Tema 4 PDF

Tema 4
SNTESIS DE FRMACOS CON

ESTRUCTURA
HETEROCCLICA NO
CONDENSADA
SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

HETEROCCLICA NO CONDENSADA
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de compuestos
heterocclicos armaticos
3. Sntesis de heterociclos
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados

2
1. INTRODUCCIN
Compuestos orgnicos cclicos
- Carbocclicos: slo tomos de carbono en
sus anillos
Heterocclicos:
carbono
N
H
elementos
distintos
del
N
3
Compuestos heterocclicos
Ampliamente
difundidos
en
la
Naturaleza
Gran importancia farmacolgica y
bioqumica
Bases pricas y pirimidnicas: unidades
estructurales del ADN y ARN
HO
Morfina
Herona
H
O
N CH3
Cocana
HO
Morfina
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

un
heterotomo
Furano
N
dos
heterotomos
O
Isoxazol
Tiofeno
Pirrol
Pirrolidina
N
N
H
Pirazol
Isotiazol
N
N
O
N
H
Oxazol
Tiazol
Imidazol
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Un heterotomo
Piridina
2-piridona
piperidina
Ion piridinio
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

Dos heterotomos
N
N
Piridazina
(1,2-diazina)
Pirimidina
(1,3-diazina)
Pirazina
(1,4-diazina)
M orfolina
Tres heterotomos
N
N
N
1,2,3-trazina
1,2,4-trazina
N
N
1,3,5-triazina
7

1. Introduccin
4. Sntesis de frmacos que contienen
anillos heterocclicos no condensados

8
2. FUNCIONALIZACIN DE COMPUESTOS
HETEROCCLICOS AROMTICOS
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
HETEROCCLICOS AROMTICOS:
Introduccin
Compuestos heterocclicos aromticos
insaturados
N
N
N
H
conjugados
H
4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir
electrones no enlazantes del heterotomo)
ms estables de lo que cabra esperar de un
compuesto similar con los dobles enlaces
localizados (energa de resonancia)
10
Reactividad: muy variada

Sustitucin electrfila (SEar)
tiofeno benceno piridina
Sustitucin nuclefila (SNar)
piridina: relativa facilidad
S
Tiofeno
N
Benceno
Piridina
11
HETEROCCLICOS AROMTICOS
2.1. Introduccin
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitucin aromtica en la
piridina
2.4. Oxidacin de las cadenas laterales de la
piridina
12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,
FURANO Y TIOFENO
- sistemas deslocalizados y aromticos
- deslocalizacin del par de electrones no enlazante
formas de resonancia
Resonancia en los heterociclos pentagonales
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre

el heterotomo y la carga negativa en los carbonos
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
13

AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica aromtica

(SEar)
2. cido-base
3. Metalacin
14
1. Reacciones de sustitucin
electroflica aromtica
4
SEar
E
2
X = O, NH, S
Reactividad
ms reactivos que el benceno
(similar al fenol)
15
Regioselectividad
El ataque electroflico est favorecido en C2
Justificacin: el intermedio de resonancia es ms estable
con un ataque en 2
- Ataque en C2
E
N
H
N
H
E
H
N
H
E -H
E
H
N
H
N
H
- Ataque en C3
E
E
E
N
H
H -H
H
N
H
N
H
N
H
16
Reacciones de sustitucin electrfila

ms importantes
1. Halogenacin
2. Sulfonacin
3. Nitracin
4. Acilacin de Friedel-Crafts
5. R de Mannich
6. R de Vilsmeier
17
1. Halogenacin
Br2
- Tiofeno
+
S
Br
Br
Br
SO2Cl2
- Pirrol: muy reactivo
N
H
Cl
N
H
0 C
- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin

