidiurticos.
Mecanismo de accin. Igual que la fenilhidantoina, la carbamazepina limita la activacin
repetitiva de potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de la
medula espinal o las neuronas corticales conservadas in vitro. Este fenmeno aparece
mediado por un decremento en la velocidad de recuperacin de los canales del Na+
activados por voltaje, a partir de la inactivacion. Estas acciones se manifiestan con
concentraciones dentro de los limites teraputicos del frmaco en el LCR del ser humano.
Propiedades farmacocinticas. Son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa
limitada y de la capacidad de muchos anticonvulsivos.
Administrada por va oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera
errtica. Suelen observarse cifras plasmticas mximas en plazo de cuatro a ocho horas
despus de la ingestin, pero se puede retrasar hasta 24 horas. El medicamento se
distribuye con rapidez por todos los tejidos. Ocurre fijacin a protenas plasmticas
aproximadamente de 75 %.
La metabolizacin produce 10,11-epxido. Este metabolito es tan activo como el
compuesto original y sus concentraciones en plasma y cerebro pueden llegar a 50 %. El
10,11-epxido s metaboliza hasta compuestos inactivos, que se excretan por la
orina. Durante el tratamiento a largo plazo, la vida media en plasma varia entre 10 y 20
horas.

Toxicidad. La intoxicacin aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o coma,

hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Durante el tratamiento
prolongado, los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, vrtigo, ataxia,
diplopa y visin borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsiones, sobre
todo en caso de sobre dosificacin. Otros efectos adversos son nuseas, vmito, toxicosis
hematolgica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad
(dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia). Una complicacin tarda es la
retencin de agua, con disminucin de la osmolaridad y la concentracin del Na+ en
plasma, en sujetos geritricos cardipatas.
Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotxicos, mediante incremento gradual
del rgimen de dosificacin o ajuste de la dosis de sostn. Se han informado anomalas
hepticas o pancreticas durante el tratamiento. Hay leucopenia leve transitoria en casi
10 % de los enfermos durante el inicio de la teraputica, se ha observado tambin
trombocitopenia transitoria.
En el 2 % de los sujetos, se presenta leucopenia
persistente, que requiere suspender la administracin del frmaco.
Concentraciones plasmticas del frmaco. Se han informado cifras teraputicas de 6 a 12
(g/ml.
Interacciones farmacolgicas. Fenobarbital, fenilhidantoina y valproato pueden
aumentar el metabolismo de la carbamazepina. La administracin de carbamazepina
disminuye las concentraciones del valproato, reduce cifra plasmtica como el efecto
teraputico del haloperidol. Propoxifeno y eritromicina pueden inhibir el metabolismo
de la carbamazepina.
Aplicaciones teraputicas. La carbamazepina es de utilidad en convulsiones
tonicoclnicas generalizadas y convulsiones parciales tanto simples como parciales
complejas. Se deben vigilar las funciones renales y hepticas, y los datos hematolgicos.
La carbamazepina fue introducida en la teraputica por Blom, en 1960, y en la actualidad
es el compuesto primario en el tratamiento de las neuralgias del trigmino y
glosofarngea. Eficaz para mitigar el dolor tabtico.
El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posologa de 200 mg, que se reparten
en dos tomas al da para tornar mnimos los efectos adversos. La dosificacin se
incrementa gradualmente hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/dia en adultos, y de 20 a 30
mg/Kg de peso en nios. Se recomienda dividir la ingestin diaria en tres o cuatro dosis.
El tratamiento de la neuralgia del trigmino suele iniciarse con dosis de 200 mg/da, se
puede incrementar de manera gradual, segn se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/da
si se tolera bien.

SUCCINIMIDAS
Etosuximida
Las succinimidas se obtuvieron a partir de medicamentos eficaces menos txicos que
oxazolidindionas para el tratamiento de crisis de ausencia. La etosuximida (Zarontin) para
tratar epilepsia primaria.
Efectos farmacolgicos. La caracterstica mas relevante a dosis no toxicas es la
proteccin contra las convulsiones motoras clnicas a dosis no toxicas, la etosuximida no
inhibe la extensin tnica de las convulsiones por electrochoque o convulsiones de
ignicin o activacin inducida.
Mecanismo de accin. La etosuximida reduce las corrientes del Ca2+ de bajo umbral en
las neuronas talmicas. A concentraciones clnicas, inhibe la corriente T; reduce sin
modificar la dependencia del voltaje de la inactivacion de estado de meseta. La
etosuximida no inhibe la activacin repetitiva sostenida ni incrementa las reacciones del
GABA a concentraciones clnicas. La etosuximida inhibe las crisis de ausencia.
Propiedades farmacocinticas. La absorcin parece ser completa, y ocurren
concentraciones plasmticas mximas dentro de las tres horas siguientes a la
administracin de una sola dosis oral. No se fija en grado importante a protenas
plasmticas. El volumen de distribucin promedia 0.7 L/Kg de peso.
Se excreta proporcin del 25 % sin cambios en orina. La restante s metaboliza por
accin de las enzimas microsmicas hepticas. El metabolito hidroxietil, constituye
cerca de 40 % del frmaco administrado, es inactivo, y se excreta como tal en la
orina. La vida media plasmtica es de 40 a 50 horas en el adulto y de cerca de 30 horas
en el nio.
Toxicidad. Los efectos adversos relacionados con la dosis, los ms frecuentes son
manifestaciones gastrointestinales (nuseas, vmito y anorexia) y efectos en el SNC
(somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). Se genera cierta tolerancia a
estos efectos. Se han informado sntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia. Han
ocurrido inquietud, agitacin, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrarse.
Tambin hay urticaria y otras reacciones cutneas, sndrome de Stevens-Johnson, lupus
eritematoso sistmico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia
aplsica. Se han producido varias muertes por depresin de la mdula sea.
Aplicaciones teraputicas.

La etosuximida es ms eficaz que la trimetadiona contra las

crisis de ausencia .
La dosis inicial de 250 mg en nios de 3 a 6 aos de edad, y de 500 mg en los mayores y en
adultos, se incrementa en 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las
convulsiones o sobreviene intoxicacin. En ocasiones, se requiere dosificacin dividida
para prevenir la nusea o la somnolencia que conlleva una sola dosis diaria. La dosis de
sostn es de 20 mg/Kg de peso al da. Precaucin si la dosis diaria excede de 1 500 mg
en adultos o de 750 a 1 000 mg en nios.
CIDO VALPROICO
El cido valproico (Depakene).
descubrieron por casualidad.

Las propiedades anticonvulsivas del valproato se

Efectos farmacolgicos. El cido valproico eficaz para inhibir las convulsiones en

diversos modelos. Bloquea la extensin tnica de los cuartos traseros, y en los de
convulsiones por ignicin o activacin inducida, sin causar intoxicacin. El cido
valproico inhibe las convulsiones motoras clnicas. Su eficacia en crisis de ausencia,
convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas.
Mecanismo de accin. En neuronas aisladas, el cido valproico a concentraciones
teraputicas inhibe la activacin repentina sostenida, inducida por la despolarizacin de
las neuronas corticales o de la medula espinal. Accin semejante a las de
fenilhidantoina y carbamazepina. El cido valproico no modifica las reacciones
neuronales al GABA.
Propiedades farmacocinticas. El cido valproico se absorbe con rapidez y por completo
despus de la administracin oral. Se observa concentracin plasmtica mxima en
plazo de una a cuatro horas. El volumen de distribucin es de unos 0.2 L/Kg de
peso. El grado de su fijacin a protenas plasmticas suele ser de 90%, pero la fraccin
fija se reduce al incrementarse la concentracin total.
Casi no se excreta valproato sin cambios por orina o heces. A dosis teraputicas, la
mayor parte del medicamento se convierte en el ster conjugado del cido glucurnico, el
resto queda a cargo del metabolismo mitocondrial. La vida media del valproato es de
casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilpticos.
Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes consisten en sntomas gastrointestinales
transitorios, como anorexia, nuseas y vmito, en cerca de 16 % de los pacientes. Los

efectos en el SNC consisten en sedacin, ataxia y temblor; sntomas poco frecuentes. En

ocasiones, se observan erupcin, alopecia y estimulacin del apetito. Ocurre aumento
de las enzimas hepticas en plasma hasta en 40 % de los enfermos. Una complicacin
infrecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos mortal. El examen de patologa
revela esteatosis microvesicular, la incidencia de insuficiencia heptica fue de 1:10
000. a disminuido a casi 1:50 000.
Concentraciones plasmticas.

Es de 30 a 100 (g/ml.

Interacciones farmacolgicas. La interaccin entre valproato y fenobarbital. Las

concentraciones plasmticas de este ultimo se incrementa hasta 40 % cuando se
administra valproato. Su vida media se prolonga, y se incrementa su excrecin urinaria
sin cambios. El valproato puede bloquear tambin el metabolismo de la fenilhidantoina.
Aplicaciones teraputicas. En las crisis de ausencia, convulsiones parciales y
generalizadas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos
semanales 5 a 10 mg/kg de peso al da, hasta alcanzar una dosis diaria mxima de 60
mg/kg de peso. Debe darse en dosis repartidas cuando la dosificacin total excede de
250 mg.
OXAZOLIDINDIONAS
Trimetadiona (Tridione) eficaz para tratar las crisis de ausencia.
Efectos farmacolgicos. La propiedad anticonvulsiva es protector contra las convulsiones
producidas por pentilenotetrazol, es bastante inferior a la fenilhidantoina en su capacidad
para modificar el patrn de las convulsiones mximas por electrochoque.
Trimetadona s desmetiliza hasta dimetadiona, metabolito; las concentraciones
teraputicas libres en suero varan entre 3 y 9 (M. La dimetadiona inhibe las corrientes
del Ca2+ del tipo T en neuronas talmicas disociadas, a concentraciones de valor
teraputico.
Propiedades farmacocinticas. La trimetadiona se absorbe con rapidez en el tubo
digestivo; alcanza su concentracin plasmtica mxima despus de una sola dosis en plazo
de 0.5 a 2 h. No se fija en grado importante a protenas plasmticas y se distribuye con
uniformidad por los tejidos. Dimetadiona se excreta sin cambios por la orina con una
vida media de seis a 13 das.

Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son sedacin y hemeralopia (visin

borrosa bajo luz brillante, o efecto de resplandor).
Efectos indeseables menos frecuentes, pero ms graves, son dermatitis exfoliativa y otras
erupciones cutneas, discrasias sanguneas, hepatitis y nefrosis. No es infrecuente la
neutropenia moderada (20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplstica,
tambin lupus eritematoso y linfadenopata; sndrome miastnico.
Concentraciones plasmticas del frmaco. De trimetadiona promedia 0.6 (g/ml dosis
diaria de 1 mg/kg de peso. Cifras plasmticas del metabolito activo son 20 veces
superiores (12 (g/ml por mg/kg de peso). La cifra plasmtica de dimetadiona suele
conservarse por arriba de 700 (g/ml para el control de convulsiones.
Aplicaciones teraputicas. La trimetadiona se emplea solo para tratar las crisis de
ausencia. A causa de su toxicidad potencial grave, requiere supervisin medica
constante, sobre todo durante el primer ao de tratamiento. La dosis diaria habitual es
de 900 a 2 400 mg en el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el nio.
BENZODIAZEPINAS
La principal aplicacin clnica se refiere a sus efectos sedantes y ansiolticos. Utilidad en
el tratamiento de las epilepsias. Son muchas benzodiazepinas con propiedades
anticonvulsivas, pero solo el Clonazepam (Klonopin) y el clorazepato (Tranxene) para el
tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones.
Diazepam (Valium) y
lorazepam (Ativan) tienen funciones teraputicas del estado epilptico.
Propiedades anticonvulsivas. En animales es ms relevante la prevencin de las
convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las benzodiazepinas. El Clonazepam
potente para antagonizar los efectos del pentilentetrazol. Las benzodiazepinas, entre
ellas Clonazepam, suprime la amplitud de las convulsiones por ignicin o activacin
inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulacin de la amgdala, pero no
destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulacin. Tiene actividad
anticonvulsiva en seres humanos con gran variedad de trastornos de este tipo, con
excepcin de las convulsiones tonicoclnicas generalizadas.
Mecanismo de accin. Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas en gran parte
de su capacidad para intensificar los incrementos inducidos por el GABA en la
conductancia del Cl-. A concentraciones de importancia teraputica, el diazepam y otras
benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores.

A concentraciones mas altas, el diazepam y otras benzodiazepinas pueden reducir la

activacin sostenida de alta frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las
acciones de fenilhidantoina, carbamazepina y valproato.
Propiedades farmacocinticas. Las benzodiazepinas se absorben bien por va oral, y las
cifras plasmticas mximas en plazo de una a cuatro horas.
1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los frmacos
pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una
semirredistribucin cercana a una hora. El grado de fijacin de las benzodiazepinas a
protenas plasmticas se correlaciona con su solubilidad en lpidos, y varia entre 99 % en el
caso del diazepam, y 85 % en el del clonazepam.
El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, menos activo que el
original. La vida media del diazepam en plasma es de uno a dos das. La vida media del
Clonazepam en plasma es de casi un da. El lorazepam, su vida media en plasma es de
casi 14 horas.
Toxicidad. La intoxicacin aguda por benzodiazepinas es infrecuente, con la posologa
clnica. Ejemplo, ingestin oral de hasta 60 mg (nios pequeos) o de 100 mg (adultos) de
clonazepam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en lavado gstrico y
medidas de sostn.
Los principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con Clonazepam son
somnolencia y letargo.
Se genera en 50 % de los pacientes al inicio del tratamiento,
pero tiende a desaparecer con la administracin continua. Otros efectos adversos son
hipotona, disartria y mareos. Puede ocurrir problemas con trastornos de la conducta,
sobre todo en nios, que consisten en agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad
para concentrarse. A veces, se exacerban las convulsiones, y puede desencadenarse
estado epilptico si la medicacin se interrumpe de manera repentina.
Concentraciones plasmticas del frmaco.
Clonazepam varan entre 5 y 70 (g/ml.

las cifras plasmticas eficaces del

Aplicaciones teraputicas. El Clonazepam es de utilidad para tratar las crisis de ausencia,

convulsiones mioclnicas en nios. Suele desarrollarse tolerancia a sus efectos
anticonvulsivos despus de uno a seis meses de administracin. Dosificacin inicial para
el adulto no debe pasar de 1.5 mg al da, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al da en
nios. La dosificacin se puede incrementar cada tres das en cantidades de 0.25 a 0.5
mg al da en nios y de 0.5 a 1 mg al da en adultos. La dosis mxima recomendada es de
20 mg al da en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al da en nios.

En la actualidad el diazepam es el medicamento preferido para el tratamiento del estado

epilptico. Contra el estado epilptico, se administra diazepam por va intravenosa a
una velocidad no mayor de 5 mg/min. Dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, puede
repetirse a intervalos de 10 a 15 min., hasta alcanzar una dosis mxima de 20 mg. Se
repite en plazo de dos a cuatro horas, no deben darse mas de 100 mg durante un periodo
de 24 horas.
El clorazepato resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis mxima
inicial es de 22.5 mg/da divididos en tres partes para el adulto, y de 15 mg/da divididos
en dos dosis en nios. Las dosis diarias deben aumentarse en no ms de 7.5 mg durante
cualquier semana determinada. La dosis mxima recomendada es de 90 mg/da para el
adulto y de 60 mg/da para nios. No se recomienda el clorazepato en menores de
nueve aos de edad.
OTROS FRMACOS ANTICONVULSIVOS
Gabapentina
La Gabapentina (Neurontin) para tratamiento de las convulsiones parciales, con
generalizacin secundaria o sin ella.
Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin. Bloquea convulsiones clnicas
inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia es paralela a la del cido vaproico. La
Gabapentina parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa la descarga de GABA
mediante un proceso aun no identificado.
Farmacocintica. Se absorbe bien por va oral y no s metaboliza en el ser humano. Se
excreta sin cambios por la orina. Su vida media es de cinco a nueve horas.
El uso
concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones plasmticas de fenilhidantoina,
carbamazepina, fenobarbital o valproato.
Aplicaciones teraputicas. Estudios doble ciego en pacientes con convulsiones parciales
refractarias, manifestaron que la adiccin de gabapentina a otros frmacos
anticonvulsivos daba resultados superiores al placebo. La disminucin de las
convulsiones inducida por la gabapentina fue de casi 27 %, en comparacin con 12 % en el
caso del placebo.
La Gabapentina suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 mg al da repartidos en tres
tomas. El tratamiento inicia con una dosificacin baja (300 mg una vez el primer da),
que se incrementa todos los das 300 mg hasta que se llega a la dosificacin eficaz.

Toxicidad. Los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, mareos, ataxia y

fatiga. Suelen ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos semanas.
Lamotrigina
La lamotrigina (Lamictal) derivado de feniltriazina, para tratar convulsiones parciales en
adultos cuando se utiliza combinado con otros frmacos.
Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin. La lamotrigina inhibe la extensin
tnica, bloquea la activacin repetida sostenida inducida por la despolarizacin de las
neuronas de la medula espinal in vitro, accin compatible con el bloqueo de los canales de
Na+.
Farmacocintica. La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y s
metaboliza por glucuronidacin. La vida media plasmtica de una sola dosis es de cadi
24 horas. El empleo simultaneo de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o
prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta cerca de 15 horas.
Aplicaciones teraputicas. Ensayos doble ciego de sujetos con convulsiones parciales
refractarias. Cerca de 25 % de los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un
decremento de por lo menos 50 % en la frecuencia de convulsiones. Los estudios
preliminares de lamotrigina pueden ser eficaces en las crisis de ausencia. En pacientes
que han estado tomando un anticonvulsivo inductor de las enzimas hepticas (como
carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital o primidona, pero no valproato) la
lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50 mg/da durante dos semanas. A
continuacin, la dosis se incrementa a 50 mg dos veces al da, por otras dos semanas y,
por ultimo, se efectan incrementos de 100 mg/da, cada semana, hasta alcanzar una
dosificacin de sostn de 300 a 500 mg/da, repartida en dos dosis. En los pacientes que
toman valproato adems de un frmaco anticonvulsivo inductor de enzimas, la dosis
inicial debe ser de 25 mg cada tercer da durante dos semanas, seguida de un incremento
a 25 mg/da, durante dos semanas; a continuacin, la dosis se puede aumentar 25 a 50
mg/da cada una a dos semanas, hasta alcanzar un rgimen de sostn de 100 a 150
mg/da, divididos en dos dosis.
(-Vinil GABA
l (-vinil GABA (GVG: vigabatrina; Sabril), primer anticonvulsivo. La finalidad era
incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA mediante bloqueo irreversible de la

enzima degradadora, GABA transaminasa. El frmaco inhibe tanto la extensin tnica,

como las convulsiones por ignicin o activacin inducida. El GVG es eficaz contra las
convulsiones parciales y generalizadas de manera secundaria. Los principales efectos
adversos son trastornos psiquitricos, entre ellos depresin y psicosis.
Acetazolamida
La acetazolamida, prototipo de inhibidores de la anhidrasa carbnica. En ocasiones es
eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad se ve limitada por el desarrollo rpido de
tolerancia.
Felbamato
El felbamato (Felbatol) es un dicarbamato, para tratar las convulsiones parciales.
Las concentraciones de importancia clnica, inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y
potencian las evocadas por el GABA en registros de voltaje.
El felbamato era til contra las convulsiones en pacientes con sndrome de LennoxGastaut. Dicho sndrome es un trastorno de la infancia que se caracteriza por tipos
mltiples de convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medicacin
anticonvulsiva.
PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIN DE FRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS
EPILEPSIAS
l diagnstico y el tratamiento oportuno de los trastornos convulsivos con un solo
medicamento ofrece probabilidades de lograr periodos prolongados libres de
convulsiones, con el riesgo mas bajo de intoxicacin. Identificar la causa de la epilepsia,
con el fin de descubrir una lesin corregible, ya sea estructural o metablica. La
finalidad del tratamiento ser conservar al paciente libre de convulsiones sin alterar sus
funciones normales.
La medicacin debe iniciarse con un solo frmaco. se valoraran resultados iniciales. La
dosis se incrementa segn lo requieran el control de las convulsiones o las limitaciones de
la toxicidad, mediante vigilancia de las concentraciones plasmticas.
Si un solo compuesto no brinda control de las convulsiones en la dosificacin mxima
tolerada, debe efectuarse sustitucin por otro medicamento. Al interrumpir una
medicacin, la dosificacin ha de reducirse siempre de manera gradual para abatir el
riesgo de desencadenar estado epilptico. La frecuencia y gravedad de la intoxicacin se
reduce al evitar los regmenes de dos o ms medicamentos (en particular quienes

presentan mas de un tipo de problema convulsivo) no se controlan de manera adecuada si

no se emplean simultneamente dos o ms anticonvulsivos.
Es apropiado efectuar
vigilancia a largo plazo, con exmenes neurolgicos y posiblemente EEG y estudios
imagenolgicos. La eficacia del tratamiento es la regularidad de la medicacin.
Duracin del tratamiento. En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con
crisis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpi despus de dos aos de
ausencia de las convulsiones; se incluyo solo a pacientes tratados con un solo frmaco
(fenilhidantoina, carbamazepina o valproato). La tasa global de recadas (en plazo de
tres aos) fue de casi 33 %.
Estos resultados son alentadores, aun es imposible ofrecer guas bsicas claras en quienes
se pueden interrumpir el tratamiento. Estas decisiones se toman considerando el caso
particular.
Si se decide suspender la administracin de los anticonvulsivos, debe efectuarse de
manera gradual durante un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado
epilptico al detener de manera repentina el tratamiento.
Convulsiones tonicoclnicas parciales y generalizadas de manera secundaria, de tipos
simple y complejo.
La carbamazepina y la fenilhidantoina fueron los compuestos ms
eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclnicas parciales o generalizadas con un
solo frmaco. Con los cuatro frmacos se relacionaron disminucin de la libido e
impotencia (carbamazepina, 13 %; fenobarbital, 16 %; fenilhidantoina, 11 %; y primidona,
22 %.
Crisis de ausencia.
La etosuximida y valproato son tiles para tratar las crisis de
ausencia.
Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75 % de los pacientes
con diagnostico reciente. En caso de existir convulsiones tonicoclnicas o de surgir
durante el tratamiento, el medicamento de primera eleccin ser el valproato.
Convulsiones mioclnicas. El cido valproico es el frmaco preferido para tratar las
convulsiones mioclnicas del sndrome de epilepsia juvenil.
Convulsiones febriles.
Una proporcin de 2 a 4 % de los nios presenta una crisis
convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Solo 2 a 3 % se vuelven epilpticos
en los aos ulteriores. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de desarrollar
epilepsia: trastorno neurolgico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes
familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duro mas de
15 min). Presentes todos estos factores el riesgo ser de solo 10 %.

La preocupacin relacionada con el mayor riesgo de que se desarrolle epilepsia, u otras

secuelas neurolgicas hizo que muchos mdicos prescribieran frmacos anticonvulsivos
de manera profilctica despus de una crisis convulsiva febril. El diazepam administrado
por va rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones
recurrentes.
Convulsiones en lactantes y nios pequeos. Los espasmos mioclnicos infantiles con
hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos ms
adecuados son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se han empleado con buenos
resultados cido valproico, clonazepam. La fenilhidantoina carece de eficacia y puede
causar inquietud e hiperactividad en nios pequeos.
Profilaxis de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas formas de epilepsia parcial
meses o aos despus de la produccin de una lesin cerebral.ia La lesin traumtica
del cerebro es la causa mas frecuente. A consecuencia de lesin de la corteza producida
por accidente vascular cerebral.
Estado epilptico y otras urgencias convulsivas. El estado epilptico es una urgencia
neurolgica. Su mortalidad varia entre 3 y 35 %. La finalidad del tratamiento es la
terminacin rpida de la actividad convulsiva clnica y elctrica; cuando ms se retrase el
tratamiento de la crisis de estado epilptico, tanto ms difcil ser controlarlo y ms
probable que ocurra lesin cerebral permanente. Importancia critica en el tratamiento
es un plan bien definido, con administracin inmediata de frmacos eficaces, a dosis
adecuadas, y atencin de la hipoventilacin e hipotensin.
Los frmacos deben darse
solo por va intravenosa; til la teraputica rectal con diazepam o paraldehdo.
Se ha demostrado la eficacia de diversos frmacos para tratar el estado epilptico; 1) Las
benzodiazepinas son potentes y eficaces en la teraputica inicial del estado
epilptico. Diazepam y lorazepam. El diazepam 0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra
pronto en el cerebro y detiene rpidamente las convulsiones. Debe administrarse un
frmaco de accin mas prolongada, como fenilhidantoina (15 a 20 mg/kg de peso en
adultos), para suprimir las convulsiones recurrentes. Otra opcin es utilizar lorazepam
(0.1 mg/kg de peso), por su accin ms duradera. 2) La fenilhidantoina intravenosa (15 a
20 mg/kg de peso) permite tratar pacientes en estado epilptico y 3) El fenobarbital
intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto) eficaz para tratar el estado epilptico.
En la asistencia del estado epilptico, tiene importancia critica en el cuidado adecuado de
la respiracin y circulacin, el tratamiento farmacolgico inmediato.
Tratamiento anticonvulsivo y embarazo.

Las tasas de nios nacidos muertos y de

mortalidad infantil son mas altas en las madres epilpticas. Los hijos de mujeres con
epilepsia que recibieron medicacin anticonvulsiva durante los primeros meses del
embarazo tienen mayor incidencia de diversos defectos del nacimiento. Los
anticonvulsivos son la causa 1) Concentracin mas alta en el plasma de madres de nios
malformados 2) Tasas mas bajas de malformacin en hijos de epilpticas tratadas, en
comparacin con aquellas que recibieron tratamiento anticonvulsivo, y 3 ) Tasas mas
altas de malformaciones en los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a
combinaciones de frmacos. Se ha relacionado a la espina bfida con el consumo
materno de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural. Las malformaciones
relacionadas con el uso de carbamazepina durante el embarazo con defectos
craneofaciales, hipoplasia de las uas de los dedos y retraso del desarrollo.
CAPITULO 21
FRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAA
Un problema en la farmacoterapia de la migraa o jaqueca ha sido la falta de normas para
el tratamiento. Se han identificado frmacos antimigraosos eficaces, pero es difcil
saber cual ser su eficacia en un individuo determinado. El mdico no tiene mas opcin
que individualizar para cada caso los tratamientos contra este trastorno. Se describe un
criterio escalonado. Se recomiendan analgsicos leves y en combinacin para personas
con cefalalgias pulstiles leves ocasionales. En muchos casos unilaterales, tiene un efecto
negativo en el desempeo del individuo. Se requieren criterios profilcticos contra la
migraa cuando las cefalalgias se vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida
del sujeto.
La migraa, llamada tambin jaqueca, molestias mas frecuentes en el ser humano, y la
ms comn en los pacientes atendidos por neurlogos. En un gran porcentaje de dolor
de cabeza se diagnosticar migraa, en un 10 a 20% es sorprendentemente limitado l
numero de frmacos eficaces para su tratamiento agudo.
La migraa es un sndrome neurolgico especifico que tiene gran variedad de
manifestaciones. Al nivel ms bsico, la migraa sin aura se puede describir como una
cefalalgia pulstil (casi siempre unilateral) con nusea concurrente. Se produce una fase
premonitoria que puede durar hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede
consistir en cambios de humor y apetito. La propia cefalalgia suele acompaarse de
fotofobia, hiperacusia, poliuria, diarrea o una combinacin. La crisis de migraa suele
durar entre horas y das, seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La
frecuencia de la cefalalgia es variable en extremo, pero suele aparecer entre una y dos
veces por ao, y una y cuatro veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, adems por

un fenmeno neurolgico focal denominado aura, alteracin visual, que puede incluir
cambios sensoriales motores o de ambos tipos.
Cuadro 21-1 Subtipos clnicos de la migraa (definidos por la International headache
Society)
Migraa sin aura (migraa comn)
Migraa con aura (migraa clsica)
Migraa con aura tpica
Migraa con aura prolongada
Migraa hemipljica familiar
Migraa basilar
Aura de migraa sin cefalalgia
Migraa con aura de inicio agudo
Migraa oftalmopljica
Migraa retiniana
TEORA DE LA PATOLOGA DE LA MIGRAA
La migraa se puede tratar por medios farmacolgicos mediante un programa intensivo,
profilctico o combinado. En la eleccin del mtodo, se deben considerar diversos
factores como frecuencia y gravedad de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de
reaccin a las medicaciones, contraindicaciones y efectos adversos potenciales. Valorar
la presencia de otros tipos de cefalalgia (ejemplo, contraccin muscular, cefalalgia en
racimos), para establecer el criterio teraputico optimo.
La seleccin del mtodo teraputico apropiado debe basarse en una valoracin detallada
de la frecuencia y gravedad de la migraa.
Algunos factores desencadenantes pueden inducir o exacerbarla. Estos factores varan
entre los individuos, los factores desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos
alimentos. (cuadro 21-2 y 21-3)
Cuadro 21-2 Consejo general para los pacientes con respecto al tratamiento de la migraa
Identificar, y a continuacin evitar, factores desencadenantes como:
Alcohol (ejemplo, vino tinto)
Alimentos (ejemplo, chocolates, algunos quesos)
Patrones irregulares del sueo
Cambios agudos en los niveles de estrs
Intento para tratar los cambios ambientales:

Cambios de la zona horaria

Grandes altitudes
Cambios en la presin baromtrica
Valorar las relaciones con el ciclo menstrual
Cuadro 21-3 Criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraa
Etapa de la Caractersticas
medidas teraputicas
migraa
Leve
cefalalgias pulstiles
Analgsicos leves
ocasionales
Analgsicos en comNo hay tratamiento binacin
importantes del funcion- Antiemticos segn
amiento
la gravedad
Moderada Cefalalgias moderadas
Analgsicos en como graves
binacin
Algn trastorno del
Alcaloides del cornefuncionamiento
zuelo del centeno o
Nuseas frecuentes
sumatriptn
Antiemticos
Grave
Mas de 3 crisis de
Alcaloides del cornecefalalgia grave al mes
zuelo del centeno o
Trastorno funcional
sumatriptn
importante
Medicaciones
Nuseas o vmito notaprofilcticas
bles
Antiemticos
Migraa leve
Tras el interrogatorio directo, individuos admiten presentar cefalalgias pulstiles
ocasionales, por lo general unilateral, que ocurre con poca frecuencia, menos de una vez
al mes. El dolor es de intensidad leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y
ocho horas; a menudo hay tambin nauseas. Pueden proseguir las actividades diarias
normales, pero el individuo suele sentirse incapacitado en cierto grado; los pacientes
nunca acuden al mdico s automedican.
Analgsicos leves. Por lo general, las crisis de migraa se puede tratar simplemente con
analgsicos leves como cido acetilsaliclico o acetaminofn (cuadro 21-4)
Cuadro 21-4 Frmacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraa de leve a moderada

Frmacos
Posologa
cido acetilsaliclico 650 mg cada 4 horas
Acetaminofn 650 mg cada 4 horas
Ibuprofeno
400 a 800 mg 3 veces al da
Indometacina 50 mg 3 veces al da
Naproxeno sdico 550 mg y, a continuacin, 275 mg
cada 6 a 8 horas (1.375g como
mximo al da)
Isometepteno, 65 mg con Dos caps al principio, seguida de acetaminofn, 325 mg y una
caps cada hora (5 caps como dicloralfenazona, 100 mg mximo)
cido acetilsaliclico, Un comprimido c/4 h (mximo, 650 mg, con butalbital, seis
comprimidos)
50 mg
cido acetilsaliclico, 300 uno o dos comprimidos c/4h mg, con cafena, 50 mg, (mximo,
seis comprimidos)
y butalbital, 50 mg
Acetaminofn, 325 mg, uno o dos comprimidos c/4 h
con butalbital, 50 mg (mximo,
seis comprimidos)
Son tambin eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (ejemplo ibuprofeno,
indometazina, naproxeno). Los analgsicos leves deben tomarse al primer signo de crisis
aguda, y luego cada cuatro horas hasta que se alivie por completo el dolor.
Analgsicos en combinacin. Rara vez los analgsicos leves alivian por completo el dolor
de las crisis ms moderadas. Cada preparado contiene una combinacin de cido
acetilsaliclico o Acetaminofn con un vasoconstrictor leve (ejemplo isometepteno) o un
sedante (ejemplo, butalbital). El isometepteno posee propiedades ( y (adrenrgicas. Estn contraindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos
graves de enfermedad renal, hipertensin, cardiopata orgnica y enfermedad heptica, y
en administracin concurrente con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).
Antiemticos. Empleados con poca frecuencia en el tratamiento asintomtico de la
migraa. Como la nusea es un componente esencial para el diagnstico de
migraa. En la nusea moderada o grave, estn indicados antiemticos como
proclorperazina, prometazina o metoclopramida.
Migraa moderada
Los individuos se quejan de cefalalgias pulstiles, por lo general unilaterales, que se

producen a intervalos regulares (mas de una vez al mes). El dolor es de intensidad

moderada o grave, y la crisis suele durar mas de cuatro horas, pero puede prolongarse
durante mas de 24 h. A menudo hay nusea, y en ocasiones sobreviene vmito. El
individuo se siente moderadamente incapacitado. Solicita ayuda mdica para resolver el
problema. (cuadro 21-5)
Cuadro 21-5 Frmacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraa de moderada a
grave
Frmaco
Dosificacin
Ergotamina, 1 mg, mas 1 o 2 comprimidos al principio, cafena, 100 mg (comp.) y luego 1
c/30min (mximo, 6
Ergotamina, 2 mg, mas
comprimidos al da y 10 por sem)
Cafena, 100 mg (sups) o bien, un supositorio al principio
y otro 1 h despus (mximo 2 por
crisis y cinco por semana)
Ergotamina 1 comprimido sublingual de 2 mg
Al principio, y luego c/30min
(mximo, 3 al da o 5 a la sem)
Dihidroergotamina 1 mg por va IM o IV al principio
Y luego cada hora (mximo, 2
Mg por va IV o 3 mg por va IM
Al da, o bien, 6 mg por sem)
Sumatriptn 6 mg por va subcutnea al principio (puede repetirse una vez en
24 h), o 25 a 100 mg por va oral
Migraa grave
Los individuos se quejan de crisis de cefalalgia pulstil, casi siempre unilateral, que se
repiten a menudo (mas de 3 veces al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave,
y la cefalalgia suele durar mas de 12 h. Es comn la nusea, y en ocasiones sobreviene
vmito. No puede proseguirse las actividades cotidianas normales. No necesitan recibir
tratamiento tanto intensivos como profilcticos.
FRMACOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO AGUDO DE LAS FORMAS MODERADA Y
GRAVE DE MIGRAA
Cornezuelo del centeno y sus alcaloides

Desde hace mas de 2 000 aos, se conoce el efecto del cornezuelo del centeno, empleada
como agente estimulante del tero, hace casi 400 aos.
Origen. La ergotina es el extracto del cornezuelo, un hongo (Claviceps purprea).
Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los ovarios del centeno joven,
sitio en que germinan, convirtindose en filamentos hifales. Penetran en la profundidad
del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el cual consume gradualmente toda la
sustancia del grano, y se endurece para convertirse en un cuerpo purpreo incurvado
denominado esclerotio. Fuente de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
Propiedades qumicas. Todos los alcaloides del cornezuelo del centeno pueden
considerarse dervidados del compuesto tetracclico 6-metilergolina.
Los alcaloides naturales de inters teraputico son derivados amdicos del cido dlisrgico
Cuadro 21-6 Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintticos
A. Alcaloides amnicos y sus congeneres
cido d-lisrgico
cido d-isolisrgico
Dietilamida del cido d-lisrgico (LSD)
Ergonovina (ergometrina)
Metilergonovina
Metisergida
Lisurida
Lisergol
Lergotrilo
Metergolina
B. Alcaloides aminocidos
Ergotamina
Ergosina
Ergostina
Grupo de la ergotoxina:
Ergocornina
Ergocristina
(-ergocriptina
(-ergocriptina
Bromocriptina

Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro del cornezuelo del centeno, la
ergotamina. En 1932 Moir encontr utilidad para el tero ergonovina (ergometrina).
Propiedades farmacolgicas generales. Los efectos farmacolgicos de los alcaloides del
cornezuelo del centeno son variados y complejos; algunos carecen de interrelacin, y
otros son incluso antagonistas entre s. Efectos de la ergotamina en el aparato
cardiovascular, por ejemplo, se debe a vasoconstriccin perifrica, depresin de los
centros vasomotores y bloqueo adrenrgico perifrico simultneos.
En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen deberse a su accin como
agonistas o antagonistas parciales a nivel de los receptores adrenrgicos, dopaminrgicos
y triptaminrgicos. El espectro del efecto depende del tipo de frmaco, dosificacin,
especie, tejido y condiciones experimentales o fisiolgicas; 1) Los efectos agonistas son
manifiestos solo a concentraciones que son mas bajas que las requeridas para observar
antagonismo, no siempre sucede as (ejemplo, la actividad de la metisergida en los vasos
sanguneos cerebrales); 2) Los efectos de los agonistas completos (ejemplo, la
noradrenalina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones bajas de alcaloides
del cornezuelo del centeno, (ejemplo, la accin de la ergonavina en las arteriolas).
En general, los derivados pequeos de amidas del cido lisrgico son antagonistas
potentes y relativamente selectivos de la 5-HT
Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides aminocidos naturales y los
derivados dihidrogenados ejercen acciones complejas en el aparato cardiovascular.
Los alcaloides aminocidos naturales, la ergotamina, producen constriccin tanto de
arterias como de venas. La dihidroergotamina conserva una actividad vasoconstrictora
mucho ms eficaz en los vasos de capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad
es la base de su utilidad en el tratamiento de la hipotensin postural. A las
concentraciones plasmticas ms altas que se logran con la administracin intravenosa,
tanto ergotamina como dihidroergotamina generan un incremento rpido de la presin
arterial que se disipa en unas cuantas horas. Con excepcin del cerebro, el incremento
prolongado de la resistencia vascular conlleva disminucin del flujo sanguneo hacia
diversos rganos. Los alcaloides amnicos pueden tambin aumentar levemente la
presin arterial y disminuir el flujo sanguneo en las extremidades cuando se administran
a dosis teraputicas.
Propiedades farmacolgicas de los alcaloides del cornezuelo del centeno relacionadas con
el tratamiento de la migraa.
Agentes teraputicos de primera eleccin para el alivio
agudo de la migraa moderada o grave. Estos alcaloides son frmacos no selectivos,

pues interactan con gran numero de receptores de neurotransmisores. No se ha

observado alguna actividad de la adenilil ciclasa con los agentes profilcticos contra la
jaqueca, como metisergida amitriptilina, propanolol o verapamil.
Efectos vasculares de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Ha sido difcil atribuir
los efectos vasculares de los frmacos antimigraosos a un subtipo especifico de receptor
5-HT1.
Los efectos que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (ejemplo, presin digital en la
cartida) disminuyen la intensidad de la cefalalgia, y ocurre una disminucin paralela de la
pulsacin arterial cuando la ergotamina genera alivio del dolor. Adems de reducir el
flujo sanguneo extracraneal, la ergotamina puede disminuir la hiperperfusin de las
regiones irrigadas por la arteria basilar, sin disminuir el flujo cerebral hemisfrico.
Absorcin, destino y eliminacin. Las propiedades farmacocinticas de los alcaloides del
cornezuelo del centeno.
Por si sola, la administracin oral de ergotamina da por resultado concentraciones
generales imperceptibles del frmaco, a causa de su metabolismo extenso de primer
paso. La biodisponibilidad despus de la administracin sublingual es tambin
deficiente, y en muchos casos insuficiente para las finalidades teraputicas.. La
biodisponibilidad despus de administracin de supositorios rectales, es mayor, y se
pueden lograr concentraciones plasmticas de ergotamina de hasta 400 pg/ml o ms
despus de 2 mg lo que contrasta con las concentraciones plasmticas mximas de ~ 20
pg/ml en plasma, 70 min. Despus de una dosis oral de 2 mg.
La ergotamina s metaboliza en el hgado, y 90 % de su metabolitos se excretan por la
bilis. En orina y heces, se encuentran indicios sin metabolizar. La ergotamina genera
vasoconstriccin que persiste durante 24 h o mas, a pesar de su vida media plasmtica de
apenas dos horas.
Aplicacin en el tratamiento de la migraa. El uso de alcaloides del cornezuelo del
centeno debe restringirse a pacientes que tienen crisis frecuentes de migraa moderada o
graves pero poco frecuentes, se pueden administrar por va oral, sublingual, rectal,
intramuscular, intravenosa o por inhalacin. Debe aconsejarse al paciente que tome tan
pronto como le sea posible despus de iniciarse la cefalalgia. La absorcin
gastrointestinal de alcaloides del cornezuelo del centeno es errtica, lo cual explicara las
grandes variaciones en la reaccin. Como coadministracin de cafena incrementa la
absorcin intestinal de la ergotamina. Se cuenta con diversos preparados de los
alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte de los cuales contienen ingredientes
adicionales, como cafena, derivados de barbitricos o ambas cosas.
En preparados de ergotamina, se debe tomar una dosis de 1 a 2 mg al principio de la

cefalalgia, a lo que seguiran hasta cuatro comprimidos adicionales de 1 mg, tomados a

intervalos de 30 min. El paciente no debe tomar mas de 10 mg de ergotamina por
semana. La administracin de dosis mayores de 1 mg al da puede causar vasospasmo
perifrico y, en casos infrecuentes, efectos adversos graves, como gangrena.
Se ha recomendado por va intravenosa para tratar la migraa grave.
Efectos adversos toxicidad. Se producen nuseas y vmito en casi 10 % de los
pacientes despus de la administracin oral de ergotamina, casi se duplica despus de la
aplicacin parenteral; el frmaco tiene efecto directo en los centros emticos del
SNC. Este efecto adverso es un problema, puesto que la nusea, y en ocasiones el
vmito, son parte de la sintomatologa de las cefalalgias jaquecosas. Es frecuente la
debilidad de las piernas, y pueden ocurrir dolores musculares, a veces intensos, en
extremidades. Adormecimiento y hormigueo de los dedos de manos y pies. Se han
observado tambin opresin precordial y dolor sugerente de angina de pecho, taquicardia
o bradicardia transitorias, al parecer como resultado de vasospasmo coronario inducido
por la ergotamina. Reporte por lo menos un caso de muerte repentina. Pueden ocurrir
edema localizado y prurito.
En caso de intoxicacin aguda o crnica (ergotamina) el tratamiento consiste en supresin
completa del frmaco que esta causando el problema y aplicar medidas sintomticas.
Contraindicaciones.
Los alcaloides del cornezuelo del centeno estn
contraindicados en mujeres embarazadas o que podran estarlo, puesto que puede daar
al feto. En pacientes con enfermedad vascular perifrica, cardiopata coronaria,
hipertensin, trastornos de las funciones hepticas o renal, y sepsis. No deben tomarse
dentro de las 24 h que siguen a la administracin de sumatriptn. Tambin en caso de
migraa complicada.
Sumatriptn
Propiedades farmacolgicas. Selectividad a nivel de los sitos de fijacin en los
receptores de neurotransmisores.
A diferencia de alcaloides del cornezuelo del
centeno los efectos farmacolgicos del sumatriptn parecen limitarse a la familia de
receptores 5-HT1. El sumatriptn es ms selectivo que la dihidroergotamina, es inactivo
en los receptores (1 y (2-adrenrgicos, (-adrenrgicos, de dopamina, muscarnicos
Colinrgicos y de benzodiazepinas. Las observaciones clnicas sugieren el siguiente orden
de potencia en el tratamiento de la migraa: dihidroergotamina ( ergotamina >
sumatriptn.
Inhibicin de la descarga de neurotransmisores.

