INTOXICACIN POR LITIO

INTRODUCCIN
El litio fue descubierto por Afwerdson en Suecia en 1817. A lo largo de la
historia ha sido utilizado para el tratamiento de diversas patologas. En
el siglo XIX se utiliz para el tratamiento de la artritis gotosa y
posteriormente como profilaxis de la depresin, antiepilptico e
hipntico. En los aos 40 se prescriba como sustituto de la sal comn en
pacientes con insuficiencia cardaca, lo que dio lugar a mltiples
intoxicaciones, en ocasiones mortales.
Su efecto antimanaco, descrito por Cade en 1949, que observ que al
solubilizar los uratos urinarios de pacientes con trastornos mentales para
inyectarlos en animales de laboratorio, estos presentaban un letargo
especial cuando reciban litio (1).
El litio es el ms ligero de los metales alcalinos con un nmero atmico
de 3. Su peso molecular es de 42 Daltons. Su forma farmacolgicamente
activa es el in Li+. Se desconoce su funcin en el organismo, pero de
forma fisiolgica se halla en concentraciones 10-40 g/l.
EPIDEMIOLOGA
Segn el informe anual de 2004 del Toxic Exposure Surveillance System;
registr en EEUU 5474 consultas relacionadas con toxicidad por litio. De
estas 4283 requirieron tratamiento mdico, 286 fueron intoxicaciones
graves y 9 fallecieron (2).
En nuestro medio, un estudio multicntrico que engloba 300 pacientes
intoxicados ingresados en UCI entre 2002 y 2005 se diagnosticaron 18
intoxicaciones por litio (6% del total) falleciendo 3 pacientes (3).
MECANISMO DE ACCIN
Tres mecanismos principales son los que se pueden producir intoxicacin
por litio:
1. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes que no estn en
tratamiento con litio.
2. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes en tratamiento crnico.
3. Aumento de los niveles sricos en pacientes que toman litio de forma
crnica.

Las sobredosis agudas suelen deberse a intentos de autolisis en

personas cercanas a pacientes que toman litio o en pacientes con
patologa psiquitrica en tratamiento crnico con este frmaco.
Las intoxicaciones crnicas pueden deberse a la modificacin de la dosis
de litio o a la modificacin de sus niveles sricos por interaccin con
otros frmacos o por aparicin de alteraciones hidroelectrolticas.
Las ms frecuentes son las intoxicaciones crnicas seguidas por las
sobredosis agudas en pacientes psiquitricos en tratamiento crnico.
FARMACOCINETICA
Es un frmaco de administracin oral, que se halla disponible en nuestro
medio en forma de carbonato de litio. Su absorcin digestiva se produce
entre 1 y 2 horas postingesta, alcanzndose el pico srico mximo a las
2-4 horas en preparados de liberacin rpida y entre 6 y 12 horas en los
de liberacin lenta. Su biodisponibilidad es elevada, rondando el 100%.
Presenta un volumen de distribucin similar al del agua corporal (0,7-0,9
l/Kg), sin unin a protenas plasmticas.
Su difusin a travs de las membranas celulares se produce de forma
lenta ya que el transporte transmembrana del litio, de forma
bidireccional, se lleva a cabo mediante sistemas de transporte activo. El
mecanismo ms habitual es la sustitucin del in Na+ por el in Li+ en
su unin a las diferentes protenas de transporte. Su afinidad por los
diferentes transportadores es variable, dependiendo del tejido en que se
encuentra (4).
Debido a la complejidad de su transporte en los diferentes
compartimentos, el litio presenta caractersticas farmacocinticas
variables en funcin de la duracin del tratamiento. As, en adultos con
ingesta aguda la vida media plasmtica se sita en torno a las 24 h,
llegando a las 36 h en pacientes ancianos con ingesta aguda y
alcanzando las 60 h en aquellos pacientes que han recibido tratamiento
con litio durante ms de un ao (5).
La eliminacin del litio es predominantemente urinaria, el 95% se
excreta de forma inalterada en orina y el 5% restante en saliva, sudor,
heces y leche materna. Debido a su falta de unin a protenas
plasmticas pasa libremente al filtrado glomerular. El 80% del litio
excretado es reabsorbido, principalmente a nivel del tbulo renal
proximal y menormente en el asa de Henle y en el tbulo colector,
siguiendo aqu tambin los mecanismos de transporte del sodio. Esto
hace que los niveles de litio se alteren fcilmente si hay alteraciones del
filtrado glomerular o del metabolismo del sodio.