Br2
O
Br
Br2
Br
Br
Adicin 1,4
Dieno conjugado
Br
Adicin 1,4
18
2. Sulfonacin
Complejo trixido de azufre-piridina:
Fuente de trixido de azufre
sulfonacin en condiciones casi neutras
N
X
O
S O
O
H
X
S
O
SO3H
X = NH, S, O
19
3. Nitracin
HNO3
Ac2O
NO2
X = NH, S, O
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos
Agente nitrante ms suave: HNO3/Ac2O
Obtencin del nitrato de acetilo
O
O
NO2 OH + H3C
O
CH3
O
O2N
Agente nitrante
CH3
O2N
+
O
H
CH3
CH3
20
3. Nitracin
Mecanismo
HNO3
X
Ac2O
O
O
N
O
O
-H
NO2
NO2
X = NH, S
Obtencin del 2-nitrofurano:

necesita adems una base como la piridina
HNO3
O
Ac2O
AcO
O
O
N
O
O
H
O
NO2
AcO
NO2
H
NO2
21
4. Acilacin de Friedel-Crafts
PhCOCl
S
AlCl3
O
S
Ph
22
5. Reaccin de Mannich
Condensacin del heterociclo, formaldehdo
y una amina secundaria derivado
aminometilado
CH2O/HNMe2
S
HCl
NMe2
CH2O/HNMe2
O
AcOH
CH2O/HNEt2
N
H
AcOH
N
H
NMe2
NEt2
23
5. Reaccin de Mannich
Mecanismo
1) Formacin del ion metilenimonio
O
H
H
H
H2O
H
H
H
Et N Et
H
HNEt2
H
Et N Et
HO
H
N
Et
Et
H
Et N Et
Ion metilenimonio
24
2) SEar
CH2O/HNEt2
X
AcOH
CH2NEt2
NEt2
ELECTRFILO
25
5. Formilacin de Vilsmeier
1. Me2NCHO/POCl3
X
2.H2O
O
X
H
26

AROMTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitucin electroflica
aromtica
2. cido-base
3. Metalacin
27
2. Reacciones cido-base
MeI
NaNH2
N
H
Na
N
CH3
28
3. Reacciones de metalacin
BuLi
S
O
Cl
BuLi
N
CH3
N
CH3
BuLi
N
H
Li
CH3
N
CH3 O
CH3
???
29
2. FUNCIONALIZACIN DE
COMPUESTOS HETEROCCLICOS
AROMTICOS
2.1. Reacciones de los heterociclos de
cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.2. Reacciones de la piridina:
sustitucin aromtica
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales
de la piridina
30
PIRIDINA
4
5
N1
2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

2. Sustitucin nucleoflica aromtica
31
Piridina: Generalidades
N: hibridacin sp2
par de electrones no enlazante no participa
en la conjugacin
Electronegatividad: N C
retira densidad electrnica del anillo (efecto
inductivo y resonancia)
N
Piridina
Benceno
32
Par de electrones no enlazante no participa

en la conjugacin
Base dbil formacin de sales con los
cidos
Propiedades nuclefilas alquilacin
Xformacin de
H
R
X
complejos
N
H
N
R
N
SO3
N
SO3
33
2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

AROMTICA EN LA PIRIDINA
Piridina: Resonancia
N
34


Muy difcil
Ms lenta que en el benceno
+
N
HNO3
NO2
KNO3
330 C
N
15%
35
Regioselectividad
NO2
N
NO2
H
NO2
H
NO2
N
NO2
H
NO2
H
NO2
H
N
O2N H
NO2
H
O2N H
O2N H
NO2
N
N
36
Activacin frente a la SEar

Sustituyentes
activantes:
grupo
particularmente efectivo
Conversin en el N-xido de piridina
Br
Br
HNO3
NH2 H2SO4
0 C
[O]
N
N
O
NH2
NO2
N
NH2
80%
[O] = H2O2/OHMCPBA
N-xido de piridina
37
N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar
E H
E
-H
E
N
E
H
-H
N
O
E
38
Eliminacin del tomo de oxgeno

E
PCl3 o PPh3
- POCl3
N
N
O
E
O
PCl3
E
N
PCl3
E
PCl5 o
POCl3
N
O
PCl3
O
Cl
P Cl
Cl
Cl
H
P
Cl
O
Cl
39
Cl
Ejercicio
NO2
40