El sumatriptn inhibe las

contracciones de la vena safena del perro mediadas por va neural. En la vena safena
humana se observo que el receptor presinptico inhibidor de la 5-HT situado en las
neuronas simpticas manifiesta caractersticas farmacolgicas muy semejantes a las de los
receptores tanto 5-HT1B como 5-HT1D; otro estudio se observ que 5-HT y sumatriptn
tenan la misma eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomarcada.
Es concebible que los agonistas de los receptores 5-HT1 bloqueen la descarga de
neurotransmisores proinflamatorios a nivel de la terminacin nerviosa en el espacio
perivascular. La ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptn bloquean el desarrollo de
extravasacin plasmtica neurogena en la duramadre que ocurre despus de la
despolarizacin de los axones perivasculares tras la inyeccin de capsaicina o la
estimulacin elctrica unilateral del nervio trigmino. La capacidad de los agonistas
potentes de los receptores 5-HT1 para inhibir la descarga endgena de transmisor en el
espacio perivascular podra explicar su eficacia en el tratamiento agudo de la migraa.
Absorcin, destino y eliminacin. Cuando se da por va subcutnea, el sumatriptn
alcanza su concentracin plasmtica mxima en cerca de 12 minutos. Despus de la
administracin oral, se produce concentraciones plasmticas mximas despus de unas
dos horas. La biodisponibilidad por va subcutnea se acerca a 97 % en tanto que la
consecutiva a administracin oral es solo de 14 %. La fijacin a protenas se aproxima a
un nivel de 14 a 21 %. La semieliminacin terminal es de casi dos horas. Su metabolito
se excreta por la orina.
Efectos adversos.
En general, solo se observan efectos adversos menores con el
sumatriptn en el tratamiento agudo de la migraa, aunque hasta 83 % de los pacientes
presentan por lo menos un efecto adverso despus de la inyeccin subcutnea del
frmaco. La mayora informa dolor leve, picazn o ardor en el sitio de inyeccin que
duran hasta 30s.
Tambin sensacin de pesadez o presin en la cabeza y otras partes
del cuerpo, sensacin de calor, parestesias o una combinacin de estas
manifestaciones. Un 5 % de los individuos notifican malestar torxico (sensacin de
opresin) despus de la administracin de 6 mg por va subcutnea. Todos los sntomas
parecen ser transitorios y relacionados con la dosis. Los efectos adversos parecen mas
graves despus de las inyecciones intravenosas rpidas que despus de la administracin
oral.
Los efectos adversos cardiacos constituyen la preocupacin mas grave respecto a la
toxicidad del sumatriptn. El frmaco no debe darse por va intravenosa, por su
potencial de producir vasospasmo coronario. Tampoco debe aplicarse por va
subcutnea a individuos con signos o sntomas de cardiopata isqumica o angina de
Prinzmetal. Se han atribuido al sumatriptn casos infrecuentes de infarto miocrdico

transmural.
Aplicaciones en el tratamiento de la migraa.
El sumatriptn eficaz en el
tratamiento agudo de las crisis de migraa. La administracin intravenosa de 2 mg de
sumatriptn abola por completo los sntomas de migraa en 71 % de las crisis, y reduca
en gado importante los sntomas de cefalalgia en los dems pacientes, con solo efectos
adversos menores.
Contraindicaciones.
El sumatriptn no debe darse por va intravenosa, por su
potencial de producir vasospasmo coronario. No ha de aplicarse por va subcutnea en
individuos con signos o sntomas de cardiopata isqumica (ejemplo, angina de pecho,
antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa comprobada).
El
sumatriptn puede causar un incremento agudo, por lo general es pequeo, de la presin
arterial, no se administrara a individuos que tienen hipertensin no
controlada. Contraindicado en sujetos con sensibilidad al frmaco.
Otros frmacos usados en el tratamiento de la migraa aguda.
Los corticosteroides
son eficaces en algunos casos resistentes de migraa.
La administracin actual de
esteroides en la migraa aguda es infrecuente. Muchos pacientes se tratan de manera
sistemtica con analgsicos opioides potentes. El empleo de narcticos como
meperidina deber limitarse a los casos agudos de migraa intensa en los que hayan
fracasado todas las dems medidas. Nunca esta indicado el empleo de opioides a largo
palazo para tratar la migraa.
FRMACOS EN EL TRATAMIENTO PROFILCTICO DE LA MIGRAA GRAVE
Existe consenso general entre los neurlogos para tratar de manera profilctica a los
pacientes que tienen tres o ms crisis de migraa cada mes si la intensidad del dolor
cefallgico es moderada o grave. (cuadro 21-7)
Cuadro 21-7 Frmacos eficaces en el tratamiento profilctico de la migraa grave.
Frmaco

Dosificacin

Amitriptilina 10 a 50 mg al acostarse
Nortriptilina 25 a 75 mg al acostarse
Metisergida 4 a 8 mg/da

Ciproheptadina 4 a 16 mg/da
Propranolol 80 a 320 mg/da
Timolol 20 a 60 mg/da
Atenolol 50 a 100 mg/da
Nadolol 40 a 80 mg/da
Metoprolol 100 a 450 mg/da
Fenelzina 15 mg cada 8 horas
Isocarboxazida 10 mg cada 6 horas
Antes de considerarse ineficaz, los medicamentos empleados en el tratamiento
profilctico deben valorarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia, se
prosigue su uso durante 6 meses.
Amitriptilina
El antidepresor tricclico amitriptilina es un frmaco profilctico eficaz contra la
migraa. Este efecto es independientemente de sus acciones antidepresivas. La
amitriptilina es un bloqueador potente del transportador de 5-HT, tambin es un
antagonista de mltiples receptores de neurotransmisores.
La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia mixta (con sntomas tanto de
migraa como de cefalalgia por contracciones musculares). Se iniciara el tratamiento
con una dosis de 10 a 25 mg a la hora de acostarse, la cual podr incrementarse hasta 150
a 200 mg/da.
Efectos adversos. Suelen relacionarse con propiedades anticolinrgicas del frmaco (es
decir, boca seca, mareos, visin borrosa, retencin urinaria y arritmias cardiacas). En
ocasiones se encuentran sedacin y aumento de peso, pueden limitar la obediencia del
paciente. Si ocurren efectos adversos, la dosis se disminuir a la mitad. Se recomienda
una prueba de 6 a 12 semanas antes de considerar ineficaz al frmaco.
Contraindicaciones.

En caso de cardiopata.

Antagonistas del receptor de 5-HT

Los antagonistas serotoninrgicos, como metisergida, la primera clase de frmacos con
eficacia demostrada para la profilaxia de la migraa. La metisergida es un derivado del
cornezuelo del centeno. Se ha demostrado su eficacia en 60 a 80 % de los pacientes de

migraa, y debe administrarse durante una prueba de por lo menos seis

semanas. Efectos adversos frecuentes son nuseas, vmitos y diarrea. Algunos sujetos
han desarrollado fibrosis retroperitoneal despus de la administracin prolongada de
metisergida. Se recomienda durante no ms de 6 meses consecutivos.
Interrumpir la
medicacin durante 4 a 8 semanas por lo menos. La ergonovina se ha utilizado de
manera profilctica.
Antagonistas del receptor (-adrenrgico
Un descubrimiento casual en pacientes con angina de esfuerzo consisti en que el
propanolol era capaz de prevenir en ello las crisis frecuentes de migraa. Se demostr
que 50 a 70 % de los pacientes obtienen algn beneficio profilctico. La profilaxia suele
iniciarse con una dosis de 40 mg dos veces al da.
Se han utilizado otros diversos antagonistas (-adrenrgicos como; Atenolol, metoprolol,
nadolol y timolol parecen ser tan eficaces como el propanolol en la profilaxia de la
migraa.
Rara vez son graves los efectos adversos de los antagonistas del receptor (adrenrgico. Tales frmacos estn contraindicados en casos de asma, bloqueo AV
avanzado, bradicardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes son
letargo, malestar gastrointestinal e hipotensin ortosttica.
Inhibidores de la monoaminooxidasa
Como la fenelzina e isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la migraa,
debido a su capacidad de incrementar las concentraciones de 5-HT endgena. Efectos
adversos frecuentes son hipotensin ortosttica, insomnio y nuseas.
Bloqueadores de la entrada de Ca2+
Estos podran ser eficaces en la profilaxia de la migraa. La flunarizina relativamente
dbil. Disminuye la frecuencia y gravedad de la migraa medicamentos como diltiazem,
verapamil, nifedipina y nimodipina. Se emplean a menudo para tratar la migraa aguda,
la inyeccin intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar los sntomas agudos y
graves.
Estudios recientes han puesto en duda la eficacia de los bloqueadores de la entrada del
Ca2+ en la migraa, y han revelado una gran incidencia de efectos adversos en pacientes
con migraa.
Se manifiestan efectos adversos en 20 a 60 % de los pacientes, pero por lo general son

leves y consisten en estreimiento e hipotensin ortosttica leve.

En la actualidad, los bloqueadores de la entrada de Ca2+ no deben considerarse una clase
eficaz de agentes profilcticos de la migraa.
Otros frmacos en el tratamiento profilctico de la migraa
Se han sealado eficacia de varios otros frmacos en la profilaxia de la migraa. La
clorpromazina, que es una fenotiazina con propiedades antiemticas, se ha recomendado
de primera eleccin con esta finalidad. Tambin del antiinflamatorio no esteroide
naproxeno. Los narcticos estn contraindicados en la profilaxia de la migraa, por su
capacidad de crear farmacodependencia.
CAPITULO 22
TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Entre las enfermedades neurodegenerativas se encuentran alteraciones frecuentes y
debilitantes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la
esclerosis lateral amiotrfica (ELA).
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por perdida progresiva e irreversible de
neuronas de regiones especificas del cerebro.
Estos trastornos son relativamente
frecuentes y constituyen un problema medico y social importante. Se trata de
trastornos de la parte final de la vida. La EP se observa en mas de 1 % de personas
mayores de 65 aos de edad.
En la actualidad, el tratamiento farmacolgico de los padecimientos neurodegenerativos
se limita a mtodos sintomticos que no alteran la evolucin de la enfermedad de base.
VULNERABILIDAD SELECTIVA Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS
Vulnerabilidad selectiva. En el parkinson se produce destruccin extensa de las
neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra, en tanto que no se ven afectadas las de la
corteza y de otras muchas partes del encfalo.
La enfermedad de Alzheimer, la lesin neural es mas grave en el hipocampo y la
neocorteza, e incluso dentro de esta, y la perdida de neuronas no es uniforme, sino varia
en grado en las diferentes regiones funcionales.
La enfermedad de Huntington, el gene mutante que causa el trastorno se expresa por
todo el cerebro y muchos rganos y, sin embargo, los cambios patolgicos se restringen

en gran medida al cuerpo neostriado.

La esclerosis lateral amiotrfica, hay perdida de las neuronas motoras raqudeas y de las
neuronas corticales, que ofrecen la emisin de impulsos descendentes.
Gentica y ambiente. La predisposicin gentica desempea una funcin importante en
la causa de los trastornos neurodegenerativos; sucede con la enfermedad de Huntington,
que se transmite por herencia autosmica dominante. Comprobado la existencia de
familias con gran incidencia de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o
esclerosis lateral amiotrfica y, sin embargo, los casos manifiestamente familiares
constituyen solo una fraccin minscula de la poblacin de pacientes afectados.
Excitotoxicosis.
Se refiere a la lesin neural resultante del exceso de glutamato en el
cerebro; muchos sistemas neurales emplean al glutamato como neurotransmisor, se
piensa que es mediador de la mayor parte de la transmisin sinptica excitadora en el
cerebro del mamfero. Se requiere glutamato para la funcin cerebral normal, su
presencia en cantidades excesivas puede producir muerte celular excitotxica.
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Revisin clnica. El parkinsonismo es un sndrome clnico que abarca cuatro aspectos
cardinales: bradicinesia (lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, temblor en
reposo (que suele abatirse durante los movimientos voluntarios) y trastorno del equilibrio
postural, que genera alteraciones de la marcha y cadas al cuelo. La causa ms comn
de parkinsonismo es la enfermedad de parkinson idioptica. Llamada parlisiss agitante,
o parlisis temblorosa. La patologa de la EP es la perdida de las neuronas
dopaminrgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra, con aparicin de
inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. La perdida progresiva de neuronas
dopaminrgicas es un aspecto del envejecimiento normal; la mayora de las personas no
pierden la proporcin de 80 a 90 % de neuronas dopaminrgicas que se requieren para
que se produzca EP sintomtica. Sin tratamiento la EP progresa en plazo de cinco a 10
aos hasta un estado acintico rgido en el cual los pacientes son incapaces de valerse por
s mismos. La muerte suele sobrevenir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas
neumona por aspiracin o embolia pulmonar. La disponibilidad de tratamiento
farmacolgico eficaz a cambiado l pronstico de la enfermedad; en la mayor parte de los
casos, se puede conservar una buena movilidad funcional durante muchos aos.
Diversos trastornos distintos de la EP pueden generar tambin parkinsonismo, entre ellos
problemas neurodegenerativos, relativamente infrecuentes, los accidentes apoplticos y
la intoxicacin con frmacos que bloquean al receptor de dopamina. Frmacos de uso

frecuente en clnica que pueden producir parkinsonismo son antipsicticos como

haloperidol y torazina, y antiemticos como proclorperazina y metoclopramida.
Enfermedad de parkinson: fisiopatologa. Es la perdida de las neuronas de la parte
compacta de la sustancia negra, que brinda innervacin dopaminrgica al cuerpo estriado
(ncleo caudado y putamen). Una reduccin mayor de 80 % del contenido de dopamina
del cuerpo estriado.
Tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Cuadro 22-1 Frmacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Frmaco Dosis inicial
Dosis diaria
Tpica
limites de utilidad
Carbidopa/levodopa
25 a 100 mg
200 a 1 200 mg de
2-3 veces al da levodopa
Carbidopa/levodopa
50 a 200 mg
200 a 1 200 mg de
de liberacin sostenida 2 veces al da levodopa
Pergolida

0.05 mg/al da

Bromocriptina

1.25 mg dos
veces al da

Selegilina

5.0mg dos
veces al da

Amantadina

Clorhidrato de
trihexifenidil

100 mg dos
veces al da

0.75 a 5.0 mg
3.75 a 40 mg

2.5 a 10 mg

200 mg

1 mg dos veces 2 a 15 mg
al da

Levodopa. (L-DOPA) precursor metablico de la dopamina, es el medicamento ms

eficaz en el tratamiento de la EP. Es incierto; sus efectos teraputicos, lo mismo que
adversos, son resultado de su descarboxilacin hasta dopamina. Cuando se administra

por va oral se absorbe con rapidez por intestino delgado. Las concentraciones
plasmticas alcanzan su nivel mximo entre 0.5 y 2 h despus de la administracin de una
dosis oral. Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La velocidad y el
grado de absorcin de la levodopa dependen del vaciamiento gstrico, el pH del jugo
gstrico y el tiempo expuesto a las enzimas degradadoras de las mucosas gstrica e
intestinal.
La competencia por los sitios de absorcin en el intestino delgado puede
tener tambin un efecto notable en la absorcin de levodopa; los alimentos retrasan su
absorcin y reduce las concentraciones plasmticas mximas.
La levodopa se administra casi simpre en combinacin con in inhibidor de accin perifrica
de la descarboxilasa, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa se proporciona sola
s descarboxila en gran medida por accin de las enzimas de la mucosa intestinal y otros
sitios ricos en MAO. Efectos adversos en particular de la levodopa son nusea.
Una limitacin del tratamiento con levodopa a largo plazo consiste en que, con el paso del
tiempo, se pierde esta capacidad amortiguadora. Otros efectos adversos de
frecuencia y preocupante, es la induccin de confusin y alucinaciones en sujetos
geritricos. Los agentes antipsicticos ordinarios, como las fenotiazinas, pueden
producir empeoramiento del parkinsonismo.
La descarboxilacin perifrica de la levodopa, y la descarga de dopamina en la circulacin,
puede activar a los receptores vasculares y producir hipotensin ortosttica.
Las
acciones de la dopamina a nivel de los receptores ( y (-adrenrgicos pueden inducir
arritmias cardiacas. La administracin de la levodopa con inhibidores inespecficos de la
MAO como na
, puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida. La
interaccin repentina de la administracin de levodopa, puede desencadenar el sndrome
neurolptico maligno.
Agonistas del receptor de dopamina. La bromocriptina (Parlodel) y pergolida (Permax)
son dervidados del cornezuelo del centeno. Son similares a sus acciones y su espectro
de efectos adversos. Las dos sustancias se absorben bien por va oral y tienen vidas
medias plasmticas de tres a seis horas. La pergolina es mucho ms potente que la
bromocriptina.
Las acciones y efectos adversos de estos frmacos son semejantes a las
de la levodopa, pueden causar hipotensin ortosttica.
El tratamiento debe iniciarse a
dosificacin baja, y ajustarse hasta arriba con lentitud, en pacientes que estn tomando
antihipertensores o que tienen hipotensin ortosttica preexistente.
La bromocriptina
como pergolida pueden inducir alucinosis o confusin semejante al de levodopa.
Selegilina. Se ha utilizado como agente teraputico asintomtico en la enfermedad de
Parkinson, sus beneficios son bastante moderados. Su capacidad para retrasar la

desintegracin de la dopamina en el cuerpo estriado.

Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina que pueden causar
ansiedad, insomnio y otros sntomas adversos como estupor, rigidez, agitacin e
hipertermia.
Antagonistas de los receptores muscarnicos. Se utilizaron en la teraputica del
parkinson, actualmente se utilizan diversos frmacos como, trihexifenidol (Artane, 2 a 4
mg, tres veces al da), mesilato de benztropina (Cogentin, 1 a 4 mg dos veces al da) y
clorhidrato de difenhidramina (Benadryl, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al da). Estos
tienen accin antiparkinsoniana moderada. Los efectos adversos, los que causan mas
problemas, sedacin y la confusin mental en sujetos geritricos. Tambin puede
originar estreimiento, retencin urinaria y visin borrosa.
Amantadina. Antiviral. No esta claro su mecanismo de accin. Se tolera bien. En
ocasiones se observan mareos, letargo y trastornos del sueo, lo mismo que nuseas y
vmito, pero aun cuando ocurran, estos efectos sern leves y reversibles.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Esta enfermedad se caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas que es de
inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La primera manifestacin clnica cuele ser
la alteracin de la memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se preservan
relativamente bien los recuerdos ms antiguos durante la evolucin de la
enfermedad. Conforme progresa el trastorno, se van daando otras funciones
cognoscitivas, entre ellas la capacidad para efectuar clculos, habilidades bioespaciales y
la habilidad para manipular objetos e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El
nivel de excitacin o de estado de alerta del paciente no se afecta hasta que el trastorno
esta muy avanzado, ni existe debilidad motora, las contracturas musculares son un
aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfermedad. La muerte, mas a
menudo por una complicacin de la inmovilidad, como neumona o embolia pulmonar,
suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 aos. l diagnstico de EA se basa en la valoracin
clnica y en las pruebas apropiadas de laboratorio.
Fisiopatologa. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por atrofia notable de la
corteza cerebral y perdida de neuronas corticales y subcorticales.
Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Incluye esfuerzos por incrementar la
funcin colinrgica del cerebro. Sntesis de acetilcolina, como cloruro de colina y

fosfotidilcolina (lecitina).
La inyeccin directa de agonistas Colinrgicos en los
ventrculos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos efectos beneficiosos, aunque
esto requiere implantacin quirrgica de un reservorio que se conecta con el espacio
subaracnoideo. Una estrategia que ha dado mejores resultados ha sido el uso de
inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE).
La fisostigmina, inhibidor de la AChE)
reversible de accin rpida, produce reacciones mejoradas en modelos animales de
aprendizaje, en pacientes ha demostrado mejora transitoria leve de la memoria.
La tacrina inhibidor de la AChE.
Efectos adversos retortijones, nusea, vmito y diarrea
hasta en 33 % de los pacientes, hepatotoxicidad hasta en un 20 %, las cuales suelen
desaparecer si se interrumpe el tratamiento.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Aspectos clnicos.
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno de herencia
dominante, caracterizado por inicio gradual de incoordinacin motora y disminucin
cognoscitiva durante los aos de la madurez. Los sntomas se desarrollan de manera
insidiosa, ya sea por la manifestacin de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y
cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas cosas. Los primeros datos
consisten en incoordinacin motora fina y trastorno de los movimientos oculares
rpidos. Cuando los sntomas inician antes de los 20 aos de edad, predominan
bradicinesia y disfona. Al avanzar el padecimiento, los movimientos involuntarios se
vuelven mas graves, se desarrolla disartria y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno
cognoscitivo se manifiesta en primer termino por procesos mentales ms lentos, con
dificultad para organizar las tareas complejas. Se afecta la memoria, rara vez pierden el
recuerdo de familiares, amigos y la situacin inmediata. Estos sujetos suelen tornarse
irritables, ansiosos y deprimidos. En todos los casos, el desenlace de la EH, es mortal; en
plazo de 15 a 30 aos la persona afectada se vuelve totalmente invalida e incapaz de
comunicarse, y requerir cuidados de tiempo completo; la muerte sobreviene por
complicaciones de la inmovilidad.
Patologa y fisiopatologa. La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por perdida
neuronal importante del ncleo caudado y putamen. La atrofia de estas estructuras sigue
un orden determinado, con afeccin inicial de la cola del ncleo caudado, y a continuacin
hacia delante, en sentidos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan tambin
otras reas del cerebro, en grado mucho menor, hay menos neuronas en corteza cerebral,
hipotlamo y tlamo/
En la mayor parte de los casos de inicio en la edad adulta, las neuronas de (va indirecta)
parecen verse afectadas con mayor prontitud que (va directa).

Gentica. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno autosmico dominante de

penetrancia casi completa. La edad promedio de inicio es de 35 a 45 aos. La
enfermedad se hereda.
Tratamiento asintomtico de la enfermedad de Huntington (EH). Ningn medicamento
actual retrasa el avance de la enfermedad. Requieren tratamiento los pacientes que
estn deprimidos, irritables, paranoides, excesivamente ansiosos o psicticos.
La
fluoxetina es eficaz en la depresin, irritabilidad. La carbamazepina es eficaz contra la
depresin.
Los individuos con EH predominantemente rgida, pueden ser ms eficaces la clozapina o
la carbamazepina para el tratamiento de la paranoia y psicosis.
En ocasiones, estos individuos generan tambin mioclona y convulsiones, que pueden
reaccionar a clonazepam, cido valproico u otros anticonvulsivos.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRFICA
Aspectos clnicos y patolgicos. (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del asta
ventral de la medula espinal y las neuronas corticales que les brindan sus impulsos
aferentes. La tasa entre varones y mujeres afectados es de 1.5:1
El trastorno se
caracteriza por debilidad de avance rpido, atrofia y fasciculaciones musculares,
espsticas, disartria, disfagia y anomalidades respiratorias. Por lo general, se conservan
indemne la funcin sensorial, las actividades cognoscitiva, autonmica y oculomotor. La
ELA suele ser progresiva y mortal a causa de trastornos respiratorios. La patologa de la
ELA, corresponde a aspectos clnicos: hay perdida considerable de neuronas motoras
raqudeas y del tallo enceflico, que se proyectan hacia los msculos estriados, perdida de
grandes neuronas motoras primarias en la capa V de la corteza motora que son el origen
de los fascculos corticospinales descendentes. En los casas familiares, se afectan en
ocasiones la columna de Clark y las astas dorsales.
Etiologa. No se ha dilucidado la causa de la perdida de neuronas motoras en caso de
esclerosis lateral amiotrfica (ELA), pero las teoras incluyen autoinmunidad,
Excitotoxicosis, intoxicacin por radicales libres e infeccin viral.
Espasticidad y reflejo raqudeo. La espasticidad suele producir dolor y molestia
considerables y reduce la movilidad. Se define la espasticidad como el incremento del
tono muscular caracterizado por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una
extremidad a nivel de una articulacin, a lo que sigue relajacin sbita (el llamado

fenmeno de la navaja de muelle trabada).

Tratamiento asintomtico. Se ha centrado en la espasticidad. El frmaco ms eficaz
para corregir el tono extensor incrementado y el clono es el agonista GABAb
baclofen.
Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al da, hasta llegar a 200 mg al
da si es necesario.
Si sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. El tratamiento
puede incluir tambin medicacin antidepresora, y para la salivacin, en la forma bulbar
de la ELA (oxibutinina, trihexifenidilo, amitriptilina).
CAPITULO 23
ANALGSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS
Los opioides que ms se utilizan para tratar el dolor. Los opioides endgenos, entre ellos
encefalinas, endorfinas y dinorfinas, se comparan con los opioides sintticos.
Historia. La palabra opio significa jugo se obtiene del jugo de la amapola o adormidera
Papaver somniferum.
El opio contiene mas de 20 alcaloides distintos. En 1806 Sertrner informo al
aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio a la que se denomino
morfina. Despus de la morfina sobrevino otros alcaloides del opio (la codena por
Robuquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848).
En Estados Unidos se intensific el abuso de los opioides con disponibilidad irrestricta, y al
influjo de inmigrantes fumadores del opio desde el Oriente. La invencin de la aguja
hipodrmica facilito la administracin parenteral de morfina y una variedad mas grave de
abuso compulsivo de sustancias.
El problema de la adiccin a los opioides estimulo la bsqueda de analgsicos potentes
libres de potencia adictivo. Poco antes y despus de la Segunda Guerra Mundial,
aparecieron compuestos sintticos como meperidina y metadona. La nalorfina, uno de
los derivados. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleo para corregir la
intoxicacin causada. Las dosis mas altas de nalorfina son analgsicas en pacientes
operados, no se aplica en clnica como analgsicos, a causa de efectos adversos como
ansiedad y disforia. Su perfil farmacolgico propicio creacin de nuevos frmacos, como
el antagonista puro naloxona y compuestos con acciones mixtas (pentazocina, butorfanol
y buprenorfina).
Terminologa. Los opioides son frmacos derivados del opio y en el grupo se encuentran
morfina, codena y gran variedad de congneres semisintticos derivados de ellas y de la

tebana. El trmino opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad
del tipo de la morfina. Endorfina termino genrico que se refiere a las tres familias de
ppticos opioides endgenos: encefalinas, dinorfinas y (-endorfinas (Cuadro 23-1).
l termino narctico deriva de la palabra griega que significa estupor, se relaciono con
los opioides analgsicos potentes.
Ppticos opioides endgenos. Se han identificado tres familias de ppticos: encefalinas,
endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipptido. Estos precursores se
designan proencefalina, (tambin proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y
prodinorfina (tambin proencefalina B).
Cuadro 23-1 Ppticos opioides endgenos y sintticos
Ppticos opioides endgenos
[Leu5]encefalina
[Met5]encefalina
Dinorfina A
Dinorfina B
(-Neoendorfina
(-Neoendorfina
(h-Endorfina
Ppticos opioides sintticos
DAMGO
DPDPE
DSLET
DADL
CTOP
FK-33824
[D-ala2]Deltorfina I
[d-Ala2,Glu4]Deltorfina (Deltorfina II)
Morficeptina
PL-017
DALCE
Los ppticos no se confinan al sistema nervioso central (SNC). La distribucin de
ppticos a partir de POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con
kconcentraciones altas en el ncleo arqueado, que se proyecta hacia las reas lmbicas y

del tallo enceflico y hacia la medula espinal. La distribucin de la POMC a ciertas reas
del encfalo humano en las que la estimulacin elctrica puede aliviar el dolor.
Los ppticos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentra distribuidos
por todo el SNC. Cada familia esta localizada en grupos diferentes de neuronas. Tiene
inters particular proencefalina se encuentra en reas del SNC, con la percepcin del dolor
(ejemplo lamina I y II de la medula espinal, ncleo trigmino espinal y sustancia gris
periacueduetal) para la modulacin de l conducta afectiva (ejemplo, amgdala,
hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) la modulacin del control motor (ncleo
caudal y globo plido) y para la regulacin del sistema nervioso autnomo (bulbo
raqudeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media).
Otros opioides endgenos. Adems de ppticos, se piensa que morfina, codena y
morfinanos se encuentran de manera natural en los tejidos, cuelen estar en forma
conjugada o fijos en protenas.
Receptores mltiples de opioides. En el sistema nervioso central hay 3 clases principales
de receptores de opioides, designados (, ( y (, lo mismo que indicaciones de subtipos
dentro de cada clase.
Receptores (. La mayor parte de opioides son relativamente selectivos por receptores
semejantes con la morfina. Algunos frmacos, en particular los agonistas y antagonistas
mixtos, interactan con mas de una clase de receptores en las dosis clnicas ordinarias.
Los receptores ( se definieron por su afinidad con la morfina. La (-endorfina tiene gran
afinidad por los receptores (, tambin por las encefalinas. La dinorfina A se fija a los
receptores ( pero no tanto como a los (1.
Receptores Kappa. Diversos subtipos de receptores (. La dinorfina A es l ligando
endgeno para el receptor (1. los receptores (2, no han podido dilucidarse sus
propiedades farmacolgicas. Los receptores (3 se han establecido propiedades
farmacolgicas. De los receptores (1, que producen analgesia a nivel raqudeo,
receptores (3 alivian el dolor por medio de mecanismos suprarraqudeos. Los efectos de
los receptores (3 se corrigen mediante diversos antagonistas de los opioides. Los
receptores (3 corresponden a los receptores de nalorfina.
Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos endgenos de los receptores (. Los
conocimientos farmacolgicos de los receptores ( encuentran base firme en la creacin de
agonistas y antagonistas altamente selectivos, como el naltrindol. Por medio de estos
frmacos, han establecido analgesia dental a nivel tanto raqudeo como
suprarraqudeo. Se han propuesto dos subclases, los receptores (1 y (2 de los opioides.

Cuadro 23-2 Propiedades de los receptores de opioides clonados

Suptipo Ligando selectivo
ligando no selectivo
de
receptor Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas
(
DAMGO
CTOP
Levorfanol Naloxona
Morfina
Etorfina
Naltrexona
Metadona
(-FunaltreXamina
Fentanil
Dermorfina
( Espiradolina Nor-BNI
Levarfanol Naloxona
U50,488
Etorfona
Naltrexona
Dinorfina A EKC
( DPDPE
Naltrindol
Levarfanol Naloxona
Deltorfina NTB
Etorfina
Naltrexona
DXLET
BNTX
ABREVIATURAS: BNTX, 7-bensilidenonaltrexona; NTB, anlogo benzofurano del naltrindol;
Nor-BNI, nor binaltrorfimina.
Perfiles de las acciones de los opioides. Los opioides se clasifican en tres grupos: morfina
y antagonistas de los opioides; opioides con acciones mixtas, como nalorfina y
pentazocina, que son agonistas en ciertos receptores y antagonistas o agonistas parciales
muy dbiles en otros; por ultimo, antagonistas de opioides, como naloxona.
Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia por
interaccin con los receptores ( de los opioides. Otras consecuencias de la activacin
de los receptores ( son depresiones respiratorias, miosis, reduccin de l motilidad
gastrointestinal y sensacin de bienestar (euforia).
Los frmacos que interactan con los receptores (. Actan principalmente a nivel de la
medula espinal y producen miosis y depresin respiratoria menos intensa que los
agonistas (. En vez de euforia, los agonistas ( tienen efectos psicotomimticos disfricos
(sensaciones de desorientacin y despersonalizacin).
MORFINA Y AGONISTAS DE LOS OPIOIDES RELACIONADOS

En la actualidad se cuenta con muchos compuestos semejantes a las de la morfina, pero

no se ha demostrado que ninguno sea clnicamente superior para aliviar el dolor. La
morfina se conserva como el patrn de comparacin de los nuevos analgsicos. Las
reacciones de un paciente en particular puede variar con los diferentes frmacos del tipo
de la morfina.
Fuentes y composicin del opio. El frmaco sigue obtenindose del opio o extrayndose
de la paja de la adormidera. El opio se obtiene de la cpsula de las semillas no maduras
de la adormidera Papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se convierte en polvo
para obtener opio en polvo, que contiene diversos alcaloides. Solo algunos poseen
utilidad clnica, y son morfina, codena y papaverina. Estos alcaloides se pueden clasificar
en dos clases qumicas definidas, fenantrenos y benzilisoquinolinas. Los principales
fenantrenos son morfina (10 % del opio), codena (0.5 %) y tebana (1.0 %), que es un
relajante del msculo liso, y noscapina (6.0 %).
Propiedades farmacolgicas
La morfina y los opioides relacionados producen sus efectos principales en el SNC y el
intestino por medio de los receptores (. Puede interactuar con otros en dosis
altas. Los efectos son diversos, analgesia, somnolencia, cambios del humor, depresin
respiratoria, disminucin de la motilidad gastrointestinal, nusea, vmito y alteraciones de
los sistemas endocrino y nervio autonmico.
Sistema nervioso central. En el ser humano, los frmacos del tipo de la morfina
producen analgesia, somnolencia, cambios del estado de animo y embotamiento
mental. La analgesia se produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se
administran dosis teraputicas de morfina los pacientes que experimentan dolor,
manifiestan que el dolor es menos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por
completo; sobreviene a menudo somnolencia. Algunos experimentan euforia.
Cuando se administra morfina en la misma dosis a un individuo normal y libre de dolor, la
experiencia puede ser desagradable. La nusea es frecuente, y puede ocurrir tambin
vmito. Sensaciones de somnolencia, dificultad para pensar, apata y disminucin de la
actividad fsica. Conforme se incrementa la dosis se vuelven mas pronunciados los
efectos subjetivos, analgsicos y txicos, incluso depresin respiratoria. La morfina
carece de actividad anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, labilidad
emocional ni incoordinacin motora importante.
Analgesia. El alivio del dolor por
los opioides del tipo de la morfina es relativamente selectivo. El dolor sordo continuo se
alivia con mayor eficacia que el dolor intermitente agudo, cantidades suficientes de

morfina es posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a los clicos renal o
biliar.
Cuadro 23-3 Opioides y sus antagonistas relacionados con la morfina
Nombre genrico
Morfina
Herona
Hidromorfona
Oximorfina
Levorfanol
Levalorfan
Codena
Hidrocodona
Oxicodona
Nalmefeno
Nalorfina
Naloxona
Naltrexona
Buprenorfina
Butorfenol
Nalbufina
Mecanismos de otros efectos en el SNC. Las dosis altas de opioides pueden producir
rigidez muscular de la pared torcica de gravedad suficiente para poner en peligro la
respiracin durante la anestesia con fentanil, alfentanil y sulfentanil. Los opioides y los
ppticos endgenos producen catalepsia, locomocin en crculos y conducta
estereotipada.
Efectos en el hipotlamo. Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos
hipotalmicos reguladores del calor, la temperatura corporal suele disminuir un
poco. Una dosificacin crnicamente alta puede incrementar la temperatura.
Miosis.
La morfina y la mayor parte de los agonistas ( y ( producen constriccin de la
pupila por accin excitatoria en el nervio parasimptico que inerva la pupila. Despus de
administrar dosis toxicas de agonistas (, la miosis es notable y son patognomnicas las
pupilas puntiformes; sin embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene

asfixia. Las dosis teraputicas de morfina incrementan el poder de acomodacin y

disminuyen la tensin intraocular en ojos tanto normales como glaucomatosos.
Convulsiones. En animales, las dosis altas de morfina y opioides relacionados producen
convulsiones.
La naloxona es ms potente para antagonizar las convulsiones causadas por algunos
opioides (ejemplo, morfina, metadona y d-propoxifeno) que las causadas por otros
(meperidina). Los anticonvulsivos pueden no ser siempre eficaces para suprimir las
convulsiones inducidas por opioides.
Respiracin.
Los opioides del tipo de la morfina deprimen la respiracin, un efecto
directo en los centros respiratorios del tallo enceflico. La depresin respiratoria es
notable con dosis pequeas. En el ser humano, la muerte a causa de envenenamiento
por morfina sobreviene casi siempre por paro respiratorio. Los efectos teraputicos de
esta sustancia en el ser humano deprimen todas las fases de la actividad respiratoria
(frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilacin pulmonar), y pueden
producir tambin respiracin irregular y peridica. La combinacin de opioides con
anestsicos generales, tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnticos, puede plantear un
riesgo mayor de depresin respiratoria.
Se presenta depresin respiratoria mxima en plazo de cinco a 10 min de la aplicacin
intravenosa de morfina, o de 30 a 90 min. despus de la administracin intramuscular o
subcutnea. Despus de la administracin de dosis teraputicas, el volumen respiratorio
por minuto puede reducirse hasta durante cuatro a cinco horas.
El mecanismo primario de la depresin consiste en reduccin de la capacidad de reaccin
de los centros respiratorios del tallo enceflico al bixido de carbono. Los opioides
deprimen los centros pontinos y bulbares que participan en la regulacin de la ritmicidad
respiratoria.
Tos. Morfina y opioides deprimen el reflejo de la tos, por un efecto directo en el centro
bulbar de la tos. No hay una relacin entre la depresin de la respiracin y la depresin
de la tos, y se cuenta con agentes antitusivos eficaces que no deprimen la respiracin.
Efectos nauseoso y emtico. La nausea y el vomito causados por frmacos del tipo de la
morfina son efectos adversos desagradables causados por estimulacin directa de la zona
quimiorreceptora desencadenante de la emesis, situada en el rea postrema del bulbo.
Aparato cardiovascular. En el paciente en posicin supina, las dosis teraputicas del tipo
de la morfina no tiene efectos importantes en la presin arterial ni en la frecuencia o el

ritmo cardiacos. Estas dosis producen vasodilatacin perifrica, reduccin de la

resistencia perifrica e inhibicin de los reflejos barorreceptores. Cuando el paciente en
posicin supina adopta la postura con la cabeza alta, puede experimentar hipotensin
ortosttica y desmayo. La morfina y algunos opioides producen descarga de histamina
desempea una funcin en la hipotensin. Se corrige de manera eficaz con naloxona.
Se puede emplear dosis muy grandes de morfina para producir anestesia, sin embargo,
plantea problemas la disminucin de la resistencia perifrica y de la presin
arterial. Fentanil y sufentanil, que son agonistas ( potentes y selectivos, tienden menos
a crear inestabilidad hemodinmica.
La circulacin cerebral no se ve afectada de manera directa con las dosis teraputicas de
morfina. Sin embargo, la depresin respiratoria y la retencin de CO2 inducidas por los
opioides pueden ocasionar vasodilatacin cerebral y aumento de la presin del liquido
cefalorraqudeo.
Tubo digestivo.
Estomago. La morfina y otros agonistas ( suelen disminuir la
secrecin de cido clorhdrico. Las dosis bajas de morfina disminuyen la motilidad
gstrica y, prolongan el tiempo de vaciamiento del estomago; esto puede incrementar la
posibilidad de reflujo esofgico. Se incrementa el tono de la porcin antral del
estomago y de la primera porcin del duodeno.
Se puede retrasar el paso del
contenido gstrico a travs del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorcin de los
frmacos administrados por va oral.
Intestino delgado. La morfina disminuye las secreciones biliares, pancreticas e
intestinales y retrasa la digestin de alimentos en el intestino delgado. Se incrementa el
tono en reposo, y se observan espasmos peridicos, disminuye las contracciones
propulsoras. El agua se absorbe de manera mas completa
Intestino grueso. Despus de la administracin de morfina disminuye o s abolen las
ondas peristlticas propulsoras en el colon, y se incrementa el tono de este hasta el punto
del espasmo. El retraso resultante produce desecacin del excremento, retrasa su paso
por el colon. Suele aumentarse la amplitud de las contracciones rtmicas de tipo
propulsor del colon. El tono del esfnter anal aumenta en grado notable, y se reduce la
relajacin refleja por reaccin a la distensin rectal. Estas acciones constituyen al
estreimiento inducido por morfina.
Vas biliares.
La inyeccin subcutnea de 10 mg de sulfato de morfina, el esfnter de
Oddi entra en constriccin y la presin del coldoco puede incrementarse mas de 10 veces
en plazo de 15 min.; este efecto puede persistir hasta dos horas o ms. La presin del
liquido puede incrementarse tambin en la vescula biliar y producir sntomas; malestar

epigstrico y clico biliar.

La causa probable de las elevaciones de la lipasa y la amilasa plasmtica es el espasmo del
esfnter de Oddi. La atropina solo previene de manera parcial el espasmo biliar, los
antagonistas de los opioides lo previenen o lo alivian. La nitroglicerina disminuye
tambin la presin intrabiliar alta. Meperidina, fentanil y algunos de los agonistas y
antagonistas (butorfanol y nalbufina)
Otros tipos de msculo liso. Urter y vejiga urinaria. Las dosis teraputicas de morfina
incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del tero. Cuando disminuye el
flujo urinario, el urter puede paralizarse.
La morfina inhibe el reflejo urinario de miccin, y se incrementan el tono del esfnter
externo como la capacidad de la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda. Hay
tolerancia a estos efectos de los opioides en la vejiga.
tero. Las dosis teraputicas de morfina pueden prolongar el trabajo de parto. Si el
tero se ha vuelto hiperactivo por accin de agentes oxitcicos, la morfina tender a
restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores
normales. Puede incrementar la mortalidad neonatal cuando se administran de manera
imprudente opioides del tipo de la morfina durante el trabajo de parto.
Piel. Las dosis teraputicas de morfina producen dilatacin de los vasos sanguneos
cutneos. A menudo se enrojece la piel de cara, cuello y parte alta del trax. Estos
cambios pueden deberse a la descarga de histamina.
Sistema inmunitario. Algunos ppticos opioides pueden producir diversos efectos
sensibles a la naloxona en la funcin de los macrfagos y los leucocitos. El efecto mejor
conocido es su capacidad para inhibir la formacin de rosetas de linfocitos humanos.
Tolerancia y dependencia fsica. La aparicin de tolerancia y dependencia fsica con la
administracin repetida, es aspecto caracterstico de los opioides. Tolerancia y
dependencia son reacciones fisiolgicas que se observan en todos los pacientes, y no son
indicadores del riesgo de abuso.
Absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin.
Absorcin. En general, los
opioides se absorben por tubo digestivo, mucosa rectal. Los opioides mas lipfilos se
absorben con facilidad a travs de las mucosas nasal y bucal. Los que tienen la mayor
solubilidad en lpidos se absorben tambin por va transdrmica. Se absorben con
facilidad despus de la inyeccin subcutnea o intramuscular, y puede penetrar lo

suficiente en la medula espinal despus de la administracin epidural o intrarraqudea.

La mayora de los opioides el efecto de una dosis determinada es menor despus de la
administracin oral que despus de la parenteral, a causa del metabolismo variable, pero
importante de primer paso en el hgado.
Al administrar morfina y la mayora por va intravenosa, estos actan de inmediato. Sin
embargo los compuestos ms liposolubles los hacen con mayor rapidez que la morfina
despus de la administracin subcutnea, a causa de las diferencias de velocidad de
absorcin y de entrada en el SNC. (Cuadro 23-4)
Cuadro 23-4 Comparacin de analgsicos opioides con respecto a dosificacin, duracin
de efecto.
Nombre genrico Nombre comercial Va

Dosis Duracin Vida

mg de efecto media

horas
Morfina
IM,SC 10
4a5
2
O
60
4a7
Herona
IM,SC 5
4a5
0.5
(diacetilmorfina)
O
60
4a5
Hidromorfona
Dolaudid
IM,SC 1.3
4a5
2a3
(dihidromorfenona)
O 7.5
4a6
Oximorfina
Numorphan
IM,SC
1
4a6
2a3
(dihidrohidroximorfinona)
R
5
4a6
Levorfanol
Levo-dromoran
IM,SC 2
4 a 5 12 a 16
O
4
4a7
Metadona
Dolorphine
IM
10
4 a 5 15 a 40
O
20
4a6
Meperidina
Demerol, Pethadol
IM,SC 75
3a5
3a4
(petidina) O 300
4a6
Fentanil
Sublimaze
IM 0.1
1a2
3a4
Codena IM 130
4a6
2a4
O
200
4a6
O 10-20g
Hidrocodona
Hycodan O
5-10h
4a5
4
(dehidrocodeinona) O
5-10g
Drocode
Synalgos-Dc
O
32h
4a5
4
(dihidrocodeina)

Oxicodona
Roxicodone
O 5-10h
4a5
(dihidrohidroxicodeinona) Percodan
Propoxifeno
Darvon
O 65h
4a6
6 a 12
Buprenorfina
Buprenex
IM 0.4
4a5
5
SL 0.8
5a6
Pentazocina
Talwin
IM,SC 30-60 4 a 6
4a5
O
180
4a7
Nalbufina
Nubain
IM
10
4a6
2a3
Butorfanol
Stadol IM
2
4 a 6 2.5 a 3.5
Distribucin y biotransformacin. En concentraciones teraputicas de morfina en el
plasma, cerca de 33 % del frmaco esta fijo en protenas. La propia morfina no persiste
en los tejidos, y sus concentraciones tisulares son bajas 24 h despus de la ultima dosis.
Aunque el sitio primario de accin de la morfina es el SNC, en el adulto solo pasan
pequeas cantidades por la barrera hematoenceflica.
Las cantidades pequeas de morfina administradas por va epidural o directamente en el
conducto raqudeo pueden producir analgesia profunda que durara 12 a 24 h. Sin
embargo pueden aparecer depresin respiratoria.
La va principal del metabolismo de la morfina consiste en conjugacin con cido
glucurnico para formar productos tanto activos como inactivos.
La morfina 6-glucurnido se excreta por rin. En caso de insuficiencia renal sus
concentraciones se pueden incrementar de manera acumulativa. En adultos jvenes, la
vida media de la morfina es de dos a tres horas; la vida media de la morfina 6-glucurnido
es un poco mas larga. Los nios alcanzan los valores del adulto a los seis meses de
edad. En pacientes de mayor edad se recomienda dosis mas bajas de morfina, esto
debido en base a su volumen ms pequeo de distribucin, y en la disminucin general de
la funcin renal en los ancianos.
Eliminacin. Se excreta muy poca morfina sin cambios. Se elimina por filtracin
glomerular, primordialmente como morfina-3-glucurnido; ocurre 90 % de la excrecin
total durante el primer da. Se produce circulacin entero heptica, lo que explica
cantidades pequeas en el excremento y en la orina durante varios das despus de la
ultima dosis.
Codena. A diferencia de la morfina, la codena es 60 % ms eficaz por la va oral que por
la parenteral, lo mismo como analgsico que como depresor respiratorio. Presenta este
atributo tambin levorfanol, oxicodona y metadona. Una vez absorbida, la codena s
metaboliza en este rgano y se excreta principalmente por la orina, en formas

inactivas. Cerca de 10 % de la codena administrada s desmetila para formar morfina,

pueden encontrar fracciones tanto libre como conjugada en la orina despus de dosis
teraputicas de codena. Tiene afinidad baja por receptores de opioides, y su efecto
analgsico se debe a su conversin en morfina. Sus acciones antitusivas abarcan
distintos receptores que fijan a la propia codena. La vida media en el plasma es de dos
a cuatro horas.
Herona. La herona (diacetilmorfina) se hidroliza con rapidez hasta dar 6monoacetilmorfina (6-MAM), que a su vez se hidroliza en morfina. Se excreta
principalmente por la orina, como morfina libre y conjugada.
Efectos adversos y precauciones. La morfina y opioides producen efectos adversos,
entre ellos depresin respiratoria, nuseas, vmito, mareos, embotamiento, disforia,
prurito, estreimiento, incremento de la presin en las vas biliares, retencin urinaria e
hipotensin. En contados pacientes se presenta delirio.
Son diversos los factores que alteran la sensibilidad a los analgsicos opioides, entre ellos
la integridad de la barrera hematoenceflica. Por ejemplo, cuando se administra morfina
a una mujer antes del parto, el neonato puede manifestar depresin respiratoria aunque
el frmaco no haya causado depresin importante en la madre. En el adulto la duracin
de la analgesia por la morfina se incrementa con la edad. El paciente con dolor intenso
puede tolerar dosis mayores de morfina. Conforme el dolor cede, el paciente tendera a
manifestar sedacin e incluso depresin respiratoria.
Todos los analgsicos opioides s metabolizan en el hgado, y deben administrarse con
precaucin a pacientes hepatpatas.
La enfermedad renal trastorna en grado
importante la farmacocintica de morfina, codena, drocoda (dihidrocodeina), meperidina
y Propoxifeno. La administracin sostenida puede acumularse el metabolito activo,
morfina-6-glucurnido. Puede acumularse durante la administracin repetida de
codena a pacientes con trastornos de la funcin renal. Cuando se da meperidina, la
acumulacin de normeperidina puede ocasionar temblor y convulsiones. La
administracin repetida de Propoxifeno entraa el peligro de toxicosis cardiaca, que es
insensible a la naloxona.
La morfina y los opioides deben administrarse con precaucin a pacientes que tienen
trastornos de la funcin respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o incluso obesidad
importante.
Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su capacidad relacionada para elevar
la presin intracraneal pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo
craneoenceflico o de presin alta del liquido cefalorraqudeo a causa de traumatismo.
Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en pacientes anestesiados. Evitarse

durante los ataques asmticos, pues deprimen el reflejo de la tos y la respiracin y

tienden a desecar las secreciones. Algunos provocan la descarga de histamina, que puede
agravar la bronco constriccin.
Interacciones con otros frmacos. Fenotiazinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y
antidepresores tricclicos pueden intensificar y prolongar los efectos depresores de los
opioides.
Intoxicacin aguda por opioides.
Los opioides pueden causar intoxicacin aguda a consecuencia de sobre dosificacin
clnica, sobre dosificacin accidental en adictos o intentos de suicidio. El frmaco no se
absorbe por completo. Cuando se restablece la circulacin normal puede absorberse de
manera repentina. Es difcil definir la cantidad exacta de opioide que resulta txico o
letal para el ser humano. Con metadona, individuos no tolerantes, pude ocurrir
intoxicacin grave despus de la ingestin de 40 a 60 mg
Sntomas y diagnostico. El paciente que ha tomado dosis excesiva de opioide suele
mostrarse estuporoso, si la dosis ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su
frecuencia respiratoria ser muy baja (dos a cuatro respiraciones por minuto), y quiz
experimente cianosis. Conforme disminuya el intercambio respiratorio descender
progresivamente la presin arterial. Si se restaura la oxigenacin, mejorara la presin
arterial, si la hipoxia persiste sin tratamiento, el peligro ser lesin capilar, y quiz se
requieran medidas para combatir el choque. Las pupilas sern simtricas y puntiformes,
si la hipoxia es grave puede estar dilatada. Disminuye la formacin de orina, baja la
temperatura corporal, y la piel se vuelve fra y hmeda, los msculos estriados se tornan
flccidos, se relajan las mandbulas y la lengua puede caer hacia atrs y obstruir las vas
respiratorias. En ocasiones se observan convulsiones francas en lactantes y
nios. Cuando sobreviene la muerte, se debe a insuficiencia respiratoria. A menudo
se observa edema pulmonar no cardigenico tras la intoxicacin, despus de la
administracin de dosis toxicas de morfina, metadona, Propoxifeno y herona no
contaminada.
La trada constituida por coma, pupila puntiformes y depresin respiratoria sugiere con
franqueza intoxicacin por opioides. El descubrimiento de pinchazos de aguja apoya l
diagnostico. No son raros los envenenamientos mixtos. La investigacin de la orina y
el contenido gstrico en busca de frmacos ayudara al diagnostico, pero los resultados
suelen llegar demasiado tarde para influir en el tratamiento.