DOSIS TXICAS
Se trata de un frmaco con un rango teraputico muy estrecho, que
oscila entre 0,7 y 1,2 mEq/l. Son txicos niveles por encima de 1,6
mEq /l. La dosis mxima de carbonato de litio recomendada es de 1800
mg/d. El hecho de tener un rango teraputico tan estrecho hace que 7590% de los pacientes que reciben litio presenten algn tipo de toxicidad.
FACTORES FAVORECEDORES
Cualquier factor que altere el filtrado glomerular o el metabolismo del
sodio puede alterar los niveles plasmticos de litio. Entre estos
encontramos las alteraciones de la funcin renal, frmacos y
circunstancias como el ejercicio fsico intenso, la deshidratacin, etc.
El efecto adverso ms frecuente en los pacientes que reciben
tratamiento con litio es la aparicin de diabetes inspida nefrognica,
que afecta entre 20-70% de los pacientes; producindose una deplecin
de volumen que genera aumento de la reabsorcin de litio a nivel del
tbulo renal aumentando sus niveles.
Otro efecto adverso menos frecuente es el desarrollo de insuficiencia
renal en pacientes con tratamientos a largo plazo. En los estudios
recientes en los que se han practicado biopsias renales (6), se ha
confirmado el desarrollo de nefritis intersticial en los pacientes que
reciben tratamiento crnico con litio. En estos pacientes se produce una
disminucin en el filtrado glomerular que se correlaciona con la duracin
del tratamiento con litio. El 4% de los pacientes que tomaron litio
durante 6,5 aos presentaban insuficiencia renal, pero esta cifra
aumentaba al 12% en los que la duracin del tratamiento alcanzaba los
19 aos (6). La insuficiencia renal inducida por litio progresa lentamente
y suele ser poco importante, aunque en algunos casos puede
evolucionar a insuficiencia renal terminal y llegar a requerir dilisis.
Todas aquellas circunstancias que favorezcan la prdida de agua o sodio
pueden alterar la litemia (Tabla 1). Los pacientes ancianos son ms
proclives a presentar toxicidad por litio por la disminucin del volumen
de distribucin a consecuencia de la disminucin del agua corporal total
y de la disminucin fisiolgica del filtrado glomerular; adems, son
pacientes que frecuentemente presentan comorbilidad y frmacos que
pueden alterar los niveles de litio.

Existen mltiples frmacos que pueden alterar los niveles de litio (Tabla
2) (4, 7). El grupo ms importante lo constituyen los diurticos, que
tendrn efectos variables en funcin de su mecanismo de accin y de su
efecto sobre la reabsorcinde sodio. Los que tienen un efecto ms