Fcil
Ms fcil cuando el anillo de piridina
posee grupos salientes
NH3
N
Cl
NH2
NHNH2
Cl
NH2NH2
N
41
Regioselectividad
X
Ataque en C2
X
X
Ataque en C4
N
N
X
Ataque en C3
N
42
Reaccin de Chichibabin
Na
NH2
NH2
N
- NaH
N
NH2
Na
NaH
hidrlisis
NH
Na
43
Heterociclos aromticos
anillo de cinco miembros
anillo de seis miembros
anillo activado
anillo desactivado
frente a
anillo activado
frente a
frente a
electrfilos
nuclefilos
puede dar
adicin
FURANO
SEar
SN
R
R
en 2
N
en 3
en 2
R
44
REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS
Sustitucin electroflica aromtica
Heterociclo
Reactivo
Producto
X2
Y
Y = S,NR
HNO3/ AcO2
NO2
Y = O, S, NR
RCOCl o RCOOCOR y
BF3 o AlCl3
COR
Y = O, S, NR
O
N S O
O
Y = O, S, NR
CH2O/HNEt2
AcH
Y = O, S, NR
1. Me2CHO/POCl3
2. H2O
SO3H
NEt2
CHO
NO2
HNO3, KNO3
330 C
bajo rendimiento
NO2
N
O
HNO3, H2SO4
N
O
45
Sustitucin nucleoflica aromtica
Heterociclo
Reactivo
Producto
RNH2
calor
N
NHR
NH2
1. Na+ NH22. H2O

N
Reaccin de Chichibabin
46
PIRIDINA
2.3. Oxidacin de las cadenas lateral
47
2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS

LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidacin
- Heterociclos pentagonales aromticos:
fciles de oxidar
CH3
COOH
1. KMnO4
2. HCl
a. 4-piridincarboxlico
48
PIRIDINA
2.3. Oxidacin de las cadenas laterales
49
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas

metilcetonas
NaNH2
N
o BuLi
CH3 I
N
N
Na
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Justificacin de la mayor acidez de las alquilpiridinas
en posicin 2 y 4
51
1. Introduccin
4. Sntesis de frmacos que
contienen anillos heterocclicos no
condensados
52
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
3.1. Heterociclos de cinco miembros
con un heterotomo
3.2. Heterociclos de cinco miembros
con dos heterotomos
3.3. Heterociclos de seis miembros con
un heterotomo
3.4. Heterociclos de seis miembros con
dos heterotomos
53
3.1. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE CINCO
MIEMBROS CON UN
HETEROTOMO
N
H
Pirrol
O
Furano
S
Tiofeno
54
Sntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonlico enolizable
RNH2 o P2O5 o P2S5
R
R
O O
- H2O
55
OH
OH
O O
P2O5
P2S5
H2NR
oH
Furano
Pirroles
Ph
CH3
H3N
O O
1-fenil-4-pentanodiona
Ph
HCl
calor
Ph
Tiofeno
N
H
CH3
CH3
56
Mecanismo para la obtencin del pirrol

- Formacin de IMINA
- Condensacin de la ENAMINA con el otro
carbonilo
O
NH3
OH2 - H2O
O
-H
NH2
HN Imina
H
H O
- H2O HO
N
H
-H
N
H
NH2
Enamina
57
Obtencin del O
furano
H
calor
(-H2O)
-H2O
OH
OH
Mecanismo
O
O
OH
HO
OH
H
- H2O
O
-H
OH
H
O
H
OH
58
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE

CINCO MIEMBROS CON DOS
HETEROTOMOS
isoxazol
N
O
oxazol
N
H
pirazol
1,2-Azoles
N
S
tiazol
1,3-Azoles
59
1,2-Azoles
O
isoxazol
N
H
pirazol
Compuestos 1,3-dicarbonlicos
O
O
Hidroxilamina (NH2OH)
Hidrazina (NH2NH2)
Isoxazoles
Pirazoles
60
Retrosntesis
N
X
N
X
1,3-DICO
NH2OH
NH2NH2, NH2NHR
61
- H2O
- H2O
O
H2N
N
N
H
Pirazol
NH2
- H2O
- H2O
O
O
O
HO
N
OH H2N
N
NH2
N
OH HO
N
OH
Isoxazol
NH2
Cetona asimtrica mezcla de regioismeros