Tratamiento. La primera etapa consiste en establecer la permeabilidad respiratoria y

ventilar al paciente. Los antagonistas de los opioides pueden producir correccin de la
depresin respiratoria grave, el agente mas adecuado es el antagonista naloxona. El
mtodo mas seguro consiste en diluir la dosis estndar de naloxona (0.4 mg) y
administrarla con lentitud por va intravenosa, con vigilancia de la excitacin y la funcin
respiratoria. Ser posible revertir la depresin respiratoria. Si no se observa reaccin
con la primera dosis, podrn darse dosis adicionales. Se observara al paciente en busca
de incremento de rebote de la actividad del sistema nervioso simptico, que pueden
culminar en arritmias cardiacas y edema pulmonar. Para revertir la intoxicacin con
opioides en nios, la dosis inicial de naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan
efectos despus de una dosis total de 10 mg, podr ponerse en duda la precisin del
diagnostico. El edema pulmonar que se acompaa en ocasiones a la sobre dosificacin
de opioides se puede contrarrestar mediante respiracin a presin positiva.
Aplicaciones teraputicas.
Los frmacos del tipo de la morfina, importantes para tratar
el dolor intenso y el dolor de las enfermedades terminales.
Principios generales. Los analgsicos opioides brindan alivio asintomtico de dolor, tos o
diarrea, pero persiste la enfermedad subyacente. Le medico debe calcular los beneficios
de este alivio y compararlos con los riesgos que imponen al paciente, los cuales pueden
ser muy diferentes segn la enfermedad sea aguda o crnica.
En problemas agudos, los opioides pueden ocultar el avance de la enfermedad o la
localizacin o la intensidad del dolor. El alivio de este puede facilitar la elaboracin de la
historia clnica, la exploracin y la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos
diagnsticos.
Los problemas crnicos son ms complejos. La administracin diaria repetida suele
acabar produciendo, tolerancia a los efectos teraputicos del frmaco, y tambin cierto
grado de dependencia fsica. Cuando el dolor se debe a una enfermedad crnica no
maligna, deber recurrirse a otras medidas, incluyen agentes antiinflamatorios no
esteroides, bloqueo nervioso local, frmacos antidepresores, estimulacin elctrica,
acupuntura, hipnosis o modificacin de la conducta.
En dosis ordinaria, los frmacos del tipo de la morfina alivia el sufrimiento al cambiar el
componente emocional de la experiencia dolorosa, al producir analgesia. El control del
dolor, crnico, debe incluir atencin a los factores psicolgicos como al impacto social de
la enfermedad. Por tanto, algunos pacientes pueden requerir muchos mas que una
dosis promedio para experimentar algn alivio del dolor, otros pueden requerir frmaco a
intervalos ms breves.
En muchos tipos de dolor, el cido acetilsaliclico o cualquiera derivados antiinflamatorios
no esteroides brindan alivio equivalente al que producen 60 mg de codena oral; algunos

de sus efectos son equivalentes a 8 mg o ms de morfina parenteral.

La morfina sigue siendo el frmaco principal para el tratamiento del dolor moderado o
grave. Administrado por va subcutnea o intramuscular, en dosis de 10 mg/70 kg de
peso corporal. Es necesario ajustar las dosis con base en la sensibilidad de cada
individuo, puede estar indicada la va intravenosa en el dolor intenso, mediante venoclisis
continua o en dosis intermitentes. La morfina se aplica tambin por va epidural e
intrarraqudea en determinadas situaciones; hay una solucin estril de sulfato de morfina
libre de conservadores (Infumorph).
Se cuenta con morfina para administracin oral en comprimidos ordinarios y preparados
de liberacin controlada. A causa de su metabolismo de primer paso, la morfina es dos a
seis veces menos potente por va oral que por la parenteral.
La codena se utiliza por va oral, dosis de 30 mg de codena es aproximadamente
equianalgsica a una de 325 a 600 mg de cido acetilsaliclico.
Pueden usarse muchos frmacos en vez de morfina o codena. La oxicodona, se emplea
en combinacin con cido acetilsaliclico (Percodan) o Acetaminofn (Percocet).
Pueden ser tiles otros agentes (coadyuvantes) ejemplo, la combinacin de opioide con
una dosis pequea de anfetamina puede incrementar la analgesia a la vez que reduce los
efectos sedantes. Ciertos antidepresores, como la amitriptilina y la desipramina, pueden
intensificar tambin la analgesia por opioides. Otros tiles son ciertos antihistamnicos,
frmacos anticonvulsivos como carbamazepina y fenilhidantoina, y glucocorticoides.
Dolor en las enfermedades terminales y dolor del cncer.
Los opioides no estn
indicados en todos los casos de enfermedad terminal, pero la analgesia, y la sensacin de
tranquilidad o incluso de euforia que producen los opioides, pueden volver menos
angustiosos los ltimos das de la vida para el paciente y sus familiares. Aunque pueden
presentarse dependencia fsica y tolerancia, esta posibilidad no debe impedir que os
mdicos satisfagan su obligacin primaria de aliviar el sufrimiento del paciente.
El estreimiento es un problema extraordinariamente frecuente cuando se administran
opioides, y deben iniciarse pronto el empleo de ablandadores de excremento y de
laxantes. Las anfetaminas tienen efectos elevadores del animo y analgsicos
demostrables, y fomentan la analgesia inducida por los opioides.
Cuando ya no son satisfactorios los opioides u otros analgsicos, podra requerirse
bloqueo de nervios, cordotoma, neurostimulacin. La administracin epidural o
intrarraqudea.
Dolor postoperatorio. Cuando el dolor no es demasiado intenso, se logra analgesia
adecuada con codena u oxicodona por va oral, combinada con agentes antiinflamatorios
no esteroides. Cuando el dolor es ms intenso se utiliza analgsicos opioides durante el
periodo postoperatorio inmediato. Si se usan en exceso pueden impedir el

reconocimiento oportuno de complicaciones, disminuir la eficiencia de la tos, reducir la

ventilacin respiratoria, predisponer al paciente a la neumona, disminuir la motilidad
intestinal y producir retencin urinaria.
Cefalalgia. Las diversas cefalalgias se originan en muchos factores causales. La
primera etapa de su tratamiento consiste en obtener un diagnostico preciso del origen.
Analgesia obsttrica. El uso de frmacos del tipo de la morfina en la analgesia
obsttrica es un campo muy especializado que requiere experiencia y buen juicio para
garantizar la analgesia especifica, la seguridad para el feto y la interferencia mnima con el
progreso del trabajo de parto.
Tos. El efecto antitusivo de los frmacos opioides se pueden demostrar de manera
experimental. Ocurre supresin de la tos con dosis ms bajas que las necesarias para la
analgesia. La dosis oral de codena de 10 a 20 mg (ineficaz para producir analgesia),
tiene un efecto antitusivo demostrable.
Disea. Se emplea morfina para aliviar la disea de la insuficiencia ventricular
izquierda aguda y del edema pulmonar, y puede ser impresionante la reaccin tras su
administracin intravenosa. El beneficio principal se deba a los efectos cardiovasculares
del frmaco, como disminucin de la resistencia perifrica y aumento de la capacidad de
los compartimentos vasculares perifrico y esplcnico. Los opioides estn
contraindicados en el edema pulmonar causado por irritacin respiratoria, amenos que
haya tambin dolor intenso.
Efectos astringentes. Los opioides del tipo de la morfina son eficaces para producir
estreimiento o tratar la diarrea. Despus de ileostoma o colostoma, y el efecto
astringente es valioso en especial para tratar la diarrea profusa y las disenteras. Se
requiere menos morfina para afectar al intestino. Se usa difenoxilato, loperamida y
difenoxina.
Anestesia especial. Se han empleado dosis altas de morfina o de otros opioides
como anestsicos primarios. La respiracin se deprime tanto que se requiere asistencia
fsica, los pacientes conservan el conocimiento.
LEVORFANOL Y SUS CONGENERES
El levorfanol (Levo-dromoran) es el nico agonista de los opioides de la morfina.

Los efectos farmacolgicos del levorfanol son estrechamente paralelos a los de la

morfina. Produce menos nuseas y vmitos. El ismero no analgsico dextrorfan posee
actividad antitusiva. El levorfanol es menos eficaz por la va oral. La dosis promedio
para el adulto (2 mg por va subcutnea) produce analgesia durante un periodo un poco
mayor que la morfina. El levorfanol s metaboliza con menor rapidez, y su vida media
aproximada es de 12 a 16 horas. El levorfanol acta primordialmente a travs
de receptores (, tiene acciones (3, en dosis muy altas.
MEPERIDINA Y SUS CONGENERES
La meperidina es una fenilpiperidina, es predominante, un agonista (, y ejerce sus efectos
farmacolgicos sobre el SNC y los elementos neurales en el intestino. (Cuadro 23-5).
Cuadro 23-5 analgsicos del grupo de la piperidina y la fenilpiperidina.
Meperidina
Difenoxilato
Loperamida
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Propiedades farmacolgicas
Sistema nervioso central.

La meperidina produce efectos semejantes de la morfina.

Analgesia. Los efectos analgsicos a unos 15 min. de su administracin oral, nivel

mximo en cerca de dos horas, y ceden gradualmente durante varias horas. El inicio del
efecto analgsico es ms rpido (10 min.) despus de administracin subcutnea o
intramuscular, y el efecto mximo en cerca de una hora.
En la aplicacin clnica la
duracin de la analgesia eficaz es de tres a cinco horas.
La administracin parenteral de 75 a 100 mg de clorhidrato de meperidina (petidina,
Demerol, Pethadol) equivale a 10 mg de morfina, y en dosis equiabalgsicas produce tanta
sedacin, depresin respiratoria y euforia como la morfina. Efecto analgsico es menos
de la mitad de eficaz por va oral que por la parenteral.
Otras acciones en el SNC. Se observan depresin respiratoria mxima en plazo de una
hora despus de la administracin intramuscular, y se produce retraso a lo normal cuando

ha transcurrido cerca de dos horas. La meperidina causa constriccin vascular e

incremento de la sensibilidad del aparato vascular e incremento de la sensibilidad del
aparato laberntico, y tiene efectos en la secrecin de hormonas hipofisiarias semejantes a
la morfina. La meperidina difiere en que, en ocasiones, las dosis toxicas producen una
excitacin del SNC que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y
convulsiones.
Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el aparato cardiovascular son
similares a los de la morfina, capacidad para descargar histamina. La frecuencia cardiaca,
pero la administracin intravenosa la incrementa. La depresin respiratoria origina la
acumulacin de CO2 que, produce dilatacin vascular cerebral, incrementa el flujo
sanguneo cerebral y eleva la presin del liquido cefalorraqudeo.
Msculo liso. La meperidina ejerce efectos en ciertos tipos de msculo liso.
No provoca tanto estreimiento como la morfina. Despus de dar dosis equianalgsicas,
el incremento de la presin inducido dentro del coldoco por la meperidina es menor que
el causado por la morfina, pero mayor que el que genera la codena. Las dosis clnicas
retardan el vaciamiento gstrico lo suficiente para retrasar la absorcin de otros frmacos.
La meperidina suele estimular en grado muy leve el tero de la mujer no
embarazada. Las dosis teraputica utilizada durante el trabajo de parto activo no
retrasan el proceso del nacimiento; en ocasiones se incrementan la duracin y la amplitud
de las contracciones uterinas. No interfiere con la contraccin o la involucin normal del
tero posparto, ni incrementa la incidencia de hemorragia posparto.
Absorcin, destino y eliminacin. La meperidina se absorbe por todas las vas de
administracin. La concentracin plasmtica mxima de 45 min., pero despus de la
administracin oral, solo escapa del metabolismo de primer paso el 50 % y la
concentracin mxima suele producirse en 1 2 horas.
La meperidina s metaboliza principalmente en el hgado, con una vida media aproximada
de 3 horas. En pacientes cirrticos, la biodisponibilidad se incrementa hasta en 80 % y
se prolongan las vidas medias. Cerca de 60 % de la meperidina plasmtica se encuentra
fija en protenas.
La meperidina se hidroliza hasta cido meperidnico, que se conjuga de manera
parcial. La meperidina se N-desmetila hasta normeperidina, y a continuacin se conjuga.
Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones. Los efectos indeseables que
ocurren despus de administrar meperidina son semejantes a los de morfina, son menos
frecuentes estreimiento y retencin urinaria. En pacientes o sujetos adictos que son

tolerantes a los efectos depresores de la meperidina, las grandes dosis repetidas a

intervalos breves producen temblores, fasciculaciones musculares, dilatacin de las
pupilas, reflejos hiperactivos y convulsiones. Estos sntomas excitatorios se deben a la
acumulacin de normeperidina, que tiene una vida media de 15 a 20 h, en comparacin
con las 3 horas de la meperidina.
Interaccin con otros frmacos. Pueden ocurrir reacciones graves despus de
administrar meperidina a pacientes que se estn tratando con inhibidores de la
monoamionooxidasa (MAO). Quiz se observen reacciones: depresin respiratoria grave
o excitacin, delirio, hiperpirexia y convulsiones.
La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la respiracin que produce la
meperidina, como lo hacen los antidepresores tricclicos; no sucede lo mismo con el
diazepam. La administracin concurrente de promazina o clorpromazina puede
incrementar sedacin inducida por meperidina. El fenobarbital o fenilhidantoina
incrementa la depuracin general y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina.
Tolerancia y dependencia fsica. Como sucede con otros agonistas (, la administracin
repetida de dosis teraputicas de meperidina a intervalos breves puede generar
tolerancia. Cuando hay tolerancia, las dosis altas administradas pueden producir un
sndrome excitatorio caracterizado por alucinaciones y convulsiones.
Los sntomas de supresin repentina de meperidina difieren, con la morfina, de los efectos
autonmicos con menores y los sntomas aparecen con mayor rapidez y son de duracin
ms breve.
Aplicaciones teraputicas.
La aplicacin principal de la meperidina es para la analgesia.
Se puede utilizar en situacin en la que se requiera un analgsico opioide.
Las concentraciones plasmticas de meperidina que se requieren para producir analgesia
satisfactoria varan entre 100 y 800 ng/ml (promedio, 500 ng/ml). La administracin de
cerca de 25 mg de meperidina por hora solera producir concentraciones plasmticas de
500 ng/ml.
La meperidina cruza la barrera placentaria, produce un incremento importante en el
recin nacido que manifiestan retraso de la respiracin, disminucin del volumen
respiratorio por minuto o disminucin de la saturacin de oxigeno, o que requieren
reanimacin. Tanto la depresin respiratoria fetal como la materna inducida por la
meperidina se pueden tratar con naloxona.

Congneres de la meperidina
Difenoxilato. Tiene un efecto astringente. Su nica aplicacin reconocida en el
tratamiento de la diarrea; en dosis altas (40 a 60 mg), el frmaco pone de manifiesto
actividad opioide tpica, caracterizada por euforia, correccin de los sntomas de
supresin, y dependencia fsica. Se dispone de clorhidrato de difenoxilato, solo o en
combinacin con sulfato de atropina (Lomotil). La dosis diaria recomendada de
difenoxilato para tratar la diarrea en adultos es de 20 mg en varia dosis al da.
Loperamida. (Imodium) derivado de la piperidina. Vuelve ms lenta la motilidad
gastrointestinal por efectos en los msculos circular y longitudinal del intestino.
El efecto adverso ms frecuente consiste en clicos.
La vida media es de 7 a 14 h. La loperamida no se absorbe bien despus de la
administracin oral. Una gran proporcin del frmaco se elimina por el excremento.
El rgimen de dosificacin ordinaria es de 4 a 8 mg/da; la dosis diaria no debe pasar de 16
miligramos.
FENTANIL
El fentanil es un opioide sinttico relacionado con las fenilpiperidinas. Es
primordialmente agonista ( 80 veces ms potente que la morfina como analgsico. El
efecto depresivo respiratorio dura menos tiempo que el de la meperidina. Las dosis
altas de fentanil producen rigidez muscular notable, como resultado de los efectos sobre
la transmisores dopaminrgica en el cuerpo estriado; este efecto se puede antagonizar
con naloxona. Suele utilizarse citrato de fentanil, solo (Sublimaze) o con droperidol
(Innovar). El fentanil se ha usado para dolor postoperatorio, con parches
transdrmicos. A pesar de las ventajas de los parches transdrmicos, han causado
intoxicacin grave en situaciones raras, debido a incremento inesperado de la
absorcin. Los congneres del fentanil, como citrato de sufentanil (Sufenta) y clorhidrato
de alfentanil (Alfenta), son agonistas ( muy potentes.
METADONA Y SUS CONGENERES
La metadona es agonista ( con propiedades semejantes a las de la morfina.
Acciones farmacolgicas. Las propiedades sobresalientes de la metadona son su buena
actividad analgsica, eficacia por va oral, su accin prolongada para suprimir los sntomas
de supresin en los individuos con dependencia fsica. Se puede identificar efectos

mitico y depresores de la respiracin durante mas de 24 h despus de una sola dosis y, al

repetirse la administracin, se observa sedacin. Sus efectos en tos, motilidad intestinal,
tono biliar y secrecin de hormonas hipofisarias son semejantes a los de la morfina.
Absorcin, destino y eliminacin. La metadona se absorbe bien en el tubo digestivo, y se
puede identificar en el plasma durante los 30 min. que siguen a la ingestin oral; alcanza
concentraciones mximas en cerca de cuatro horas. Cerca de 90 % de la metadona se
encuentra fina en protenas plasmticas. Concentracin mxima en el encfalo en plazo
de 1 a 8 horas. Se absorbe tambin por la mucosa bucal.
La metadona experimenta biotransformacin extensa en el hgado. Sus metabolitos
principales, resultantes de la N-desmetilacin como pirrolidina y pirrolina se excretan por
la orina y la bilis junto con pequeas cantidades del frmaco intacto. La vida media es
de 15 a 40 horas.
La metadona parece fijarse con firmeza a protenas en los diversos tejidos, el encfalo.
Efecto adversos, toxicidad, interacciones farmacolgicas y precauciones. Efectos
adversos, toxicidad y trastornos que alteran la sensibilidad. La administracin a largo
plazo puede haber sudacin, excrecin, linfocitosis e incremento de las concentraciones
de prolactina, albmina y globulinas en el plasma. Rifampicina y fenilhidantoina
aceleran el metabolismo de la metadona.
Tolerancia y dependencia fsica. Adictos que se administro el frmaco por varios das
presentaron tolerancia parcial a los efectos nauseosos, anorxicos, mitico, sedacin,
depresin respiratoria y cardiovasculares de la metadona. La conducta de los adictos
por va parenteral semejante a la de los adictos con la morfina.
Aplicaciones teraputicas. Las aplicaciones del clorhidrato de metadona (Dolaphine) son
alivio del dolor, tratamiento de los sntomas de supresin de opioides y tratamiento de los
consumidores de herona.
Analgesia. La analgesia suele iniciarse 10 a 20 min. despus de la administracin
parenteral, y 30 a 60 min. despus de la medicacin oral. La concentracin analgsica
eficaz mnima en la sangre es de cerca de 30 ng/ml.
La dosis oral tpica es de 2.5 a 15 mg.
La dosis parenteral inicial suele ser de 2.5 a 10 mg.
l-(-Acetilmetadol (LAAM)
l-(-acetilmetadol (acetato de levometadil) es un congnere de la metadona, su empleo en

programas de sostn para el tratamiento de los adictos a la herona. Este frmaco acta
por metabolitos activos (noracetilmetadol, dinoracetilmetadol y normetadol).
PROPOXIFENO
De los cuatro estereoismeros solo el racemato (, conocido como propoxifeno, tiene
actividad analgsica. reside en el dextroismero d-propoxifeno (dextropropoxifeno).
Acciones farmacolgicas. Poco menos selectivo que la morfina el propoxifeno se fija en
los receptores ( de los opioides y produce en el SNC analgesia y otros efectos semejantes a
los opioides de la morfina. En dosis equianalgsicas los efectos adversos como nuseas,
anorexia, estreimiento, dolor abdominal y somnolencia sean semejantes a los de la
codena.
Como analgsico, la pote4ncia del propoxifeno es entre 50 y 66 % de la de la codena, va
oral. La administracin oral de 90 a 120 mg de propoxifeno igualara los efectos
analgsicos de 60 mg de codena; produce tanta analgesia como la administracin de 600
mg de cido acetilsaliclico. Las combinaciones de propoxifeno y cido acetilsaliclico
ofrecen un nivel mas alto de analgesia que cualquiera de estos agentes por s solos.
Absorcin, destino y eliminacin. Despus de administracin oral, las concentraciones
de propoxifeno en el plasma alcanza valores altos en una a dos horas. La vida media
promedio en el plasma despus de una sola dosis varia entre seis y 12 h. En el ser
humano, la va principal del metabolismo es la N-desmetilacin para producir
norpropoxifeno. La vida media es de 30 horas.
Toxicidad. Por va oral, el propoxifeno tiene una potencia aproximada de 33 % de la de
la codena, para deprimir la respiracin. Las dosis moderadamente toxicas suelen causar
depresin del SNC y respiratorio, con dosis mayores hay convulsiones adems de la
depresin respiratoria. Se han observado tambin delirios, alucinaciones, confusin,
cardiotoxicosis y edema pulmonar. Los efectos que deprimen la respiracin se
intensifican, cuando se ingieren de manera concurrente etanol o sedantes y
depresores. La naloxona antagoniza los efectos convulsivos y depresores de la
respiracin del propoxifeno y algunos de los efectos cardiotxicos.
Tolerancia y dependencia. Las dosis muy grandes (800 mg de clorhidrato de propoxifeno
(Darvn) o 1200 mg del napsilato (Darvn-N al da reducen la intensidad del sndrome de
supresin de morfina. Las dosis mximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias
de 210 a 25 mg de morfina por va subcutnea. Es incompleta la tolerancia cruzada
entre propoxifeno y morfina. El frmaco es irritante en administracin intravenosa o

subcutnea, el abuso por esta va da lesin grave de venas y tejidos blandos.

Aplicaciones teraputicas. Se recomienda el propoxifeno para el tratamiento del dolor
leve a moderado. La combinacin de 32 mg de propoxifeno con cido acetilsaliclico
puede no producir mas analgesia que este ultimo, y se sugieren dosis de 65 mg del
clorhidrato o de 100 mg de napsilato.
OPIOIDES DE ACCIONES MIXTAS:
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALESo
Estos frmacos difieren de la morfina en que no son agonistas completos de todas las
poblaciones de receptores de opioides. Los frmacos como nalorfina, ciclazocina y
nalbufina son antagonistas ( competitivo, pero ejercen sus efectos analgsicos
principalmente por su accin como agonistas de los receptores (, la pentazocina es similar
a estos frmacos.
Pentazocina
Ejerce acciones tanto agonistas como antagonistas dbiles de los opioides.
Acciones farmacolgicas.
Efectos en el SNC causados por la pentazocina es, semejante
al causado por opioides del tipo de la morfina, entre ellos analgesia, sedacin y depresin
respiratoria. Los efectos analgsicos de la pentazocina se debe a acciones agonistas a
nivel de los receptores de opioides (1. Las dosis mas altas desencadenan efectos
psicotomimticos y disfricos semejantes a los de la nalorfina.
Los efectos de dosis bajas de pentazocina en el tubo digestivo son semejantes a los de los
opioides agonistas (.
El frmaco produce menos aumento de la presin biliar que la
morfina.
En pacientes con arteriopata coronaria, la pentazocina por va intravenosa incrementa las
presiones artica media, diastlica terminal del ventrculo izquierdo y arterial pulmonar
media, y produce incremento en el trabajo cardiaco.
Las dosis bajas (20 mg por va parenteral) deprimen la respiracin al igual que 10 mg de
morfina, la dosis de pentazocina a 30 mg no eleva de modo proporcional la depresin
respiratoria.
Absorcin, destino y eliminacin. La pentazocina se absorbe bien por tubo digestivo,
subcutnea e intramuscular. Las concentraciones plasmticas se obtienen valores
mximos 15 min. a una hora despus de la administracin intramuscular, y una a tres

horas despus de la oral. La vida media en el plasma es de cuatro a cinco horas.

La accin del frmaco se termina en biotransformacin en el hgado; los metabolitos se
excretan por el rin. La pentazocina atraviesa la barrera placentaria.
Efectos adversos, toxicidad y precauciones.
Los efectos adversos son sedacin,
diaforesis, y mareo o aturdimiento, nusea, vmito menos frecuente que con la
morfina. Con dosis parenterales de mas de 60 mg se producen efectos psicomimticos,
como pensamiento incontrolables o fantasmagricos, ansiedad, pesadillas y
alucinaciones. Rara vez causa la muerte una sobredosis de pentazocina. Las dosis
altas originan depresin respiratoria notable, aunada a aumento de la presin arterial y
taquicardia. La naloxona antagoniza la depresin respiratoria. Administrada por va
subcutnea o intramuscular, la pentazocina es irritante.
Las inyecciones repetidas
durante periodos prolongados pueden producir fibrosis extensa de los tejidos subcutneo
y muscular.
Tolerancia y dependencia fsica.
A administracin frecuente y repetida origina
tolerancia a los efectos analgsicos de la pentazocina. La pentazocina no previene ni
mejora el sndrome de supresin de morfina.
Despus de uso prolongado (60 mg cada 4 horas), los que fueron adictos desarrollan
dependencia fsica. Despus de dosis crnicas superiores a 500 mg/da, el sndrome de
supresin, consiste en clicos, ansiedad, escalofros, aumento de la temperatura, vmito,
epfora y sudacin.
Los sntomas de supresin se pueden tratar mediante reduccin gradual del propio
frmaco o sustitucin por antagonistas (, como morfina o metadona.
Aplicaciones teraputicas.
La pentazocina se utiliza como analgsico, en sujetos que
tienen dolor crnico intenso y en los que experimentan problemas por abuso de
sustancias toxicas. Aunque existe el riesgo de dependencia.
Se cuenta con lactato de pentazocina (Talwin) inyectable, disponible para oral clorhidrato
de pentazocina 50 mg de base) y clorhidrato de naloxona (0.5 mg de base). Despus de
la ingestin oral, la naloxona se destruye con rapidez en el hgado. En cuanto al efecto
analgsico, la administracin de 30 a 60 mg de pentazocina por va parenteral equivale
aproximadamente a la de 10 mg de morfina. La dosis oral 50 mg de pentazocina da
analgesia equivalente a 60 mg de codena por va oral.
Nalbufina
Es un opioide agonista y antagonista con efectos similares al dela pentazocina., es un

antagonista ms potente a nivel de los receptores (, y menor riesgo de efectos adversos

disfricos que la pentazocina.
Accin farmacolgica y efectos adversos. La dosis intramuscular de 10 mg de nalbufina
es equianalgsica a la de 10 gm de morfina. La nalbufina deprime la respiracin, la
nalbufina muestra un efecto con limite mximo, incremento de la dosificacin por arriba
de 30 mg no producen depresin respiratoria ulterior.
La administracin de 10 mg de
nalbufina a pacientes con arteriopata coronaria estable no produce incremento en el
ndice cardiaco, la presin arterial pulmonar o el trabajo cardiaco, y no se altera en grado
importante la presin arterial general; estos ndices son relativamente estables cuando se
da nalbufina a pacientes con infarto agudo del miocardio. Sus efectos gastrointestinales
son, semejantes a los de la pentazocina. La nalbufina produce pocos efectos adversos
en dosis de 10 mg o menos; los ms frecuentes son sedacin, diaforesis y cefalalgia. En
dosis mas altas (70 mg) los efectos adversos son similares a los de la nalorfina (disforia,
torbellino de ideas, y deformaciones de la imagen corporal). S metaboliza en el hgado
y tiene una vida media en plasma de 2 a 3 horas.
Tolerancia y dependencia fsica. El sndrome de supresin es semejante en intensidad al
de la pentazocina. Desde 1979, se han informado muy pocos casos de abuso de la
nalbufina.
Aplicaciones teraputicas. El clorhidrato de nalbufina (Nubain) se emplea para producir
analgesia. La dosis usual en el adulto es de 10 mg por va parenteral cada 3 a 6 horas;
puede incrementarse a 20 mg en los individuos no tolerantes.
Butorfanol
Es un congnere del morfinn, con perfil de acciones semejante al de la pentazocina.
Acciones farmacolgicas y efectos adversos.
Una dosis de 2 a 3 mg de butorfanol
produce, en pacientes operados, analgesia y depresin respiratoria iguales a las causadas
por 10 mg de morfina u 80 mg de meperidina. La vida media plasmtica es de cerca de 3
horas; se observan valores ms altos en los ancianos. Actan en los receptores (, el
aumento de la presin respiratoria es mucho menos pronunciado conforme se incrementa
la dosis. Las dosis analgsicas de butorfanol producen incremento de la presin
pulmonar y el trabajo cardiaco; disminuye en grado leve la presin arterial general.
Los efectos adversos son somnolencia, debilidad, sudacin, sensacin de flotar y nuseas.

Tolerancia y dependencia fsica. El butorfanol no suprime ni provoca sndrome de

supresin en sujetos que dependen de 60 mg de morfina al da. Sin embargo,
desencadena el sndrome en los pacientes a rgimen de metadona. Los sujetos que
fueron adictos y que se han estabilizado con 12 mg de butorfanol 4 veces al da, se quejan
de somnolencia, estreimiento, dificultad para orinar e incapacidad para dormir. El
frmaco se identifica con mucho mayor frecuencia como barbitrico que como opioide.
Aplicacin teraputica.
El tartrato de butorfanol (Stadol) adecuado para aliviar el dolor
agudo que el dolor crnico. A causa de sus efectos adversos en el corazn, es menos til
que la morfina o la meperidina. La dosis ordinaria es de 1 a 4 mg del tartrato por va
intramuscular, o 0.5 a 2 mg por va intravenosa, cada 3 a 4 horas.
Buprenorfina
Es un opioide semisinttico altamente lipfilo derivado de la tebana.
ms potente que la morfina.

Es 25 a 50 veces

Acciones farmacolgicas y efectos adversos. La buprenorfina produce analgesia y otros

efectos en el SNC que son cualitativamente semejantes a los de la morfina. Una dosis de
0.4 mg de bupernorfina es equianalgsica a una de 10 mg de morfina por va
intramuscular. La analgesia suele ser mayor que con la morfina.
Algunos efectos
subjetivos y depresores de la respiracin son de inicio mas lento y de mayor duracin que
los de la morfina. Ejemplo, ocurre miosis mxima cerca de 6 horas despus de la
inyeccin intramuscular, se observa depresin respiratoria mxima en cerca de 3 horas
La buprenorfina parece ser un agonista ( parcial. En pacientes que dependen de 30 mg de
metadona oral, la administracin de 2 mg de buprenorfina por va sublingual no provoca
sntomas de supresin ni produce efectos opioides, estas dosis pueden evitar los sntomas
de supresin de opioides. La depresin respiratoria y otros efectos de la buprenorfina se
pueden prevenir mediante administracin previa de naloxona, pero no se corrigen con
facilidad una vez que se presentan. Los efectos adversos cardiovasculares y de otro tipo
(sedacin, nuseas, vmito, mareos, sudacin y cefalalgia).
La buprenorfina se absorbe relativamente bien por casi todas las vas. Por va sublingual
(0.4 a 0.8 mg) produce analgesia satisfactoria en pacientes operados. Las
concentraciones en sangre mximas dentro de los 5 min. siguientes a la inyeccin
intramuscular, y en plazo de 2 horas cuando se da por va oral o sublingual. Una vida
media plasmtica de cerca de 3 horas. Cerca de 96 % del frmaco circulante se
encuentra fijo en protenas.

Tolerancia y dependencia fsica. En sujetos que fueron adictos, dosis subcutneas de

buprenorfina que varan entre 0.2 y 2 mg producen efectos tpicos causados por la
morfina, entre ellos euforia y constriccin pupilar, esta miosis dura 72 horas. La
administracin a largo plazo (8 mg por va subcutnea u 8 a 16 mg por va sublingual al
da) en dosis de (hasta 120 mg) se previene o atenan de manera notable. Esta
atenuacin o bloqueo, persiste mas de 30 h despus de la ultima dosis. Al interrumpir
su administracin se genera sndrome de supresin, con signos y sntomas parecidos a los
de la supresin de morfina, pero por lo general no muy graves, y persiste durante una a
dos semanas.
Aplicacin teraputica. La buprenorfina (Buprenex) se puede usar como analgsico;
parece ser til como sostn en sujetos dependientes de opioides, pero no ha sido
aprobado para esta finalidad. La dosis intramuscular o intravenosa para lograr analgesia
es de 0.3 mg cada 6 horas. Las dosis sublinguales de 0.4 a 0.8 mg producen analgesia
real.
ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES
Los frmacos ejercen pocos efectos, a menos que con anterioridad se hayan administrado
opioides con acciones agonistas. Cuando se activan los sistemas de opioides encgenos,
como en el choque por ciertas formas de estrs, el uso de un antagonista tiene utilidad
teraputica para el tratamiento de la sobre dosificacin de opioides.
El nalmefeno antagonista ( puro, ms potente que la naloxona. Otros antagonistas no
peptdico; cipridima y (-funaltrexamina ((-FNA) naloxonazina ((1), naltrindol (() y norbinaltorfimina (()
Propiedades farmacolgicas
Efectos en ausencia de frmacos opioides. Las dosis subcutneas de naloxona (Narcan;
hasta 12 mg) no tienen efectos perceptibles, y la de 24 mg produce solo somnolencia
ligera. La naltrexona (Trexan) antagonista puro, con mayor eficacia por va oral y accin
de mayor duracin. En dosis altas naloxona como natrexona muestran efectos
agonistas. En dosis superiores a 0.3 mg/kg de naloxona, los sujetos normales
manifiestan aumento de la presin arterial sistlica y disminucin de rendimiento en
pruebas de memoria.
Los efectos subjetivos de nalorfina y levalorfan dependen de la dosis, el individuo y la
situacin. Ejemplo; en pacientes con dolor postoperatorio, una dosis de 10 a 15 mg de

nalorfina es tan eficaz como una de 10 mg de morfina para producir analgesia. Con esta
dosis, un porcentaje de pacientes experimentan reacciones desagradables, ansiedad y
sueo diurnos :irreales vividos que los asustan, hasta alucinaciones francas.
Nalorfina y levalorfan producen cierto grado de depresin respiratoria.
Naloxona y naltrexan incrementan la secrecin de hormona liberadora de gonadotropina
y de factor liberador de corticotropina, e incrementa las concentraciones plasmticas de
LH, FSH y ACYH. La naloxona estimula la descarga de prolactina en la mujer. Los
antagonistas de opioides agrandan los aumentos de las concentraciones plasmticas de
cortisol y catecolaminas.
Uso experimental de antagonistas de opioides para el tratamiento de la obesidad humana,
la relacionada con trastornos de la alimentacin inducida por estrs. La naltrexona no
acelera la perdida de peso en sujetos muy obesos.
Acciones antagonistas. Dosis pequeas (0.4 a 0.8 mg) de naloxona, por va intramuscular
o intravenosa, impiden o corrigen pronto los efectos de los agonistas (. Se corrigen los
efectos sedantes, y la presin arterial se normaliza si se encontraba deprimida. Se
requieren dosis mas altas de naloxona para antagonizar los efectos de depresin
respiratoria de la buprenorfina; la administracin intravenosa de 1 mg de naloxona
bloquea por completo los efectos de 25 mg de herona. La naloxona corrige los efectos
psicomimticos y disfricos de pentazocina, se requieren dosis altas (10 a 15 mg). La
duracin puede ser de 1 a 4 horas.
Efectos en la dependencia fsica.
En sujetos dependientes de opioides tipo de la
morfina, las dosis subcutneas de naloxona (0.5 mg) desencadenan supresin entre
moderado y grave, el sndrome surge a los pocos minutos de la administracin y
desaparecen en dos horas. Dosis mas altas de naloxona generan sndrome de supresin
en pacientes dependientes de pentazocina butorfanol o nalbufina.
Tolerancia y dependencia fsica. Incluso despus de la administracin prolongada de
dosis altas, la abstinencia de naloxona no va seguida de sndrome de supresin, y la de
naltrexona produce muy pocos signos y sntomas. Tienen poco potencial de abuso, o
ninguno.
Absorcin, destino y eliminacin.
Aunque se absorbe con facilidad por el tubo
digestivo, la naloxona s metaboliza casi por completo en el hgado antes de llegar a la
circulacin general, y debe administrarse por va parenteral. La accin de la naloxona
dura de 1 a 4 horas.
La naltrexona retiene mucho mas su eficacia por va oral, y la duracin de sus efectos se

aproximan a 24 horas despus de administrar dosis orales moderadas. Concentraciones

mximas en el plasma en 1 a 2 horas, con una vida media aparente de 14 horas. Es
mucho ms potente que la naloxona, en pacientes adictos a los opioides, dosis orales de
100 mg suficiente para bloquear los efectos euforgenos de las dosis intravenosas de 25
mg de herona durante 48 horas.
Aplicaciones teraputicas
Los agonistas de los opioides tienen aplicaciones en el tratamiento de la intoxicacin por
estos, en la depresin respiratoria, en diagnostico de la dependencia fsica de los opioides,
como agentes teraputicos para el tratamiento de consumidores compulsivos de
opioides. Esta por establecerse su utilidad potencial para tratar choque, accidente
apopljico, lesiones traumticas de medula espinal y encfalo. Food and Drug
Administration aprob el uso de la naltrexona para el tratamiento del alcoholismo.
Tratamiento de la sobre dosificacin de opioides. El clorhidrato de naloxona (Narcan) se
emplea para tratar la sobredosificacin de opioides. Acta con rapidez para corregir la
depresin respiratoria vinculada con las dosis altas de opioides. Debe utilizarse con
precaucin.
El efecto de la naloxona dura un tiempo relativamente breve, en muchos casos debe
administrarse de manera repetida o por va intravenosa continua. Los antagonistas de
los opioides se han usado tambin para disminuir la depresin respiratoria neonatal
secundaria a la administracin de opioides a la madre. En el neonato, la dosis inicial es
de 10(g/kg por va intravenosa, intramuscular y subcutnea.
FARMACOS ANTITUSIVOS DE ACCIN CENTRAL
La tos es un mecanismo fisiolgico til, que permite limpiar las vas respiratorias de
material extrao y secreciones excesivas. No debe suprimirse sin un motivo
definido. En muchas situaciones la tos carece de utilidad y, solo trastorna al paciente o
le impide descansar y dormir. La tos crnica contribuye a la fatiga, en los ancianos. En
estas situaciones, el mdico debe prescribir un frmaco que reduzca la frecuencia o la
intensidad de la tos. El refejo tusgeno es complejo, y abarca a los sistemas nerviosos
central y perifrico, msculo liso bronquial. La irritacin de la mucosa bronquial produce
bronco constriccin, la cual, a su vez, estimula a los receptores de la tos localizados en las
vas traqueo bronquiales.
La conduccin aferente a partir de estos receptores ocurre
por fibras del nervio vago.
Los frmacos que pueden afectar este mecanismo de manera directa o indirecta, son

diversos, ejemplo, la tos puede ser el primero o el nico sntoma del asma bronquial o de
la alergia, en cuyo caso se ha demostrado que los broncodilatadores (agonistas (2adrenrgicos) la reducen sin ejercer ningn efecto central, otros frmacos actan en los
componentes de los sistemas nerviosos central o perifrico del reflejo de la tos.
Frmacos que reducen la tos a travs de sus efectos centrales. Se encuentran los
analgsicos opioides (codena e hidrocodona de uso ms frecuente para suprimir la tos).
Tras seleccionar un agente de accin central especifico para un paciente determinado, son
consideraciones de importancia la eficacia antitusiva del agente contra la tos patolgica, y
la incidencia y tipo de efectos adversos que cabe esperar.
Dextrometorfn. (d-3-metoxi-N-metilmorfinn) es el d-isomero del ngulo de la codena
levorfanol; carece de propiedades analgsicas o de adiccin y no acta en los receptores
de opioides. Ejerce una accin central para elevar el umbral de la tos. Eficacia en tos
patolgica; su potencia es casi igual a la de la codena. En comparacin, el
dextrometorfn produce menos efectos adversos subjetivos y gastrointestinales. En
dosificaciones teraputicas no inhibe la actividad ciliar, y sus efectos antitusivos persisten
durante 5 a 6 horas.
Las dosis demasiado altas pueden producir depresin del SNC.
Otros antitusivos como; el carbetapentano y el caramifeno, codena y
levopropoxifeno. Indican que la supresin de la tos se puede lograr por diferentes
mecanismos.
La dosis promedio para el adulto, de bromhidrato de dextrometorfn, es de 10 a 30 mg
tres a seis veces al da. Se surte en jarabes u trociscos, o en combinacin con
antihistamnicos y otros agentes.
Otros frmacos. El napsilato de levopropoxifeno, l-ismero del dextropropoxifeno,
parece suprimir la tos en dosis de 50 a 100 mg por va oral. Tiene poca actividad
analgsica.
La noscarpina es un alcaloide del opio natural del grupo benzilisoquinolina; salvo por su
efecto antitusivo, carece de acciones en el SNC. Es un liberador potente de histamina, y
en dosis grandes produce bronco constriccin e hipotensin transitoria.
Otros frmacos que se han empleado como antitusivos de accin central son
carbetapentano, caramifeno, clofedinato, difenhidramina y glaucina.
CAPITULO

24

ADICCIN Y ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS

A lo largo de la historia escrita, en todas las sociedades se han consumido sustancias que

alteran el estado de animo, el pensamiento y los sentimientos. Los adelantos

farmacolgicos han trado dependencia fsica, conductual, respecto de agentes que en un
principio se utilizaron con finalidades teraputicas.
DEPENDENCIA FSICA Y PSICOLGICA
El uso inapropiado de cualquier sustancia puede ser intencional o inadvertido. Las que
afectan la conducta tienden a consumir en exceso cuando sus efectos resultan
placenteros. Los factores psicosociales tienen la misma importancia en la patogenia de
los trastornos por consumo de sustancias psicoactivas y en la persistencia de su empleo
patolgico.
Preocupa a mdicos el riesgo de crear adictos, son muy pocos los individuos que llegan a
tener problemas de drogadiccin por el uso indebido de frmacos que se les
prescriben. Causa confusin, el uso correcto de regmenes prescritos contra el dolor, la
ansiedad e incluso la hipertensin, produce tolerancia y dependencia fsica; no obstante,
se trata de adaptaciones fisiolgicas normales. No implica abuso o adiccin.
Definiciones.
Abuso y adiccin son sndromes conductuales que abarca desde el
consumo mnimo hasta el abuso y el consumo adictivo. Aunque tolerancia y
dependencia fsica son fenmenos biolgicos que se definen con precisin en el
laboratorio, y se diagnostica con exactitud en clnica. l trmino adiccin se refiere al
consumo compulsivo de sustancias.
La America Psychiatric Association (APA) define la dependencia de sustancias toxicas
(adiccin) como un conjunto de sntomas que indican que el individuo sigue consumiendo
la sustancia a pesar de problemas importantes relacionados con su consumo. El abuso
de sustancias toxicas, diagnostico menos grave, del consumo repetido de una sustancia.
Orgenes de la dependencia de sustancias toxicas.
Muchas variables influyen en la
probabilidad de que un individuo llegue a abusar de sustancias toxicas. Estas variables
se puede organizar en tres categoras: agente (droga), husped (consumidor) y
ambiente. (Cuadro 24-1)
(Cuadro 24 1) Variables simultaneas mltiples que alteran el inicio y la continuacin del
abuso y la adiccin a sustancias txicas.
Agente (sustancia)
Disponibilidad

Costo
Pureza y potencia
Modo de administracin
Masticacin (absorcin por las mucosas de la boca)
Gastrointestinal
Intranasal
Subcutnea e intramuscular
Intravenosa
Inhalacin
Rapidez de inicio y terminacin de los efectos
Farmacocintica: combinacin de agente y husped
Husped (consumidor)
Herencia
Tolerancia innata
Rapidez para que ocurra tolerancia adquirida
Probabilidad de interpretar la intoxicacin como
Sntomas psiquitricos
Experiencias y expectativas
Proclividad a la conducta peligrosa

pacer

Ambiente
Entorno social
Actitudes comunitarias
Influencia de los compaeros, modelos de papel social (rol)
Disponibilidad de otros reforzadores (fuentes de placer o recreacin)
Empleo u oportunidades educativas
Fenmenos farmacolgicos
Tolerancia
Factores de agente o droga. Las sustancias varan en su capacidad para producir
sensaciones agradables en el consumidor. Aquellas que producen sensaciones
placenteras (euforia) son las que se consumirn de manera repentina.
l termino
refuerzo es la capacidad que despierta en el consumidor el deseo de obtenerlas otra
vez. Cuando ms potente sea el refuerzo que produce mayor ser la probabilidad de
que se abuse de ellas.
Las propiedades de refuerzo de las sustancias se relacionan con su capacidad para

incrementar las concentraciones de neurotransmisores en zonas criticas del

cerebro. Cocana, anfetamina, etanol, opioides y nicotina aumentan con toda claridad
las concentraciones de dopamina.
Factores del husped o consumidor. Los efectos de las sustancias varan segn el
individuo. Las concentraciones sanguneas manifiestan gran variacin al administrar la
misma dosis del frmaco en miligramos por kilogramo (mg/kg).
Los genes codificados
de las enzimas que participan en absorcin, metabolismo y eliminacin, y en las
reacciones mediadas por el receptor, puede contribuir a los grados diferentes de
refuerzos o euforia que se observan entre individuos.
Los hijos de alcohlicos tienen mayor probabilidad de desarrollar alcoholismo. Los
estudios de las influencias genticas es este trastorno ponen de manifiesto solo un riesgo
mayor de desarrollar alcoholismo.
Ni siquiera los gemelos idnticos que, tienen la
misma dotacin gentica, presentan una concordancia de 100 % cuando uno de ellos es
alcohlico; la concordancia entre gemelos idnticos es mucho ms alta que entre los
fraternos.
La tolerancia al alcohol puede representar un rasgo biolgico que constituye al desarrollo
del alcoholismo.
Factores ambientales. El inicio y la presencia en el consumo de sustancias psicoactivas
parece depender en buena medida de las normas sociales y la presin de los
compaeros. Tomar droga puede parecer, al principio, una forma de rebelin contra la
autoridad.
Fenmenos farmacolgicos. Tolerancia. Abuso y adiccin son situaciones
complicadas, se producen diversos fenmenos farmacolgicos importantes,
independientemente de las dimensiones sociales y psicolgicas. La tolerancia es la
reaccin mas recuente al consumo repentino de la misma sustancia, como una reduccin
en la reaccin, despus de administraciones repetidas (tolerancia). Por tanto, se
requiere una dosis ms alta para obtener el efecto logrado antes con una mas baja. El
diazepam, ejemplo, produce sedacin en dosis de 5 a 10 mg en el consumidor de primera
vez, quienes lo toman de manera rpida, puede volverse tolerante en dosis de varios
cientos de miligramos; a mas de 1 000 mg/da.(Cuadro 24-2)
Se genera tolerancia a ciertos efectos de un frmaco con mucho mayor rapidez que a
otros del mismo frmaco. ejemplo, sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia
producida por opioides como herona, y los adictos tienden a incrementar su dosis con
objeto de volver a experimentar.
l trmino tolerancia innata se refiere a la sensibilidad (o falta de ella) a un frmaco

cuando se administra por primera vez.