potente son las tiazidas, que aunque inicialmente provocan un aumento

en la natriuresis y por tanto de la excrecin de litio, provocan una
elevacin
de
la
litemia
al
ponerse
en
marcha
un
mecanismocompensador que aumenta su reabsorcin.
Existe controversia en cuanto al efecto de la furosemida, aunque
inicialmente se utiliz para aumentar la excrecin de litio en pacientes
intoxicados, la mayora de trabajos publicados no evidencian ningn
efecto sobre la concentracin de litio tras el inicio de diurticos de asa. A
pesar de ello se han descrito casos de toxicidad por litio asociada a su
uso (8). Los inhibidores del enzima conversor de la angiotensina
producen aumento de los niveles de litio posiblemente por depleccin de
sodio, aunque su mecanismo de accin no est claro.
Los antiinflamatorios no esteroideos tambin incrementan los niveles de
litio. Este efecto se produce por un mecanismo desconocido y es
variable para cada frmaco dentro de este grupo, ya que no todos
afectan a la litemia del mismo modo.
Se ha descrito un aumento de la toxicidad por litio en pacientes que
reciben antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridnicos que
cursa con clnica similar a la intoxicacin por litio pero sin cambios sus
niveles sricos.
CLNICA
La manifestacin clnica ms frecuente de la intoxicacin por litio es la
afectacin neurolgica, seguida de la aparicin de alteraciones
electrocardiogrficas.
Debido a su estrecho rango teraputico, al inicio del tratamiento
alrededor de 30-40% de los pacientes presentan clnica de intoxicacin
leve. Esta consiste en apata, letargia, debilidad, temblor fino, nuseas,
vmitos y diarreas. Este cuadro suele revertir disminuyendo la dosis de
litio.
En la intoxicacin moderada encontramos confusin, disartria, ataxia,
nistagmo y mioclonias. Aparecen cambios electrocardiogrficos
inespecficos, como alargamiento del intervalo QT y aplanamiento o
inversin de la onda T.
En intoxicaciones graves aparece disminucin del nivel de conciencia,
hiperreflexia, convulsiones, arritmias graves que pueden cursar con
sncope e insuficiencia renal, produciendo un cuadro muy grave que
puede conducir a la muerte del paciente.
Adems de la sintomatologa neurolgica y cardiaca la intoxicacin por
litio frecuentemente se asocia a clnica inespecfica como anorexia,

nuseas y vmitos, diarreas, dolor abdominal, fiebre y leucocitosis, lo

que muchas veces retrasa su diagnstico al atribuirse la clnica a otra
patologa.
Aunque la correspondencia entre los niveles de litio en sangre y la clnica
depende del tiempo de exposicin al frmaco, de forma general,
podemos afirmar que en las intoxicaciones agudas niveles de litio
mayores a 3-4 mEq/l se asocian con clnica grave. En el caso de
intoxicaciones crnicas, la presencia de concentraciones entre 1,5-2
mEq/l se suele asociar con clnica leve, entre 2 y 2,5 mEq/l con clnica de
gravedad moderada y con litemias > 2,5 mEq/l suele aparecer
intomatologa grave.
DIAGNSTICO
El diagnstico de intoxicacin por litio se har en base a la presencia de
clnica compatible y a los niveles de litio en sangre. Se considerar
intoxicado todo paciente con clnica neurolgica y litemia mayor de 1,2
mEq/l o con litemia mayor de 1,6 mEq/l independientemente de la
clnica.
La gravedad de la clnica no siempre se correlaciona con la litemia. En el
caso de intoxicaciones crnicas pueden producirse cuadros graves con
litemias no demasiado elevadas, mientras que en el caso de
intoxicaciones agudas pueden encontrarse litemias muy elevadas en
pacientes prcticamente asintomticos.
Por dicho motivo se ha postulado que la determinacin del litio
intraeritrocitario refleja mejor los niveles intracerebrales de litio, pero
esta tcnica no se utiliza rutinariamente. Existen trabajos preliminares
que postulan la posible utilidad de la resonancia magntica para
determinar la concentracin de litio a nivel cerebral (9).
GRAVEDAD
La gravedad del cuadro depende del tipo de intoxicacin y de los niveles
sricos. La intoxicacin crnica es ms grave que la aguda debido a que
los niveles intracelulares del frmaco son ms altos. Esto hace que en la
intoxicacin crnica o en la intoxicacin aguda en pacientes en
tratamiento crnico pueda aparecer clnica grave con niveles
plasmticos relativamente bajos, mientras que en las intoxicaciones
agudas litemias muy altas no tienen apenas repercusin clnica inicial,
ya que el litio tarda alrededor de 24 h en alcanzar niveles estables es el
tejido cerebral.
TRATAMIENTO