R2
O
R1
O
H2N
NH2
R2
R1
N
H
R1
+
R2
N
H
62
Reacciones regioselectivas
CO2Et
CO2Et
O
NH2NHPh
N
Ph
CO2Et
CO2Et
O
NH2OH
O
O
ms electrfilo
ms reactivo
CO2Et
CO2Et
O
NH2NHPh
N
N
Ph
O
ms nuclefilo
- H2O
-H2O
ms reactivo
CO2Et
O
N
NHPh
CO2Et
N
OH NHPh
63
O
oxazol
S
tiazol
1,3-Azoles
b
N
Anlisis
retrosinttico
OXAZOLES
a
X a
NH
b TIAZOLES
N
NH
O O
NH2 Y
O
X
Y
HN
O
Y = halgenos
64
N
R
Oxazol
NH2
R
NH2
X
+
OH
-aminocetona haluro de cido

NH
R
O O
HO
NH
NH
R
NH
R
R
OH
O
O
H
N
R
R
65
Tiazol
N
R
NH2
+
Cl
-halocetona
R
R
O
NH
S
-Cl
HN
S
Cl
R
-HCl
tioamida
R
R
OH
NH
S
-H2O
R
66
3.3. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON UN
HETEROTOMO
N
Piridina
67
PIRIDINA
N
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

2. Sntesis de Hantzsch
68
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

3
4
2
1
N
H
HO
HO
3
4
5
NH3
-H2O
Imina
NH
O H2N
Enamina
[ox]
-H2O
N
N
H
Dihidropiridina
N
Piridina
69
2. Sntesis de Hantzsch
O
H
O
OEt
EtO
base
EtO
NH3
O
OEt
OEt hidrlisis HO
EtO
N
HNO3
N
H
Dihidropiridina
OH calor
N
-CO2
Piridina
70
2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo

1. Formacin de la enamina
2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado
3. Adicin de Michael
O
EtO
EtO
EtO
NH2
NH
O H2N H
Imina
Enamina

O
EtO
O
base
O
O
H
EtO
O
EtO
O
OH
H - H2O
O
EtO
71 O
O
EtO
EtO
OEt
OEt
NH O
H
NH2
O
carbonilo ,b-insaturado
Enamina
O
EtO
EtO
OEt
OEt
NH2O
NH OH
EtO
O
OEt
EtO
OEt
N
H
72
3.4. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON DOS
HETEROTOMOS
(DIAZINAS)
N
N
pirimidina
N
Piridazina
73
PIRIMIDINAS
(1,3-diazinas)
N
Importancia
1
- Medicamentos
- Bases nitrogenadas de los cidos nucleicos
N
N
Sntesis
1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos con
compuestos relacionados estructuralmente con la urea
2. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
74
SNTESIS

con compuestos relacionados estructuralmente
con la urea
O
O
H2N
N
X
XH
O
urea
S
tiourea
NH guanidina
O
O
- 2 H2O
H2N
O
OH
- 2 H2O
H2N
HN
Amidina
N
N
R
75
SNTESIS
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
O
OR
H2N
NH2
X
- H2 O
OH
NH
- ROH
N
XH
O
urea
S
tiourea
NH guanidina
76
PIRIDAZINAS
(1,2-diazinas)
N2
SNTESIS
1
Condensacin de compuestos 1,4-dicarbonlicos
con HIDRAZINA, seguido de oxidacin
3
OH
OH
N
N
2
1
O
O
NH2 hidrazina
H2N
77
Heterociclos pentagonales
Heterociclos con un heterotomo
Compuesto carbonlico
Reactivo
Producto
NH3
Compuesto 1,4-dicarbonlico
1
N
H
Pirrol
4
O
HCl, calor
O
P2S5
Furano
S
Tiofeno
78
Heterociclos con dos heterotomos
1,2-azoles
1
H2NNH2
N
N
H
Pirazol
HONH2
N
O
Isoxazol
2 3
O
O
1,3-azoles
NH2
O
X
O
haluro de cido
-aminocetona
Oxazol
-halocetona
NH2
X
O
tioamida
Tiazol
79
Heterociclos hexagonales
Heterociclos con un heterotomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonlico
Reactivo
Producto
1. NH3
2. ox
O O
H
R
EtO2C
CO2Et
O
O
1. NH3
2. ox
N
R
CO2Et
EtO2C
N
80
Heterociclos con dos heterotomos

1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
1
1. H2NNH2
2. ox
3
4
Piridazina
NH2
H2N
1
2 3
Pirimidina
N
O
N N
X = O, S, NH
N
X = OH, SH, NH2
81