La tolerancia adquirida puede clasificarse en tres tipos: farmacocintica, farmacodinamia y
aprendida; esta ultima incluye tolerancia conductual que se llama tolerancia
condicionada.
l termino tolerancia farmacocintica, o de eliminacin, se refiere a los cambios en la
distribucin o metabolismo del frmaco despus de la administracin repetida.
El termino tolerancia farmacodinmica se refiere a los cambios adaptativos que ocurren
dentro de los sistemas afectados por el frmaco.
El termino tolerancia aprendida se refiere a la reduccin de los efectos de un frmaco
o sustancia a causa de mecanismos compensadores que son aprendidos. Tolerancia
conductual se refiere a las capacidades que se pueden desarrollar mediante la
experimentacin repetida del intento de funcionar, a pesar de un estado de intoxicacin
leve a moderada.
Un caso especial de tolerancia conductual se denomina tolerancia condicionada. Se
trata de un mecanismo de aprendizaje que se origina cuando la administracin del
frmaco se asocia con seales ambientales como visiones, olores o situaciones
particulares.
l trmino tolerancia aguda se refiere a aquella que se genera rpidamente con el empleo
repetido en una sola ocasin, como en una farra o festn
Sensibilizacin. Con estimulantes como la cocana o las anfetaminas, puede ocurrir
tolerancia invertida o sensibilizacin. Se trata de un incremento en la reaccin originado
por la repeticin de la misma dosis del estimulante.
Tolerancia cruzada. Es cuando el uso repetido de sustancias de una categora
determinada confiere tolerancia no solo a la que s esta empleando, sino tambin a otras
de la misma categora estructural o mecanstica.
Cuadro 24-2 Tipos de tolerancia
Innata (sensibilidad o insensibilidad preexistentes)
Adquirida
Farmacocintica (de eliminacin o metablica)
Farmacodinmica
Tolerancia aprendida
Conductual
Condicionada
Tolerancia aguda
Tolerancia invertida (sensibilizacin)
Tolerancia cruzada

Dependencia fsica
Es un estado que resulta de la adaptacin (tolerancia) ante la administracin repetida de
una sustancia. Las drogas pueden afectar mltiples sistemas que antes estaban en
equilibrio; este se recuperara con la inhibicin o estimulacin ejercida por un frmaco
especifico. Requiere administracin sostenida de la sustancia para conservar su
desempeo normal. Si deja de administrarse, ocurrir otro desequilibrio.
Sndrome de supresin. La nica prueba real de dependencia fsica es la aparicin del
sndrome de supresin (sndrome de abstinencia) cuando la droga deja de
administrarse. Ocurren signos y sntomas cuando se interrumpe repentinamente la
administracin.
Los sntomas de abstinencia tienen por lo menos dos orgenes; 1) retiro de la sustancia de
dependencia, y 2) hiperexcitacin del sistema nervioso central a causa de readaptacin a
la falta de la sustancia. Las variables farmacocinticas tienen importancia considerable
en la amplitud y la duracin del sndrome de supresin.
Tolerancia, dependencia fsica y supresin (abstinencia) son fenmenos biolgicos. Son
consecuencias naturales del consumo de la sustancia. Estos sntomas no implican que el
individuo abuse o que sea adicto. Los pacientes que consumen medicamentos por
indicaciones medicas apropiadas y en las dosis correctas pueden seguir manifestando
tolerancia, dependencia fsica y sntomas de supresin si el frmaco se interrumpe de
manera repentina en vez de gradualmente. Ejemplo, el paciente que recibe un receptor
(-adrenrgico, propanolol, puede tener una buena reaccin teraputica, pero si de pronto
se interrumpe el rgimen puede sobrevenir un sndrome de supresin, consistente en un
incremento temporal de la presin arterial, que queda por arriba de la presin arterial
previa al inicio de la medicacin.
Adicto mdico paciente que durante el tratamiento mdico se vuelve
adicto. Ejemplo, paciente con dolor crnico ansiedad o insomnio que empieza a tomar
la medicacin prescrita con mayor frecuencia que la ordenada pro el mdico. Si este
restringe las prescripciones, el paciente puede empezar a acudir a diversos mdicos;
puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obtener mas medicamentos. El
temor a producir estos adictos mdicos da por resultado un sufrimiento innecesario entre
los pacientes con dolor. Tolerancia y dependencia fsica son consecuencia inevitable del
tratamiento crnico con opioides y algunos otros frmacos.
ASPECTOS CLNICOS

El tratamiento de pacientes con dependencia fsica se analizara con referencias a la

sustancia de abuso y a los problemas de dependencia de cada categora: sustancias
depresoras del sistema nervioso central (SNC), como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco;
opioides; psicostimulantes, como anfetamina y cocana; cannabinoides; sustancias
psicodlicas y, por ultimo, inhalantes (solventes voltiles, oxido nitroso, ter etlico). Es
frecuente el abuso de combinaciones de sustancias de todas estas categoras.
Depresores del sistema nervioso central
Etanol.
El empleo de alcohol etlico, producto de la fermentacin de azucares,
almidones u otros carbohidratos. La experimentacin con el etanol es casi universal, y a
una gran proporcin de los consumidores les resulta placentera la experiencia.
El etanol se considera depresor, porque produce sedacin y sueo. Sin embargo, sus
efectos iniciales, en particular en dosis bajas, suelen percibirse como estimulacin, a causa
de la supresin de los sistemas inhibidores.
El alcohol trastorna la memoria reciente, y en dosis altas produce el fenmeno de
lagunas mentales el bebedor no recuerda lo que hizo mientras se encontraba
intoxicado. Las personas dependientes del alcohol suelen decir que beben para aliviar
su angustia o depresin.
Tolerancia, dependencia fsica y supresin. La intoxicacin leve con alcohol es conocida
para casi todas las personas, pero los sntomas varan entre los individuos. Algunos
experimentan solo incoordinacin motora y somnolencia. Otros se muestran al principio
muy estimulados y locuaces. Conforme se incrementa la concentracin sangunea
aumentan los efectos sedantes, y pueden sobrevenir coma y muerte con concentraciones
muy altas.
El sndrome de supresin del alcohol depende, en general del tamao de la dosis diaria
promedio. Con frecuencia se experimentan sntomas de supresin, pero no suelen ser
tan graves ni peligrosos para la vida hasta que se aaden otros problemas, como
infecciones, traumatismos, desnutricin o desequilibrio electroltico. En caso de estas
complicaciones se vuelve probable el sndrome de delirium tremens. (Cuadro 24 3)
Cuadro 24 3)

Sndrome de supresin de alcohol

Deseo vehemente de beber

Temblor, irritabilidad
Nuseas
Trastornos del sueo
Taquicardia

Hipertensin
Sudacin
Deformacin perceptual
Convulsiones (18 a 24 h despus de la ultima copa)
Delirium tremens (raro en la abstinencia no complicada)
Agitacin grave
Confusin
Alucinaciones visuales
Fiebre, sudacin profusa
Taquicardia
Nuseas, diarrea
Pupilas dilatadas
El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes como las benzodiazepinas. Pero
mientras el alcohlico esta bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los de los
otros frmacos, lo que hace ms peligrosa la combinacin.
El consumo crnico de alcohol, sedantes, conlleva a la depresin y el riesgo de
suicidio. El trastorno ms grave de la memoria reciente se vincula con una lesin
cerebral especifica causada por deficiencia nutricional, frecuentes en los alcohlicos.
El alcohol es toxico para muchos sistemas orgnicos. Las complicaciones medicas de su
abuso y dependencia consisten en hepatopata, enfermedad cardiovascular, efectos
endocrinos y gastrointestinales y desnutricin, adems de las disfunciones del SNC ya
sealadas. El etanol atraviesa fcilmente la barrera placentaria y produce el sndrome
de alcoholismo fetal, causa importante de retraso mental.
Intervenciones farmacolgicas.
Desintoxicacin. El paciente con sndrome de
supresin alcohlica debe considerarse propenso a sufrir un trastorno potencialmente
mortal. Los casos graves requieren valoracin general, prestar atencin a la hidratacin
y a los electrolitos, y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes dosis, un
medicamento sedante que tenga tolerancia cruzada con el alcohol. Se puede administrar
una benzodiazepina de accin breve, como oxazepam. Algunos expertos recomiendan
una benzodiazepina de accin prolongada, a menos que exista trastorno heptico
demostrado. Se requerir hospitalizacin cuando existan problemas mdicos o
antecedentes de convulsiones.
Otros medicamentos es la naltrexona. Este antagonista de los opioides parece bloquear
algunas propiedades de refuerzo del alcohol.
Benzodiazepinas y otros sedantes no alcohlicos.

Las benzodiazepinas es de los

frmacos prescritos con mayor frecuencia para tratar los trastornos de ansiedad y el
insomnio. Cuando se toma benzodiazepina durante varias semanas, ocurre poca
tolerancia. Despus de varios meses se vuelven tolerancia, y al reducir la dosis se
presentan sntomas de abstinencia (cuadro 24 4). Difcil distinguir sntomas de
supresin y la reaparicin de los de ansiedad que motivaron la prescripcin de la
benzodiazepina
Cuadro 24 4 Sntomas de abstinencia de las benzodiazepinas
Despus de dosis moderadas
Ansiedad, agitacin
Incremento de la sensibilidad a la luz y al ruido
Parestesia, sensaciones extraas
Calambres
Sacudidas mioclnicas
Trastornos del sueo
Mareos
Despus de dosis altas
Convulsiones
Delirio
Estos pacientes siguen tomando el frmaco durante aos segn las instrucciones del
medico, sin incrementar la dosis, y son capaces de funcionar con eficacia sostenida en
tanto sigan tomando la benzodiazepina.
Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiazepinas con otras sustancias para
aumentar su efecto. Ejemplo, diazepam 30 min. despus de una dosis oral de metadona
producir mayor embriaguez.
Hay uso ilcito de las benzodiazepinas como frmacos primarios de abuso no supervisado,
y que intenta automedicarse para interrumpir los efectos adversos o los sntomas de
supresin de la sustancia primaria de que abusan. Los adictos a la cocana suelen tomar
diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitacin que dejan los festines de la droga.
Intervenciones farmacolgicas. los pacientes que reciben tratamiento con
benzodiazepinas a largo plazo por prescripcin desean interrumpir el rgimen, el proceso
puede requerir meses de reduccin gradual de la dosis. Los sntomas pueden ocurrir
durante esta desintoxicacin en la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los
sntomas de ansiedad, puede prescribirse un frmaco de otro grupo, como buspirona,
para corregir la ansiedad. Algunos recomiendan benzodiazepina de vida media

prolongada durante la desintoxicacin. Otros agentes recomendados son los

anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital.
Barbitricos y sedantes no benzodiazepinicos. El uso de barbitricos y otras
medicaciones sedantes que no pertenecen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido
en los ltimos aos.
Frmacos de esta categora a menudo se prescriben como hipnticos a pacientes que
aquejan insomnio, l medico debe tener presentes los problemas que pueda provocar la
interrupcin. El insomnio suele ser sntoma de un problema crnico subyacente, como
depresin, o simplemente a cambio en las necesidades de sueo al aumentar la edad.
Nicotina
Esta sustancia ejerce efectos complejos que motivan su auto administracin. La nicotina
brinda el refuerzo para el consumo de cigarrillos, causa ms frecuente de muerte, se la
considera el frmaco ms potente productor de dependencia.
En la adiccin al tabaco (nicotina) inciden mltiples variables. La propia nicotina produce
refuerzo, los consumidores la comparan con estimulantes como cocana o anfetamina.
La nicotina se absorbe con facilidad por la piel, las mucosas y, por supuesto, los
pulmones. La va pulmonar produce efectos en el sistema nervioso central en un lapso
de apenas siete segundos. Cada aspiracin brinda cierto refuerzo definido. Con 10
aspiraciones por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al da refuerza su habito 200 veces
diarias.
La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fumador se siente alerta,
experimenta cierta relajacin muscular.
Intervenciones farmacolgicas. El sndrome de supresin de nicotina se puede aliviar
mediante teraputica de restitucin de esta sustancia. Ni el chicle ni el parche de
nicotina generan las concentraciones mximas que se obtienen con los cigarrillos, no
ofrecen la misma magnitud de efecto. (cuadro 24 5)
Cuadro 24 5 Sndrome de supresin de nicotina
Irritabilidad, impaciencia, hostilidad
Ansiedad
Humor disfrico o deprimido
Dificultad para concentrarse
Inquietud

Disminucin de la frecuencia cardiaca

Incremento del apetito o aumento de peso
Opioides
Se usan para el tratamiento del dolor. Algunos mecanismos del SNC que reducen la
percepcin de este producen tambin un estado de bienestar o de euforia. Por tanto se
consumen tambin fuera del mbito medico con la finalidad de obtener efectos
agradables en el estado de animo.
Algunos pacientes que sufren dolores agradan las propiedades relajantes, ansiolticas y
euforigenas, tanto como de alivio del dolor. Los voluntarios normales sin dolor que
reciben opioides pueden considerar desagradables los efectos, por su carcter adverso,
como nusea, vmito y sedicin. Pacientes con dolor rara vez presentan problemas de
abuso o adiccin. Desarrollan tolerancia sistemtica.
Si esta indicado un rgimen crnico de opioides, prescribir uno de inicio lento, y activo por
va oral, de accin muy prolongada. La metadona es un frmaco excelente para el
tratamiento del dolor crnico grave. La morfina oral de liberacin
controlada. Resultan excelentes tambin los opioides de accin breve y de pronto inicio,
como hidromorfona y oxicodona, para administracin aguda a corto plazo, como se
requiere durante el periodo postoperatorio.
El riesgo principal de abuso o adiccin se produce en los pacientes que se quejan de dolor
sin una explicacin fsica clara, o trastorno crnico que no pone en peligro la
vida. Ejemplo son cefalalgia crnica, dorsalgia, dolor abdominal o neuropata
perifrica. En estos casos la administracin de un opioide como tratamiento de urgencia
breve, no es aconsejable un rgimen a largo plazo.
La herona opioide del que se abusa en mayor grado. Esta droga tiene propiedades
analgsicas nicas para el tratamiento del dolor intenso.
Tolerancia, dependencia y supresin. La inyeccin de una solucin de herona da lugar a
diversas sensaciones, como calor, sabor o un placer profundo a intenso, comparable al
orgasmo sexual. La meperidina produce mayor excitacin. Despus de la inyeccin
intravenosa los efectos empiezan en menos de un minuto. La herona tiene gran
solubilidad en lpidos, cruza pronto la barrera hematoenceflica y s desacetila en los
metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina y morfina. Despus de la euforia intensa, que
dura entre 45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de sedacin y tranquilidad
(somnolencia) que dura hasta una hora. Los efectos de la herona se disipan en tres a
cinco horas. Esto produce problemas en los sistemas homeostticos que estn
regulados, por lo menos en parte, por los opioides encgenos. Ejemplo, los ejes
hipotlamo-hipfisis-gnadas e hipotlamo-hipfisis-suprarrenales son anormales en los

adictos a la herona. Las mujeres adictas tienen menstruacin irregular, y los varones
experimentan diversos problemas con la vida sexual.
La adiccin a la herona o a otros opioides de accin breve produce trastornos
conductuales, y suele volverse incompatible con una vida productiva.
Con frecuencia se usan opioides en combinacin con otras sustancias. Una combinacin
es la herona con cocana (bola rpida). Los consumidores informan mayor euforia con
la combinacin.
El uso compartido de jeringas y agujas. Los consumidores de herona adquieren a
menudo infecciones bacterianas que les producen abscesos cutneos, infecciones
pulmonares y endocarditis, e infecciones virales como hepatitis y sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
La primera etapa del tratamiento se ocupa de la dependencia fsica y consiste en
desintoxicacin. El sndrome de supresin de opioides (cuadro 24 6) pese a ser muy
desagradable, no pone en peligro la vida. Se inicia en plazo de seis a 12 h despus de la
ultima dosis de un opioide de accin breve, y hasta 72 a 84 h despus de la de un opioide
de accin muy prolongada.
Cuadro 24 6) Sndrome de supresin de opioides
Sntomas

Signos

Abstinencia regular
Deseo vehemente de opioides Dilatacin pupilar
Inquietud, irritabilidad Sudacin
Incremento de sensibilidad Piloereccin (carne de
al dolor gallina) Taquicardia
Nusea, clicos Vmito, diarrea
Mialgias Incremento de la presin
arterial
Humor disfrico Bostezos
Insomnio, ansiedad Fiebre
Abstinencia prolongada
Ansiedad Cambios cclicos de
peso, tamao de las
pupilas y sensibilidad
del centro respiratorio
Insomnio

Deseo vehemente de la droga

Intervenciones farmacolgicas. Los signos y sntomas de la supresin o abstinencia de
opioides se pueden tratar segn tres criterios diferentes. El primero consiste en efectuar
transferencia a un rgimen de opioides de prescripcin, para luego reducir en forma
gradual la dosis.
Los mismos principios se aplican a la desintoxicacin. Es conveniente cambiar de un
opioide de accin breve, como la herona, a uno de accin prolongada, como la
metadona. La dosis inicial de metadona es de 20 mg. Dosis de prueba para identificar
el nivel necesario para reducir los sntomas de abstinencia. El consumidor de la calle se
sentir bien con 20 mg dos veces al da y con una reduccin de 20 % en cada dosis diaria
durante el curso de la desintoxicacin.
Un segundo criterio de desintoxicacin consiste en emplear clonidina. Es un agonista (2adrenrgico. Muchos de los sntomas de la abstinencia de opioides, como nuseas,
vmito, clicos, sudacin, taquicardia e hipertensin son resultado de perdida del sistema
de supresin de opioides del locus cereleus durante el sndrome. La clonidina puede
aliviar muchos de los sntomas de abstinencia de estos.
Un tercer mtodo de tratamiento de la abstinencia de opioides es terico. Consiste en
acupuntura y diversos mtodos de activacin del SNC mediante estimulacin elctrica
transcutanea.
Cocana y otros psicostimulantes
Cocana. No todos los consumidores se vuelven adictos. Un factor clave es la
disponibilidad generalizada de la cocana relativamente barata en su forma alcaloide (base
libre, crack) adecuada para fumar, y del polvo de clorhidrato para administracin nasal
o intravenosa.
Los efectos de refuerzo de la cocana se relacionan con su eficacia para bloquear al
transportador de dopamina, lo que da por resultado aumento de la estimulacin
dopaminrgica. La cocana bloquea tambin la recaptacin de noradrenalina (NE) y
serotonina (5-HT), y el consumo crnico de cocana produce cambios en estos sistemas
neurotransmisores.
Este alcaloide produce un incremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardiaca y
la presin arterial, aunado a un aumento de la excitacin, rendimiento mejorado en las
tareas de vigilancia y alerta, y sensacin de confianza en s mismo y de bienestar. Las
dosis altas inducen una euforia de duracin breve. Puede ocurrir actividad motora
involuntaria, conducta estereotipada y paranoia, despus de las dosis repetidas. Entre los
consumidores crnicos intensos se observan irritabilidad y mayor propensin a la
violencia.

La vida media plasmtica de la cocana es de cerca de 50 min.

Las administraciones
intranasales e intravenosa inducen euforia ms breve.
La adiccin es la complicacin mas frecuente del consumo de cocana. Otros se vuelven
consumidores compulsivos. Los estimulantes tienden a usarse con una
irregularidad. El empleo en la modalidad de festn es muy frecuente, y una farra de
esta clase puede durar horas o das, y no terminar hasta que se acaba la dotacin de la
sustancia.
La va metablica principal de la cocana consiste en la hidrlisis de cada uno de sus dos
grupos ster. Las pruebas de benzoilecgonina resultan tiles para identificar el consumo
de cocana; los grandes consumidores tienen cantidades detectables del metabolito en la
orina hasta durante 10 das despus.
La cocana suele emplearse en combinacin con otras sustancias, ejemplo cocana y
herona, alcohol y cocana.
Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocana, adems de adiccin, son arritmias
cardiacas, isquemia del miocardio, miocarditis, diseccin artica, vasoconstriccin cerebral
y convulsiones, muerte. Las embarazadas consumidoras de cocana pueden
experimentar trabajo de parto prematuro y de desprendimiento prematuro de placenta.
Se ha informado que la cocana produce un orgasmo prolongado e intenso si se administra
antes del coito, y su empleo concurre a menudo con una actividad sexual compulsiva y
promiscua. A largo plazo, el consumo de cocana suele culminar en disminucin del
impulso sexual.
Tolerancia, dependencia y supresin. En consumidores humanos de cocana no es un
dato caracterstico la sensibilizacin al efecto de euforia. Por lo contrario, los
consumidores informan que, con el tiempo, requieren mas cocana para lograr dicho
estado, es decir, desarrollan tolerancia. La sensibilizacin en el ser humano se ha
relacionado con manifestaciones psicticas paranoides del consumo de cocana.
Como es tpico el consumo intermitente, en consumidores de cocana pasan por periodos
frecuentes de abstinencia o bajn (crash). Cuadro 24 7
Puede observarse depresin residual despus de la abstinencia de cocana y se tratara con
sustancias antidepresoras.
Cuadro 24 7 Signos y sntomas de la supresin de cocana.
Disforia, depresin
Somnolencia, fatiga
Deseo vehemente de la droga

Bradicardia
Intervenciones farmacolgicas. La abstinencia de cocana suele ser leve, por lo general
no se requiere tratar sndrome de supresin. El problema principal del tratamiento es
ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de recaer en el consumo compulsivo de
la sustancia. Los programas de rehabilitacin, que consisten en psicoterapia individual y
de grupo, y en tratamientos conductuales.
La desipramina es un antidepresor tricclico inhibe la recaptacin de los
neurotransmisores monoamnicos pero ejerce sus principales efectos en la recaptacin de
noradrenalina.
Se han sometido a prueba muchos otros medicamentos, ejemplo, amantadina,
dopaminrgico que favorece la desintoxicacin, fluoxetina, antagonista selectivo de la
recaptacin de serotonina que segn se informa reduce el consumo de cocana, y
buprenorfina, agonista parcial de los opioides que reduce la autoadministracin. Hasta
ahora estudios sobre frmacos que ayudan a prevenir la recada en la administracin de
cocana han revelado beneficios modestos o nulos. En la actualidad no se dispone de un
rgimen farmacolgico adecuado para tratar la adiccin a la cocana.
Otros estimulantes del SNC. Anfetaminas y agentes relacionados. Anfetamina,
dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, metilfenidato, y
dietilpropion producen efectos subjetivos semejantes a los causados por la
cocana. Las anfetaminas incrementan la cantidad de dopamina sinptica, ante todo al
estimular la descarga presinptica. La metanfetamina intravenosa o fumada es causa de
un sndrome de abuso y dependencia semejante al que produce la cocana. Los
estimulantes orales, como los prescritos en reduccin de peso crean tolerancia.
Cafena. Estimulante leve es la sustancia psicoactiva ms consumida en el mundo. Se
encuentra en bebidas no alcohlicas, caf, t, cocoa, chocolate y gran variedad de
frmacos de prescripcin y de venta directa. Aumenta la secrecin de noradrenalina, y
estimula la actividad neural en mltiples regiones del cerebro. La cafena se absorbe por
el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos los tejidos, y atraviesa con facilidad
la barrera placentaria. Muchos de los efectos de la cafena se deben a antagonistas
competitivos a nivel de los receptores de adenosina.
Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes de la cafena. Se ha producido
un sndrome de supresin leve al interrumpir de manera repentina l habito de beber a lo
sumo una o dos tazas de caf al da. Los sntomas consisten en sensacin de fatiga y
sedicin. Dosis mas altas se han informado cefalalgias y nusea durante la abstinencia;
es raro el vmito

Cannabinoides (marihuana)
Durante siglos se han cultivado las plantas del genero Canabis, para obtener la fibra de
camo como por sus supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo del
camo en ignicin contiene muchas sustancias qumicas, entre ellas 61 canabinoides
diferentes identificados. El (-9-tetrahidrocanabinol ((-9-THC) produce la mayor parte de
los efectos farmacolgicos caractersticos de la marihuana fumada.
La marihuana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuencia en EE.UU. Su
consumo fue mximo durante finales del decenio de 1970.
Los efectos farmacolgicos del (-9-THC varan segn la dosis, la vida de administracin, la
experiencia del consumidor, su vulnerabilidad a los efectos psicoactivos, y el sitio en que
se efectu el consumo. La intoxicacin con marihuana produce cambios en el estado de
animo, la percepcin y la motivacin, pero el efecto que buscan muchos es el
achispamiento. Los efectos varan segn la dosis, en fumador tpico tiene una
duracin cercana a las dos horas. Durante este tiempo se trastornan las funciones
cognoscitivas, la percepcin, el tiempo de reaccin, el aprendizaje y la memoria. Se ha
informado trastorno de la coordinacin y conducta de persecucin que persisten varias
horas despus del efecto inicial. Tienen implicaciones francas en el manejo de vehculos
de motor, en el rendimiento en el trabajo o el aprovechamiento escolar.
La marihuana produce tambin cambios complejos de la conducta, como aturdimiento e
incremento de la sensacin de hambre. Algunos informan aumento del placer sexual y
de la capacidad de introspeccin durante el estado eufrico, no se han comprobado estas
afirmaciones. Pueden presentarse reacciones desagradables, como pnico o
alucinaciones, o incluso psicosis aguda.
Se han descrito diversas aplicaciones medicinales de la marihuana. Entre ellas efectos
contra la nusea, que se han aplicado a las reacciones adversas a la quimioterapia contra
el cncer, sus efectos relajantes musculares y anticonvulsivos, y la reduccin de la presin
intraocular para el tratamiento del glaucoma.
Tolerancia, dependencia y supresin. Despus de solo unas cuantas dosis pueden
ocurrir tolerancia a la mayor parte de los efectos de la marihuana, sin embargo,
desaparece tambin con rapidez. No es tpico observar sntomas y signos de
abstinencia. Se han descrito sndrome de supresin en consumidores que reciben dosis
orales regulares del agente en una sala de investigacin ( cuadro 24 8). Se observa
solo en personas que fuman la hierba todos los das e interrumpen su consumo de manera
repentina.
Cuadro 24 8) Sndrome de supresin de marihuana

Inquietud
Irritabilidad
Agitacin leve
Insomnio
Trastornos EEG del sueo
Nusea, clicos
Intervenciones farmacolgicas.
tratamiento especifico.

El abuso y la adiccin a la marihuana no tiene

Agentes psicodlicos
Las dosis toxicas de muchas sustancias pueden producir alteraciones preceptales, que
consisten en alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento, como
paranoia.
Estos fenmenos se observan tambin durante la abstinencia toxica de
sedantes como alcohol. Hay ciertas sustancias que tienen como primer efecto la
produccin de trastornos de la percepcin, el pensamiento o el humor en dosis bajas, con
efectos mnimos en la memoria y la orientacin. Se les llaman comnmente sustancias
alucingenas. Las sustancias psicodlicas consumidas con mayor frecuencia son
dietilamida del cido lisrgico (LSD), fenciclidina (PAC), MDMA
(metilenodioximetanfetamina, xtasis) y diversas sustancias anticolinrgicas (atropina,
mesilato de benztropina).
Aunque sustancias muy distintas pueden producir dichos efectos, los compuestos
psicodlicos pertenecen a dos grandes categoras. Los alucingenos de la indolamina son
LSD, DMT (N,N-dimetilamina) y psilocibina. Las fenetilaminas son mescalina,
dimetoximetilanfetamina (DOM), metilenodioxianfetamina (MDA) y MDMA. Los
compuestos de ambos grupos tienen afinidad relativamente alta por los receptores 5-HT2
de la serotonina.
LSD. Es la sustancia alucingena ms potente, y produce efectos psicodlicos
importantes en una dosis total de apenas 25 a 50 (g. Es cerca de 3 000 veces ms
potente que la mescalina. Un sistema muy usual es de impregnar papelillos del tamao
de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD (50 a 300 (g o ms).
Los efectos de las sustancias alucingenas son variables. El LSD se absorbe con rapidez
por va oral, sus efectos se inician en 40 a 60 min. Llegan a su mximo a las dos a cuatro
horas, y vuelven de manera gradual a la lnea de referencia en plazo de 6 a 8 horas. En
dosis de 100 (g, el LSD produce alteraciones preceptales y a veces alucinaciones, cambios
del animo que incluyen elacin, paranoia o depresin, excitacin intensa, y a veces

sensacin de pnico. Los signos de ingestin de LSD incluyen dilatacin pupilar,

incremento de la presin arterial y el pulso, bochornos, salivacin, epifora e
hiperreflexia. Son relevantes los efectos visuales. Los colores parecen ms intensos y se
altera la configuracin de los objetos.
No hay indicacin actual para su uso teraputico.
El llamado mal viaje suele consistir en ansiedad intensa, a veces se caracteriza por fuerte
depresin y pensamientos suicidas.
Pueden ocurrir reacciones psicticas prolongadas que duran dos das o ms despus de la
ingestin de un alucingeno. Pueden desencadenarse crisis esquizofrnicas.
Tolerancia, dependencia fsica y supresin. Es inusual el consumo frecuente y repentino
de sustancias psicodlicas, y por tanto no suele ocurrir tolerancia. Se origina esta
despus de tres a cuatro dosis diaria.
Intervenciones farmacolgicas. No se producen dependencia ni adiccin. La agitacin
grave puede hacer necesario el tratamiento, y es eficaz el diazepam (20 mg por va oral).
MDMA (xtasis) y MDA. Estas sustancias son feniletilaminas con efectos estimulantes
lo mismo que psicodlicos. Los efectos agudos dependen de la dosis y consiste en
taquicardia, boca seca, trismo (mandbulas trabadas) y mialgias. En dosis altas se suman
otros efectos, como alucinaciones visuales, agitacin, hipertermia y ataque de pnico.
Fenciclidina (PCP). Merece mencin especial porque sus efectos farmacolgicos son
diferentes de los productos por sustancias psicodlicas. La PCP surgi como anestsico,
en 1950, y se abandono mas tarde, por la gran frecuencia con que produca delirio
postoperatorio con alucinaciones. Se clasifico como un anestsico disociativo. Basta con
50 (g/kg para que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento concreto y
reacciones extraas. Se produce postura catatnica similar a la observada en caso de
esquizofrenia. Puede sobrevenir estupor o coma, con rigidez muscular, rabdomilisis e
hipertermia. Los pacientes intoxicados pueden progresar desde la conducta agresiva
hasta el coma, con aumento de la presin arterial y pupilas dilatadas y no reactivas.
La PCP se fija en sitios localizados en la corteza y las estructuras lmbicas, lo que da por
resultado bloqueo de los receptores del glutamato.
El coma por PCP puede durar siete a 10 das. El estado agitado o psictico se puede
tratar con diazepam. La conducta psictica prolongada requiere un medicamento
neurolptico, como haloperidol.
Inhalantes

Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas categoras diferentes de sustancias

qumicas que son voltiles a la temperatura ambiente, y que producen cambios
repentinos en el estado mental cuando se inhalan. Ejemplos estn tolueno (pegamento
para modelos para armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, nitrato de amilo
y oxido nitroso. El material suele colocarse en bolsa de plstico de la cual se inhalan los
vapores. Despus de varios minutos de inhalacin sobrevienen mareos e
intoxicacin. La exposicin prolongada o el uso diario puede ocasionar lesin de
diversos sistemas orgnicos. Entre los problemas clnicos estn arritmias cardiacas,
depresin de medula sea, degeneracin cerebral y lesin de hgado, rin y nervios
perifricos. Se han registrado muertes.
El nitrato de amilo produce dilatacin del msculo liso. Los efectos adversos consisten en
palpitaciones, hipotensin postural y cefalalgia, que progresa hasta perdida del
conocimiento.
El oxido nitroso produce euforia y analgesia y, a continuacin perdida del
conocimiento. El consumo crnico produce neuropata perifrica.
TRATAMIENTO DE LA ADICCIN Y EL ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS
El tratamiento de los problemas de adiccin y abuso de txicos debe individualizarse
segn la sustancia y de los problemas especficos del paciente.
El proceso es comparable al tratamiento de otros trastornos crnicos, como diabetes,
asma o hipertensin. Quiz se requiera un rgimen a largo plazo, y no es segura la
curacin (rehabilitacin).
El tratamiento a largo plazo produce mejora del estado fsico, lo mismo que de las
funciones mentales, sociales y ocupacionales.
SECCION IV
AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIN
INTRODUCCIN
Las sustancias en esta seccin poseen actividades fisiolgicas y farmacolgicas diversas; se
les agrupa en una sola categora por que participan en las reacciones fisiolgicas o
fisiopatolgicas a lesiones. Se expone lo referente a frmacos que antagonizan sus
acciones o que inhiben su sntesis.
La seccin presente incluye, datos de muy diversas sustancias que estn en el organismo
en circunstancias normales o que el las forma; a pesar de que ellas funcionan en la
regulacin humoral, no podran ser clasificadas adecuadamente junto con otros de este

grupo heterogneo como serian hormonas y neurotransmisores. Las sustancias en

cuestin tienen una vida media breve y actan cerca de sus sitios de sntesis, se les ha
descrito como hormonas locales. Sin embargo, a diferencia de las hormonas verdaderas
que llegan a su sitio de accin por la corriente sangunea, los materiales mencionados por
lo comn ejercen sus efectos sin que en ellos medie la circulacin, es decir, estn
circunscritas al rea de la inflamacin. Por tal razn, se ha utilizado l termino autacoide.
CAPITULO 25
HISTAMINA, BRADICININA Y SUS ANTAGONISTAS
HISTAMINA
Historia. La (-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina
(ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados antes de identificarse su importancia
biolgica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al tero, en los
extractos del cornezuelo de centeno.
Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacolgicos con la histamina y
descubrieron que esta estimulaba muy diversos msculos lisos y tenia intensa accin
vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas
de hgado y pulmn, y as advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del
organismo. Pronta presencia en otros tejidos y se acuo el nombre de histamina.
Lewis y colaboradores haban acumulado pruebas de que las clulas de la piel despus de
estimularlos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina
(sustancia H), incluida la reaccin de antgeno y anticuerpo (Lewis 1927). No hubo duda
para suponer que la sustancia H era la propia histamina. Se sabe que dicha sustancia
producida por el organismo (endgena) interviene en la respuesta alrgica inmediata y es
una reguladora importante de la secrecin cida por l estomago; tambin se ha definido
su participacin como neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).
La histamina actuaba en mas de un receptor y lo hace en tres clases de receptores
diferentes llamados H1, H2 y H3. Los receptores H1 los bloquean de modo selectivo los
clsicos antihistamnicos (como la pirilamina). Los antagonistas de receptores H2
fueron introducidos en clnica en los comienzos del decenio de 1970. En el decenio de
1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibicin retroalimentaria por acciones
mediadas por receptores H1
Propiedades qumicas. La histamina es una molcula hidrfila compuesta de un anillo
imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Las tres clases de

receptores histamnicos pueden ser activados en forma diferente por anlogos de la

histamina.
Distribucin y biosntesis de histamina
Distribucin. Esta distribuida en forma amplia (aunque quiz desigual) en todo el reino
animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Casi todos los tejidos de
los mamferos la contienen en cantidades de menos de 1 (g/g a mas de 100 (g/g. Las
concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son pequesimas, en liquido
cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes. La clula cebada es el sitio
predominante de almacenamiento de la histamina. Es grande en tejidos, como piel y
mucosas del rbol bronquial y de las vas intestinales.
Sntesis, almacenamiento y degradacin. La histamina ingerida o formada por bacterias
de vas gastrointestinales es metabolizada rpidamente y eliminada por la orina. Todos
los tejidos de mamferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la
histidina. El sitio principal de deposito de la histamina en casi todos los tejidos es la
clula cebada, y en la sangre, el basfilo.
La rapidez de recambio de la histamina en los
grnulos secretores es pequea, y cuando los tejidos en que abundan las clulas cebadas
agotan sus reservas, se necesitan semanas para que se normalicen. Los sitios de
formacin o almacenamiento de histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de
epidermis, mucosa gstrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y clulas de
tejidos en regeneracin o con proliferacin rpida.
Se conocen dos vas importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la
ms notoria de ellas incluye la metilacin del anillo, y es catalizada por la enzima
histamina-N-metil-transferasa. En la otra va es cometida a desaminacin oxidativa, que
es catalizada pro la diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos poseen poca o nula
actividad y son excretados por la orina.
Funciones de la histamina endgena
La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Es uno de los mediadores
preformados almacenados en la clula cebada, su liberacin como consecuencia de la
interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene
decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgicas. Las acciones
de la histamina en msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en parte los
sntomas de la reaccin nerviosa central.

Participacin en reacciones alrgicas. Las principales clulas precondicionadas

(blanco) en que ocurren las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y
los basfilos. Como parte de la respuesta alrgica a un antgeno, se generan anticuerpos
reaginicos (IgE) y se unen a la superficie de las dos clulas, por medio de receptores
Fc. Las molculas de IgE actan como receptores, por medio de Fc(RI e interactan con
sistemas de transduccin de seales en la membrana de clulas sensibilizadas.
Liberacin de otros autacoides. La descarga de histamina explica, los diversos efectos
que surgen por las reacciones de hipersensibilidad. Con la activacin de las clulas
cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamacin (fig. 25 1) y (cuadro
25 1)
Los estimulantes de los receptores IgE adems de activar la fosfolipasa C y la hidrlisis de
los fosfolpidos de inositol, tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy
diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del
cido araquidnico. Las cininas tambin son generadas durante algunas respuestas
alrgicas; de este modo, las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos
inflamatorios adems de la histamina, y cada uno contribuye en medida diversa a los
sntomas principales de la respuesta alrgica: contricin bronquial, hipotensin arterial,
mayor permeabilidad capilar y formacin de edema.
Regulacin de la liberacin de mediadores. La gran variedad de mediadores liberados
durante la reaccin alrgica explica la ineficacia de frmacos orientados contra un solo
mediador. Se ha dado gran importancia a la regulacin de la descarga de mediadores
desde las clulas con sistemas de envos de seales que intensifican o bloquean la
liberacin de mediadores inducida por IgE.
Los compuestos que actan en los receptores muscarnicos o (-adrenrgicos intensifican la
liberacin de mediadores, poca importancia en seres humanos. Puede lograrse
inhibicin de la respuesta secretora con adrenalina y frmacos afines que actan en
receptores (-adrenrgicos.
Fig. 25 1

Mediadores de inflamacin liberados por clulas cebadas activadas

alergeno
IgE
LIBERACIN

MEDIADORES

PRODUCCIN

DELCONTENIDO
DEL GRANULO:

DE LPIDOS
DE CITOCINA:
DERIVADOS DE
LA MEMBRANA:

sntesis
Liberacin
metabolismo
de mRNA nuevo
inmediata de
de lpidos
y protenas en
sustancias
en un lapso
un lapso de
preformadas
de minutos
horas
como
histamina
prostaglandinas

interleucinas

proteasas
leucitrienos
heparina
IL-6
IL-8
factor
factor de necrosis
tumoral (TNF)

activador
de plaquetas

IL-1
IL-4

IL-3
IL-5

TNF

Liberacin de histamina por accin de frmacos, ppticos, venenos y otros

compuestos. Innumerables sustancias en numero grande de frmacos teraputicos,
inician la liberacin de histamina de las clulas cebadas en forma directa y sin
sensibilizacin previa. Es muy probable que las respuestas surjan despus de inyeccin
intravenosa de algunos tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o lcalis
orgnicos. Entre ellas estn amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario y de
piridino, piperidinas, alcaloides y antibiticos bsicos. La respuesta tambin puede ser
desencadenada por tubocurarina, succinilcolina, morfina, medios de contraste radiopacos
y algunos expansores plasmticos tipo carbohidrato.
El fenmeno tiene gran
importancia clnica pues puede explicar reacciones anafilcticas inesperadas.
Los polipptidos bsicos liberadores eficaces de histamina. La polimixina B es muy
activa; Otros bradicinina y la sustancia P. Los polipptidos mencionados se liberan
despus de lesin tisular o se hallan en venenos, constituyen estmulos fisiopatolgicos a
la secrecin de casi todas las clulas cebadas y basfilos.
En segundos, luego de la inyeccin intravenosa de un liberador de histamina, los seres
humanos tienen una sensacin ardorosa y pruriginosa; dicho efecto, ms intenso en las
palmas de las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es seguido a muy breve
plazo por la sensacin de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina

rpidamente hacia el tronco. Disminuye la presin arterial, se acelera el latido cardiaco

y la persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se normaliza la presin
arterial y en la piel aparecen edema y grupos de ronchas (ppulas) gigantes. Hay clico,
nusea, hipersecrecin de cido y broncospasmo moderado. El efecto es menos intenso
con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las reservas de histamina en las clulas
cebadas.
Cuadro 25 1 Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de clulas cebadas.
Clases Mediador Efectos
Preformados Histamina

vasodilatacin, permeabilidad vascular,

prurito, tos, broncoconstriccin, rinorrea
TNF-(
Regulacin de molculas de adherencia
Proteasas
Vasodilatacin, permeabilidad vascular,
brancoconstriccin
Heparina
?
Derivados de lpidos LTC4
Bronco constriccin, vasodilatacin,
permeabilidad vascular
LTB4
Quimiotaxia de leucocitos
PGD2
Vasodilatacin, permeabilidad vascular,
Bronco constriccin, secrecin de moco
PAF Bronco constriccin, quimiotaxia de
leucocitos
Citocinas TNF-( Regulacin de molculas de adherencia
IL-1 Estimulacin amplia de la inflamacin
IL-3 Divisin de clulas cebadas
IL-4 Divisin de clulas cebadas, cambio en
la clase de inmunoglobulina de linfocitos B para la produccin de IgE
IL-5 Diferenciacin y quimiotaxia de eosinfilos
IL-6 Crecimiento y diferenciacin de linfocitos
IL-8 Quimiotaxia de leucocitos
GM-CSF Estimulacin de neutrfilos, eosinfilos y macrfagos
MIP-1( Quimiotaxia de monocitos, linfocitos

y eosinfilos

Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina activan las respuestas secretoras
de las clulas cebadas o de los basfilos, al hacer que aumente el ion calcio
intracelular. Algunas son ionoforas y transportan calcio al interior de la clula, otras,
como las anafilotoxinas intensifican la permeabilidad de la membrana al calcio.
Acumulacin de clulas cebadas y basfilos. En la urticaria pigmentosa (mastocitosis),
las clulas cebadas se agregan en la porcin superior del corion y origina lesiones cutneas
pigmentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastocitosis sistmica. Las
personas muestran diversos signos y sntomas atribuibles al exceso de histamina liberada,
como son urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensin, hiperemia
facial, y efectos gastrointestinales como ulcera pptica. Los signos y sntomas son
desencadenados o exacerbados por diversos estimulantes, como la friccin de la piel con
una toalla o la exposicin a frmacos que liberan histamina de manera directa.
Secrecin de cido por l estomago.
La histamina es un potente secretagogo gstrico y
desencadena excrecin abundante de cido por las clulas apritales, al actuar en los
receptores H2. Tambin aumenta la produccin de pepsina, la secrecin de cido
tambin es incitada por las estimulaciones del neumogstrico y por la gastrina. Hay
clulas en la mucosa gstrica que contienen somatostatina, la cual inhibe la secrecin de
cido por las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberacin de somatostatina.
La
histamina es el mediador fisiolgico predominante de la secrecin cida, porque el
bloqueo de los receptores H2, adems de erradicar dicha secrecin en respuesta a la
histamina, tambin inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la
estimulacin vagal.
Sistema nervioso central. La histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso
central (SNC). Esta distribucin de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa
y las enzimas que catalizan la degradacin de histamina y estas se hallan concentradas en
las fracciones sinaptosmicas. Los receptores de H1 estn distribuidos en todo el SNC y
se concentran densamente en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia
por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los
antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los receptores H1 e inhibe el
apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la
ingestin de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as
como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor.

Efectos farmacolgicos: receptores H1 y H2

La histamina liberada, ejerce sus efectos locales o generales en msculos liso y
glndulas. La histamina contrae muchos de estos msculos, como los de bronquios e
intestino, pero relaja potentemente otros, como los vasos sanguneos muy delgados. Es
un estimulo intenso para la secrecin de cido en l estomago. Hay otras
manifestaciones como la formacin de edema y estimulacin de las terminaciones de
nervios sensitivos. Muchas de las acciones mencionadas, son mediadas por receptores y
son bloqueadas en cierta forma por la difenhidramina (Benadryl) y otros antihistamnicos
clsicos antagonistas de receptores H1
Ingestin de histamina. S identificado a la histamina como la toxina que interviene en
la intoxicacin alimentara (peces). La contaminacin bacteriana del pescado genera
histamina, y la ingestin de esta ultima ocasiona nauseas, vmito, cefalea, hiperemia e
hiperhidrosis intensa. La toxicidad por histamina, se manifiesta por dolor de cabeza y
otros sntomas, tambin surge despus del consumo de vino tinto. Los antagonistas de
receptores H1 es posible evitar los sntomas de intoxicacin.
Aparato cardiovascular.
La histamina dilata loa vasos sanguneos ms delgados, con
lo cual hay hiperemia, disminucin de la resistencia perifrica total e hipotensin
arterial. Tiende a intensificar la permeabilidad capilar.
Vasodilatacin. Conocida como dilatacin capilar, accin caracterstica de la histamina,
es el efecto ms importante. La vasodilatacin entraa la participacin de los receptores
H1 y H2 distribuidos en todos los vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares.
La actividad de uno u otro tipo de receptores histamnicos desencadena vasodilatracin
mxima, pero las respuestas difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duracin del
efecto y en el mecanismo de su produccin. Los receptores H1, poseen mayor afinidad
por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rpido, pero
breve. A diferencia receptores H2 genera dilatacin que aparece con mayor lentitud y es
mas sostenida. Los antagonistas de receptores H1 anulan las respuestas dilatadoras en
vasos delgados.
Hiperpermeabilidad capilar. El efecto clsico de la histamina en los vasos finos es
consecuencia de la salida de protenas plasmticas y liquido hacia los espacios
extracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido proteico y de la formacin de
edema. Los receptores H1 son importantes para que ocurra dicha respuesta.
La mayor permeabilidad surge por efectos de la histamina en las venillas poscapilares,
hace que se contraigan las clulas endoteliales y as separan sus membranas limitantes
para dejar al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la protena y

al liquido plasmtico. Dejan pasar tambin clulas circulantes.

Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina desencadena respuesta triple
que consiste en: 1) una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de
milmetros alrededor del sitio de inyeccin, que surge en trmino de segundos y que
alcanza su mximo en un minuto, aproximadamente, 2) hiperemia ms intensa o
eritema que se extiende en promedio 1 cm o ms all de la zona de rubor original y que
surge con mayor lentitud, y 3) una roncha o ppula que se identifica luego de uno a dos
minutos y que ocupa la misma rea que la pequea zona de eritema en el sitio de
inyeccin. La zona de rubor es consecuencia del efecto vasodilatador directo de la
histamina; el rea hipermica se debe a la estimulacin de los reflejos axnicos, inducida
por histamina que ocasiona de manera indirecta vasodilatacin, y la ppula refleja la
capacidad de la histamina de causar edema.
Corazn. La histamina genera efectos directos en el corazn que incluyen contractilidad
y fenmenos elctricos. Intensifica la fuerza de contraccin en los msculos de aurculas
y ventrculos al estimular la penetracin del ion calcio y acelera la frecuencia cardiaca al
volver ms rpida la despolarizacin diastlica en el nodo sinoauricular. Tambin acta
de manera directa para tomar lenta la conduccin auriculoventricular, intensifica el
automatismo y, a dosis altas especialmente, desencadenar arritmias. Todos los efectos
mencionados son atribuidos en gran medida a los receptores H2.
Choque histamnico. La histamina, aplicada a dosis grandes o liberada durante la
anafilaxia sistmica, ocasiona una disminucin profunda y progresiva de la presin
arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al
aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulacin.
Msculo liso extravascular. La histamina estimula o, relaja diversos msculos lisos. La
contraccin se debe a activacin de los receptores H1, y la relajacin esta dada por
receptores H2.
Dosis minsculas de histamina desencadenaran bronco constriccin
intensa en seres humanos con asma bronquial y otras neuropatas; en sujetos normales el
efecto es mucho menos intenso.
El tero se contrae con la histamina, en la mujer, embarazada o no, la respuesta es
insignificante. Las reacciones de los msculos intestinales es la contraccin. Es poca o
inconstante la influencia en vejiga, urteres, vescula, iris.
Glndulas exocrinas. La histamina es un regulador fisiolgico importante de la secrecin
de cido por l estomago.
Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos.

La histamina estimula

terminaciones nerviosas de diversos tipos; si es liberada en la epidermis, genera prurito;

en la dermis, desencadena dolor a veces acompaado de prurito. Acciones estimulantes
de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen las aferentes y eferentes
de tipo autnomo, como factores que contribuyen al componente de eritema de la
respuesta triple, y a efectos indirectos en los bronquios y otros rganos. En la periferia,
los receptores neuronales de histamina por lo comn son de tipo H1
Mecanismo de accin. Los receptores H1 se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su
activacin hace que se firmen inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgliceroles a partir de los
fosfolpidos de la membrana celular; IP3 ocasiona liberacin rpida de iones de calcio
desde el retculo endoplsmico. Los diacilgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa
C, en tanto que el calcio activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmodulina y
fosfolipasa A2 en la clula blanco para generar la respuesta caracterstica. Los
receptores H2 guardan relacin con la estimulacin de la adenil ciclasa y, con la activacin
de la proteincinasa dependiente de cAMP en la clula. Los receptores de adenosina
pueden interactuar con los de H1. En el SNC de seres humanos, la activacin de los
receptores de adenosina A1 inhibe la generacin del segundo mensajero, por medio de
receptores H1.
Aplicaciones
Las aplicaciones de la histamina se limitan a su utilizacin como sustancia diagnostica. El
fosfato de histamina se utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecfica de bronquios
en asmticos y como inyeccin testigo positiva durante cutirreacciones en el estudio de
alergia.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1
Se han sintetizado antagonistas que actan en los tres tipos de receptores histamnicos, se
limita a propiedades y uso clnico de los antagonistas de receptores H1. Los antagonistas
especficos de receptores H2, como la cimetidina y la ranitidina, se usan en el tratamiento
de ulceras ppticas.
Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez la actividad de bloqueo
histamnico, en un compuesto de una serie de aminas con una funcin de ter
fenlico. El producto era demasiado toxico para emplearlo en seres humanos, en 1944,
Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina que sigue siendo antagonista
histamnico. Se descubrieron otros antagonistas similares como la difenhidramina y la

tripelenamina.
En los comienzos de 1950, Black y colaboradores descubrieron una nueva clase de
frmacos que bloqueaban la secrecin de cido gstrico inducida por histamina, se
descubrieron antagonistas de receptores H2, que incluyeron la cimetidina (Tagamet), la
famotidina (Pepcid), la nizatidina (Axid) y la ranitidina (Zantac).
Propiedades farmacolgicas
Casi todos los antagonistas de receptores H1 poseen acciones farmacolgicas y
aplicaciones teraputicas similares.
Msculo liso. Los antagonistas de receptores H1 inhiben casi todas las respuestas del
msculo liso a la histamina.
En rbol vascular, los antagonistas de receptores H1 inhiben los efectos vasoconstrictores
de la histamina y, los efectos vasodilatadores ms rpidos mediados por dichos receptores
en la clula endotelial.
La vasodilatacin residual manifiesta la participacin de los receptores H2 en msculo liso
y puede suprimirse slo por la administracin concomitante del antagonista.
Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores H1 bloquean potentemente la
accin de la histamina, lo cual genera mayor permeabilidad capilar y formacin de edema
y ppula.
Glndulas exocrinas. La secrecin gstrica no es inhibida absolutamente por
antagonistas de receptores H1, y ellas suprimen las secreciones de glndulas salivales,
lagrimales y otras secreciones exocrinas.
Sistema nervioso central. La primera generacin de antagonistas de receptores H1
estimula y deprime al sistema nervioso central. A veces con dosis habituales surge
estimulacin en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e incapacidad para conciliar
el sueo. La excitacin central es un signo notable de intoxicacin, que a veces culmina
en convulsiones, en particular en lactantes. El embotamiento del estado de alerta,
tiempos ms lentos de reaccin y somnolencia son las manifestaciones
comunes. Algunos antagonistas de receptores H1 tienen una mayor posibilidad de
deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad en cuanto a la sensibilidad y reacciones a
frmacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhidramina muestra facilidad para
generar sedacin. (Cuadro 25 2)
La segunda generacin de antagonistas de receptores H1 (no sedantes), como

terfenadina, astemizol y loratadina, son excluidos en gran medida del encfalo si se

administran a dosis teraputicas porque no cruzan en grado apreciable la barrera
hematoenceflica. La falta de sedicin pudiera tener gran beneficio clnico.
Una propiedad interesante y til de algunos antagonistas de receptores H1 es su
capacidad de reducir la cinetosis; el efecto se observo con dimenhidrinato y
difenhidramina (la fraccin activa del dimenhidrinato), con algunos derivados
piperazinicos y con la prometazina. Esta ultima quiz posee la actividad ms potente de
bloqueo muscarnico y constituye uno de los frmacos ms eficaces entre los antagonistas
H1 para combatir la cinetosis. La escopolamina es el medicamento ms potente para
evitar cinetosis.
Cuadro 25 2 Antagonistas de H1 representativos
Difenhidramina (una etanolamina)
Clorfeniramina (una alquilamina)
Pirilamina
(una etilendiamina)
Clorciclizina (una piperazina)
Prometazina (una fenotiazina)
Terfenadina (una piperidina)
Efectos anticolinrgicos. Muchos de los antagonistas de H1 de la primera generacin
tienden a inhibir respuestas a la acetilcolina que son mediadas por receptores
muscarnicos. Los antagonistas de H1 de la segunda generacin (como terfenadina,
astemizol, loratadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarnicos.
Absorcin, destino y disminucin. Los antagonistas de H1 se absorben adecuadamente
en vas gastrointestinales. Despus de ingerirlos, en dos horas alcanza concentraciones
plasmticas mximas y los efectos suelen durar de cuatro a seis horas; algunos tienen una
accin ms duradera. (cuadro 25 3).
Son pocos los estudios sobre la biotransformacin metablica (destino) de los primeros
antagonistas de receptores H1. la difenhidramina, despus de ingerida, alcanza su
concentracin mxima en la sangre en unas dos horas, permanece en ese nivel otras dos
horas, y disminuye de manera exponencial con una vida media desde el plasma, de unas
cuatro horas. El frmaco se distribuye ampliamente en todo el organismo, incluido el
sistema nervioso central. Es poco el que se excreta en estado original en la orina,
aparece en su mayor parte, en forma de metabolitos.
No se cuenta con informacin sobre las concentraciones de estos medicamentos en piel ni
en mucosas. Los antagonistas de H1 son eliminados con mayor rapidez por nios que por

adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatas graves.

El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonistas de H1 de la segunda generacin,
son absorbidos rpidamente de las vas gastrointestinales y metabolizados en hgado
hasta generar metabolitos activos por el sistema p450 microsmico. El metabolismo
puede ser modificado al establecer competencia con otros frmacos por las enzimas P450;
la alteracin del metabolito puede asumir importancia clnica.
Efectos adversos. Sedicin y otros efectos adversos frecuentes.
La sedicin
constituye el efecto indeseable con mayor frecuencia con los antagonistas de H1 en la
primera generacin aunque no lo es en el caso de la segunda generacin.
La ingestin concomitante de alcohol u otros depresores del SNC ocasionan un efecto
aditivo que entorpece las funciones motoras aprendidas. Otras acciones indeseables a
los efectos en sistema nervioso central incluyen mareos, tinnitus, lasitud, incoordinacin,
fatiga, visin borrosa, diplopa, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores.
En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al tubo digestivo e incluyen anorexia,
nusea, vmito, molestias epigstricas y estreimiento o diarrea. Su incidencia puede
disminuir si se administra el frmaco junto con los alimentos. Los antagonistas H1
intensifican el apetito.
Otros efectos son xerostoma y sequedad de vas respiratorias, que a veces induce tos,
retencin urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos anteriores no se observan con
antagonistas de la segunda generacin como son terfenadina, astemizol y loratadina.
Cuadro 25 3 Preparados y dosis de antagonistas de receptores H1
Clase y nombre
genrico
horas

Duracin de Preparados Dosis usual

accin en

Frmacos de primera generacin

Etanolaminas
Maleato de carbinoxamina 3 a 6
Fumarato de clemastina
12 a 24
Clorhidrato de difenhidramina 4 a 6
Dimenhidrinato
4a6
Etilendiaminas
Maleato de pirilamina

4a6

lq. oral
4 a 8 mg
SO, LO
1.34 a 2.68 mg
SO. LO. I, L 25 a 50 mg
SO, LO, I
50 a 100mg

SO

25 a 50 mg

Clorhidrato de tripelennamina 4 a 6
100 mg Lsost.
Citrato de tripelennamina
Alquilaminas
Maleato de clorfeniramina
4a6
8 a 12 mg Lsost
5 a 20 inyeccin
Maleato de bromofeniramina 4 a 6
8 a 12 mg Lsost
5 a 20 inyeccin
Piperazinas
Clorhidrato de hidroxizina
6 a 24
Pamoato de hidroxizina
6 a 24
Clorhidrato de ciclizina
4a6
Lactato de ciclizina
4a6
Clorhidrato de meclizina
12 a 24
Fenotiazinas
Clorhidrato de prometazina

SO

25 a 50 mg

LO

37.5 a 75 mg

SO, LO, I

4mg

SO. LO, I

4mg

SO, LO, I
25 a 100 mg
SO, LO, I
25 a 100 mg
SO, I
50 mg
I
50 mg
SO
12.5 a 50 mg

4a6

SO, LO, I, S 25 mg

Frmacos de segunda generacin

Alquilaminas
Acrivastina
Piperazinas
Clorhidrato de cetirizina

6a8

12 a 24

SO

SO

Pipereidinas
Astemizol
>24
SO
Clorhidrato de levocabastina 16 a 24
L
Loratadina
24
SO
Terfenadina
12 a 24
SO

8 mg

5 a 10 mg

10 mg
Una gota
10 mg
60 mg

Taquicardia ventricular polimrfica. Casi nunca la terfenadina y el astemizol prolongan

el intervalo QTc y, por consecuencia, surge taquicardia ventricular polimrfica (trastornos
de pointes). Los trastornos de pointes surgen cuando se ingiere terfenadina a dosis

mayores de las recomendadas o en situaciones en que disminuye el metabolismo heptico

por enfermedad o por administracin concomitante de frmacos que inhiben a CYP3A4
que parece ser la encargada del metabolismo del frmaco. El resultado de la sobre
dosificacin o la disminucin del metabolismo es la conversin incompleta del frmaco
original, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hgado. El metabolito es el que
origina las acciones clnicas antihistamnicas. El frmaco original bloquea los canales de
potasio. Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfuncin heptica
significativa son factores de riesgo. Los medicamentos que con mayor frecuencia
inhiben al metabolismo de la terfenadina, son los antibiticos macrlidos (eritromicina,
claritromicina) y antimictico ketoconazol e itraconazol. La azitromicina y el fluconazol
que se excretan en estado original en la orina, no trastornan el metabolismo de la
terfenadina.
Otros efectos adversos. La alergia puede surgir si se ingieren los antagonistas de H1
pero suele ser mas frecuente despus de aplicacin local. La dermatitis alrgica no es
rara, y otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre medicamentosa y foto
sensibilizacin. Son muy infrecuentes las complicaciones hematolgicas como la
leucopenia, agranulocitosis y anemia hemoltica.
En la intoxicacin aguda con antagonistas de receptores H1 el mximo peligro esta por sus
efectos excitadores centrales. El sndrome incluye alucinaciones, excitacin, ataxia,
incoordinacin, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y midriticas con hiperemia
facial junto con taquicardia sinusal, retencin de orina, xerostoma y fiebre conforman un
sndrome muy similar al de la intoxicacin por atropina. En fase terminal, se advierte
coma cada vez ms profundo con colapso cardio-respiratorio y muerte, por lo comn, en
termino de 12 a 18 h. El tratamiento casi siempre es asintomtico, con colocacin de
catteres para introducir frmacos de sostn.
Agentes antagonistas de H1 disponibles
Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos de este grupo poseen
notable actividad antimuscarnica y tendencia intensa a inducir sedicin. La mitad de los
pacientes muestran somnolencia. Es pequea la incidencia de efectos gastrointestinales.
Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los frmacos de esta categora incluyen algunos
antagonistas de H1 ms especficos. Sus efectos en sistema nervioso central son dbiles,
aparece somnolencia. Los efectos adversos en vas gastrointestinales son bastante
comunes.
Piperazinas. l ms antiguo de este grupo, la clorciclizina, tiene una accin ms
duradera y origina una incidencia de somnolencia. La hidroxizina es de larga accin quiz
se utiliza en alergias cutneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso central

puede contribuir a su extraordinaria accin antipruriginosa. La cetirizina muestra una

menor sedicin,
Fenotiazinas (prototipo: prometazina). Casi todos son antagonistas de los receptores H1
poseen notable actividad anticolinrgica. La prometazina genera efectos sedantes.
Piperidinas (prototipo: terfenadina). Antagonistas de receptores H1 incluyen
terfenadina, astemizol y loratadina. No tienen acciones anticolinrgicas. Su
penetracin en el sistema nervioso central es mnima. Poca frecuencia de efectos
adversos.
Aplicaciones teraputicas
Los antagonistas de receptores H1 son tiles en el tratamiento asintomtico de diversas
reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las propiedades de algunos se han
aprovechado en teraputica para suprimir la cinetosis o para lograr sedacin.
Cuadros alrgicos. Los antagonistas de H1 tienen su mayor utilidad en tipos agudos de
alergia que incluyen manifestaciones iniciales sntomas de rinitis, urticaria y
conjuntivitis.
En el asma bronquial tienen poco efecto beneficioso. En la anafilaxia
sistmica, los antagonistas de histamina tienen solo una participacin secundaria y
coadyuvante. Tambin en caso de angioedema intenso, en que el edema larngeo
constituye una amenaza para la vida.
Los mejores resultados se obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno,
polinosis), los frmacos alivian estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vas
respiratorias y faringe.
Algunas de las dermatitis mejoran de manera adecuada con los antagonistas de H1, y el
beneficio es ms notable en la urticaria aguda. La urticaria crnica no reacciona tan
satisfactoriamente, pero se puede obtener algn beneficio. El angioedema tambin
mejora con los antagonistas de H1, la adrenalina en la crisis aguda e intensa de la laringe,
sobre todo si hay afeccin que pueda ser letal. Los antagonistas son tiles en el
tratamiento del prurito, dermatitis atpica, picadura de insectos e intoxicacin por
zumaque y dermatosis alrgica.
Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenmenos alrgicos mejoran con los
antagonistas de H1 y en particular las caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema,
enfermedad del suero.
Resfriado comn. Los antagonistas de H1 carecen de utilidad para combatir el resfriado
comn, quiz aminoren la rinorrea, el efecto secante puede ser ms nocivo que
beneficioso.
Cinetosis, vrtigo y sedicin. La escopolamina, por va oral parenteral o transdrmica, es

l ms eficaz de todos, para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H1 son
tiles en muy diversos cuadros mas leves y tienen la ventaja de que poseen menos efectos
adversos; entre ellos estn el dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la
meclizina.
El dimenhidrinato y la meclizina, suelen ser tiles en perturbaciones vestibulares como la
enfermedad de Mnire. Solo la prometazina sirve para tratar la nusea y el vmito que
surge despus del uso de quimioterpicos o de radioterapia contra cncer.
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3
En 1983 Arrang y col. Indicaron que los receptores H3 actan en muy diversos tejidos. A
semejanza de los receptores H1 y H2, los H3 son receptores acoplados a protenas G y al
ser ocupados disminuye la penetracin de calcio en la clula. (R)-(-metilhistamina es un
agonista H3 selectivo 1 500 veces mayor que el receptor H3 que por el H2, y una
selectividad 3 000 veces mayor por el receptor (H3) que por H1.
Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como la impromidina y la
burimamida, posean efectos mixtos porque son agonistas del receptor H2. la
tioperamida primer antagonista especifico de H3, l ms utilizado. Otros antagonistas
incluyen el inhibidor competitivo clobenpropil y el inhibidor irreversible N-etoxicarbonil-2etoxil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ).
Los receptores H3 actan como inhibidores retroalimentarios en muy diversos sistemas y
rganos. En el sistema nervioso central, los agonistas del receptor H3 ocasionan
sedacin al oponerse al estado del despertar inducido por H1. en las vas
gastrointestinales, los receptores H3 antagonizan la contraccin ileal inducida por H1 y
ejercen regulacin sustractiva en los valores de histamina, a causa de acciones
autorreguladoras en la mucosa gstrica. La respuesta bronco constrictora de H1 es
antagonizada por una reaccin broncodilatadora de H3 en el rbol pulmonar.
Ishikawa y Sperelakis (1987) corroboran la existencia de receptores H3 en el aparato
cardiovascular. Los agonistas de receptores H3 deprimen la neurotransmisin simptica
peri vascular y dilataban las arterias mesentricas del cobayo. Se identificaron
receptores H3 en terminaciones nerviosas simpticas en la vena safena del ser humano,
en la cual inhiban la corriente centrfuga simptica y la liberacin de
noradrenalina. Adems de interferir en la vasoconstriccin simptica, poseen efectos
crono trpicos negativos en las aurculas.
BRADICININA Y CALIDINA Y SUS ANTAGONISTAS
Factores diversos como lesin tisular, reacciones alrgicas, infecciones por virus y otros

trastornos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolticas que generan

bradicinina y calidina en los tejidos. Dichos ppticos son autacoides que actan
localmente y producen dolor, vasodilatacin, mayor permeabilidad vascular y sntesis de
prostaglandina.
Los metabolitos de cininas, son considerados como mediadores potentes de la inflamacin
y el dolor; los ppticos interactan con receptores especficos cuya presencia es inducida
por dao tisular.
Historia. La observacin antigua de que la orina inyectada por va intravenosa disminua
la presin arterial permiti identificar las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus
colaboradores, y Kraut y Werle, identificaron la sustancia y demostraron que podra
obtenerse un material similar en saliva, plasma y diversos tejidos. El pncreas era una
fuente rica de tal sustancia, la llamaron calicreina.
En 1948, Werle y Berek llamaron a la
sustancia activa calidina y demostraron que era un polipptido separado de una globulina
plasmtica que llamaron calidingeno.
Rocha e Silva y colaboradores (1949) sealaron que la tripsina y algunos venenos de
serpiente actuaban en la globulina plasmtica para producir una sustancia que disminua
la presin arterial y que ocasionaba contraccin de aparicin lenta en el intestino; y la
llamaron bradicinina.
Sntesis endgena de calicreina-ciningeno-cinina
Sntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un nonapptido. La calidina posee
un residuo de lisina adicional en la terminacin amino. Los ppticos son separados de
las (2 globulinas que son sintetizadas por el hgado y circulan en el plasma.
Calicrenas. Circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras
proteasas. Dos calicrenas actan en los ciningenos: la plasmtica y la tisular. La
precalicrena plasmtica protena inactiva esta unida con su sustrato, el
ciningeno. Despus de su sntesis por el hgado, la precalicrena plasmtica es
desdoblada y activada por el factor XII conocido como de Hageman, proteasa que acta en
coagulacin intrnseca y en la cinina para activar la calicreina.
En comparacin con la calicreina plasmtica, la tisular es una protena ms pequea. Es
sintetizada en diversos tejidos como glndulas salivales, sistema nervioso central y
aparato cardiovascular. La sntesis de procalicrena tisular es regulada por diversos
factores que incluyen aldosterona en rin y glndulas salivales, y andrgenos, en otras
glndulas. La secrecin de la procalicrena tisular tambin puede ser regulada, ejemplo;
su secrecin desde el pncreas aumenta por la estimulacin del neumogstrico.

Ciningenos. Los dos sustratos de las calicrenas, que son los ciningenos de alto y bajo
peso molecular, surgen por el procesamiento alternativo de mRNA. El ciningeno de
alto peso molecular es desdoblado por la calicreina plasmtica y tisular para generar
bradicinina y calidina. El de bajo peso molecular es un sustrato solo para la calicreina
tisular, y el producto es la calidina.
Metabolismo. El decapptido calidina tiene casi la misma actividad que el nonapptido
bradicinina y es innecesario que se transforme en este ultimo para que genere sus efectos
caractersticos.
Las cininas tienen existencia bravsima y su vida media en el plasma es solo de unos 15
s. En un solo paso por el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90 % de las
cininas. En la circulacin se identifican concentraciones picomolares.
Receptores de bradicinina. Se conocen como mnimo dos receptores de cininas que han
sido llamados B1 y B2. El receptor clsico, llamado ahora B2, liga selectivamente
bradicinina y calidina, y es un constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los
receptores B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y calidrina, en
ausencia de inflamacin. El receptor B1 se liga de modo selectivo a los metabolitos, de
la bradicinina y calidina, y es menor su numero en casi todos los tejidos. Los receptores
B1 estn en el msculo liso normal de vasos; son regulados por la inflamacin. Durante
situaciones de estrs, como traumatismos, presin tisular o inflamacin, pueden
predominar los efectos en receptores B1.
El receptor B2 se acopla a protenas G y activa a las fosfolipasas A2 y C. La activacin de
la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citoslico) y
el diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). La estimulacin de la
fosfolipasa A2 libera cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana, puede ser
metabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes.
Funciones y propiedades farmacolgicas de las calicrenas y las cininas
Los antagonistas de bradicinina, han permitido obtener mayores conocimientos de las
acciones de las cininas. Inters por la intervencin de compuestos en fenmenos como
dolor, inflamacin y enfermedades inflamatorias crnicas, en el aparato cardiovascular y
en el de reproduccin.
Dolor. Las cininas son potentes algesicos que ocasionan dolor ardoroso e intenso si
se aplican a la base cruenta y al descubierto de una vescula, y un dolor ardoroso pulstil

en la mano si se inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas

sensitivas primarias y hace que se liberen neuropptidos como la sustancia P, la
neurocinina A. En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por bradicinina;
dicho dolor disminuye por accin de los antagonistas de B2. El dolor de la inflamacin
crnica entraa la participacin de un numero mayor de receptores B1.
Inflamacin. Las cininas inyectadas semejan un cuadro inflamatorio. Las cininas
plasmticas intensifican la permeabilidad en la microcirculacin. El efecto, similar al
observado con la histamina y la serotonina, ocurre en las venas finas y entraa la
separacin de las uniones entre clulas endoteliales. Lo anterior, aunado a un mayor
gradiente de presin hidrosttica genera edema, y este acoplado a la estimulacin de las
terminaciones nerviosas, origina roncha y eritema a las inyecciones intradrmicas en
seres humanos. Los receptores B1 en clulas de inflamacin, como macrfagos, puede
desencadenar la produccin de los mediadores inflamatorios IL-1 y el factor ( de necrosis
tumoral.
En cuadros inflamatorios crnicos, se ha detectado mayores concentraciones de cinina;
entre ellos estn rinitis causada por la inhalacin de antgenos y la que surge con infeccin
por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los de cinina durante crisis de hinchazn,
edema laringeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario. Las cininas tambin
pueden intervenir en gota, coagulacin intra vascular diseminada, enteropatias
inflamatorias, artritis reumatoide y asma. Tambin contribuyen a los cambios en huesos
en estados inflamatorios crnicos. Las cininas estimulan la resorcin sea a travs de los
receptores B1 y quiz B2.
Enfermedades de vas respiratorias. La intervencin de cininas en la inflamacin y
permeabilidad vascular constituye un aspecto importante en la fisiopatologa de
neuropatas como el asma. La inhalacin o la inyeccin intravenosa de cininas causa
broncospasmo en asmticos, pero no en sujetos normales; bronco constriccin es
bloqueada por compuestos anticolinrgicos no por antihistamnicos.
Propiedades farmacolgicas. Aparato cardiovascular. Las cininas plasmticas son
vasodilatadores cuya potencia es 10 veces mayor que la histamina. Inyectadas por la
vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor riego y una cefalalgia pulstil. Tambin
dilatan otros lechos viscerales, corazn y riones. Algunos de los efectos directos de la
cinina pueden ser la capacidad para estimular la liberacin de histamina y metabolitos
vasoactivos de las clulas cebadas. La vasodilatacin sistmica por cinina hace que
disminuyan las presiones sistlica y diastlica. La bradicinina puede causar
vasoconstriccin directa en vasos con lesin endotelial.

El goteo intravenoso de cininas produce siempre efectos vasodepresores. Los

antagonistas de cininas hacen que aumente en grado notable la presin arterial. Las
cininas tal vez intervengan muy poco en la regulacin de la presin arterial en personas
normales, tienen funcin reguladora de la vasodepresin en estados hipertensivos como
los causados por exceso de mineralocorticoides e hipertensin renovascular.
Las cininas tambin pueden incrementar las eferencias simpticas por medio de
mecanismos de los sistemas nerviosos central y perifrico. Puede mediar la hipertensin,
en circunstancias, a travs del sistema nervioso simptico.
Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cinina en tejidos y plasma.
Riones. Las cininas regulan el volumen y la composicin de la orina. Intensifican
la corriente sangunea por riones y tambin el transporte electrgeno de cloruro en el
conducto colector, al estimular receptores en la superficie basolateral del tbulo
renal. Los antagonistas de cinina B2 disminuyen los efectos diurticos de la furosemida
y tambin los inhibidores de ACE en la excrecin de agua y sodio. La aldosterona
aumenta las concentraciones tisulares de calicreina renal.
Otros factores. El tero de rata sensible a contraerse por accin de las cininas, por
intervencin del receptor B2. Las cininas actan en el sistema reproductor del varn en
funciones como espermatognesis y para estimular la movilidad de
espermatozoides. Las cininas estimulan la dilatacin de la arteria pulmonar fetal, el
cierre del conducto arterioso y la constriccin de los vasos umbilicales, fenmenos que
ocurren en la fase de ajuste de la circulacin fetal a la neonatal.
El sistema de calicreina-cinina acta en diversas funciones corporales y sirve como
mediador en la formacin de edema y en la contraccin del msculo liso.
Aplicaciones teraputicas potenciales. Los posibles usos de cininas en infecundidad
del varn por astenozoospermia y oligospermia. Tambin quiz sean eficaces para
incrementar la penetracin de compuestos quimioterpicos, a travs de la barrera
hematoenceflica.
Inhibidores de calicrenas y cininas.
Los inhibidores endgenos de las calicrenas
(protenas plasmticas) incluyen aprotinina, el inhibidor de la esterasa C1 y de la (2macroglobulina.
Los inhibidores de calicreina han sido estudiados para usarlos como frmacos
teraputicos en cuadros como pancreatitis aguda, sepsis, sndrome carcinoide y edema
cerebral.

Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas de cininas fueron agonistas

parciales y su vida media fue breve por degradacin enzimtica in vitro.
No se dispone de los antagonistas de cinina para administrar en seres humanos.
De extractos vegetales, se han obtenido esteroides gliclicos que poseen actividad
como antagonistas de cinina.
CAPITULO 26
AUTOCOIDES DERIVADOS DE LPIDOS
Eicosanoides y factor activador de plaquetas
EICOSANOIDES
Historia. En 1930, dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, observaron que las
tiras de tero humano in vitro se rebajaban o contraan cuando se les expona al semen
del varn. Mas tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia, sealaron la
actividad contrctil del msculo izo y el efecto vasodepresor en liquido seminal y
glndulas accesorias de la reproduccin. Von Euler identifico el material activo como un
cido liposoluble, al cual dio el nombre de prostaglandina (von Euler,
1973).
Demostracin de que la prostaglandina constitua una familia de compuestos;
en 1962 s dilucidaron las estructuras de dos que son la E1 (PGE1) y la F1a
(PGF1a). Pronto se identificaron mas prostaglandinas y resultaron ser cido carboxlicos
insaturados de 20 carbonos con un anillo ciclo pentano. La estructura general de las
prostaglandinas, se identifico su parentesco con los cidos grasos esenciales. En 1964,
Bergstrom y colaboradores, y van Dorp y colaboradores de manera independiente
lograron la biosntesis de PGE2 a partir del cido araquidnico.
Las prostaglandinas clsicas constituyen solo una parte de productos fisiolgicamente
activos del metabolismo del cido araquidnico permiti el descubrimiento del
tromboxano A2 de la prostaglandina (PGI2) y de los leucocitos. El descubrimiento de
Vane, Smith y Willis (1971) de que le cido acetilsaliclico (aspirina) y frmacos similares
inhiban la biosntesis de prostaglandinas permiti conocer el mecanismo de accin de
estos frmacos, y sirvi para la investigacin de autacoides.
Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y
compuestos similares porque derivan de cidos grasos esenciales. En seres humanos, el
cido araquidnico es el precursor ms abundante y proviene del cido linoleico de los
alimentos o se ingiere como parte de la dieta. Se ha observado la presencia de cido
5,8,11,14,17-eicosapentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El cido

araquidnico se esterifica hasta generar fosfolpidos en las membranas celulares. Es

muy pequea la concentracin del cido araquidnico libre en la clula, la biosntesis
depende mas bien de su disponibilidad para que acten las enzimas que los
sintetizan.
La mayor biosntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa y
surge en reaccin a muy diversos estmulos fsicos, qumicos y hormonales.
Biosntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias intensifican la biosntesis de
los eicosanoides al interactuar con los receptores en la membrana plasmtica que se
acopla con las protenas reguladoras de unin con GTP (protenas G); el resultado es la
activacin directa de las fosfolipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones
citoslicas de calcio.
Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los tromboxanos se consideran
como anlogos de compuestos no naturales y tienen los nombres corrientes de cidos
prostanoico y trombanoico.
Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en tanto que las F( son 1,3dioles. Las prostaglandinas A, B y C son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos
no enzimticos.
Las prostaglandinas derivadas del cido araquidnico llevan el
subndice 2 y son las ms importantes en los mamferos.
La sntesis de prostaglandinas ocurre por enzimas microsmicas de distribucin muy
amplia. La primera enzima de sntesis es la sntesis del endoperxido de prostaglandina,
llamada tambin ciclooxigenasa del cido graso. Existen dos isoformas COX-1, COX2.
La primera constitutiva en casi todas las clulas. La COX-2 no se encuentra
normalmente pero puede ser inducida por algunos factores sricos, citosinas y factores de
crecimiento, efecto que es inhibido por la administracin de glucocorticoides como la
dexametasona. Las ciclooxigenasa poseen dos actividades diferentes; una de sintetasa
de endoperxido que oxigena el cido graso precursor no esterificado para formar
endoperxido cclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que transforma PGG en
PGH.
Las prostaglandinas G y H son qumicamente inestables, pero por accin
enzimtica se transforman en PG1, TXA, PGE, PGF Y PGD.
El endoperxido PGH2 tambin es metabolizado en dos compuestos inestables y
fuertemente activos.
El tromboxano A2 (TXA2) es formado por la tromboxano
sintetasa; TXA2 se degrada por mecanismos no enzimticos (t = 30 s) en el tromboxano
B2 que es estable pero inactivo (TXB2).
Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios PGG y PGH a partir del
cido araquidnico libre, pero su biotransformacin varia en cada tejido y depende del
conjunto de enzimas que exista en l y de su abundancia relativa. Ejemplo, pulmn y
bazo pueden sintetizar toda la gama de productos. A diferencia de las plaquetas
contienen tromboxano sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH.

Producto de la lipooxigenasa.
Las lipooxigenasa son enzimas citoslicas que catalizan la
oxigenacin de cidos grasos polinicos hasta originar los hidroperxidos lpidos. El
cido araquidnico es metabolizado hasta dar diversos metabolitos reciben el nombre de
cidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE).
Todos los HPETE pueden transformarse en su cido graso hidroxi (HETE) mediante una
peroxidasa o por mecanismos no enzimticos.
El cido araquidnico es el precursor de las cuatro series de leucotrienos, y cido
5,8,11,14,17-eicosapentanoico, de la serie quinta.
Productos del citocromo P450.
El cido araquidnico es metabolizado, hasta generar
metabolitos, por enzimas citocromo P450.
Los metabolitos poseen efectos en vasos,
sistema endocrino, riones y ojos no se ha dilucidado la importancia fisiolgica de esta va.
Otras vas. Va no enzimtica de la conversin del cido araquidnico la cual generan
series nuevas de agentes llamados isoprostanos.
Las prostaglandinas derivadas de la
ciclooxigenasa.
Su produccin no es bloqueada por agentes que suprimen el
metabolismo del cido araquidnico libre como el cido acetilsaliclico o los
antiinflamatorios no esteroides, o por antiinflamatorios esteroides.
En el cerebro, el cido araquidnico se acopla a la etanolamina para generar
araquidoniletanolamina llamada tambin anandamida. La anandamida se liga a un
receptor cannabinoide y manifiesta; inhibicin de la adenilil ciclasa y de los canales de
calcio de tipo L, analgesia e hipotermia.
Inhibidores de la biosntesis de eicosanoides.
Muchas fases de la biosntesis pueden ser
bloqueadas por frmacos. La inhibicin de la fosfolipasa A2 disminuye la liberacin del
cido graso precursor y, con ello, la sntesis de todos los metabolitos derivados. La
fosfolipasa A2 es activada por calcio y por calmodulina y, por ello, su accin puede ser
inhibida con medicamentos que disminuyan la disponibilidad del ion. Los
glucocorticoides tambin la inhiben, de manera indirecta.
Los medicamentos no inhiben el metabolismo del cido araquidnico por parte de
lipooxigenasa.
Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos biolgicos
contrarios. Ejemplo, frmacos como el dazoxibn y el pirmagrel que inhiben la
tromboxano sintetasa, por el ridogrel que anula la accin de los receptores de
tromboxano sintetasa y de tromboxano, los frmacos aminoran de modo selectivo la
formacin de TXA2 (que estimula la agregacin plaquetaria y la vasoconstriccin) y
aumentan la produccin de PGI2 (que inhibe la agregacin plaquetaria y causa
vasodilatacin). Dichos medicamentos no cambian la hemodinmica sistemtica, ni el
tiempo de hemorragia ni la agregacin plaquetaria. No han producido mejora clnica en
cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y renales que incluyen sndrome de Raynaud,

hipertensin pulmonar, vasospasmo cerebral, sndrome hepatorrenal, sndrome se

insuficiencia respiratoria del adulto, angina estable crnica, angina vasospstica y
mtodos cardiovasculares de circulacin extracorporal y hemodilisis.
En individuos
con angina inestable hay mejora sintomtica. El dazoxibn tambin disminuye los
sntomas de la preeclampsia.
Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para el catabolismo y la
inactivacion de casi todos los eicosanoides. En promedio, 95 % de PGE2 en venoclisis
son inactivados durante su paso por la circulacin pulmonar. El lecho vascular pulmonar
constituye un filtro importante de muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas)
que actan en forma local antes de pasar a la circulacin venosa. Las reacciones
catablicas enzimticas son de dos tipos una fase inicial (relativamente rpida), catalizada
por enzimas especiales de prostaglandina, de distribucin amplia en que las
prostaglandinas pierden gran parte de su actividad biolgica, y una segunda fase
(relativamente lenta) en que dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizs
idnticas a las que se encargan de la oxidacin ( y ( de casi todos los cidos grasos.
La degradacin de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riones e hgado.
Propiedades farmacolgicas de los eicosanoides
Ninguno otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como las prostaglandinas y otros
metabolitos del cido araquidnico.
Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi todos los lechos vasculares, la
prostaglandinas de tipo E son vasodilatadores potentes. Abarca arteriolas, esfnteres
precapilares y vnulas poscapilares; no afectan venas de gran calibre.
La PGD2 ocasiona vasodilatacin y vasoconstriccin, en casi todos los lechos vasculares,
incluidos el mesentrico, el coronario y el renal, se produce vasodilatacin a
concentraciones de PGD2 menores de las que generan vasoconstriccin. Una excepcin
seria la circulacin pulmonar, en que PGD2 ocasiona solo vasoconstriccin. Las
respuestas a PGF2a varan segn sern la especie y el lecho vascular. Es un constrictor
potente de arterias y venas pulmonares.
Por lo general, la presin arterial disminuye en reaccin a las PGE y aumenta la corriente
sangunea en casi todos los organismos, incluidos corazn, mesenterio y rin. Notables
en sujetos hipertensos.
Las prostaglandinas E y F incrementan el gasto cardiaco.
La administracin intravenosa de PGI2 ocasiona hipotensin profunda; es cinco veces mas
potente que PGE2 para producir dicho efecto. La disminucin tensional se acompaa de

una aceleracin refleja de la frecuencia cardiaca. Refleja al msculo liso de los

vasos. La PGI2 no es inactivada por pulmones y al parecer constituye una modulacin
fisiolgica del tono vascular que se opone a las acciones de los vasoconstrictores.
Tromboxano A2.
Es un vasoconstrictor potente; contrae el msculo liso de vasos y es
un vasoconstrictor en el animal entero y en lechos vasculares aislados.
Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasionan hipotensin puede ser
consecuencia parcial de una disminucin del volumen intravascular y de la contractilidad
cardiaca, que es consecuencia de una reduccin extraordinaria del flujo coronario
inducida por leucotrienos. El LTC4 Y LTD4 tienen poco efecto en casi todas las arterias o
venas de gran calibre, pero las arterias coronarias y segmentos dstales de la arteria
pulmonar muestran contraccin. Los vasos renales son resistentes a dicha accin
constrictora, pero no los vasos mesentricos.
Sangre. Los eicosanoides modifican la funcin de los elementos figurados de la
sangre. Las prostaglandinas modulan la funcin plaquetaria. La PGI2 inhibe la
agregacin de plaquetas humanas a concentraciones de 1 a 10 nM y contribuye a las
propiedades antitrombgenas de la pared vascular intacta.
El TXA2 es el producto principal del metabolismo de cido araquidnico en plaquetas y,
como inductor potente de la agregacin plaquetaria y de la reaccin de liberacin de
plaquetas, es un mediador fisiolgico de la agregacin mencionada. Las prostaglandinas
inhiben la funcin y la proliferacin linfocticas y suprimen su respuesta inmunitaria. La
PGE2 inhibe la diferenciacin de linfocitos B en plasmocitos que secretan anticuerpos, y
as disminuye la respuesta humoral a base de anticuerpos. Tambin impide la
proliferacin de linfocitos T estimulantes por mitgenos y la liberacin de linfocinas por
linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las prostaglandinas exgenas prolongan la
vida de un aloinjerto de piel.
Msculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan muchos msculos lisos adems de
los que poseen los vasos.
Msculo de bronquios y traquea. Las prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E
relajan el msculo de bronquios y traquea. Los asmticos son sensibles a la
prostaglandinas F2( que puede causar intenso broncospasmo. La PGE1 y la PGE2
producen bronco dilatacin si estas se aplican por medio de aerosol, a veces se observan
bronco constriccin. Los endoperxidos de prostaglandinas y el TXA2 contraen el
msculo el msculo liso de bronquios. La PGI2 ocasiona bronco dilatacin en todas las
especies; el tejido bronquial de seres humanos es sensible y la PGI2 antagoniza la bronco
constriccin inducida por otros agentes.

El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores, actan en msculo liso de vas respiratorias

perifricas y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina. Tambin
estimulan la secrecin de moco por bronquios y causan edema de la mucosa.
tero. Las PGE y el TXA2 contraen las tiras de tero de mujer no embarazada, pero las
PGE las relajan. La respuesta contrctil es ms notable antes de la menstruacin, en
tanto que la relajacin es mxima a la mitad del ciclo menstrual. El goteo intravenoso de
PGE2 o PGF2( en embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis, y
aumenta la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rtmicas. La reactividad
uterina a las prostaglandinas se incrementan conforme avanza el embarazo; no obstante,
dicho incremento es mucho menor que el observado con la oxitocina.
Msculo de vas gastrointestinales. Las prostaglandinas E y F contraen el msculo
longitudinal que va del estomago hasta el colon, el circular se relaja en respuesta a las
prostaglandinas C y se contrae en reaccin a las de tipo F. Los leucotrienos generan
potentes efectos contrctiles. Las prostaglandinas disminuyen los tiempos de transito en
intestino delgado y colon. Despus de la ingestin de prostaglandinas E se han
observado diarrea, clico y reflujo de bilis, y estos son efectos adversos frecuentes (junto
con la nusea y el vmito) en mujeres que reciben dichos compuestos para abortar.
Secreciones gstricas e intestinales. Las prostaglandinas E y I2 inhiben la secrecin de
cido en estomago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina. Las prostaglandinas
dilatan los vasos de la mucosa gstrica. Las prostaglandinas E aumentan la secrecin de
moco en estomago e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten conservar
la integridad de la mucosa gstrica y se les conoce como propiedades citoprotectoras de
dichos compuestos. Las prostaglandinas E y sus anlogos inhiben el dao gstrico
causado por diversos agentes ulcergenos y estimulan la cicatrizacin de las ulceras
duodenales y gstricas. Las PGE y PGF incitan el paso de agua y electrolitos al interior
del intestino, los efectos quizs expliquen la diarrea acuosa; a diferencia de ellos los
compuestos de tipo I2no inducen diarrea.
Efectos en rin y en la formacin de orina. Las prostaglandinas incluyen en la excrecin
de sodio y agua por riones al modificar la corriente sangunea en dichos rganos, y por
efectos directos en los tbulos renales. La PGE inhibe la resorcin de agua inducida por
la hormona antidiurtica (ADH). La PGE2 inhibe la resorcin de cloro en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle.
Sistema nervioso central. Las prostaglandinas no hay datos de que tengan alguna funcin
particular.
Nervios aferentes y dolor.