1. Introduccin
2.
Funcionalizacin
de
compuestos
4. Sntesis de frmacos que contienen anillos
heterocclicos no condensados
82
4. SNTESIS DE FRMACOS QUE

CONTIENEN ANILLOS HETEROCCLICOS
NO CONDENSADOS
1. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLCULA
FURANOS,
PIRROLES,
TIOFENOS
O
HETEROCICLOS RELACIONADOS
MOLCULA
PIRIDINAS
O
HETEROCICLOS
RELACIONADOS

MOLCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
MOLCULA
HETEROCICLOS
HEXAGONALES
CON
VARIOS HETEROTOMOS
83
4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE

CONTIENEN EN SU MOLCULA FURANOS,
PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
- Furano: Terazosina
- Pirrol:
Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio

CH2 COOH
NH2
H3CO
H3CO
H3C
N
N
Terazosina
CH3
N
N
O
O
Clopirac
Ph
N
C
S
CH3
OH
Ioduro de tiemonio
Cl
84
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

Cl HN
SOCl2
O
COOH
C
O
NH
NH
C
O
NH2
H3CO
NH
H2
Ni Raney
C
O
H3CO
Cl
NH2
H3CO
H3CO
N
N
Terazosina
N
N
O
O
85
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

NH2
H3C
- 2 H2O
CH3 +
O
H3C
CH3
O
Cl
HCHO/NH(CH3)2
HCl
Mannich
H3C
CH3
CH2N CH3
H3C
CH3
CH3
CH2N CH3
CH3
Cl
I H3C
CH3
Cl
Cl
CH2 CN
NaCN
H3C
DMSO
CH2 COOH
H3C
CH3
CH3
KOH/EtOH
HCl
Clopirac
Cl
Cl
86
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)
O
H3C
S
1.
Cl
S
Cl4Sn
MgBr
2. H2O
Ph
C
OH
C
O
CH3
HCHO/
O
S
HCl
Mannich
O
N
HN
ICH3
S
C
O
Ph
C
OH
O
N
CH3
Ioduro de tiemonio
87

CONTIENEN EN SU MOLCULA PIRIDINAS
O HETEROCICLOS RELACIONADOS
H
C CH2CH2N(CH3)2
Cl
- Piridina:
Clorfeniramina
Clorfenamina
NO2
- Dihidropiridina: Nifedipina
MeO2C
Nimodipina
- Piperidina:
H3C
NO2
CO2Me
RO2C
N
CH3
H
Nifedipina
CO2R
H3C
N
CH3
H
Nimodipina
Tioridazina
S
N
Tioridazina
SCH3
CH2CH2
H3C
88
Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)

Cl
CH2CN
NaNH2
+
N
Cl
Cl
CN
CH
N
Cl
1. NaNH2
2. Cl CH2CH2N(CH3)2
Cl
CN
1. H2SO4
C CH2CH2N(CH3)2
2. calor
N
H
C CH2CH2N(CH3)2
N
Clorfenamina
89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina

(antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie
Estrategia de sntesis: Sntesis de Hantzsch
NO2
CHO
MeO2C
H3C
CO2Me
O
NH3
CH3
MeO2C
NO2
CO2Me
base
H3C
N
CH3
H
Nifedipina
90
Sntesis de Hantzsch: mecanismo

O
EtO
EtO
EtO
NH2
NH
O H2N H
Imina
Enamina

O
EtO
O
base
O
O
H
EtO
O
EtO
O
OH
H - H2O
O
EtO
91 O
O
EtO
EtO
OEt
OEt
NH O
H
NH2
O
Enamina
O
EtO
EtO
OEt
OEt
NH2O
NH OH
EtO
O
OEt
EtO
OEt
N
H
92
- Nimodipina:
Sntesis de Hantzsch modificada
O2N
CO2R
+
CHO
CH3
NO2
O2N
base
CO2R
C CH3
O
RO2C
H3C C CH CO2R
NH2
H3C
C
H
O
+
enamina
RO2C
H3C
NH3
CO2R
N
CH3
H
Nimodipina
R = CH2CH2OCH3
R= CH(CH3)2
93
Piperidina: Tioridazina (antipsictico)