LAS prostaglandinas E ocasionan dolor con la inyeccin

intradrmica. Las PGE y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los
efectos de estmulos qumicos o mecnicos al disminuir el umbral de los
nocioceptores. La hiperalgesia es producida por leucotrieno B2.
Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas. La
administracin sistmica de tipo E2 aumenta las concentraciones circulantes de ACTH,
hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas. Otros efectos incluyen
estimulacin de la produccin de esteroides por las suprarrenales, estimulacin de la
liberacin de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glndula tiroides y
acciones similares a las de la hormona luteinizante en el tejido ovrico aislado. Son
caractersticas de la prostaglandina F2(.
Los metabolitos de lipooxigenasa del cido araquidnico tambin poseen efectos
endocrinos. El 12-HETE estimula la liberacin de aldosterona por la corteza
suprarrenal. El 12-HETE puede mediar la liberacin de insulina inducida por glucosa.
Efectos metablicos. Las prostaglandinas de tipo E inhiben la tasa basal de la liplisis por
tejido adiposo y tambin la liplisis estimulada por la exposicin a catecolaminas u otras
hormonas lipolticas.
Agonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas selectivos y potentes de los
receptores DP, EP, FP e IP para uso clnico corriente.
Se han descrito compuestos que antagonizan de manera selectiva las respuestas a TXA2 y
a los endoperxidos (PGH2). Los frmacos inhiben la agregacin plaquetaria estimulada
por colgena, cido araquidnico y PGH2.
Los compuestos disminuyen la formacin de
trombos arteriales y venosos y el tamao de los infartos del miocardio. El sulotrobn y
vapiprost eficaces despus de ser ingeridos e inhiben la agregacin plaquetaria y
prolongan el tiempo de hemorragia si se administran a enfermos de aterosclerosis.
Tambin estn los antagonistas selectivos de subtipos de receptores EP. Los
compuestos principales incluyen SC 19220 y AH 6809, en cuanto a receptores EP1 y AH
23848B y en EP4. Los antagonistas activos de leucotrieno D4 ingeribles; inhiben la
bronco constriccin, formacin de ppula y fuga vascular causada por
LTD4. Disminuyen la bronco constriccin inducida por antgeno.
Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endgenos: funciones posibles en procesos
fisiolgicos y patolgicosa
Todas las clulas del cuerpo forman eicosanoides y cada efecto farmacolgico manifieste
una funcin fisiolgica o fisiopatolgica.

Plaquetas.
Un aspecto de notable inters es diluidar la intervencin de los
endoperxidos de prostaglandinas t del TXA2 en la agregacin plaquetaria y trombosis, y
el papel que desempea la PGI2.
La estimulacin de la agregacin plaquetaria culmina
en la activacin de las fosfolipasas de membrana y con ello la liberacin de cido
araquidnico y su transformacin en endoperxido de prostaglandina y tromboxano A2,
sustancia que inducen la agregacin plaquetaria.
La importancia de la va de
tromboxano en las plaquetas se deduce de que el cido acetilsaliclico (aspirina) y los
antagonistas de receptores TP inhiben la segunda fase de agregacin plaquetaria o
inducen un defecto hemosttico leve.
La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el antagonista fisiolgico; inhibe
la agregacin plaquetaria y constituye a las propiedades no trombogenas del endotelio.
Reproduccin y parto. Su altsima concentracin en semen del varn, as como la
absorcin importante de ellas por la vagina han sido el punto de partida de hiptesis que
sealan que tales sustancias se depositan durante el coito, y que esto quiz facilite la
concepcin por acciones en cuello y cuerpo uterino, trompas de Falopio y en el transporte
de semen.
En la menstruacin hay liberacin de cido araquidnico y estimulacin de la sntesis de
prostaglandinas. En l liquido menstrual, aumentan las concentraciones y al parecer
contraen el msculo liso de tero y vas gastrointestinales y sensibilizan las fibras
aferentes del dolor, y con ello contribuyen a los sntomas de dismenorrea primaria.
En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las membranas fetales para
elaborar prostaglandinas. Durante el trabajo de parto, se incrementan las
concentraciones en sangre y liquido amnitico. Los inhibidores de la ciclooxigenasa
prolongan la gestacin y la duracin del trabajo de parteo espontneo e interrumpen el
trabajo de parto prematuro.
Msculo liso de vasos y pulmones.
Las prostaglandinas E2 e I2 generadas localmente,
modulan el tono vascular. La del tipo I2 producida por el endotelio vascular es liberada
por fuerza de cizallamiento y autocoides vasoconstrictores y vasodilatadores; al parecer,
antagoniza los efectos de autacoides vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo
arterial a rganos vitales y para mediar la dilatacin. La importancia de estas acciones
vasculares, en la hipotensin que acompaa al choque sptico. Tambin intervienen en
la conservacin de libre transito por el conducto arterioso; hiptesis reforzada por el
hecho de que los antiinflamatorios no esteroides inducen el cierre del
conducto. Tambin participan en la conservacin de la corriente sangunea por la
placenta.
Cuando se estimula, con el antgeno adecuado, tejido sensibilizado de pulmn, se libera
prostaglandinas y leucotrienos. Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y

broncoconstrictoras (PGF2(, TXA2, LTC4), pero las respuestas a los peptidoleucotrienos

quiz predominan durante la constriccin alrgica de las vas respiratorias. El
metabolismo relativamente lento de los leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la
bronco constriccin persistente que sigue a la estimulacin con antgeno y pudiera
intervenir en la hipertona bronquial que se observa en asmticos.
Rin. Las prostaglandinas modulan la corriente sangunea que pasa por riones y
puede regular la formacin de orina debido a sus efectos renovasculares y tubulares. La
produccin y accin concomitante de PGE2 tal vez frene los efectos de la ADH en la
resorcin de agua.
En el sndrome de Bartter aumenta la biosntesis de prostaglandinas; cuadro infrecuente
caracterizado por presin arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angiotensina,
hiperreninemia, hiperaldosteronismo y perdida excesiva del ion potasio; se observa
tambin una mayor granulacin de las clulas intersticiales de la funcin renal y mayor
excrecin de prostaglandinas en orina.
Respuestas inflamatoria y inmunitaria. Las prostaglandinas y los leucotrienos son
liberados por muy diversos factores mecnicos, trmicos, qumicos, bacterianos y de otro
orden, de tipo lesivo y puede contribuir de manera importante a la gnesis de signos y
sntomas de inflamacin. Las prostaglandinas al parecer no generan efecto directo en la
permeabilidad vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la formacin
de edema y de infiltracin por leucocitos al estimular la corriente sangunea en la regin
inflamada. Las PGE inhiben la participacin de los leucocitos en reacciones de
hipersensibilidad tarda.
Algunos tumores espontneos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides,
adenocarcinoma de clulas renales; carcinoma de la glndula mamaria) se acompaan de
grandes concentraciones de prostaglandinas locales o circulantes, metstasis sea e
hipercalcemia.
Aplicaciones teraputicas
Aborto teraputico. Surgi gran inters por los efectos de las prostaglandinas en el
aparato reproductor de la mujer. Se han definido sus acciones como abortifacientes si
se proporcionan al principio de la gestacin. Su eficacia aumenta hasta 90 % en abortos
tempranos si se aplica en combinacin con mifepristona, tambin metotrexato.
Las
prostaglandinas al parecer son tiles en el aborto diferido y en la gestacin molar y se les
ha utilizado en forma amplia para inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2
y F2( inducen el trabajo de parto en l termino de la gestacin.

Citoproteccin gstrica.
La propiedad de algunos anlogos de prostaglandina para
suprimir las ulceras gstricas, citoproteccin. Anlogos de la PGE1 (rioprostil y
misoprostol) y de la PGE2 (emprostil, arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol
(Cytotec) puede obtenerse para uso general.
El misoprostol, a dosis que suprimen la secrecin de cido por l estomago, cura ulceras
gstricas casi con la misma eficacia que los antagonistas de H2, no siempre alivia el dolor
por ulcera y la cicatrizacin de las ulceras duodenales. El frmaco se utiliza para evitar
ulceras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con antiinflamatorios no
esteroides. Quiz tambin sea beneficioso para evitar el rechazo de un rin
trasplantado y la insuficiencia renal causada por los antiinflamatorios no esteroides. A
menudo se observa diarrea, pero es leve. El misoprostol se absorbe con rapidez y en un
lapso de 30 min. se alcanzan concentraciones mximas en sangre; vida media de 30 a 60
min. La dosis recomendada es de 200 (g cuatro veces al da. No proporcionar el
frmaco a gestantes por su actividad uterotnica.
Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de frmacos que inhiben la agregacin
plaquetaria en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la
PGI2 y sus anlogos (carbaciclina e iloprost) aminorona el dao isqumico, no se han
demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e iloprost disminuyen la
presin arterial, inhiben la agregacin plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en
sujetos normales y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes, se advierte el
dolor retroesternal caracterstico de la angina de pecho y manifestaciones de isquemia me
miocardio. Los episodios son consecuencia de dilatacin de vasos coronarios finos, que
desva la corriente sangunea y la aleja de la zona isqumica. El efecto limita la utilidad.
Almacenamiento y transfusin de plaquetas. Las prostaglandinas E1 e I2 sirven para
mejorar la obtencin y el almacenamiento de plaquetas para la transfusin
teraputica.
La PGI2 tambin es til para evitar la agregacin plaquetaria en sistemas
de circulacin extracorporea. La PGI2 puede utilizarse en vez de la heparina durante la
dilisis en personas con neuropata.
Impotencia. La PGE1 puede utilizarse en el tratamiento la impotencia. La inyeccin
intracavernosa ocasiona ereccin completa o parcial en sujetos impotentes que no
muestran trastornos del aparato vascular, ni dao en el cuerpo cavernoso. La ereccin
dura de una a tres horas y tiene la misma eficacia que la papaverina no ocasiona ereccin
duradera ni priapismo.
Intensificacin de la corriente sangunea por pulmones. Los efectos dilatadores de las
prostaglandinas E1 e I2. En conducto arterioso mejora la corriente sangunea y la
oxigenacin tisular. En 10% de los neonatos que reciben el frmaco se observa apnea,
sobre todo en aquellos que pesan menos de 2 Kg al nacer.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS

l PAF es sintetizado por plaquetas, neutrfilos, monocitos, clulas cebadas, eosinfilos,
clulas mesangiales y medulares de riones y del endotelio vascular.
Propiedades farmacolgicas.
Aparato cardiovascular. l PAF es vasodilatador potente
que aminora la resistencia vascular perifrica y la presin arterial sistmica cuando se
inyecta por la vena. La vasodilatacin inducida, es independiente de los efectos que
tiene en la innervacin simptica o en el metabolismo del cido araquidnico. Las
acciones de PAF en la circulacin coronaria constituyen efectos directos e indirectos. La
administracin intracoronaria de cantidades pequeas del frmaco intensifica la corriente
por los vasos del corazn, mediante un mecanismo que entraa la liberacin de un
vasodilatador derivado de plaquetas. A dosis mayores, la corriente coronaria disminuye,
por la formacin de agregados intravasculares de plaquetas, formacin de TXA2 o por
ambos fenmenos. La inyeccin intradrmica de PAF ocasiona vasoconstriccin inicial
seguida de la caracterstica roncha y eritema.
La PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la salida de liquido desde los vasos;
como la histamina y la bradicinina, el incremento de la permeabilidad se debe a
contraccin de las clulas del endotelio de vnulas.
Plaquetas. El PAF es un estimulado potente de la agregacin plaquetaria, se acompaa
de liberacin de TXA2 y del contenido granular de la plaqueta. La inyeccin intravenosa
de PAF hace que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y surja
trombocitopenia.
Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agregacin de polimorfonucleares,
la liberacin de leucotrienos y enzimas lisosmicas. El PAF estimula la agregacin de
monocitos y la desgranulacin de eosinfilos.
l PAF es un factor quimiotctico de eosinfilos, neutrfilos y monocitos; tambin
estimula la adherencia de los neutrfilos a las clulas endoteliales. En la administracin
sistmica, l PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminucin se observa en l numero
de neutrfilos.
La inyeccin intradrmica hace que se acumulen neutrfilos y mononucleares en el sitio
de aplicacin, y la inhalacin de PAF incrementa la infiltracin de eosinfilos en las vas
respiratorias.
Msculo liso. l PAF casi siempre contrae el msculo liso de vas gastrointestinales,
tero y pulmones, y al parecer por medio de mecanismos directos e
indirectos. Aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontneas, y el
msculo inactivo se contrae rpidamente en forma fsica. El PAF no afecta al msculo

liso de traquea, pero contrae el de las vas respiratorias perifricas. Por aerosol, l PAF
intensifica la resistencia de vas respiratorias y tambin la reactividad a otros
broncoconstrictores. Dicha hiperreactividad se produce despus de que transcurran
unos tres das y puede persistir de una a cuatro semanas. Tambin intensifica la
secrecin de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello ocasiona
acumulacin de liquido en la mucosa y submucosa de traquea y bronquios.
Estomago. Adems de contraer el fondo del estomago, l PAF es el agente ulcergeno
ms potente que se conoce. Por va intravenosa causa erosiones hemorrgicas de la
mucosa gstrica que llegan a las submucosa.
Riones. En animales, l PAF disminuye la corriente sangunea de los riones, la
filtracin glomerular, el volumen de orina y la excrecin de sodio. Tambin estimula la
liberacin de prostaglandinas vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la
vasoconstriccin renal.
Mecanismo de accin del factor activador de plaquetas. Este factor acta al estimular
los receptores de superficie celular vinculados con la protena G; en membranas
plasmticas de diversos tipos celulares. El calcio citoslico aumenta por la accin del PAF
debido a la penetracin de ion a travs de canales de calcio. El cido araquidnico
liberado por PAF es transformado en prostaglandinas, TXA2 o leucotrienos que pueden
actuar como mediadores extracelulares de los efectos del PAF. La unin de este
receptor en las plaquetas descubre sitios de unin en la superficie celular para el
fibringeno, lo que estimula en forma directa la agregacin plaquetaria.
La acumulacin intracelular de PAF se acompaa de adherencia de neutrfilos en las
superficies de las clulas andoteliales, porque estimula la expresin o el descubrimiento
de protenas superficiales.
Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables compuestos que inhiben las
acciones de PAF, evitan la unin a receptor y bloquean selectivamente sus
acciones. Entre los antagonistas estn los anlogos del PAF, diversos productos vegetales
naturales, como las triazolobenzodiazepinas como apafant, alprazolam y triazolam.
Efectos fisiolgicos y patolgicos del factor activador de plaquetas. A diferencia de los
eicosanoides, l PAF es sintetizado por algunas clulas escogidas y que limita su
participacin en diversos procesos fisiolgicos y patolgicos.
Plaquetas. l PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la agregacin de estas. El
PAF no acta como mediador independiente de la agregacin, sino que contribuye a la
formacin de trombos de una manera anloga.
Reproduccin y parto. El PAF quiz intervenga en la ovulacin, la implantacin y el

parto. La administracin de PAF restaura la ovulacin. Despus de la ovulacin y la

fecundacin, el embrin comienza a producir PAF que estimula la agregacin plaquetaria y
la liberacin de factores trombocticos que al parecer estimulan la activacin e
implantacin del blastocisto.
El factor activador de plaquetas se detecta solo en l liquido amnitico despus de
comenzar el trabajo de parto y por ello se piensa que contribuye a este. Puede contraer
el miometrio en forma directa o estimula la liberacin de PGE2 ( y PAF adicional) de
clulas del amnios y estimular las contracciones uterinas en forma indirecta. La fuente
de PAF en liquido amnitico al parecer es el pulmn fetal.
Respuestas inflamatorias y alergias. l PAF es elaborado por leucocitos y clulas cebadas
y posee efectos proinflamatorios; ejemplo, la inyeccin intradrmica de PAF duplica
muchos de los signos y sntomas de la inflamacin, que incluye mayor permeabilidad
vascular, hiperalgesia, edema e inflamacin por neutrfilos. l PAF ocasiona participacin
importante en el asma; cuando se inhala constituye un broncoconstrictor potente, incita
la acumulacin de eosinfilos en pulmn, genera edema traqueal y bronquial, y estimula
la secrecin de moco. l PAF origina hiperreactividad bronquial duradera. Los efectos
de los antagonistas del factor de activacin plaquetaria son bastante
limitados. Revierten la bronco constriccin del choque anafilctico y mejoran la
supervivencia.
CAPITULO 27
ANALGSICOS ANTIPIRTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y FRMACOS ANTIGOTOSOS
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
(NSAID)
Los frmacos antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos incluyen muy diversos
compuestos que casi nunca tienen relacin qumica alguna (casi todos son cidos
orgnicos), pero comparten algunas actividades teraputicas y efectos colaterales. El
compuesto prototpico seria el cido acetilsaliclico (aspirina) se les conoce como
frmacos similares a aspirina pero el nombre de antiinflamatorios no esteroides
(NSAID).
Se piensa que el aspecto ms importante del mecanismo de accin es la inhibicin de la
ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosntesis de prostaglandinas y otros autacoides
similares.

Historia. El salicilato de sodio se utilizo para combinar la fiebre reumtica y como

antipirtico en 1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosricos y su actividad
para combatir la gota. Despus de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser
comenz a utilizarlo (1899), con el nombre de aspirina.
Los salicilatos sintticos desplazaron compuestos naturales ms costosos. En los primeros
aos del siglo XX, se identificaron los principales beneficios teraputicos de la aspirina, se
descubrieron otros frmacos y se utilizaron todava derivados del para-aminofenol (como
el acetaminofn). En los ltimos 30 aos, otros medicamentos nuevos, comenzando por
la indometazina.
Medicamentos de accin de los antiinflamatorios no esteroide
Los antiinflamatorios no esteroides inhiben reacciones in vitro, 1971 Vane y
colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeas de
aspirina e indometacina inhiban la produccin enzimtica de prostaglandinas. Las
prostaglandinas se liberan siempre que hay dao celular, que aparecen en exudados
inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosntesis y liberacin
de estas. Los antiinflamatorios de esta categora casi nunca inhiben la formacin de
eicosanoides, como los leucotrienos que tambin contribuyen a la inflamacin, ni
modifican la sntesis de otros mediadores inflamatorios.
Inflamacin. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenmenos que pueden ser
desencadenados por diversos estmulos (agentes infecciosos, isquemia, interacciones
antgeno-anticuerpo, y lesiones trmicas o fsicas de otra ndole). Cada tipo de estimulo
desencadena un patrn caracterstico de reaccin o respuesta. La respuesta por lo
comn se acompaa de los conocidos signos clnicos como eritema, edema, y dolor
(hiperalgesia) a la palpacin y espontnea. Las respuestas inflamatorias surgen en tres
fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase
transitoria aguda que se caracteriza por vasodilatacin local y mayor permeabilidad
capilar; 2) una fase subaguda tarda que se identifica mas bien por infiltracin de
leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa crnica en que se advierten degeneracin
y fibrosis tisulares.
En la inflamacin intervienen diversos tipos de leucocitos. Las clulas endoteliales
activadas intervienen para orientar a las clulas circulantes hacia sitios de inflamacin.
Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis
reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad autoinmunitaria que depende de
la activacin de linfocitos T. Son eventos tambin la activacin de los linfocitos B y la

respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG.
En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas
citocinas, incluidas IL-I y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, nicamente los
corticosteroides suprarrenales interfieren en la sntesis, en los efectos de las citocinas,
como IL-I o TNF. Muchas acciones de las prostaglandinas la respuesta inmunitaria que
incluye supresin de la funcin de los linfocitos T auxiliares y las clulas B, y bloqueo de la
produccin de IL-I; es difcil atribuir los efectos antirreumatoideos a la aspirina y
similares. Los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides inhiben de manera
directa la activacin y funcin de los neutrfilos.
Dolor. Los antiinflamatorios no esteroides son clasificados como analgsicos leves, esta
clasificacin no es del todo precisa. En algunas formas de dolor postoperatorio,
ejemplo, los antiinflamatorios de esta categora pueden ser mejores que los analgsicos
opioides. Son eficaces en situaciones en que la inflamacin ha sensibilizado a los
receptores del dolor a estmulos mecnicos que normalmente son indoloros.
Los antiinflamatorios no esteroides no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por
accin directa de las prostaglandinas.
Fiebre. La regulacin de la temperatura corporal necesita un equilibrio entre la
produccin y perdida de calor; el hipotlamo regula el punto en que se conserva la
temperatura del cuerpo. En la fiebre, el nivel de este punto termorregulador aumenta
y los antiinflamatorios no esteroides intervienen en su normalizacin.
La fiebre puede ser consecuencia de infeccin o secuela de lesin tisular, inflamacin,
rechazo de injerto, cncer u otros cuadros patolgicos. Un signo comn mayor formacin
de citocinas, IL-I(, IL-6, interferones alfa y beta y TNF(. Las citocinas incrementan las
sntesis de PGE2, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al hipotlamo para elevar la
temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la generacin de calor y
disminuciones en la perdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la
sntesis de PGE2. La fiebre es un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas. Los
antiinflamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas, pero
si inhiben la generada por agentes que estimulan la sntesis de IL-I y otras citocinas.
Inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas por accin de los antiinflamatorios no
esteroides.
Los principales efectos teraputicos de los NSAID son consecuencia de su
propiedad de inhibir la produccin prostaglandinica. Los antiinflamatorios no esteroides
interfieren en las sntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la va sinttica de
prostaglandina es la prostaglandina de endoperxido sintetaza o ciclooxigenasa de cidos
grasos; esa enzima transforma al cido araquidnico en productos intermediarios

inestables, PGG2 y PGH2.

Se sabe que hay dos formas de ciclooxigenasa
ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La primera es una isoforma que
aparece en vasos sanguneos, estomago y riones, la segunda se presenta en situaciones
de inflamacin por citocinas y mediadores inflamatorios. La biotransformacin de
ciclooxigenasa PGG2/PGH2 difiere de un tejido a otro. El cido araquidnico puede ser
transformado por medio de 12-lipooxigenasa en 12-HPETE y 12-HETE, o por la va de la 5lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El cido acetilsaliclico y los antiinflamatorios no
esteroides inhiben a la enzima ciclooxigenasa y la produccin de prostaglandinas, pero no
suprimen las vas de la lipooxigenasa ni la formacin de leucotrienos.
En el cuadro 27-1 incluye clasificacin de los compuestos y otros analgsicos y
antipirticos con base en sus categoras qumicas.
La aspirina covalente modifica las dos variedades de ciclooxigenasa (1 y 2), y logra
inhibicin irreversible de la actividad de estas enzimas; la duracin de los efectos depende
de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en diferentes tejidos. En la estructura
COX-1, la aspirina acetila la serina 530, de modo que impide que se ligue el cido
araquidnico al sitio activo de la enzima. En el caso de COX-2 por parte de la aspirina
tambin bloquea la actividad de la ciloooxigenasa.
Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactivacion irreversible de la
ciclooxigenasa mediada por aspirina porque poseen escasa o nula habilidad para la
biosntesis de protenas. Una sola dosis del frmaco inhibir la ciclooxigenasa
plaquetaria, 40 mg de aspirina. Los antiinflamatorios se dividen en dos grupos, los que
tienen vida media breve (menos de seis horas) y larga (mas de 10 horas). La aspirina y
otros antiinflamatorios no esteroides son cidos orgnicos y por esa razn se acumulan en
sitios de inflamacin.
Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selectiva las formas de COX-1 y COX2. Una excepcin es la nabumetona, que inhibe a COX-2
Cuadro 27-1 Clasificacin qumica de analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios no
esteroides
Derivados del cido saliclico
Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio
y colina, salsalato, diflunisal, cido salicilsaliclico,
sulfasalazina, olsalazina
Derivados del para-aminofenol
Acetaminofn

Indol y cidos indenacticos

Indometazina, sulindac, etodolac
cidos heteroarilacticos
Tolmetn, diclofenac, ketorolac
cidos arilpropinicos
Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno,
fenoprofeno, oxaprozina
cidos antranlicos (fenamatos)
cido mefenmico; cido meclofenmico
cidos enlicos
Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas
(fenilbutazona, oxifenbutazona)
Alcanonas
Nabumetona
Hay pruebas adecuadas de que las dosis teraputicas de aspirina y otros antiinflamatorios
no esteroides disminuyen la biosntesis de prostaglandinas en seres humanos. Como
inhibidores de la ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria la indometacina excepcin
notable dado que es ms potente en valoraciones inflamatorias.
Efectos teraputicos compartidos y efectos colaterales de los antiinflamatorios no
esteroides
Efectos teraputicos.
Todos los antiinflamatorios no esteroides son adems
antipirticos y analgsicos, con diferencias importantes en sus actividades; ejemplo, el
acetaminofn es antipirtico y analgsico pero solo dbilmente antiinflamatorio.
Los frmacos se utilizan como analgsicos no originan las manifestaciones indeseables de
los opioides en el sistema nervioso central, que incluyen depresin respiratoria y aparicin
de dependencia fsica. Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepcin de
las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor postoperatorio crnico o el que
proviene de la inflamacin es particularmente controlado, no alivian el dolor que surge de
vsceras huecas.
Los NSAID aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos son antipirticos y

analgsicos, algunos no son idneos en el empleo sistemtico o duradero dada su

toxicidad, ejemplo la fenilbutazona.
La aplicacin clnica principal es antiinflamatorios en trastornos msculo esqueltico como
artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante.
Otros dos usos de los productos dependen de su habilidad de bloquear la biosntesis de
prostaglandinas. Las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto
arterioso con libre transito, en neonatos se ha utilizado la indometazina para cerrar dicho
conducto, en caso de seguir abierto. La liberacin de prostaglandinas durante la
menstruacin puede ocasionar clico intenso y otros sntomas de dismenorrea primaria, y
el tratamiento por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy buenos
resultados.
Efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Los NSAID tienen en
comn algunos efectos adversos indeseables cuadro 27-2. l ms frecuente es la
propensin a inducir ulceras gstricas o intestinales, que a veces se acompaan de anemia
por la perdida hemtica resultante.
Cuadro 27-2 Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides
Ulcera e intolerancia en vas gastrointestinales
Bloqueo de la agregacin plaquetaria (inhibicin de la sntesis de tromboxano)
Inhibicin de la motilidad uterina (prolongacin de la gestacin)
Inhibicin de la funcin renal mediada por prostaglandina
Reacciones de hipersensibilidad.
El dao en l estomago que generan dichos frmacos puede surgir de dos mecanismos
diferentes. La irritacin local permite la difusin retrograda de cido al interior de la
mucosa gstrica y la induccin de dao tisular, la administracin parenteral puede
ocasionar tambin dao y hemorragia, en relacin con la inhibicin de la biosntesis de las
prostaglandinas en estomago y, en particular, PGI2 y PGE2 que actan como agentes
citoprotectores de la mucosa estomacal. Todos los antiinflamatorios no esteroides con
excepcin de p-aminofenol muestran tendencia a causar efectos colaterales en vas
gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta ulcera de estomago y
duodeno, a veces con resultados mortales. Es posible que la mayor generacin de
productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben NSAID
y que pueda haber relacin con la infeccin por Helicobacter pylori.
Otros efectos colaterales, incluyen perturbaciones de la funcin plaquetaria, prolongacin
de la gestacin o del trabajo de parto espontneo y cambios en la funcin renal.

La funcin plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la formacin de tromboxano A2

(TXA2) por parte de las plaquetas, que prolongan el tiempo de hemorragia. La aspirina
es un inhibidor eficaz de la funcin plaquetaria.
Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la funcin renal, disminuye la
corriente sangunea por riones y la filtracin glomerular en individuos con insuficiencia
congestiva cardiaca, con cirrosis heptica y ascitis, con neuropatas crnicas y en sujetos
hipovolmicos.
Los NSAID estimulan la relacin de sodio y agua al disminuir la inhibicin de la resorcin
de cloruro inducida por progesterona y la accin de la hormona antidiurtica; ello puede
originar edema en algunos pacientes.
Frmacos de esta ndole estimulan la
hiperpotasemia por varios mecanismos; como mayor resorcin de potasio, supresin de la
secrecin de renina inducida por prostaglandinas; este efecto tal vez explique la utilidad
de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento del sndrome de Bartter que se
caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia
yuxtaglomerular, normotensin y resistencia al efecto presor de la angiotensina II.
La neuropata pocas veces surge con el empleo de NSAID, pero el abuso de mezclas
analgsicas se ha vinculado con la aparicin de dao renal, como necrosis papilar y nefritis
intestinal crnica. El comienzo de la lesin suele ser insidioso e inicialmente se
manifiesta por decremento de la funcin tubular y de la capacidad de concentracin, que
puede evolucionar hasta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de
analgsicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuencia que los varones y
suele haber un antecedente de infeccin recurrente de vas urinarias. No hay datos que
expliquen la lesin renal inducida por los NSAID.
Algunas personas no toleran la aspirina y muchos antiinflamatorios no esteroides; ello se
manifiesta por sntomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante rinorrea,
edema angioneurtico, urticaria generalizada y asma bronquial, hasta edema larngeo y
bronco constriccin, hipotensin y choque.
Seleccin de un antiinflamatorio no esteroide en diversos cuadros clnicos.
En
reumatologa la eleccin entre diversos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida
en datos empricos. Si sus efectos teraputicos son adecuados, se contina la
administracin salvo que surja toxicidad. A principio, hay que proporcionar dosis
bastante pequeas con objeto de evaluar la reaccin del individuo. Los efectos
colaterales surgen en las primeras semanas de administracin, en pocas ulteriores
pueden presentarse ulceras gastrointestinales.
Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no esteroide en embarazadas; si es
necesario utilizarlo. Las dosis toxicas de salicilatos causan efectos teratgenos. Hay que
interrumpir la utilizacin de aspirina antes de la fecha de parto para evitar complicaciones,

como prolongacin del trabajo de parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre
del conducto arterioso en el feto.
Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firmemente a protenas plasmticas y
desplazan a otros medicamentos de los sitios de unin. Las interacciones mencionadas
pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos o fenilbutazona junto con warfarina,
hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexate. El problema de la warfarina
se agrava por que los antiinflamatorios no esteroides alteran la funcin plaquetaria
normal.
SALICILATOS
El cido acetilsaliclico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgsico-antipirtico ms
recetado. Es el analgsico casero ms comn. A pesar de la eficacia e inocuidad de
la aspirina interviene en el sndrome de Reye y constituir una causa comn de intoxicacin
letal en nios de corta edad la posibilidad de ocasionar toxicidad grave.
Las sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia en la toxicidad de
los salicilatos.
Propiedades farmacolgicas
Analgesia. El tipo de dolor que alivian los salicilatos es el de poca intensidad, nacido de
estructuras integumentarias y no de vsceras y, en particular, cefalalgia, mialgia y
artralgia. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni adiccin y es menos su
toxicidad que la de los analgsicos opioides.
Antipiresis. Los salicilatos disminuyen de manera rpida y eficaz el incremento de la
temperatura corporal. A dosis toxica, los salicilatos generan un efecto pirtico que
ocasiona sudacin, y ello intensifica la deshidratacin que ocurre en la intoxicacin.
Efectos neurolgicos diversos. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos txicos en el
SNC que incluyen estimulacin y despus depresin. A veces se observan confusin,
mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El
tinnitus y la hipoacusia causada por la intoxicacin por salicilatos son consecuencia de la
mayor presin laberntica o de un efecto en las clulas ciliadas del caracol. El tinnitus
aparece a concentraciones plasmticas de salicilatos de 200 a 450 (g/ml. Por lo regular,
los sntomas desaparecen del todo en termino de dos a tres das de interrumpir el
consumo de frmacos.
Los salicilatos inducen nuseas y vmito que son consecuencia de estimulacin de los
sitios accesibles desde l liquido cefalorraqudeo, tal vez en la zona de estimulacin de

quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la nusea y el vmito de origen

central casi siempre surge a concentraciones de salicilatos en plasma de 270 (g/ml.
Respiracin. Los efectos en la respiracin contribuyen a graves perturbaciones del
equilibrio cido bsico que caracterizan a la intoxicacin. Los salicilatos estimulan la
respiracin de manera directa e indirecta. Las dosis teraputicas completas de ellos
intensifican el consumo de oxigeno y la produccin de CO2. La mayor produccin de
CO2 estimula la respiracin. Los salicilatos incrementaran la Pco2 plasmtica en grado
extraordinario y ocasionaran acidosis respiratoria.
Estos compuestos estimulan directamente el centro respiratorio del bulbo, notable
hiperventilacin que se caracteriza por mayor profundidad y notable aceleracin de la
respiracin. Las concentraciones plasmticas de 350 (g de salicilatos por mililitro casi
siempre se acompaan de hiperventilacin en seres humanos, y si la cifra llega a 500(g,
aparece hiperpnea extraordinaria. Las dosis toxicas ocasionan parlisis respiratoria
central y colapso circulatorio como consecuencia de depresin vasomotora.
Equilibrio cido bsico y parto de electrolitos. Las dosis teraputicas de salicilatos
ocasionan cambios netos en el equilibrio cido bsico y en el patrn de electrolitos. El
fenmeno inicial, es la alcalosis respiratoria, compensada por incremento de la excrecin
de bicarbonato en los riones, que se acompaa de una mayor excrecin de sodio y
potasio.
La fase de intoxicacin cido bsica asume manifestaciones clnicas como disminucin de
pH sanguneo, menor concentracin de bicarbonato plasmtico, y Pco2 plasmtico normal
o casi normal. La produccin mayor de CO2 rebasa su excrecin alveolar por la
depresin directa en la respiracin; por consecuencia, aumenta la Pco2 plasmtica y
disminuye el pH sanguneo.
La serie de fenmenos que ocasionan perturbaciones cido bsicas en la intoxicacin por
salicilato tambin altera el equilibrio de agua y electrolitos. La disminucin de Pco2
plasmtica hace que disminuya la resorcin tubular de bicarbonato y hay una mayor
excrecin de sodio, potasio y agua por riones. Se pierde agua por la hiperhidrosis y la
hiperventilacin, y aparece a muy breve plazo deshidratacin.
Efectos cardiovasculares. Las dosis teraputicas no generan efectos directos e
importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos perifricos tienden a dilatarse
despus del consumo de grandes dosis, por el efecto directo en la capa de msculo liso de
dichos vasos. Cantidades toxicas deprimen la circulacin por parlisis vasomotora directa
y tambin mediada por el sistema nervioso central.
Despus del consumo de dosis muy grandes, como las utilizan contra la fiebre reumtica
aguda, el volumen plasmtico circulante aumenta en promedio 20% disminuye el valor del

hematocrito y tambin se incrementa el gasto y trabajo cardiaco, con signos manifiestos

de carditis, que originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar, edema pulmonar no
cardigeno.
Efectos en tubo digestivo. La ingestin de salicilatos puede ocasionar molestias
epigstricas, nusea y vmito por el mecanismo emtico. Generan a veces ulceras
gstricas; en altas dosis, exacerbacin de sntomas de ulcera pptica (pirosis, dispepsia),
hemorragia de vas gastrointestinales y gastritis erosiva.
La hemorragia a veces es indolora y si pasa inadvertida, puede ocasionar anemia
ferropnica.
Efectos en hgado y riones. Los salicilatos ocasionan como mnimo dos formas de daos
hepticos. En la primera, la hepatopoxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a
concentraciones plasmticas superiores de 150(g/ml en forma constante. La mayor parte
de los casos se observan en individuos con enfermedades del tejido conectivo. El 5 % de
estas personas tambin tienen hepatomegalia, anorexia, nusea e ictericia y, es mejor
interrumpir el consumo, restringir el uso de salicilatos en pacientes con hepatopatas
crnicas.
El consumo de salicilatos constituye un factor de dao heptico y encefalopata en el
sndrome de Reye. Se ha propuesto que la aspirina y las enfermedades virales tambin
daan las mitocondrias. Esta contraindicado utilizar salicilatos en nios o adolescentes
con varicela o influenza.
Los salicilatos causan retencin de sodio y agua, y tambin disminucin aguda de la
funcin renal en sujetos en insuficiencia congestiva cardiaca, con enfermedad renal o
hipovolemia.
Efectos uricosricos. Los efectos de los salicilatos en la excrecin de cido rico
dependen extraordinariamente de sus dosis. Dosis bajas (1 a 2 g/da) pueden disminuir la
excrecin de uratos e incrementar las concentraciones de cido rico en plasma; dosis
intermedias (2 a 3 g/da) casi nunca modifican la excrecin de uratos; dosis mayores de 5
g/da inducen uricosuria y valores menores de uratos en plasma.
Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la aspirina prolonga el tiempo de sangrado.
Ejemplo, una dosis de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sangrado en un lapso
de cuatro a siete das. En efecto anterior se debe a acetilacin irreversible de la
ciclooxigenasa plaquetaria y, menos formacin de TXA2.
Es conveniente que personas con dao heptico intenso, hipoprotrombinemia, deficiencia
de vitamina K o hemofilia no consuman aspirina porque la inhibicin de la hemostasia por

plaquetas puede culminar en hemorragia. Es mejor interrumpir la administracin, como

mnimo una semana antes de intervenciones quirrgicas; se tendr gran cuidado durante
el tratamiento prolongado a base de anticoagulantes orales. Peligro de perdida hemtica
de la mucosa gstrica y hemorragia, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad
tromboembolica, en particular en la circulacin coronaria y cerebral.
Los salicilatos casi nunca alteran l numero de leucocitos o plaquetas, el valor del
hematocrito ni el contenido de hemoglobina. Dosis de 3 a 4 g/da disminuyen en grado
extraordinario las concentraciones de hierro plasmtico y acortan la vida til de los
eritrocitos.
Efectos en cuadros reumticos, inflamatorios e inmunitarios y en el metabolismo del
tejido conectivo. Desde hace casi 100 aos, los salicilatos sobresalen en el tratamiento de
las enfermedades reumticas. Suprimen los signos clnicos e incluso mejoran el cuadro
en la fiebre reumtica aguda, pero no modifican el dao tisular ulterior, como las lesiones
cardiacas. Adems de su efecto en la sntesis de prostaglandinas, tambin incluye
efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en el mesenquima y en tejidos
conectivos.
Los salicilatos tambin favorecen la estabilizacin inespecfica de la permeabilidad capilar
durante trastornos inmunitarios.
Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan efectos en procesos metablicos,
dichos efectos son mnimos con dosis corrientes.
Fosforilacin oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa por
salicilatos. El efecto puede observarse con dosis utilizadas en el tratamiento de artritis
reumatoide. Otras consecuencias; incremento de la capacidad de oxigeno, y produccin
de bixido de carbono, deplecin del glucgeno heptico, y efectos pirticos de dosis
toxicas.
Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar
hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reservas de glucgeno en hgado y msculos;
tambin aminoran el metabolismo aerbico de la glucosa, incrementan la actividad de la
glucosa-6-fosfato y estimula la secrecin de glucocorticoides.
Metabolismo de nitrgeno. Los salicilatos a dosis toxicas ocasionan un balance
nitrogenado negativo que se caracteriza por aminoaciduria.
Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipognesis al bloquear parcialmente
la incorporacin de acetato en los cidos grasos; tambin inhiben la liplisis de clulas
grasas, estimulada por adrenalina, y desplazan los cidos grasos de cadena larga de los
sitios de unin en protenas plasmticas de seres humanos. La combinacin de los
efectos hace que aumente la penetracin de cidos grasos en msculos, hgado y otros

tejidos, y la oxidacin de ellos, y que disminuyan las concentraciones plasmticas de

cidos grasos libres, fosfolpidos y colesterol; aumenta tambin la oxidacin de cuerpos
cetnicos.
Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimulan la secrecin de esteroides
por la corteza suprarrenal. Los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son
independientes de los corticosteroides. La administracin de salicilatos por largo tiempo
disminuye la captacin y eliminacin de yodo por tiroides, pero incrementa el consumo de
oxigeno y la rapidez de desaparicin de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguneo.
Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis teraputicas de salicilato
lesionen al feto humano; hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo
pueden presentar notable disminucin ponderal al nacer. Adems, se advierte un
incremento en las cifras de mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto,
prolongacin de la gestacin y partos complicados. Los efectos se observan cuando se
administran durante el tercer trimestre.
Efectos irritantes locales. El cido saliclico irrita fuertemente la piel y las mucosas y
destruye clulas epiteliales. La accin queratoltica del cido libre se utiliza en el
tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones mitticas y dermatitis eccematosa.
Farmacocintica y metabolismo. La aspirina y otros salicilatos.
Absorcin. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, en parte en l estomago, su
mayor parte lo hacen en la porcin superior de intestino delgado. En plasma se
identifican concentraciones importantes en menos de 30 min.; se alcanza una cifra
mxima en dos horas, y despus hay disminucin gradual de tal valor. La rapidez de
absorcin depende de velocidad de desintegracin y disolucin de tabletas, el pH de las
superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gstrico.
La absorcin se realiza por difusin pasiva a travs de vas gastrointestinales y, recibe la
influencia del pH gstrico. Los salicilatos muestran mayor ionizacin conforme aumenta
el pH, dicho incremento intensifica la solubilidad y la disolucin. El efecto global es
acelerar la absorcin.
La absorcin de salicilatos por recto suele ser ms lenta y es incompleta y no fiable. El
cido saliclico se absorbe en forma rpida en la piel intacta, si se aplica linimentos o
pomadas grasas.
Distribucin. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos
corporales y lquidos transcelulares, mas bien por procesos pasivos que dependen del pH.
Los volmenes de distribucin de dosis corriente de aspirina y salicilato sdico en sujetos
normales son de 170 ml/kg de peso corporal; a dosis teraputicas altas, dicho volumen
aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturacin en protenas plasmticas.
Los salicilatos establecen competencia con compuestos por los sitos de unin en protenas

plasmticas, y entre ellos se hallan tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenilhidantoina,

sulfinpirazona, bilirrubina, cido rico y otos antiinflamatorios no esteroides como
naproxeno.
Biotransformacin y eliminacin. Los salicilatos son biotransformados en muchos
tejidos, como el retculo endoplsmico y las mitocondrias de hgado. Los tres productos
metablicos son el cido salicirico (conjugado con glicina); el glucurnido de ter o
fenlico, y el glucurnido de ster o acilo. Se oxida una fraccin hasta dar cido
gentsico, tambin cido gentisrico.
Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de cido saliclico libre (10%), cido
salicilrico (75%), glucurnidos fenlico saliclico (10%) y acilo (5%) y cido gentsico
(menos de 1 %).
La vida media de la aspirina es de unos 15 min. en plasma; del salicilato es de dos a tres
horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las dosis antiinflamatorias. La vida media puede ser
incluso de 15 a 30 h a dosis teraputicas altas.
Aplicaciones teraputicas
Los salicilatos tienen muchos usos sistmicos y pocos locales. Se utiliza comnmente
para combatir la inflamacin en artritis reumatoide y otros tipos de artritis, lesiones
msculo esquelticas y fiebre reumtica aguda.
Aplicaciones sistmicas. Los preparados mas empleados de salicilatos para efectos
sistmicos son salicilato sdico y el cido acetilsaliclico; hay mas salicilatos como salsalato
(cido salicilsaliclico), tiosalicilato sdico (inyectable), salicilato de colina y salicilato de
magnesio (tabletas). Tambin combinacin de salicilatos de colina y magnesio.
Antipiresis. La administracin con fin antipirtico en individuos en que la fiebre por si
sola puede ser nociva. Las dosis antipirticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650
mg ingeridos, cada cuatro horas; en nios de 50 a 75 mg/kg de peso al da, en cuatro a seis
fracciones, que no exceda de una dosis diaria toral de 3.6 g. La va de administracin
casi siempre es oral. A veces se requiere administrar supositorios de aspirina por va
rectal.
Analgesia. Los salicilatos son tiles en algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias,
dismenorrea, neuralgias y mialgias.
Artritis reumatoide. Adems de la analgesia, que permite efectuar ejercicios
teraputicos ms eficaces, estos frmacos mejoran el apetito, la sensacin de bienestar y
disminuyen la inflamacin en articulaciones y estructuras vecinas. El aspecto ms difcil
de tratar en la artritis reumatoide es el dao articular. Conviene utilizar dosis grandes,
contra la fiebre reumtica (4 a 6 g/da)

Otras aplicaciones. A dosis pequeas de aspirina en la funcin de cuadros que se

acompaan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatas coronarias y trombosis
de venas profundas, el postoperatorio. La dosis no s a definido para la accin
antiplaquetaria, se logra mejor con 40 a 325 mg de aspirina al da, inhibe al produccin de
prostaglandina I2.
Relaciones de la concentracin de salicilatos plasmticos con los efectos teraputicos y la
toxicidad. Para obtener un efecto antiinflamatorio ptimo en sujetos con enfermedades
reumticas, se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a 300 (g/ml; con
estos limites de dosis, la eliminacin del frmaco es casi constante, porque aumenta la
fraccin del medicamento libre, y de este modo queda disponible para metabolismo o
excrecin conforme se saturan los sitios de unin en las protenas plasmticas. Es
importante individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque puede
superponerse al espectro en el cual surge tinnitus. La hiperventilacin casi siempre
acaece a concentraciones mayores de 350 (g/ml y tambin otros signos de intoxicacin
como acidosis si las concentraciones exceden de 460 (g/ml. Por lo general, las dosis
nicas analgsicas antipirticas de salicilato producen concentraciones plasmticas
menores de 60 (g/ml.
Por lo regular, la cifra plasmtica de salicilatos casi no es modificada por los frmacos,
pero la administracin concomitante de aspirina disminuye los valores de indometazina,
naproxeno y fenoprofeno; otras interacciones incluyen el antagonismo de la natriuresis
inducida por espironolactona.
Aplicaciones locales. Enteropata inflamatoria. La mesalamina (cido 5aminosalicilico) es un salicilato utilizado por sus efectos locales, en enteropata
inflamatoria. No es eficaz ingerido, se le expende en forma de supositorios y suspensin
par enema rectal, para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En el tratamiento de
la enteropata inflamatoria, y en colitis ulcerosa, han sido tiles dos presentaciones
ingeribles que son la olsalazina (azodisalicilato sdico, un dmero del cido 5aminosalicilico unido por una ligadura azo) y la mesalamina, en un preparado ingerible
sensible al pH y recubierto de polmero.
La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) para
combatir la enteropata inflamatoria, por los efectos locales de la mesalamina. La
olsalazina utilizado tambin para combatir la artritis reumatoide y la espondilitis
anquilosante.
Efectos txicos de salicilatos
Los salicilatos causan intoxicacin como consecuencia de su amplia utilizacin. En nios,
son frecuentes las intoxicaciones u otros envenenamientos graves y a veces letales.