O
1)
BuLi
N
CH3
CH2Li
H
2) H
CH3I
H
N
I
N
CH2 CH2OH
CH3
CH2
CH2OH
SOCl2
H2/Pd
N
CH2 CH2OH
CH3
N
CH2 CH2Cl
CH3
S
S
NaNH2
N
Tioridazina
SCH3
CH2CH2
H3C
SCH3
N
H
SCH3
94

CONTIENEN EN SU MOLCULA
HETEROCICLOS PENTAGONALES
CON VARIOS HETEROTOMOS
- Oxazol:
- Pirazol:
Sulfamoxol
Sulfinpirazona
O
H2N
SO2 NH
N
Sulfamoxol
O
SCH2CH2
Sulfinpirazona
(Anturane)
N
N
O
Ph
Ph
95
H2N
SO2 NH
N
SULFAMIDA
ANTIBACTERIANA
Sulfamoxol
O
O
SCH2CH2
Sulfinpirazona
(Anturane)
N
N
O
Ph
Ph
FRMACO
URICOSRICO
96
Estrategia general
H2N
Ac2O
H
N
H3C
H
N
H3C
SO2Cl
H2N R
H
N
ClSO3H H3C
SO2NHR
NaOH
H2N
SO2NHR
O
O
Cl
H2N
OEt
EtO
H
N
O
97
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

Ac2O
H2N
H
N
H3C
H
N
H3C
SO2Cl
H2N C N
H
N
ClSO3H H3C
SO2
CH3
N
HO
NH C
CH3
O
O
H
N
H3C
SO2
NH
NH C O
SO2
HO
NH
NH C
O
O
H
N
H3C
O
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana

H
N
H3C
SO2
HO
NH
NH C
O
- H2O
H
N
H3C
SO2 NH
NaOH
H2N
SO2 NH
N
99
- Sulfinpirazona: uricosrico
Br
Br
SCH2CH2Br
SH
CO2Et
CO2Et
EtONa
NaOH
O
HN
HN
OEt
SCH2CH2CH
Ph
Ph
- 2 EtOH
CO2Et
CO2Et
O C
OEt
O
O
O
H2O2
AcH
O
SCH2CH2
Sulfinpirazona
(Anturane)
N
N
SCH2CH2
N
N
O
Ph
Bu
Ph
N
N
Ph
Ph
O
Fenilbutazona
100
Ph
Ph

CONTIENEN EN SU MOLCULA
HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROTOMOS
- Piridazina:
- Pirimidinas:
- Pirazina:
- Piperazina:
- Morfolina:
-Triazina:
Azintamida
Barbituratos
Pirazinamida
Buspirona
Fenmetrazina
Almitrina
101
- Azintamida: colertico
POCl3
N N
Cl
N N
HN NH
H2N NH2
HO
N N
NaSH
Cl
Cl
SH
OH
NaOH
O
ClCH2
N N
Cl
NEt2
N N
Cl
O
S CH2
NEt2
Azintamida
102
- Barbituratos: Estrategia sinttica general

Condensacin de b-disteres (malonato de dietilo) o
productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato
de etilo) con urea o compuestos relacionados
HN
NH
X
barbituratos
EtONa
RBr
EtONa
RBr
+
H2N
NH2
X
X = O, S, NH
Y = CO2Et, CN
H
Y
H
Y
Malonato de dietilo
malonodinitrilo
cianacetato de etilo
urea
tiourea
guanidina
103
Otras estrategias
O
Introduccin de radicales
secundarios
(H3C)2HC
NH
H2C=HC H2C
NH
O
Aprobarbital
Introduccin de fenilos
NH
Et
O
NH
O
Fenobarbital
104
- Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario

O
H
EtO2C
- H2O
EtONa
EtO2C
CO2Et
EtO2C
H3C
CO2Et H3C
H
CO2Et
CH3
EtO2C
H2
Ni
H3C
O
ClCH2CH=CH2
CH3
(H3C)2HC
OEt
H2C=HC H2C
OEt
O
CO2Et
EtONa EtO2C
CH3
H2N
CO2Et
CH3
H C
HO CH3
EtO2C
CO2Et
H3C
CH3
O
NH
(H3C)2HC
H2N
H2C=HC H2C
- 2 EtOH
O
NH
O
105
- Barbituratos: Fenobarbital Introduccin de arilos