Intoxicacin por salicilatos. La dosis mortal varia segn sea la presentacin del frmaco,
y han bastado 10 a 30 g de salicilato sdico o aspirina para causar la muerte en adultos, se
sabe de casos de ingestin de cantidades mayores (130 g de aspirina) sin que se haya
producido la muerte.
La dosis letal del salicilato de metilo, bastan 4 ml (4.7 g) de
salicilato de metilo para causar la muerte en nios.
Sntomas u signos.
La intoxicacin crnica y leve con salicilatos recibe el nombre de
salicilismo. El sndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de odos, dificultad para or,
visin borrosa, confusin mental, lasitud, somnolencia, sudoracin, sed, hiperventilacin,
nauseas, vomito y a veces diarrea. La forma ms intensa de intoxicacin se caracteriza
por alteraciones mas profundas del SNC (que incluyen convulsiones generalizadas y
coma), erupciones cutneas y alteraciones intensas en el equilibrio cido bsico. La
fiebre es un signo notable, particularmente en nios. La deshidratacin suele ser
consecuencia de hiperpirexia, sudacin, vmitos y perdida de vapor de agua durante la
hiperventilacin. A menudo surgen sntomas de vas gastrointestinales, con
concentraciones de salicilato plasmtico que rebasan 300 (g/ml sufren nusea.
Un signo notable de la intoxicacin por salicilatos es la alteracin del equilibrio cido
bsico y la acidosis, se observa en lactantes y nios de corta edad.
A veces surgen fenmenos hemorrgicos durante la intoxicacin por salicilatos. Un signo
notable post mortem son las petequias. La prpura trombocitopnica constituye una
complicacin infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante la intoxicacin por
salicilatos, pero la hipoglucemia es, en ocasiones, una consecuencia grave de la toxicidad
en nios de corta edad.
La encefalopata toxica puede ser manifestacin notable de la intoxicacin por salicilatos,
y a veces es difcil diferenciarla de la de origen reumtica. Al evolucionar la intoxicacin,
hay depresin, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso cardiovascular e
insuficiencia respiratoria, convulsiones asfcticas terminales y edema pulmonar. El
sujeto muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria despus de un periodo de
inconsciencia.
La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnostique con facilidad. Los signos
notables de toxicidad en este grupo incluyen edema pulmonar no cardigeno,
anormalidades neurolgicas no focales y anormalidades cido bsicas.
Los sntomas de intoxicacin por salicilato de metilo difieren de los descritos para la
aspirina. Las manifestaciones incluyen excitacin del sistema nervioso central,
hiperpnea intensa e hiperpirexia.
Tratamiento.

La intoxicacin por salicilatos constituye una urgencia mdica suma, y el

sujeto puede morir a pesar de todas las tcnicas que se realicen para asistirlo. El
tratamiento se orienta a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, as como su
presin de las anormalidades cido bsicas, agilizar la excrecin de salicilato. Se necesita
sangre para medir en plasma los salicilatos y tambin el equilibrio cido bsico y
electrolitos. La concentracin de los frmacos, la duracin de la intoxicacin, y hay que
utilizar medidas para disminuir la absorcin; con el carbn vegetal activado.
La hipertermia y deshidratacin constituyen peligros inmediatos para la vida, y la
teraputica inicial ha de ser orientada a corregirlas y a conservar la funcin renal
adecuada. A muy breve plazo, es necesario administrar volmenes de soluciones
intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas depende de los datos de laboratorio. Si el
cuadro inicial es de acidosis, es esencial corregir pH sanguneo bajo, porque tal situacin
hace que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos. Hay que
introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por la vena, en goteo, y de ser
posible en volmenes suficientes para conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar
la cetosis e hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de tener control
completo de la acidosis metablica. Si surge deficiencia de potasio durante la
intoxicacin por salicilatos, hay que tratarla al agregar a las soluciones intravenosas, una
vez que se haya precisado la adecuada formacin de orina. La transfusin de plasma
puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque, en caso de choque hemorrgico utilizar
vitamina K.
En la intoxicacin profunda, el mtodo ms eficaz para eliminar los salicilatos y corregir las
perturbaciones de electrlitos y acidobsicos es la hemodilisis, considerar su empleo en
sujetos con concentraciones de salicilatos mayores de 1 000 (g/ml.
Diflunisal
El diflunisal (Dolobid) es un derivado diflurofenil del cido saliclico. Es mas potente que
la aspirina al parecer constituye un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa. Carece
de efectos antipirticos. El diflunisal se ha utilizado como analgsico en el tratamiento
de la osteoartritis, y de esguinces o luxaciones msculo esquelticas; su potencia es tres a
cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial comn es de 500 a 1 000 mg a
la que seguirn 250 a 500 mg cada 8 a 12 h. La dosis de sostn no debe rebasar 1.5
g/da. El diflunisal no genera efectos colaterales de tipo auditivo, pero origina efectos
menores en vas gastrointestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.
DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETAMINOFEN
El acetaminofn (paracetamol); N-acetil-p-aminofenol; (Tylenol) es el metabolito activo de
la fenacetina, analgsico derivado de la anilina (alquitrn de hulla) puede utilizarse en vez

de la aspirina como analgsico-antipirtico, es poca su actividad antiinflamatoria.; la

sobredosis aguda ocasiona lesin heptica mortal.
Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los
frmacos de este grupo y fue inducida en medicina, en 1886, por Cahn y Hepp), dicha
sustancia resulto ser demasiado toxica, se probaron otros derivados qumicos del paraaminofenol. La fenacetina (acetofenetidina) se introdujo en teraputica en 1887, y fue
usada hasta que se dijo que intervena en neuropata.
El acetaminofn fue utilizado por primera vez en medicina por von Mering en 1893.
Propiedades farmacolgicas. El acetaminofn posee efectos analgsicos y antipirticos,
tiene accin antiinflamatoria dbil.
Dosis teraputicas nicas o repetidas del Acetaminofn no tienen efecto alguno en el
aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios acidobsicos, ni el
producto irrita l estomago, no causa erosin ni hemorragia. No genera efecto alguno
en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la excrecin de cido rico.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerir el acetaminofn, este se absorbe en
forma rpida y casi completa en el tubo gastrointestinal. Su concentracin plasmtica
llega a un mximo de 30 a 60 min. y la vida media en plasma es de unas dos horas despus
del consumo de dosis teraputicas. Se distribuye de manera relativamente uniforme en
casi todos los lquidos corporales. Despus de dosis teraputicas, en orina es posible
identificar 90 a 100 % del frmaco, en las primeras 24 horas.
Aplicaciones teraputicas. El acetaminofn es un sustitutivo til de la aspirina, como
analgsico o antipirtico; es particularmente til en sujetos en quines aquella esta
contraindicada (enfermos con ulcera pptica) o prolongacin del tiempo de
sangrado. La dosis ingerible habitual de acetaminofn es de 325 a 1 000 mg (650 mg por
va rectal), la dosis diaria total no debe rebasar los 4 000 mg. En nios, la dosis nica es
de 40 a 480 mg, segn la edad y el peso, no administrar mas de cinco dosis en 24
horas. La dosis de 10 mg/kg de peso tambin puede utilizarse.
Efectos txicos.
A dosis teraputicas, el acetaminofn suele ser bien tolerado. A
veces surgen erupciones cutneas y otras reacciones alrgicas. Por lo comn es
eritematosa o urticariana, en ocasiones es mas grave y se acompaa de fiebre
medicamentosa y lesiones de mucosa. En unos cuantos casos aislados, el consumo de
Acetaminofn se ha acompaado de neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia.
El efecto colateral ms grave de la sobre dosificacin aguda de acetaminofn es la

necrosis heptica que depende de la dosis y que puede ser mortal.

tambin se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucmico.

En ocasiones,

Hepatotoxicidad. En adultos quiz aparezca hepatotoxicidad despus de ingerir una sola

dosis de 10 a 15 g de acetaminofn (150 a 250 mg/kg); dosis de 20 a 25 g o ms pueden
ser mortales. Los sntomas en los primeros dos das de intoxicacin aguda con
acetaminofn quiz no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24
horas surgen nusea, vmito, anorexia y dolor abdominal que pueden persistir durante
una semana o ms. Las manifestaciones clnicas de dao heptico se expresan en
termino de dos a cuatro das luego de ingerir dosis toxicas. Hay incremento de
aminotransferasas plasmticas y pueden aumentar la concentracin de bilirrubinas en
plasma; adems. Se prolonga el tiempo de protombina. La insuficiencia renal aguda
tambin se observa en algunos enfermos. En casos no letales, las lesiones hepticas son
reversibles en un lapso de semanas o meses.
En 90 % de los individuos con concentraciones plasmticas de acetaminofn superior a
300 (g/ml a las cuatro horas, o 45 (g/ml a las 15 horas de haber ingerido el frmaco, se
observa lesin heptica profunda. Cabe prever dao heptico mnimo si la
concentracin del medicamento es menor de 120 (g/ml a las cuatro horas o de 30 (g/ml a
las 12 horas de ingerido. La posibilidad de necrosis heptica grave puede preverse con
base en la vida media del Acetaminofn observado en el paciente; cifras mayores a cuatro
horas denotan que surgir necrosis, aquellos que permanecen mas all de las 12 horas
sugieren que es probable el coma heptico (figura 27-1)
1 000
valor de
500
acetaminofn
Probable
hepatotoxicidad

((g/ml)
de
plasma

100
50
10
5

No se prev
dao heptico

1
4

12

20

24

lapso despus de la ingestin en horas

Figura 27 1. Relacin de los valores plasmticos de acetaminofn y el lapso que media
despus de la ingestin hasta la lesin heptica (con autorizacin de Rumack et al., 1981)
l diagnostico temprano es vital en el tratamiento de la sobredosis con Acetaminofn, no
debe diferirse el tratamiento mientras llegan los resultados, si el interrogatorio o los
antecedentes sugieren sobre dosificacin grave. Si esta es muy intensa, medidas
vigorosas de sostn son esenciales. Se debe realizar el lavado gstrico en todos los
casos, de preferencia si no han transcurrido mas de cuatro horas de la ingestin del
frmaco.
El principal antdoto es la administracin del compuesto sufhidrlico que quiz acta en
parte reponiendo las reservas de glutatin en hgado. La N-acetilcistena eficaz despus
de proporcionarla por va oral o intravenosa. La solucin oral de N-acetilcistena se
diluye con agua o bebidas no alcohlicas hasta obtener una solucin al 5 % para
consumirse en termino de una hora, luego de preparada. El frmaco se recomienda si
no han transcurrido mas de 36 horas de la ingestin del Acetaminofn, es ms eficaz antes
de 10 horas. Como primera dosis (desaturacin) se proporcionan 140 mg/kg de peso
por va oral, a la que seguirn dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas, en un total de 17
dosis. Las reacciones adversas a la N-acetilcistena se encuentran erupciones cutneas
(urticaria), nusea, vmito, diarrea y reacciones anafilactoides.
INDOMETACIONA, SULINDAC Y ETODOLAC
La indometacina introducido en 1963 para tratar artritis reumatoide y trastornos
similares.
Propiedades farmacolgicas.
La indometazina posee propiedades antiinflamatorias,
analgsicas y antipirticas y otros tipos, que incluyen gota aguda.
La indometacina
posee propiedades analgsicas, y hay datos de que acta a nivel del sistema nervioso
central y del perifrico.
Farmacocintica y metabolismo.
Despus de ingerida se absorbe en forma rpida y casi
completa por vas gastrointestinales. La concentracin mxima en plasma se alcanza en
termino de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede tardar un poco mas si el
medicamento se ingiere despus de las comidas. Las concentraciones plasmticas
necesarias para lograr efecto antiinflamatorio quiz sean menores de 1 (g/ml. La
indometazina se liga 90 % a las protenas plasmticas y tambin a los tejidos. Su

concentracin en LCR es pequea, en liquido sinovial es igual a la del plasma en trminos

de cinco horas de la administracin. Un 10 a 20 % del frmaco se excreta sin
modificaciones en orina.
Interacciones medicamentosas.
La concentracin plasmtica y la de sus metabolitos
inactivos aumentan si se administra de manera concomitante probencid.
La
indometazina no modifica los efectos de los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede
ser peligrosa proporcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de hemorragia
gastrointestinal. La indometazina antagoniza los efectos natriureticos e hipertensivos de
la furosemida; tambin puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diurticos
tiazidicos; los agentes de bloqueo (-adrenrgicos o los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina.
Aplicaciones teraputicas. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983) revisaron los datos de
investigaciones con indometazina como antiinflamatorio. Tales ensayos mostr que el
frmaco reduce el dolor, disminuye la hinchazn y la hipersensibilidad articular;
incrementa la potencia de presin manual y reduce la duracin de la rigidez matinal. Su
potencia en relacin con los salicilatos seala que es de 10 a 40 tantos mayor.
Al
incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indometazina limitan su utilidad
teraputica; no obstante los efectos son mejor tolerados si se ingiere por la noche, una
forma adecuada de aprovechar la eficacia de este frmaco, reduciendo al mnimo los
efectos adversos e indeseables, es consumir una sola dosis grande (incluso 100 mg) a la
hora de acostarse. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y aminorar la
gravedad y duracin de la rigidez matinal, hasta media maana.
La indometazina suele ser ms eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la
osteoartrosis; til para combatir la gota aguda, pero no es uricosrica.
La indometazina tiene dos usos mnimos en obstetricia y neonatologa. Puede utilizarse
como agente tocoltico para suprimir las contracciones uterinas en trabajo de parto
pretermino. Es posible controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por
persistencia del conducto arterioso. El cierre satisfactorio puede ocurrir en mas de 70 %
de los neonatos que reciben el antiinflamatorio. El tratamiento anterior esta indicado
en prematuros que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes hemodinamicamente su conducto
arterioso persistente es importante. El tratamiento con indometazina puede disminuir
la incidencia y gravedad de la hemorragia intraventricular en neonatos de bajo peso. La
limitacin principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal y se interrumpe la
administracin del frmaco si la diuresis disminuye a menos de 0.6 ml/kg/h. Las
concentraciones de indometazina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis,
trombocitopenia o hiperbilirrubinemia.

Efectos txicos. Los efectos colaterales dependen de la dosis.

Los sntomas y complicaciones gastrointestinales consisten en anorexia, nusea y dolor
abdominal. Se ha sealado lceras solas o mltiples en todas las vas gastrointestinales
superiores a veces con perforaciones y hemorragia. Tambin se han sealado casos de
pancreatitis aguda. Casi nunca se afecta el hgado, pero se han notificado casos letales
de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en SNC, es la cefalea frontal intensa que
surge en 25 a 50 % de las personas que ingieren indometazina durante largo tiempo. Es
frecuente observar mareos, vrtigo, obnubilacin y confusin mental, se han informado
depresin profunda, psicosis, alucinaciones y suicidio.
Las reacciones hematopoyticas incluyen neutropenia, trombocitopenia, anemia
aplstica. Las reacciones de hipersensibilidad se manifiestan en forma de erupciones,
prurito urticaria y, como cuadro mas grave, crisis agudas de asma. La indometazina no
debe utilizarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, personas que operan
maquinas o individuos con trastornos psiquitricos, epilepsia o mal de Parkinson. Esta
contraindicado en individuos con neuropatas o lesiones ulcerosas de estmago o
intestinos.
Sulindac
Propiedades farmacolgicas. El sulindac posee actividades antiinflamatorias no
esteroides.
El sulindac es un pro frmaco, su metabolito sulfuro es muy activo. El metabolito tiene
una potencia 500 veces mayor que el sulindac como inhibidor de la ciclooxigenasa. La
toxicidad en vas gastrointestinales es ms comn con el sulindac que con otros
antiinflamatorios no esteroides. El sulindac no altera la excrecin urinaria de
prostaglandinas, ni la funcin renal.
Farmacocintica y metabolismo. Son complejos en sulindac. En seres humanos, se
absorbe 90 % del frmaco despus de ingerido. Las concentraciones mximas en plasma
se alcanzan en termino de una hora, en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan
unas dos horas despus.
El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores adems de reacciones de
conjugacin. Es oxidado hasta sulfona y despus reducido me manera reversible a
sulfuro. Este ultimo metabolito, el que constituye la forma activa. La vida media del
propio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal variable puede durar
18 horas. El producto original y metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a
protenas plasmticas.

En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjugados.

se excretan son la sulfona y su conjugado.

Los principales que

Aplicaciones teraputicas. El silindac (Clinoril) utilizado para tratar artritis reumatoide,

osteoartrosis y espondilitis anquilosante. Buenos resultados con el contra la gota
aguda. Los efectos analgsicos y antiinflamatorios del sulindac (400 mg/da) son
similares a los que se logran con 4 g de aspirina al da; con 1 200 mg de ibuprofeno al da y
con 125 mg de indometazina al da. La dosis debe optimarse para cada enfermo, la
cantidad ms comn en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al da. Este frmaco casi
siempre se proporciona con alimentos para reducir las molestias, y ello puede retrasar la
absorcin y disminuir su concentracin en plasma. El sulindac se ha utilizado como
tocoltico.
Efectos txicos. La incidencia de efectos txicos es menor que con la indometazina, son
frecuentes las reacciones adversas. En vas gastrointestinales aunque suelen ser leves
en un 20 %. Las molestias ms frecuentes incluyen dolor abdominal y nusea. En 10 %
ocurren efectos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos, cefalea y
nerviosismo. En 5 % hay erupciones cutneas o prurito.
Etodolac
Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee actividad antiinflamatoria. Al parecer, el
frmaco es uricosrico.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido, el etodolac se absorbe con
rapidez y en grado suficiente y, en promedio, 99 % de el esta ligado a protenas
plasmticas. El hgado lo metaboliza hasta generar metabolitos que se excretan por
orina; su vida media en plasma es de siete horas.
Aplicaciones teraputicas. Una sola dosis de 200 o 400 mg de etodolac por va oral
produce analgesia postoperatoria, dura en promedio seis a ocho horas. Es eficaz en el
tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide.
Efectos txicos. Las manifestaciones ms comunes incluyen irritacin y ulceras en vas
gastrointestinales, tambin puede comprender erupciones cutneas y manifestaciones en
sistema nervioso central.
FENAMATOS

Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamatorios no esteroides, derivados del

cido N-fenilantranlico; Incluyen cidos mefenmico, meclofenmico, flufenmico,
tolfenmico y etofenmico.
La actividad biolgica de este gripo se identifico en el decenio de 1950.
Como analgsico, se ha utilizado el cido mefenmico (Ponstel) para reducir el dolor de
cuadros reumticos, las lesiones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas
musculoesquelticas y la dismenorrea. Como antiinflamatorios, l cido mefenmico y
el meclofenmato sdico (Meclomen) se utiliza en el tratamiento de la osteoartritis y
artritis reumatoide, y no se recomienda utilizar en nios o embarazadas.
Propiedades farmacolgicas. Los fenamatos poseen propiedades antiinflamatorias,
antipirticas y analgsicas. En mtodos para evaluar la analgesia, el cido mefenmico
fue el nico que posey acciones en los sistemas nerviosos central y perifrico.
Los fenamatos tienen habilidad para inhibir la ciclooxigenasa.
Propiedades framacocinticas.
De 0.5 a 2 horas despus de ingerir una sola dosis de
meclofenmato y luego de dos a cuatro horas de consumir cido mefenmico, se alcanzan
sus concentraciones mximas en plasma.
Los dos agentes poseen vidas medias plasmticas (dos a cuatro horas). La mitad de la
dosis de cido mefenmico se excreta por orina. Se sabe que 20 % del producto es
expulsado por las heces.
Efectos txicos y precauciones. Los principales efectos colaterales se sitan en el
aparato digestivo. Se manifiestan como dispepsia, puede ser intensa la diarrea y esta es
relativamente comn, as como esteatorrea e inflamacin intestinal. Un posible efecto
colateral grave en casos espordicos es la anemia hemoltica que puede ser de tipo
autoinmunitario.
Los fenamatos estn contraindicados en enfermedades de vas gastrointestinales.
TOLMETIN, KETORALAC Y DICLOFENAC
El tolmetn y el ketorolac son derivados de cido actico heteroarilico. El diclofenac es
un derivado del cido fenilactico, creado especficamente como antiinflamatorio.
Tolmetn
Es un antiinflamatorio, analgsico y antipirtico y fue introducido en 1976.

El tolmetn

causa erosiones gstricas y prolonga el tiempo de sangrado.

Farmacocintica y metabolismo. El tometn, despus de ingerido se absorbe con rapidez
y en forma completa. En termino de 20 a 60 min. despus de su ingestin, se alcanza
concentraciones mximas y la vida media en plasma es de unas cinco horas. La
acumulacin del frmaco en liquido sinovial comienza en termino de dos horas y persiste
incluso ocho horas despus de consumir una sola dosis.
El tolmetn despus de absorbido se liga ampliamente (99 %) a protenas plasmticas. Es
posible recuperar casi todo el frmaco en la orina despus de 24 horas.
Aplicaciones teraputicas. El tolmetn (tolmetn sdico) se utiliza para combatir la
osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil; tambin se ha utilizado en espondilitis
anquilosante. La dosis mxima recomendad es de 2 g/da, de manera caracterstica en
fracciones administradas con alimentos, leche o anticidos para reducir las molestias
gastrointestinales.
Efectos txicos. En 25 a 40 % de los sujetos se produce efectos colaterales, y 5 a 10 % de
los pacientes abandonan el uso del frmaco. los efectos colaterales ms habituales en
vas gastrointestinales incluyen dolor epigstrico, dispepsia, nusea y vmito como
principales manifestaciones. Se han observado ulceras gstricas y duodenal. Los
efectos colaterales en SNC comprenden nerviosismo, angustia, insomnio, somnolencia y
perturbaciones visuales.
Ketorolac
El ketorolac es un potente analgsico, pero posee solo moderada eficacia antiinflamatoria.
Propiedades farmacolgicas. El ketorolac inhibe la biosntesis de prostaglandinas; posee
actividad antipirtica, antiinflamatoria y analgsica. El ketorolac no genera tolerancia,
efectos de abstinencia ni depresin respiratoria. Posee tambin actividad
antiinflamatoria si se aplica directamente en el ojo. Inhibe la agregacin plaquetaria y
puede incitar la formacin de ulceras gstricas.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingestin o aplicacin intramuscular, el
ketorolac se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmticas mximas de 30 a
50 minutos. La biodisponibilidad despus de ingerido es de 80 % en promedio. Esta
unido casi totalmente a las protenas plasmticas y se excreta con una vida media de
eliminacin de cuatro a seis horas. La excrecin por orina comprende 90 %

aproximadamente del frmaco eliminado 60 % se excreta sin modificacin y el resto en la

forma de conjugado glucuronidado.
Aplicaciones teraputicas. El ketorolac (administrado en forma de sal trometamina,
Toradol) se utiliza contra el dolor postoperatorio en vez de los opioides y sea administra
por va intramuscular u oral. Las dosis intramusculares de 30 a 90 mg y las orales de 5 a
30 mg. El ketorolac por va oral se ha usado para combatir estados de dolor crnico.
Efectos txicos. Los efectos colaterales surgen casi con el doble de frecuencia con
ketorolac que con placebo; incluyen somnolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal,
dispepsia y nusea, as como dolor en el sitio de la inyeccin.
Diclofenac
El diclofenac es un antiinflamatorio.
Propiedades farmacolgicas. El diclofenac posee actividades analgsicas, antipirticas y
antiinflamatorias. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y su potencia mayor que la de la
indometazina, el naproxeno y otros, disminuye las concentraciones intracelulares de cido
araquidnico libre.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido el diclofenac se absorbe en forma
rpida y completa, y en plasma se alcanza concentraciones mximas en termino de dos a
tres horas. La administracin simultanea con los alimentos torna lento el ritmo de
absorcin, pero no la magnitud.
El producto se liga ampliamente a protenas plasmticas (99 %) y su vida media en plasma
es de una a dos horas. Se acumula en liquido sinovial despus de su ingestin. El
diclofenac s metaboliza en el hgado por accin de la subfamilia CYP2C del citocromo
P450, los metabolitos se excretan en orina (65 %) y en bilis (35 %).
Aplicaciones teraputicas. El diclofenac sdico (Voltaren) utilizado para el tratamiento
asintomtico a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis
anquilosante. La dosis diaria corriente es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede
ser til por breves lapsos en lesiones msculo esquelticas agudas, hombro con dolor
agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdeltoidea), dolor postoperatorio y dismenorrea.
Efectos txicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20 % de los pacientes y, en
promedio, 2 % de ellos interrumpen su uso. Los efectos en vas gastrointestinales son

los ms habituales; hemorragia, lcera o perforacin de pared intestinal. Los

incrementos de aminotransferasa suelen ser reversibles. En las primeras ocho semanas
de proporcionar diclofenac, hay que evaluar las actividades de la aminotransferasa e
interrumpir el uso del frmaco si persisten cifras anormales. Otras respuestas adversas
incluyen efectos en SNC, erupciones cutneas, reacciones alrgicas, retencin de lquidos
y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastornos de funcin renal. No se recomienda
usarlo en nios, ni en mujeres que amamantan o embarazadas.
DERIVADOS DEL CIDO PROPIONICO
Los derivados del cido arilpropinico constituyen un grupo de antiinflamatorios no
esteroides tiles y eficaces.
Las indicaciones par utilizar derivado del cido propinico incluyen el tratamiento
asintomtico de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis
gotosa aguda; se le usa como analgsicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en la
dismenorrea primaria (cuadro 27-3)
Los derivados del cido propinico son similares a la aspirina para tratar signos y sntomas
de artritis reumatoide y osteoartritis. En personas con la primera enfermedad, se
advierte disminucin de la hinchazn articular, el dolor y la duracin de la rigidez matinal.
El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del cido propinico. El naproxen
tiene una vida media ms larga que los dems frmacos con los que guarda semejanza
estructural y funcional, este fenmeno puede proporcionarse dos veces al da. El
oxaprozina posee una vida media larga y puede administrarse una vez al da.
Propiedades farmacolgicas. Las propiedades farmacodinmicas de los derivados del
cido propinico no difieren de manera significativa. Todos son inhibidores eficaces de
la ciclooxigenasa aunque se advierte notable variacin en su potencia. Por ejemplo,
naproxeno es unas 20 veces ms potente que la aspirina, en tanto que ibuprofeno,
fenoprofeno y aspirina son equipotentes como inhibidores de la ciclooxigenasa. Todos
modifican la funcin plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. Algunos derivados
del cido propinico poseen notables efectos inhibidores de la funcin de
leucocitos. Todos son antiinflamatorios eficaces, analgsicos y antipirticos en seres
humanos, y pueden causar efectos adversos en vas gastrointestinales de seres humanos.
Cuadro 27 3 Derivados de cido propinico; presentacin disponible y
recomendaciones para la teraputica antiinflamatoria
Nombre Nombre

Presen- Dosis usuales

genrico comercial

tacin antiinflamatoria

Ibuprofeno Motril
tabletas 400mg 3 a 4
veces al da
Naproxeno Naproxen
tabletas 250 a 500 mg
dos veces al da
Naproxeno sdico Naproxen
tabletas 275 a 550 mg
dos veces al da
Fenoprofeno Nalfon
tabletas 300 a 600 mg
cpsulas 3 a 4 veces al da
Ketoprofeno Orudis
cpsulas 150 a 300 mg
3 a 4 veces al da
Flurbiprofeno Ansiad
tabletas 50 a 75 mg
un vez al da
Oxaprozina Daypro
tabletas 600 a 1 200 mg
una vez al da
En estudios clnicos los pacientes prefirieron naproxen por la analgesia y el alivio de la
rigidez matinal. Efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno y le siguieron en
frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno.
Interacciones medicamentosas. Las posibles interacciones adversas y de inters
particular con los derivados del cido propinico son enormes avidez para la albmina en
plasma. No altera los efectos de los hipoglucemiantes ni de la warfarina. Dichos
medicamentos alteran la funcin plaquetaria o puede causar lesiones de vas
gastrointestinales.
Ibuprofeno
El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800 mg del frmaco.
En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse dosis diarias incluso de 3 200
mg en fracciones, aunque la dosis total habitual es de 1 200 a 1 800 mg. Para dolor leve
o moderado, el de la dismenorrea primaria, la dosis es de 400 mg cada cuatro a seis horas.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido, ibuprofeno se absorbe con
rapidez, y en una a dos horas se advierten sus concentraciones mximas en plasma. La
vida media en plasma es de unas dos horas.
Se liga ampliamente a protenas plasmticas (99 %) Pasa lentamente al interior de los

espacios sinoviales.
La excrecin del ibuprofeno es rpida y completa. Mas de 90 % de la dosis ingerida se
excreta por la orina en forma de metabolitos y sus conjugados.
Efectos txicos. 10 a 15 % de los enfermos no toleran el frmaco.
Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a 15 % y los ms comunes son
dolor epigstrico, nusea, pirosis y sensacin de distensin de vas gastrointestinales.
Otros efectos colaterales menos frecuentes e incluyen trombocitopenia, lesin cutnea,
cefalea, mareos y visin borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopa toxica, retencin de
liquido y edema.
No se recomienda ibuprofeno en embarazadas ni en mujeres que amamantan.
Naproxeno
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido naproxeno se absorbe en su
totalidad. Las concentraciones mximas en plasma se obtienen en termino de dos a
cuatro horas. La absorcin puede acelerarse por el suministro concomitante de
bicarbonato de sodio o reducirse por el consumo de oxido de magnesio o hidrxido de
aluminio. La vida media en plasma es de unas 14 horas cifra que aumenta dos tantos en
ancianos, motivo de hacer ajustes de la dosis.
Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo en la orina.
El naproxeno se liga en una forma casi total (99 %) a las protenas plasmticas despus de
dosis teraputicas. El medicamento cruza la placenta y aparece en la leche materna, a
razn de 1 % de la concentracin plasmtica de la madre.
Efectos txicos. Efectos colaterales en vas gastrointestinales y SNC son casi igual a la
indometazina. Las complicaciones gastrointestinales han variado desde dispepsia
relativamente leve, molestias gstricas y pirosis, hasta nuseas, vmito y hemorragia
gstrica. Los efectos adversos en SNC varan desde somnolencia, cefalalgia, mareos y
sudacin hasta fatiga, depresin y ototoxicidad. Menos frecuentes estn prurito y
diversos problemas dermatolgicos, ictericia, deficiencia de la funcin renal, edema
angioneurtico, trombocitopenia y agranulocitosis.
Fenoprofeno
Farmacocintica y metabolismo. El fenoprofeno ingerido se absorbe con rapidez de
manera incompleta (85%). La presencia de alimento en l estomago retarda la
absorcin y disminuye las concentraciones mximas en plasma, se alcanzan casi en

termino de dos horas.

Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total (99%) a la albmina
plasmtica. Es metabolizado en forma extensa (>90 %) y excretado casi completamente
por orina. La vida media es de casi tres horas.
Efectos txicos. Los efectos adversos con mayor frecuencia en el tubo digestivo son del
15 % y se advierten molestias abdominales y dispepsia. Otros efectos adversos incluyen
erupciones cutneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como tinnitus, mareos,
lasitud, confusin y anorexia.
Ketoprofeno
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido, el ketoprofeno se absorbe en
forma rpida y en termino de una a dos horas se alcanzan concentraciones mximas en
plasma. Se liga ampliamente a protenas plasmticas (99 %) y su vida media en plasma
es de unas dos horas; se conjuga con cido glucurnico en hgado y el conjugado se
excreta por orina.
Efectos txicos. En un 30 % de los pacientes se han observado dispepsia y otros efectos
adversos en vas gastrointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes que
aspirina; los efectos adversos disminuyen si se consume el frmaco junto con leche,
alimentos o anticidos. El ketoprofeno puede ocasionar retencin de lquidos y mayores
concentraciones plasmticas de creatinina.
Flurbiprofeno
Las propiedades farmacolgicas, indicaciones teraputicas y efectos adversos del
flurbiprofeno son similares a las de otros derivados antiinflamatorios del cido
propinico. Despus de ingeridos, se absorbe adecuadamente y en termino de una a
dos horas se logran concentraciones plasmticas mximas; su vida media en plasma es de
unas seis horas.
Oxaprozina
El oxaprozina tiene la caracterstica peculiar de que puede ser proporcionado una vez al
da. Sus otras propiedades son semejantes a los de los dems derivados del cido
mencionado.
Despus de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera adecuada y en termino de tres a

seis horas se alcanzan concentraciones plasmticas mximas.

60 horas y aumenta con la edad.

Su vida media es de 40 a

PIROXICAM
El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una clase de cidos enlicos con
propiedades antiinflamatorias, analgsicas y antipirticas. Puede ser mejor tolerado que
la aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxicam es su vida media larga
que permite administrar una sola dosis al da.
Propiedades farmacolgicas. Antiinflamatorio eficaz y su potencia son casi igual a la de
la indometazina como inhibidor de la sntesis de prostaglandinas in vitro. Bloquea la
activacin de neutrfilos incluso en presencia de productos de la ciclooxigenasa;
mecanismo de accin antiinflamatoria propio del piroxicam, est la inhibicin de la
proteoglucanasa y de la colgena en cartlago. El piroxicam posee efectos antipirticos y
analgsicos, el frmaco ocasiona erosiones del estomago y prolonga el tiempo de
hemorragia.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de ingerido, el piroxicam se absorbe
completamente y en termino de dos a cuatro horas se logran sus concentraciones
mximas en plasma. Los alimentos o los anticidos no modifican la rapidez ni la
magnitud de la absorcin. Hay recirculacin entero heptica del frmaco y las cifras de
vida media en plasma han sido variables; una concentracin media al parecer es de 50
horas.
Despus de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a protenas plasmticas (99 %);
en estado de equilibrio dinmico (despus de 7 a 12 horas) son aproximadamente iguales
las concentraciones del frmaco en plasma y en liquido sinovial. Menos de 5 % del
producto se excreta por la orina sin modificaciones.
Aplicaciones teraputicas. El piroxicam (feldene); para usarlo contra artritis reumtica y
osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces en dos fracciones. Se necesitan
un periodo de uno a 12 das para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinmico. Se
le ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, trastornos msculo
esquelticos agudos, dismenorrea, dolor postoperatorio y gota aguda.
Efectos txicos.
La dosis recomendada del frmaco es de 7.5 mg una vez al da en osteoartritis y, en casos

graves, cabe aumentarla a 15 mg; la dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 15

mg una vez al da.
Otros oxicam
En investigacin otros derivados de oxicam, varios pro frmacos del piroxicam
(ampiroxicam, droxicam y pivoxicam). Estos medicamentos son absorbidos
adecuadamente despus de ingerirlos, pero alcanzan concentraciones plasmticas
mximas despus del lapso propio del piroxicam. Otros derivados en estudio incluyen
lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam.
El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se utiliza en el tratamiento de enfermedades
reumticas e inflamatorias incluso la osteoartritis. Se liga a protenas plasmticas 99
%. La vida media es de unas 70 horas, la eliminacin metablica se lleva a cabo en el
hgado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-glucuronidatos. Las concentraciones
mximas que se logran en liquido sinovial no alcanzan 33 % de las plasmticas y se
producen unas 20 horas despus de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual
del tenoxicam es de 20 mg/da. La toxicidad es semejante a la causada por piroxicam.
Nabumetona
La nabumetona es un antiinflamatorio indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide
y la osteoartritis con una incidencia relativamente baja de efectos adversos. La dosis
habitual es de 1 000 mg una vez al da. El frmaco es eficaz en el tratamiento a corto
plazo de lesiones en tejidos blandos.
Propiedades farmacolgicas. La nabumetona es un inhibidor dbil de la ciclooxigenasa
in vitro, pero es un antiinflamatorio activo con actividades antipirticas y analgsicas.
Farmacocintica y metabolismo. La nabumetona se absorbe con rapidez y es
transformada en hgado a uno o ms metabolitos activos; y su vida media es de casi 24
horas.
Efectos txicos. Los efectos adversos de nabumetona incluyen molestias en ileon y
colon, erupciones cutneas, cefalalgia, mareos, pirosis, tinnitus y prurito
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA
Estos frmacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona;
la fenilbutazona, si bien no es un frmaco de primera eleccin, si es l ms importante

desde el punto de vista teraputico en tanto que no se usan ya antipirina, dipirona ni

aminopirina.
Fenilbutazona
Inducida en 1949 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares; constituye un
antiinflamatorio eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo.
Propiedades farmacolgicas. los efectos antiinflamatorios son semejantes a los de los
salicilatos, toxicidad diferida en grado notable; la fenilbutazona causa agranulocitosis.
Efectos antipirticos y analgsicos. No se ha estudiado extensamente en seres
humanos. Por su toxicidad, no debe utilizarse de modo sistemtico como analgsico ni
como antipirtico.
Efectos uricosurico. A dosis de unos 600 mg/da, la fenilbutazona genera efecto
uricosurico leve. Las concentraciones pequeas inhiben la secrecin tubular del cido
mencionado y hace que se retenga. La sulfinpirazona, un congnere, es un uricosurico
mucho mas eficaz y es til en el tratamiento de la gota crnica.
Efectos en el agua y los electrolitos. La fenilbutazona ocasiona retencin notable de
sodio y cloruro; puede ocurrir edema. No cambia la excrecin de potasio. El volumen
plasmtico suele aumentar incluso 50 % y como consecuencia, en sujetos que reciben el
frmaco, han surgido a veces descompensacin cardiaca y edema pulmonar agudo.
Farmacocintica y metabolismo.
La fenilbutazona se absorbe en forma rpida y
completa en vas gastrointestinales. Despus de dosis teraputicas, mas de 98 % del
medicamento se liga a protenas plasmticas. La vida media en plasma es muy larga, de
50 a 65 horas.
La oxifenbutazona, uno de sus metabolitos posee actividades antirreumticas y de
retencin de sodio similares a las del original. Se liga ampliamente a protenas
plasmticas y su vida media en plasma es de varios das.
Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede desplazar de su sitio de unin a
protenas plasmticas a otros antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes
orales, sulfonamidas y otros frmacos. Mayor riesgo de hemorragia si se administra de
modo concomitante fenilbutazona y warfarina.
Efectos txicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbutazona y en 10 a 45 % surge
algn efecto adverso. Los efectos adversos con mayor frecuencia comprenden nuseas,

vmitos, molestias epigstricas y erupciones cutneas. Adems, hay retencin de agua y

electrolitos, y formacin de edema.
Los efectos adversos ms graves incluyen ulcera pptica con hemorragia o perforacin,
enfermedad del suero, estomatitis ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplstica,
leucopenia y agranulocitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes, en
especial por anemia aplstica y agranulocitosis.
Es importante vigilar con enorme cuidad al paciente que recibe fenilbutazona y hace
estudios hemticos frecuentes. El frmaco debe administrarse solo por lapsos breves
que no excedan de una semana. Indicar a la persona que interrumpa el uso del frmaco
y se comunique inmediatamente con l medico cuando aparece fiebre, faringitis u otras
lesiones de la boca, erupciones cutneas, prurito, ictericia, incremento de peso o
melena. El frmaco esta contraindicado en sujetos con hipertensin, disfuncin cardiaca,
renal o heptica, antecedentes de ulcera pptica, discrasias sanguneas o hipersensibilidad
al medicamento. Los efectos txicos son ms intensos en ancianos. No es conveniente
su administracin en nios menores de 14 aos de edad.
Aplicaciones teraputicas. En la actualidad, la fenilbutazona no se considera el frmaco
mas indicado en trastorno alguno, a veces es usado para combatir la gota aguda, y en
artritis reumatoide. La fenilbutazona debe utilizarse solo despus de comprobar la
ineficacia de otros medicamentos y ello nicamente luego de una consideracin cuidadosa
de los riesgos que entraa su consumo en comparacin con las ventajas que tienen para el
enfermo.
Oxifenbutazona
Retirado este producto del mercado
Antipirina y aminopirina
Se utilizaron como analgsicos, antipirticos y antiinflamatorios. El proporcionar
aminopirina a seres humanos disminuy sensiblemente despus de identificar la toxicidad
en medula sea y la agranulocitosis que podran ser mortales, y tambin dejo de usarse la
antipirina.
OTROS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
Apazona

Es un compuesto no esteroide con propiedades antiinflamatorias, analgsicas y

antipirticas, inhibidor dbil de la ciclooxigenasa. Es un potente uricosurico, til para
tratar la gota aguda.
Despus de la administracin oral, la apazona se absorbe en forma rpida y casi completa
en vas gastrointestinales y cuatro horas mas tarde se alcanzan concentraciones mximas
en plasma. Se liga extensamente a protenas plasmticas y su vida media biolgica es de
20 a 24 h. Penetra lentamente en l liquido sinovial. En 65% del medicamento se
excreta sin modificaciones por la orina.
La apazona es tolerada de manera adecuada. En 3 % de los enfermos, surgen efectos
adversos leves en vas gastrointestinales como nusea, dolor epigstrico y dispepsia, y
tambin erupciones cutneas; hay una menor frecuencia en sistema nervioso central
como cefalea y vrtigo.
La apazona bloquea a la ciclooxigenasa es mucho menos activa que otros
antiinflamatorios no esteroides.
Se ha utilizado en la teraputica de la artritis rumatoide, osteoartritis y gota. La dosis
usual es de 1 200 mg/da (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como
frmaco de sostn; los ancianos deben recibir dosis menores. En el tratamiento de la
gota aguda, se administra el primer da una dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a
la que seguirn dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis aguda;
dosis diarias de sostn de 1 200 mg hasta la desaparicin de los sntomas.
La nimesulida se absorbe en forma rpida y extensa (concentraciones plasmticas
mximas surgen en cuestin de una a cuatro horas). Se liga extensamente a protenas
plasmticas (>95%). La vida media es de casi tres horas.
La nimesulida es til sobre todo en individuos con hipersensibilidad alrgica a la aspirina o
a antiinflamatorios no esteroides.
ANTAGONISTAS DE LA FORMACIN Y ACCIN DE LEUCOTRIENOS
Casi todos los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la actividad de la ciclooxigenasa
sin aminorar la generacin de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa. Estas
ltimas sustancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio de muy diversos
efectos como contractilidad de msculo liso (LTC4, LTD4 LTE4); agregacin,
desgranulacin y quimiotaxia de neutrfilos (LTB4); permeabilidad vascular (LTC4, LTD4
LTE4) y en los linfocitos (LTB4).
Se han sintetizado cuando menos nueve antagonistas de receptores de leucotrienos para
administracin oral o por inhalacin. Casi todos son antagonistas competitivos.
SALES DE ORO

El oro en forma elemental se ha utilizado como antiprurtico para aliviar el escozor en la

palma de la mano. En la actualidad, las sales de oro se utilizan para tratar la artritis
reumatoide y casi siempre se las reserva para sujetos con enfermedad progresiva que no
han obtenido alivio satisfactorio con antiinflamatorios no esteroides. Dicho tratamiento
suele iniciarse con sales de oro que si bien pueden ser beneficiosas causan toxicidad con
enorme frecuencia.
Propiedades qumicas. Los preparados importantes de oro son compuestos en que el
metal se uni al azufre.
Propiedades farmacolgicas. Los compuestos de oro suprimen o evitan pero no curan la
artritis y la sinovitis experimentales causadas por diversos agentes infecciosos y
qumicos. Los compuestos poseen mnimos efectos antiinflamatorios y ocasionan
nicamente una reduccin gradual de los signos y los sntomas de la inflamacin que
acompaan a la artritis reumatoide. En sujetos que reciben sales de oro, a menudo se
han observado menores concentraciones de factor reumatoide y de inmunoglobulina.
Absorcin, distribucin y eliminacin. Aurotioglucosa y aurotiomalato sdico. Los dos
compuestos son los ms liposolubles, se absorben con rapidez, y en dos a seis horas se
alcanzan sus valores despus de la administracin oral. En el comienzo de la
teraputica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se localiza en sangre, se liga
primariamente (95%) a la albmina. La concentracin en lquido sinovial al final llega a
ser la mitad de la observada en plasma. Con el tratamiento ininterrumpido, la
concentracin de oro en la membrana sinovial y articulaciones afectadas es unas 10 veces
mayor de la detectada en msculo estriado, hueso o grasa. Tambin se identifican
depsitos de oro en macrfagos de muchos tejidos, as como en el epitelio tubular
proximal, tbulos seminferos, hepatocitos y clulas de corteza suprarrenal.
Las propiedades farmacocinticas del oro son complejas y varan con la dosis y duracin
del tratamiento. La vida media plasmtica es de unos siete das en el caso de una dosis
de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la vida media y puede observarse los valores
semanas o meses despus de tratamiento duradero. Luego que se termina el
tratamiento es posible detectar la excrecin de oro por orina incluso durante un ao a
pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta llegar a cantidades
normales nfimas en 40 a 80 das. La excrecin de oro es renal (60 a 90 %) y por heces
(10 a 40 %). Los agentes sulfhidrilicos como dimercaprol, penicilamina y N-acetilcisteina
intensifican la excrecin de oro.
Auranofin. Compuesto de oro ms hidrfobo que se absorbe con mayor facilidad

despus de la administracin oral. Las concentraciones del oro en plasma son

proporcionales a las dosis dadas y se producen despus de ocho a 12 semanas de
tratamiento. Las dosis teraputicas de este frmaco (6 mg/da). Despus de
interrumpir la teraputica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos 80 das. El
auranofin se excreta de modo predominante por las heces.
Efectos txicos. Los efectos txicos ms frecuentes del uso teraputico de las sales de
oro se manifiestan en piel y mucosas, casi siempre de la boca . Dichos efectos,
claramente dependientes de la dosis, no guardan relacin precisa con la concentracin de
oro en plasma. Las reacciones cutneas varan en intensidad desde eritema simple hasta
dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las mucosas abarcan estomatitis,
faringitis, traqueitis, gastritis, colitis y vaginitis; es bastante comn la glositis. En piel y
mucosas, sobre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentacin gris azulosa
(crisiasis).
En 5 a 10% de personas que reciben sales de oro, tal vez se afecte la funcin de
riones. Durante el tratamiento, en mas de la mitad de los enfermos hay proteinuria
transitoria y leve. En 1 a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematuria
microscpica. Adems, aparece nefrosis inducida por oro y la lesin predominante es la
glomerulonefritis membranosa, la cual suele ser reversible.
Pueden surgir discrasias sanguneas graves. Se observa en 1% trombocitopenia,
consecuencia de los efectos del frmaco en medula sea. Se observan tambin
leucopenia, agranulocitosis y anemia aplsica, y esta ultima es infrecuente pero suele ser
letal.
El auranofin se tolera mejor, son menores la frecuencia e intensidad de los efectos
adversos mucocutneos y hematolgicos.
Las sales de oro causan a veces otras reacciones toxicas importantes que incluyen
encefalitis, neuritis perifrica, hepatitis, infiltrados pulmonares y crisis nitritoides
(vasomotoras) son poco frecuentes.
Medidas precautorias y tratamiento. l mdico debe explotar en forma regular piel,
mucosa de boca y vestbulo, orina y sangre y plaquetas en sangre. En clnicas de
tratamiento de artritis, se acostumbra iniciar la teraputica con dosis pequeas de oro,
aumentndolas poco a poco. Los efectos adversos no son eliminados con este
procedimiento. De aparecer una reaccin adversa, se interrumpe el tratamiento hasta
que desaparezca por completo. Si se trata de una erupcin o una estomatitis, cabe
administrar antibiticos y glucocorticoides.
La dosis de sostn debe ser de 66 a 75 % de la planeada, muchos expertos han decidido no
utilizar de nuevo los frmacos una vez que ha surgido la toxicidad.