CH2Cl
EtOH
KCN
CH2CN
CH2CO2Et
OEt
1. EtONa 2. O
CO2Et
OEt
CH
o 1. EtONa 2. ClCO2Et
H2N
CO2Et
1. EtONa
2. EtBr
CO2Et
Et
CO2Et
O
NH
H2N
- 2 EtOH
Et
NH
O
Fenobarbital
106
- Pirazinamida: tuberculosttico
H2N
O
+
H2N
calor
- H2O
N
N
CH3OH
COOH
KMnO4
HCl
N
N
NH3
CH3OH
COOCH3
COOH
COOH
N
N
CONH2
Pirazinamida
107
- Buspirona: ansioltico
N
N
ClCH2(CH2)2CN
NH
K2CO3
N
N
N
N (CH2)3 CN
O
O
H2
Ni Raney
N (CH2)3 CH2NH2
O
N
N
N (CH2)4 N
N
Buspirona
O
108
- Fenmetrazina: agonista adrenrgico de accin

indirecta
CH2 Ph
COCH2CH3
Br2
O
CH2Ph
C CH N
CH2CH2OH
CH3
Ph
O
HN
CH2CH2OH
C CH Br
CH3
OH
H
H2
C CH N
Pd/C
CH2CH2OH
H CH
3
H2SO4
H3C
N
H
Fenmetrazina
109
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclacin

OH
H
H2SO4
C CH N
CH2CH2OH
H CH
3
- H2O
-H
Ph
H3C
N
H
C CH N CH2CH2OH
H CH H
1
3
OH2
H
C CH N
CH2CH2OH
H CH
3
Ph
H3C
H
O
N
H
110
- Almitrina: analptico
F
K2CO3
H
Cl
+ HN
NH
NH
F
F
Cl
F
N
Cl
Cl
N
Cl
CH N
NH2CH2CH=CH2
N
N
Cl
F
F
NHCH2CH=CH2
N
CH N
N
N
Almitrina
F
NHCH2CH=CH2
111

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SNTESIS DE FRMACOS CON

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

anillos heterocclicos no condensados

ANILLOS DE CINCO MIEMBROS

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

anillos heterocclicos no condensados

Reactividad: muy variada

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre

2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

1. Sustitucin electroflica aromtica

Reacciones de sustitucin electrfila

- Pirrol: muy reactivo

- Furano: prdida de aromaticidad adicin sustitucin

Obtencin del 2-nitrofurano:

2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

2.2. Reacciones de sustitucin aromtica

1. Sustitucin electroflica aromtica

Par de electrones no enlazante no participa

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

2. Sustitucin nucleoflica aromtica

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

1. Sustitucin electroflica aromtica

Activacin frente a la SEar

N-xido de piridina: Regioselectividad en SEar

Eliminacin del tomo de oxgeno

2.2. REACCIONES SUSTITUCIN

2. Sustitucin nucleoflica aromtica

anillo de cinco miembros

anillo de seis miembros

REACCIONES DE SUSTITUCIN EN HETEROCICLOS

Sustitucin electroflica aromtica

Sustitucin nucleoflica aromtica

1. Na+ NH22. H2O

2.3. OXIDACIN DE LAS CADENAS

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas

2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS

Mecanismo para la obtencin del pirrol

3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE

Cetona asimtrica mezcla de regioismeros

-aminocetona haluro de cido

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonlicos

2. Sntesis de Hantzsch: mecanismo

2. Formacin del carbonilo ,b-insaturado

1. Condensacin de compuestos 1,3-dicarbonlicos

Heterociclos con dos heterotomos

Heterociclos con dos heterotomos

X = OH, SH, NH2

SNTESIS DE FRMACOS CON ESTRUCTURA

4. SNTESIS DE FRMACOS QUE

3. SNTESIS DE FRMACOS QUE CONTIENEN EN SU

4. 1. SNTESIS DE FRMACOS QUE

- Tiofeno: Ioduro de tiemonio

Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)

Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)

Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgsico)

4. 2. SNTESIS DE FRMACOS QUE

Piridina: Clorfeniramina (antihistamnico H1)