Si aparece reaccin intensa a las t

del cuadro artrtico. Suelen detener, por lo menos temporalmente, la evolucin de la
enfermedad en articulaciones afectadas; evitan las crisis en articulaciones indemnes;
mejoran la potencia de presin y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de
eritrosedimentacin y los valores anormales de glucoprotenas y fibringeno
plasmtico. No deben utilizarse en casos leves, brindan poco beneficio s la enfermedad
esta avanzada.
La dosis usual es de 10 mg de aurotioglucosa o aurotiomalato sdico, en la primera
semana como dosis de prueba para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera
semana. Despus de esta fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50 mg
(aurotiomalato sdico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que la dosis acumulativa llega a 1 g.
En el saso de la teraputica a base de frmacos orales contra la artritis reumatoide activa,
la dosis diaria es de 3 a 6 mg de auranofin, que se administra en una dosis fracciones,
algunos pacientes necesitan 9 mg al da en tres dosis.
Esta dosis mayor no debe usarse
hasta que se hayan proporcionado durante seis meses dosis menores, y se interrumpir la
teraputica despus de tres meses adicionales si la reaccin o mejora no son adecuadas.
La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide juvenil, reumatismo
palindrmico, artritis psorisica, sndrome de Sjgren, lupus eritematoso no diseminado y
pnfigo.
Contraindicaciones. La auroterapia esta contraindicada en personas con enfermedad
renal, disfuncin heptica o con antecedente de hepatitis infecciosa o trastornos
hematolgicos. El auranofin no debe proporcionarse despus de que surgieron varios
trastornos adicionales inducidos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante
y dermatitis exfoliativa. Estn contraindicados en embarazadas o en quienes
amamantan a un nio. Las personas que en fechas recientes fueron sometidas a
radioterapia no deben recibir oro por su accin depresora en tejido
hematopoytico. Contraindicado el uso de antipaldicos, inmunosupresores,
fenilbutazona u oxifenbutazona por la capacidad que tienen dichos frmacos de ocasionar
discrasia sangunea. Otras contraindicaciones es en urticaria, eccema y colitis.
OTROS FRMACOS CONTRA LA ARTRITIS REUMATOIDE
Adems de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro, se utilizan otros
medicamentos para tratar la artritis reumatoide; incluyen compuestos inmunosupresores
(ejem., ciclosporina, azatiopirina y el antagonista de cido flico metotrexato),
glucocorticoides, penicilamina e hidroxicloroquina. Con excepcin de glucocorticoides,

sulfasalazina y quiz metotrexato, los frmacos mencionados no tienen efectos

antiinflamatorios ni analgsicos. Sus acciones teraputicas se manifiestan semanas o
meses despus de iniciado el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a
regmenes teraputicos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflamatorios no
esteroides.
Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejora impresionante de los sntomas, pero no
detienen la evolucin de la artritis reumatoide. Los inmunosupresores a veces alivian la
inflamacin articular, pero cada uno de ellos posee toxicidades importantes y
peculiares. El metotrexato al parecer es particularmente til como teraputica de
segunda eleccin en la artritis. La ciclosporina es eficaz pero su uso por lo regular
conlleva el peligro de nefrotoxicidad.
No se conocen los mecanismos de accin de hidroxicloroquina y penicilamina, pero son
alternativas eficaces y de las sales de oro en el tratamiento con enfermedad temprana,
leve y no erosiva.
La hidroxicloroquina antipaldicas, peligro de que surja lesin retiniana irreversible. El
peligro de depsitos en cornea y toxicidad ocular al parecer es menor con la
hidroxicloroquina que con la cloroquina en las dosis antirreumticas usuales (200 a 400
mg/da).
FRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA
La crisis aguda de gota es resultado de una reaccin inflamatoria a los cristales de urato
sdico, que se depositan en tejidos articulares. La respuesta inflamatoria entraa
infiltracin local por granulocitos, que engloban por medio de fagocitosis a los cristales de
urato. La produccin de cido lctico es grande en tejidos sinoviales y en leucocitos que
intervienen en el proceso inflamatorio, lo cual facilita la disminucin local de pH; esto
estimula el mayor deposito de cido rico.
Varias estrategias teraputicas se utilizan para combatir las crisis de gota. Los frmacos
uricosricos intensifican la excrecin de cido rico y con ello aminoran las
concentraciones de dicho metabolito en plasma. La colquicino, a pesar de que su uso
suele acompaarse de efectos txicos, es especficamente eficaz en gota. El alopurinol
es un inhibidor selectivo de las fases terminales de la biosntesis de cido rico. Las
prostaglandinas pueden intervenir en el dolor y la inflamacin, con antiinflamatorios no
esteroides diferentes de los salicilatos se logra alivio sintomtico.
Colquicina.
La colquicina es un antiinflamatorio singular selectivo solo contra la artritis gotosa.

La colquicina es un alcaloide de Colchicum autumale.

en 1820 por Pelletier y Caventou.

El alcaloide colquicina fue aislado

Propiedades farmacolgicas. El efecto antiinflamatorio de la colquicina en la artritis

gotosa aguda es relativamente selectivo y propio de este trastorno, no es analgsica ni
alivia el dolor de otros tipos.
La colquicina es un frmaco antimictico..
Efectos en la gota. La colquicina no influye en la excrecin renal de cido rico ni en su
concentracin en sangre. Inhibe la migracin de granulocitos hacia el rea inflamada y
disminuye la actividad metablica y fagoctica de dichas clulas; ello a su vez aminora la
liberacin de cido lctico.
Los neutrfilos expuestos a cristales de urato ingieren a estos ltimos y producen una
glucoprotena que tal vez sea el agente causal de la artritis gotosa aguda.
Efectos en la divisin celular. La colquicina detiene la divisin celular in vitro e in
vivo. La deteccin se hace en la metafase al no formarse el huso. Las primeras en ser
afectadas son las clulas con las tasas mximas de divisin. Las concentraciones
aumentadas pueden evitar que las clulas inicien la mitosis y a menudo mueren. La
accin anterior tambin es caracterstica de los alcaloides de la Vinca (vincristina y
vinblastina), la podofilotoxina y la griseofulvina.
Otros efectos. La colquicina inhibe la liberacin de grnulos histaminforos de las
clulas cebadas; la secrecin de insulina de clulas beta de islotes pancreticos y el
movimiento de grnulos de melanina en los melanoforos.
La colquicina tambin disminuye la temperatura corporal; aumenta la sensibilidad a los
medicamentos depresores del sistema nervioso central; deprime la actividad del centro
respiratorio; intensifica la raccin a los agentes simpaticomimticos; contrae los vasos
sanguneos, e induce hipertensin por estimulacin vasomotora central.
Farmacocintica y metabolismo. Despus de la administracin oral, la colquicina se
absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se detectan concentraciones mximas en plasma. El
medicamento se identifica en leucocitos y en orina nueve das despus de una sola dosis
intravenosa.
La colquicina s metaboliza hasta dar una mezcla de compuestos in vitro; gran parte del
medicamanto se excreta por las heces; el 10 a 20 % de personas normales, se excreta por
orina. En individuos con hepatopata, disminuye la captacin y eliminacin de la
colquicina por hgado y una fraccin mayor de ellas se excreta por orina.
Efectos txicos. Los efectos colaterales ms comunes manifiestan la accin de la
colquicina en las clulas epiteliales en proliferacin rpida de vas gastrointestinales y, en

particular, del yeyuno. Las manifestaciones ms frecuentes y tempranas de este tipo

que aparecen por sobre dosificacin del frmaco son nusea, vmito, diarrea y dolor
abdominal; para evitar toxicidad mas grave, hay que interrumpir el consumo del
medicamento.
La intoxicacin aguda por colquicina se manifiesta por gastroenteritis hemorrgica, dao
vascular extenso, nefrotoxicidad depresin muscular y parlisis ascendente del sistema
nervioso central.
La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida pronto por leucocitosis. El
sitio de accin al parecer es directamente la medula sea. La administracin por largo
tiempo conlleva moderado riesgo de agranulocitosis, anemia aplstica, miopa y alopecia;
tambin se ha descrito azoospermia.
Aplicaciones teraputicas. La colquicina produce alivio impresionante de las crisis agudas
de gota. Utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota.
Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la colquicina en termino de horas
de haber comenzado la crisis, menos de 5 % de los pacientes no obtienen alivio con
ello. El dolor la hinchazn y el rubor cede en termino de 12 horas y desaparece por todo
en cuestin de 48 a 72 horas.
Se han utilizado una sola dosis de 2 mg diluida en 10 a 20
ml de solucin de cloruro de sodio al 0.9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg.
l mdico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina a personas de avanzada edad y
tambin en sujetos con enfermedades de corazn, riones o vas gastrointestinales.
Aplicaciones profilcticas. En personas con gota crnica, la colquicina tiene utilidad
como profilctico, especialmente si las crisis se repiten con frecuencia.
La dosis profilctica de colquicina depende de la frecuencia e intensidad de las crisis
previas. Puede bastar una dosis oral incluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana,
pero en algunos se necesitan dosis de 1.8 mg al da.
La colquicina en administracin diaria es til para evitar las crisis de fiebre mediterrnea
familiar (poliserositis paroxstica familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis. El frmaco
beneficia a individuos con cirrosis biliar primaria. Se ha utilizado para combatir diversas
dermatosis, incluidas soriasis y sndrome de Behet.
Alopurinol
Es eficaz para tratar la hiperuricemia primaria de la gota y la hiperuricemia generada por
cuadros hematolgicos o administracin de antineoplsicos. A diferencia de los
uricosricos que intensifican la excrecin renal de cido rico, el alopurinol inhibe las
etapas terminales de la biosntesis de dicho metabolito.
El alopurino retrasa la inactivacion de la mercaptopurina por la xantinooxidasa y aminora

la concentracin plasmtica y la excrecin renal de cido rico.

Propiedades farmacolgicas.
El alopurinol, un anlogo de la hipoxantina.
En seres humanos, el cido rico se forma mas bien por la oxidacin de la hipoxantina y la
xantina catalizada por xantina oxidasa. La aloxantina, el metabolismo del alopurinol es
un inhibidor no competitivo de la enzima; la formacin persistencia duradera en tejidos
explica la actividad farmacolgica del compuesto.
En caso de no haber alopurinol, el contenido de purina en orina comprende casi
exclusivamente cido rico. Durante la teraputica con dicha sustancia, las purinas en
orina se dividen en hipoxantinas, xantinas y cido rico. Cada una tiene solubilidad
independiente y por ello disminuye la concentracin de cido rico en plasma sin exponer
a vas urinarias a la carga excesiva de dicho metabolito y, de este modo, a la posible
formacin de clculos. Al disminuir la concentracin de cido rico en plasma por
debajo de su limite de solubilidad, el alopurino facilita la disolucin de los tofos y evita que
surja o evolucione artritis gotosa crnica. Con el prcticamente desaparecen la
posibilidad de que se forme clculos de cido rico y, con ello, la aparicin de neuropata.
Farmacocintica y metabolismo.
El alopurino se absorbe con relativa rapidez despus
de su ingestin y en trminos de 30 a 60 min. se alcanzan concentraciones plasmticas
mximas. En promedio 20 % se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 horas tal vez
en la forma de, medicamento no absorbido. El alopurinol se elimina rpidamente del
plasma con una vida media de dos a tres horas. Por la orina se excreta sin cambios
menores del 10%.
La aloxantina se excreta lentamente por la orina. La vida media
plasmtica de la aloxantina es de 18 a 30 horas en sujetos con funcin renal normal.
El alopurino y su metabolito aloxantina se distribuyen en el agua tisular total, con
excepcin del encfalo, su concentracin es 33 % de la observada en otros tejidos.
Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida media del probenecid e
intensifica su efecto uricosurico, este ultimo incrementa la eliminacin de la aloxantina;
alopurinol interfiere en la inactivacion de otros frmacos por el hgado, incluidos los
anticoagulantes.
Aplicaciones teraputicas. El alopurinol se expende en aplicacin oral y constituye una
teraputica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la secundaria propiedad
de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras discrasias hemticas.
El alopurinol esta contraindicado en personas con grave efectos adversos o erupciones por
hipersensibilidad al medicamento, mujeres que lactan y nios.
En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas crnicas graves que se

caracterizan por uno o ms de los cuadros siguientes: neuropata gotosa, depsitos

tofaceos, clculos renales de uratos, disminucin de la funcin renal o hiperuricemia no
controlada fcilmente con uricosricos.
Con la teraputica se intenta reducir las concentraciones de cido rico en plasma a
menos de 6 mg/dl (equivalente a 360 M). Es importante la administracin durante la
crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se har a bajas dosis para reducir al
mnimo el peligro de desencadenar las crisis comentadas. Se recomienda el uso
profilctico concomitante de colquicina durante los primeros meses de administrar el
alopurinol. La ingestin de lquidos mayor de 2 litros; se prefiere que la orina sea
levemente alcalina. Despus de una dosis diaria inicial de 100 mg, siguen incrementos
de 100 mg a intervalos semanales hasta llegar a un mximo de 800 mg/da. La dosis
usual de sostn para adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota leve, y de
400 a 600 mg para quienes tienen gota tofcea moderadamente intensa. Las dosis
diarias mayores de 300 mg deben dividirse en fracciones.
El alopurinol tambin se administra con fines profilcticos para disminuir la hiperuricemia
y evitar l deposito de uratos o clculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros
canceres, y en particular despus de teraputica antineoplsica o en
radiacin. Conviene proporcionar una dosis de 600 a 800 mg/da durante dos a tres das
junto con una ingestin abundante de liquido.
Tambin aumenta el peligro de supresin de medula sea cuando se administra alopurino
junto con citotxicos.
Efectos txicos. El alopurinol es tolerado. Los efectos adversos ms frecuentes
reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o aos despus de haber
ingerido el frmaco.
La reaccin cutnea que causa el alopurinol es una erupcin pruriginosa, eritematosa o
maculopapular, a veces es exfoliativa, urticariana o purprica. Tambin se observan
fiebre, malestar y mialgias; aproximadamente en 3 % de los individuos con funcin renal
normal.
Las reacciones infrecuentes estn la leucopenia o la leucocitosis transitoria con eosinofilia,
hepatomegalia y disfuncin renal progresiva.
FRMACOS URICOSURICOS
Estos intensifican la velocidad de excrecin de cido rico. Quiz no haya otra clase de
frmacos en los que las observaciones en forma integral sean tan incongruentes y, a veces
contradictorias; ello es consecuencia de la complejidad de los mecanismos de transporte.
En los seres humanos, el cido rico se resorbe de modo predominante y la cantidad casi

siempre es de 10 % de la filtrada.
El urato en el lquido tubular se intercambia por un
anin orgnico o inorgnico que se desplaza en direccin contraria. Los uricosricos si
se encuentran en el interior del tbulo, compiten por el urato por los transportadores en
dicho borde e inhiben su resorcin, valindose del sistema de intercambiador aninico de
urato.
El efecto paradjico de los compuestos uricosricos, un frmaco puede disminuir o
incrementar la excrecin de cido rico. La menor excrecin se produce con dosis
pequeas, la excrecin mayor con dosis altas. Los salicilatos, tal vez ocurra el efecto
bifsico.
Un medicamento puede anular la accin uricosrica de otros mediante dos
mecanismos.
Primero, el frmaco bloquea la secrecin del uricosurico y as impide su
acceso al sitio de accin.
Segundo, la inhibicin de la secrecin de urato por un
frmaco puede contrarrestar el bloqueo de la resorcin de cido rico por el otro.
Se conocen innumerables compuestos que poseen actividad uricosrica, se describirn
unos cuantos. El probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Algunos frmacos
poseen otras acciones farmacolgicas primarias.
Probenecid
Accin farmacolgica. Inhibicin del transporte de cidos orgnicos.
Las acciones del
probenecid se limita en gran medida a inhibir el transporte de cidos orgnicos a travs de
barreras epiteliales. La accin renal del probenecid disminuye las concentraciones de
algunos compuestos en orina y la aumentan en plasma, ello constituye un efecto
teraputico deseable en el caso de la penicilina y de antibiticos similares, pero quiz s
indeseable en medicamentos como la nitrofurantona cuando se utiliza como antisptico
de vas urinarias.
El cido rico es el nico compuesto endgeno importante del cual se sabe que el
probenecid aumenta su excrecin.
Inhibicin del transporte de diversas sustancias. El probenecid inhibe la secrecin
tubular de diversos frmacos como el metotrexato y el metabolismo activo del
clofibrato. Inhibe la secrecin renal de glucurnidos de antiinflamatorios no esteroides
como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo aumenta las
concentraciones plasmticas de los mismos. Puede afectar el transporte de
medicamentos como penicilina G.
Inhibicin de la excrecin por bilis. El probenecid y algunos metabolitos pueden ser
secretados en la bilis, por ello disminuye la secrecin de otros compuestos en la
bilis. Inhibicin de rifampicina en el tratamiento antifmico. Se logran concentraciones
mayores del antibitico en plasma si se administra de manera concomitante al

probenecid.
Absorcin, destino y eliminacin. Despus de ingerido, el probenecid se absorbe
totalmente y en dos a cuatro horas se alcanzan concentraciones mximas en plasma.
vida media depende de la dosis y varia desde menos de cinco horas a mas de ocho
horas. Entre 85 y 95 % del frmaco se liga a albmina plasmtica.

La

Efectos txicos.
Casi todos los enfermos toleran de manera adecuada el
probenecid. El 2 % muestra irritacin gastrointestinal moderada; casi todo seala que la
incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%, incluidas erupciones
cutneas leves. La sobre dosificacin extraordinaria de probenecid estimula al sistema
nervioso central y surgen convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.
Aplicaciones teraputicas. El probenecid, presentacin oral. Para tratar la gota crnica
se recomienda la ingestin abundante de lquidos por la tendencia del probenecid a
producir clculos de cido rico. No debe utilizarse en sujetos con gota y con
nefrolitiasis o con produccin excesiva de cido rico. Puede desencadenarse una crisis
gotosa aguda.
Sulfinpirazona
Acciones farmacolgicas. Es un inhibidor potente de la resorcin tubular de cido rico,
dosis pequeas aminoran la excrecin de cido rico, reduce la secrecin tubular de otros
aniones orgnicos. Induce hipoglucemia al inhibir el metabolismo de los
hipoglucemiantes orales del tipo de las sulfonilureas; tambin altera el metabolismo
heptico de la warfarina.
La sulfinpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias y analgsicas.
Absorcin, destino y eliminacin.
La sulfinpirazona se absorbe adecuadamente
despus de ingerida y se liga con avidez a la albmina plasmtica (98 a 99 %) y desplaza
otros frmacos aninicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unin. La vida
media en plasma despus de inyeccin intravenosa es de unas 3 horas. Despus de
ingerido su efecto uricosurico puede persistir incluso 10 horas. La mitad de la dosis
ingerida aparece en la orina en trminos de 24 horas. Casi todo el medicamento en la
orina (90%) se halla en su forma original y el resto se elimina en la forma del metabolito
N1-p-hidroxifenil que tambin es un potente uricosurico.
Efectos txicos.

En 10 a 15 % de los sujetos, surge irritacin de tubo digestivo.

Las

molestias gstricas aminoran si el medicamento se administra en fracciones, junto con los

alimentos. A veces ocurren reacciones de hipersensibilidad, erupcin con fiebre, no se
han observado discrasias sanguneas graves, ni retencin de sodio y agua. En
experimentos se ha demostrado depresin de la hematopoyesis.
Aplicaciones teraputicas. Al sulfinpirazona oral; en tratamiento de la gota crnica, la
dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al da. Despus de la primera semana, puede
aumentarse poco a poco la dosis hasta que se logre y conserve la accin hipouricemiante
satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/da divididos en dos a cuatro fracciones
y administrados de preferencia con alimentos o leche; ingerir suficientes lquidos.
Benzbromarona
Se absorbe fcilmente despus de ingerirlo y en cuestin de cuatro horas se logran
concentraciones mximas en sangre; s metaboliza hasta derivados monobromados y
deshalogenados, ambos con actividad uricosrica, y se excreta mas bien en la bilis.
La benzbromarona; es un inhibidor potente y reversible del intercambiador de anionesuratos en el tbulo proximal. En la forma de polvo micronizado es eficaz en una sola
dosis diaria de 40 a 80 mg, compuesto mucho ms potente que otros uricosricos.
TRATAMIENTO DE LA GOTA Y LA HIPERURICEMIA
La utilidad del probenecid y la sulfinpirazona para movilizar el cido rico en sujeto con
gota crnica. En aproximadamente 66 % de los enfermos, dichos medicamentos
permiten la excrecin de cido rico, y con ello rpidamente disminuyen la concentracin
de cido rico en plasma. La ingestin ininterrumpida en pacientes con gota tofcea
duplica en promedio la excrecin diaria de uratos, evita la formacin de nuevos tofos y
produce la contraccin gradual o incluso la desaparicin de los antiguos. En la artritis
gotosa disminuye la hinchazn de las articulaciones con agrandamiento crnico y un grado
impresionante de rehabilitacin puede lograrse en sujetos que sufren dolor intenso y
limitacin de movimientos articulares. En personas que no mejoran con los uricosricos
por deficiencia de la funcin renal, el alopurinol es especialmente til. En individuos con
neuropata gotosa, el alopurino tiene ventaja adicional a los uricosricos de que disminuye
la excrecin diaria de cido rico en vez de aumentarla.
Los uricosricos y el alopurinol no modifican el curso de las crisis agudas de la gota ni
suplanta el uso de los antiinflamatorios para combatirla. No debe iniciarse la
administracin de los uricosricos durante una crisis gotosa. La colquicina a dosis (0.5 a
1.8 mg/da) puede administrarse en dicho periodo para reducir la frecuencia de las

crisis. Al surgir una crisis aguda, se recurre a antiinflamatorios como la indometacina o

el naproxeno.
En el tratamiento de la gota, los uricosricos se administran en forma continua a dosis
mnimas que conserven concentraciones satisfactorias de cido rico en plasma.
Las crisis agudas de gota se tratan eficazmente a base de colquicina o un antiinflamatorio
no esteroide no saliclico. si los depsitos de uratos aumenta la forma de tofos, clculos
renales o insuficiencia renal, entonces el frmaco preferido es el alopurinol. En los
primeros meses de tratamiento con este, puede administrarse de manera simultanea
colquicina para evitar las crisis agudas de gota. Los individuos con hiperuricemia leve o
moderada (7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 (M) que no sufren artritis deben ingerir
grandes volmenes de lquidos, recibir una dieta con pocas purinas y limitar el consumo
de alcohol.
La hiperuricemia frmaco inducida casi siempre es causada por diurticos.
PERSPECTIVAS
Los antiinflamatorios no esteroides con eficaces par lograr alivio asintomtico, pero todos
los frmacos tienen toxicidad a veces graves; dichos medicamentos han sido muy tiles
para combinar cuadros inflamatorios agudos, de desaparicin espontnea.
Los progresos en los conocimientos de la biopatologa de los procesos inflamatorios han
surgido algunos mtodos nuevos e incluye: 1) inhibidores de citocinas; 2) inhibidores de
molculas de adherencia celular; 3) inhibidores de fosfolipasa A2; 4) inhibidores de
isoformas especificas de ciclooxigenasa.
Casi todos los antiinflamatorios no esteroides con que se cuenta se han dirigido contra
la ciclooxigenasa. Algunos inhiben los receptores de lipooxigenasa o leucotrieno.
Es importante recordar que la inflamacin constituye una serie de fenmenos
homeostticos que evolucionaron para lograr la supervivencia del ser humano, en un
medio lleno de microorganismos patolgicos y daos tisulares.
CAPITULO 28
FRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
El asma es una enfermedad muy comn.
En los ltimos 10 aos, se han hecho
progresos notables en los conocimientos de la fisiopatologa del asma. No puede ser
considerado ya simplemente como obstruccin reversible o hiperirritabilidad de vas
respiratorias; mas bien habra que considerarla como una enfermedad inflamatoria, con
hiperreactividad bronquial y broncospasmo, como resultado.

ASMA COMO ENFERMEDAD PREDOMINANTEMENTE INFLAMATORIA

La constriccin de las vas respiratorias en el asma, es decir, en la fase intercritica y
durante las exacerbaciones, se debe a inflamacin. En el lquido de lavado bronco
alveolar de asmticos, se ha identificado cantidades mayores de clulas inflamatorias que
incluyen cosinofilos, macrfagos y linfocitos.
Los asmticos con funcin pulmonar basal
normal y sin exacerbaciones recientes de su mal presentan mayor numero de eosinfilos y
otras clulas de inflamacin en sus vas respiratorias, situacin que es valida en los
enfermos cuyo problema es de origen alrgico y en quienes su trastorno no es alrgico.
Adems del lavado bronco alveolar, se ha realizado biopsias de pulmn en sujetos
normales y en asmticos. En comparacin con los primeros, los segundos muestran
mayor grosor de las vas respiratorias y del flujo de clulas inflamatorias hacia el interior
de tejidos pulmonares.
La mayora de los asmticos adultos y, en promedio, la mitad de los nios con el trastorno
no tienen componentes alrgicos fcilmente identificables en su asma. Estudios
epidemiolgicos, han sido posible saber que la mayora de los casos en realidad poseen un
componente alrgico que no se identifica fcilmente. (figura 28 1)
Los mecanismos incluyen liberacin de contenido de grnulos, sntesis de diversas
molculas derivadas de los lpidos de membranas, y produccin de citosina despus de
iniciar la trascripcin de su mRNA. (cuadro 28 1)
El resultado de la vasodilatacin, la mayor permeabilidad vascular y el incremento de la
adherencia endotelial a los leucocitos, es la entrada de clulas de inflamacin desde la
circulacin a los tejidos. Predominan en ese desplazamiento linfocitos, eosinfilos y
macrfagos. Una vez que estas clulas llegan al pulmn, descargan sus propios
mediadores y agravan los efectos inflamatorios (cuadro 28 2). La inflamacin de
origen asmtico se caracteriza por hiperreactividad bronquial, y por ello difiere de la que
surge en otros cuadros como la neumona. Los resultados a largo plazo incluyen edema
de vas respiratorias, hipertrofia de msculo liso, exfoliacin de epitelio e hiperreactividad
bronquial a estmulos inespecficos como olores intensos, aire fri, contaminantes
ambientales e histamina. La inflamacin asmtica de vas respiratorias puede ocasionar
hipertona parasimptico y, por consecuencia, constriccin de bronquios.
ALERGENO
IgE
LIBERACIN MEDIADORES PRODUCCIN
DECONTENIDO DE LPIDOS DECITOCINA:

DELGRNULO: DERIVADOS DE
LAMEMBRNA:
liberacin sntesis
inmediata de metabolismo demRNA
sustancia de lpidos nuevo y
preformadas de un lapso protenas en
como de minutos un lapso de
horas
histamina

prostaglandinas

nter leucinas

proteasas
leucotrienos
IL-5

heparina IL-4
IL-6 IL-8
factor
factor de activador
necrosis de plaquetas
tumoral (TNF)

IL-1

IL-3

TNF

Fig. 28 1 Mediadores de inflamacin liberados por clulas cebadas activadas.

TRATAMIENTO DEL ASMA
Resumen de algunos de los medicamentos esta indicado en l

(Cuadro 28-3)

Administracin de frmacos en aerosol

La aplicacin local de medicamentos a los pulmones se logra por medio de
aerosoles. Deben de generar una concentracin local en los pulmones con poca difusin
a nivel sistmico, y mejorar la proporcin teraputica, al llevar al mnimo efectos adversos
a nivel general.
Cuadro 28 1 Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de clulas cebadas
Clases Mediadores Efectos
Preformados Histamina Vasodilatacin, permeabilidad

vascular, prurito, tos

bronco constriccin, rinorrea
TNF-( Regulacin de molculas de
adherencia
Proteasas Vasodilatacin, permeabilidad
vascular, broncoconstgriccin
Heparina
Derivados de LTC4 Broncoconstriccin, vasodilpidos latacin, permeabilidad vascular.
LTB4 Quimiotaxia de leucocitos
PGD2 Vasodilatacin, permeabilidad
vascular, bronco constriccin,
secrecin de moco
Citocinas PAF Bronco constriccin, quimiotaxia de leucocitos
TNF-( Regulacin de molculas de
adherencia
IL-1 Estimulacin amplia de la
inflamacin
IL-3 Divisin de clulas cebadas
IL-4 Divisin de clulas cebadas,
cambio en clase de inmunoglobulina de linfocitos B
para la produccin de IgE
IL-5 Diferenciacin y quimiotaxia
de eosinfilos
IL-6 Crecimiento y diferenciacin
de linfocitos
IL-8 Quimiotaxia de leucocitos
GM-CSF Estimulacin de neutrfilos,
eosinfilos y macrfagos
MIP-1( Quimiotaxia de monocitos,
linfocitos T y eosinfilos
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos;

LT = leucotrienos;

MIP = protena inflamatoria de macrfagos; PG = prostaglandinas; TNF = factor de necrosis

tumoral; PAF = factor activador de plaquetas; IL = interleucina.
Los frmacos antiasmticos ms utilizados que son los agonistas (2-adrenrgicos y los
glucocorticoides tienen efectos adversos graves si se distribuyen a nivel sistmico. En la
fisiopatologa del asma nicamente estn afectadas las vas respiratorias.
Un factor determinante de la introduccin de cualquier sustancia en particular a los
pulmones es el tamao de estas. Las partculas con tamao mayor de 10 (m se
depositaran mas bien en la boca y en la bucofarnge, en tanto que las que miden de
0.5 (m son inhaladas hasta los alvolos y ms tarde espiradas sin depositarse en los
pulmones. Las partculas con dimetro de 1 a 5 (m se depositan en pulmones,
bronquolos y vas finas, por ello son las ms eficaces. Adems del dimetro de la
partcula, otros factores determinan l deposito eficaz de medicamentos en el rbol
bronquial; por ejemplo, entre las variables importantes estn la frecuencia respiratoria y
la apnea, es decir, retener el aliento despus de la inhalacin, se recomienda inspirar en
forma profunda y lenta, y retener el aliento durante 5 a 10 segundos. (figura 28
2). Solo se asienta en pulmones una pequea fraccin del frmaco en aerosol (2 a
10%). El resto de la sustancia se deglute; para que surjan mnimos efectos sistmicos un
medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en vas gastrointestinales o ser
inactivado a muy breve plazo durante su primer paso por el hgado.
Los dos tipos de dispositivos utilizados en la teraputica con aerosol son los inhaladores
de dosis medidas y los nebulizadores. Ambos generan partculas con tamaos, que
incluyen las de 1 a 5 (m deseadas.
Cuadro 28 2 Clulas reclutadas durante la inflamacin asmtica
Clulas Mediadores Efectos
Eosinfilo Protena bsica mayor exfoliacin epitelial, broncoconstricECP, EDNT, LTC4,
cin, estimulacin de inflamacin
IL-1, IL-6, GM-CSF,
Superxido
Linfocito T Diversas citocinas Estimulacin de la inflamacin
Basfilo Histamina, LTC4, IL-4 Bronco constriccin, multiplicacin de
Clulas cebadas
Macrfago TNF-(, superxido,
Dao tisular, quimiotaxia, broncoconsProteasa, LTB4, PGD2
triccin, secrecin de moco

ECP, protena catinica eosinfila; EDNT, neurotoxina derivada de eosinfilos; LT,

leucotrieno; IL, interleucina: GM-CSF, factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrfagos; TNF, factor de necrosis tumoral; PG, prostaglandina
Figura 28 2. Esquema de la distribucin de frmacos inhalados
Broncodilatadores
Agonistas (-adrenrgicos.
Solamente aquellos que se utilizan para el asma. La
mortalidad por asma ha aumentado a nivel mundial a pesar de que se dispone de
agonistas ms potentes, de accin ms duradera.
La inhalacin de un agonista (-adrenrgico es sin duda la teraputica preferida contra la
bronco constriccin por s sola. Los agonistas (-adrenrgico son los nicos
medicamentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agudo y grave de asma.
En el tratamiento inmediato (por inhalacin) del broncospasmo, al parecer hay pocas
bases para elegir entre los agonistas adrenrgicos (2-selectivos como albuterol,
terbutalina, pirbuterol o bitolterol.
El metaproterenol (Alupent) y la isoetarina (Bronkosol) tienen accin un poco ms breve y
menor selectividad por los receptores (2-adrenrgico, en tanto que el isoproterenol activa
a los receptores (1 y (2-adrenrgicos por igual, y aun as tiene una duracin ms breve de
accin. La adrenalina frmaco fundamental todava se utiliza mucho en inhaladores de
baja potencia que son adecuados solamente para sujetos jvenes con sntomas
intermitentes muy leves.
Cuadro 28 3. Algunos frmacos utilizados en el tratamiento del asma
Frmaco Presentacin
Antiinflamatorios
Corticoesteroides
Dipropionato de beclometasona Inhalador de dosis me(Beclovent , Vanceril) didas (42(g/bocanada)
Budesonida (Pulmicort) Inhalador de dosis medidas (50, 200(g/ bocanada)
Flunisolida (Aerobid)
Inhalador de dosis medidas (250(g/bocanada)
Acetonido de triamcinolona Inhalador de dosis me(Asmacort) didas (100(g/bocanada)
Prednisona o Prednisolona Tabletas orales (5, 10 y

20 mg)
Liquido oral
cromoln Spinhaler, polvo (20mg/
cpsula), Inhalador de
dosis medidas (800(g/
bocanada)
Solucin nebulizada
(10mg/ml)
Nedocromil
Inhalador de dosis medidas 1.75mg/bocanada
Broncodilatadores
Frmacos adrenrgicos (2selectivos
Albuterol (ventolin) Inhalador de dosis medidas (90(g/bocanada)
Rotacaps, inhalador en
polvo (200(g/cpsula)
Solucin nebulizada
Jarabe o tableta
Tab. liberacin prolon.
Mesilato de bitolterol Inhalador de dosis medidas (370 (g/bocanada)
Solucin nebulizada
(2 mg/ml)
Pirbuterol Inhalador de dosis medidas (200 (g/bocanada)
Salmeterol Inhalador de dosis medidas (21 (g/bocanada)
Terbutalina Inhalador de dosis medidas (200 (g/bocanada)
Tabletas
Teofilina Cpsulas o tabletas de
liberacin prolongada
Dosis inicial

Adultos

Nios de 40 kg de peso o<

2 a 4 bocanadas c/8 12 hrs

400 a 2 400(g divididos 2
a 4 veces al da

2 bocanadas c/6 hrs

o 4 bocanadas c/12 hrs
200 a 400(g c/12 hrs

2 a 4 bocanadas c/12 hrs

2 bocanadas c/12 hrs

2 bocanadas, c/6 8 hrs

1 a 2 bocanadas c/6 8 hrs
o 4 bocanadas c/12 hrs
o 4 bocanadas c/12 horas
Crisis aguda: incluso 50mg/da Episodio agudo: 10 a 40
por 5 a 14 das
mg c/12hrs por 5 a 14 das
Etapa crnica: incluso 40mg
Etapa crnica: 20 a 40 mg
cada tercer da
cada tercer da
1 cpsula c/6 hrs
1 cpsula c/6 hrs
2 a 4 boconadas c/6 hrs
2 a 4 bocanadas c/6 hrs
20 mg c/6 hrs

20 mg c/6 hrs

2 bocanadas c/6hrs

2 bocanadas c/6hrs

2 bocanadas c/4 6 hrs PRN

2 bocanada c/4 a 6h PRN

1 a 2 cpsulas c/4 6 hrs PRN

1 a 2 cpsulas c/4-6h PRN

2.5mg c/6 8 hrs PRN

2 a 4 mg c/6 8 hrs PRN
c/6 8 hrs PRN
4 a 8 mg c/12 hrs
2 a 3 bocanadas c/4 6 h PRN

0.1 a 0.15 mg/kg c/4 a 6 h

0.1 mg/kg (mximo 2 mg

1.5 a 3.5 mg c/6-12 hrs PRN

1.5 mg c/6-12 hrs PRN

2 bocanadas c/4 6 hrs PRN

2 bocanadas c/4-6 hrs

0.1 a 0.2 mg/kg c/12 hrs

2 bocanadas c/4 6 hrs

2 bocanadas c/12 hrs

1 a 2 bocanada c/12hrs

2 bocanadas c/4 6 hrs PRN

2 bocanadas c/4-6 hrs

2.5 a 5 mg c/8 hrs

1.5 a 2.5 mg c/8 hrs
300 a 600 mg/da Nios < de 1ao:
mg/kg/da=
(0.2) (edad en semanas)+5
1 a 9 @: 12 a 20 mg/kg/dia
9 a 12@: 12 a 18 mg/kg/da
Tambin puede aplicarse por va subcutnea en personas que no pueden recibir los
agonistas (2-adrenrgicos
La inhalacin del agonista (2-adrenrgicos selectivo casi siempre produce bronco
dilatacin excelente o proteje por corto tiempo estmulos, sin efectos cardiacos o
sistmicos importantes, en asmticos de menor edad. Rebasar la dosis recomendada
intensificara los efectos adversos. Las medicaciones diarias de los ndices de flujo
espiratorio mximo por medio de dispositivos manuales baratos permiten evaluar la
necesidad de agregar antiinflamatorios ms activos, como los glucocorticoides inhalados o
ingeridos.
El xinafoato de salmeterol es un agonista (2-adrenrgicos selectivo y de larga accin. El
salmeterol, por su comienzo lento de accin, es intil para combatir el broncoespasmo
agudo. En sujetos que reciban dosis pequeas de glucocorticoides inhalados, la adiccin
del salmeterol permiti un mejor control de los sntomas que el incremento de las dosis
de glucocorticoides; las 12 horas de duracin de accin del salmeterol, servir para evitar
las crisis nocturnas de asma.
Agonistas (2-adrenrgicos orales. La administracin oral para obtener bronco
dilatacin ha tenido aceptacin amplia, en gran medida por el mayor riesgo de producir
efectos adversos y, en particular, temblores, calambres musculares, taquiarritmias y
perturbaciones metablicas. Hay dos situaciones en que se utilizan a menudo los
agonistas (-adrenrgicos orales. En primer lugar, los nios de corta edad (menores de
cinco aos que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan
sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de vas respiratorias, toleran de
manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol o metaproterenol en
jarabe. En segundo termino, en algunos individuos con exacerbaciones asmticas
graves, cualquier aerosol introducido por inhalacin de dosis mediadas o por nebulizador
puede irritar y empeorar la tos y el broncospasmo. En tales casos, la ingestin de
agonistas (2-adrenrgicos (tabletas de albuterol, metaproterenol o terbutalina) puede ser
eficaz. Sin embargo, en adultos, es mayor la frecuencia de efectos sistmicos adversos
con los frmacos que en nios.

Anticolinrgicos. Desde hace mucho se han usado los anticolinrgicos para el

tratamiento del asma. El bromuro de ipratropio, anticolinrgico cuaternario que posee
mejores propiedades farmacolgicas. puede observarse una respuesta satisfactoria del
asmtico.
La bronco dilatacin producida por el ipratropio en asmticos surge con mayor lentitud y
menos intensa que por los agonistas adrenrgicos. Algunos enfermos pueden mostrar
una buena respuesta que dura incluso 8 horas.
La combinacin de ipratropio y agonistas (2-adrenrgicos ha generado bronco dilatacin
un poco mayor y ms duradera que la administracin de uno y otro frmaco solo, en el
asma intercrtica o basal. En la bronco constriccin aguda es ms eficaz la
combinacin de uno y otro medicamento.
Teofilina. Broncodilatador y la aminofilina.
Antiinflamatorios
S cuanta con dos clases de antiinflamatorios los glucocorticoides y los similares al
cromoln. Los glucocorticoides son ms potentes, se usan ms.
Glucocorticoides. Desde hace mucho, se han administrado los glucocorticoides a nivel
sistmico para combatir asma crnica grave o exacerbaciones agudas e intensas del
asma. Se cuenta con dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona y
flunisolida, el dipropionato de budesonida y el propionato de fluticasona contra el asma;
para tratar la rinitis alrgica estacional y perenne.
Glucocorticoides inhalados. En asma leve o moderada, pueden ser eficaces incluso 300 a
400 (g/da.
En asma grave, se han recomendado dosis incluso de 2 000 (g/da, aunque es posible que
las dosis que rebasen los 1 600 (g/da no produzcan mayor beneficio. La beclometasona
y la triamcinolona se administran en la etapa inicial tres a cuatro veces al da, en tanto que
la flunisolida se aplica dos veces al da.
Los asmticos que reciben como teraputica de sostn glucocorticoides inhalados
muestran reduccin de sus sntomas y menor necesidad de medidas de urgencia a base de
agonistas (-adrenrgico. Puede obtenerse efectos beneficiosos luego de una semana de
comenzar la administracin de glucocorticoides inhalados.
Glucocorticoides sistmicos. Se utilizan contra las exacerbaciones agudas y en el asma
intensa crnica. Para combinar las exacerbaciones agudas, a menudo se administran

dosis importantes de glucocorticoides (ejem. 40 a 60 mg de prednisona al da, durante

cinco das; 1 a 2 mg/kg de peso al da en nios). Las crisis ms duraderas de asma
intensa pueden obligar a aplicar tratamientos ms largos y a reducir lentamente la dosis
para no exacerbar los sntomas y no suprimir la funcin hipofisaria/suprarrenal.
Toxicidad. Glucocorticoides inhalados, efectos adversos a nivel local y sistmico (cuadro
28 4). A diferencia de los efectos beneficiosos que tienen en el asma, que alcanzar un
nivel estable con dosis aproximadas de 1 600 (g/da, sigue en aumento la probabilidad de
que surjan efectos adversos si se administran dosis mayores. Quiz surja candidiasis
bucofarngea y, con mayor frecuencia, disfona. Es difcil corroborar la supresin
apreciable del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal con dosis menores de 800 (g/da, y
quiz rara vez tenga importancia fisiolgica incluso a dosis de 1 600 (g/da. Las
disminuciones pequeas en la densidad de minerales seos se observan en mujeres
asmticas que reciben esteroides inhalados, quiz incluso cuando se emplean dosis de 500
(g/da.
Glucocorticoides sistmicos. Su uso durante lapsos breves (cinco a 10 das) ocasiona
toxicidad relativamente pequea, en relacin con las dosis. Los efectos adversos ms
habituales durante un ciclo breve incluyen alteraciones del animo, mayor apetito, perdida
del control de la glucemia en diabticos y candidiasis.
Frmacos nuevos. Uno de los aspectos de mayor preocupacin de los mdicos son los
efectos de los glucocorticoides inhalados, en el metabolismo de minerales seos, durante
muchos aos de tratamiento. El propionato de fluticasona nebulizador nasal para tratar
rinitis alrgica y contra el asma. Es un glucocorticoide local potente y muestra una
eliminacin importante en el primer paso por el hgado. Dosis orales incluso de 20
(g/da no ocasionaron depresin del eje hipfisis-suprarrenal. Queda por precisar el
grado de absorcin del medicamento activo en los pulmones. La inhalacin de 1 500 (g
de fluticasona/da durante un ao o 2 000 (g/da durante seis semanas no inhibi en grado
significativo las funciones del eje hipfisis-suprarrenales. En casi todos los estudios que
compararon, la beclometasona y la fluticasona inhaladas, se detectaron valores de cortisol
plasmtico y srico, sin cambios.
Cuadro 28 4 Posibles efectos adversos de los glucocorticoides inhalados
Efectos adversos Riesgos
Supresin del eje No existe riesgo importante mienHipotlamo-hipfisis- tras no se aumenten las dosis de suprarrenales budesonida o
beclometasona a
mas de 1 500 (g/da en adultos o

mas de 400 (g/da en nios

Resorcin sea Efectos pequeos pero importantes incluso con dosis de 500
(g/da.
Metabolismo de Cambios menores sin importancia
Carbohidratos y clnica con dosis de beclometasolpidos na mayores de 1 000(g/da
Cataratas Informes aislados, riesgo no
Probado
Adelgazamiento de Efecto que depende de la dosis,
la piel con dipropionato de beclometasona en mrgenes de 400 a 2 000
(g/da
Prpura Incremento en la aparicin del
trastorno, en relacin con las
dosis, con beclometasona en
mrgenes de 400 a 2 000 (g/da
Disfona Por comn de poca trascendencia
Candidiasis Incidencia