El tipo de tratamiento depender de la gravedad del cuadro y de los

niveles sricos.
Evidentemente la primera medida es suspender el frmaco. Una vez que
existe clnica de intoxicacin esta medida aisladamente no es efectiva
para el tratamiento, aunque la litemia sea baja. Se ha visto que, a pesar
de dejar
el frmaco y bajar los niveles de litio, la mayora de los pacientes
presentan progresin de la clnica (10).
En las ingestas masivas o preparados de liberacin lenta podra estar
indicado el uso de lavado gstrico, aunque no hay evidencia cientfica
que apoye su utilidad (11). El carbn activado no adsorbe el litio. El
empleo de lavado intestinal con polietilenglicol, en las ingestas masivas
de preparados de liberacin retardada de litio, podra disminuir la
absorcin digestiva de litio y por lo tanto sus niveles plasmticos,
aunque estos datos se derivan de un nico trabajo llevado a cabo con
diez voluntarios sanos y seran necesarios ms trabajos para
recomendar su uso de forma rutinaria (12). La administracin de resinas
de intercambio inico se ha demostrado eficaz para la reduccin de
litemia en animales de experimentacin y en voluntarios sanos aunque
todava no queda clara su utilidad clnica ya que su uso se asocia con
hipokaliemia potencialmente grave (13-15).
Aunque en las guas clsicas se recomendaba la utilizacin de diuresis
forzada neutra en pacientes con funcin renal conservada, intoxicacin
leve y niveles entre 1,5 y 2,5 mEq/l, existen trabajos que demuestran
que una vez restaurada la normovolemia esta tcnica no aumenta la
excrecin de litio, pero s aumenta el riesgo de complicaciones, por lo
que no estara indicada (16, 17).
El tratamiento de eleccin en intoxicaciones graves es la hemodilisis. Al
tratarse de una molcula de pequeo tamao, con un volumen de
distribucin pequeo y que no se une a protenas se convierte en el
txico ideal para la utilizacin de esta tcnica. Sin embargo, no existe
consenso en cuanto a los criterios que deben cumplirse para aplicar la
tcnica. En general se establece que en pacientes con niveles mayores
de 3,5 mEq/l o clnica neurolgica grave y niveles mayores de 2 mEq/l o
con insuficiencia renal se realizar hemodilisis.
Debido al lento movimiento del litio a travs de las membranas, se
recomienda la realizacin de sesiones largas (mnimo de 6 horas) para
minimizar el repunte en los niveles plasmticos que se produce unas
horas despus de terminar la dilisis por paso del litio intracelular a la
sangre. Por este motivo hay que monitorizar los niveles de litio
inmediatamente post-dilisis y varias horas despus de finalizada esta.
Esto har que habitualmente deban realizarse varias sesiones de

hemodilisis para conseguir niveles menores de 1mEq/l de forma

mantenida.
El uso de tcnicas continuas de depuracin extrarrenal en este tipo de
intoxicaciones est empezando a cobrar protagonismo con la aparicin
de tcnicas de alto volumen, que aumentan la eliminacin de litio.
Tradicionalmente el uso de tcnicas continuas se reservaba para
aquellos casos en los que no era posible hemodilisis discontinua, bien
por inestabilidad hemodinmica, bien por falta de disponibilidad de la
tcnica. Esto era debido a su baja capacidad para depurar litio de forma
rpida, con un clearance slo ligeramente superior al conseguido por
diuresis espontnea. La aplicacin de tcnicas continuas con flujos altos
de lquido de dilisis permite aumentar el clearance de manera que se
optimiza la eliminacin de litio evitando el rebote de litemia asociado a
las tcnicas discontinuas (18,19) (Tabla 3).
Por otro lado, no hay que descartar el uso de tcnicas continuas con
volmenes de reposicin convencionales ya que en pacientes que se
han recibido litio de forma crnica, con intoxicaciones graves y diuresis
conservada constituyen una buena forma de aumentar la excrecin de
litio evitando el rebote que se producir de forma segura en este tipo de
pacientes. La tabla 4 recoge de forma orientativa las relaciones entre
litemia, clnica y tratamiento ms adecuado.

PRONSTICO
La mortalidad de la intoxicacin por litio oscila entre el 10 y 20%, con
una tasa elevada de secuelas neurolgicas. Dichas secuelas comprenden
ataxia, temblor, nistagmus, neuropata, coreoatetosis, desorientacin,
prdida de memoria, sndrome cerebeloso, extrapiramidalismo. La
probabilidad de presentar secuelas se correlaciona con el tiempo de
exposicin a niveles elevados de litio y con la existencia de afectacin
neurolgica previa (20).

BIBLIOGRAFA
1. Cade J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J
Aus 1949; 10: 349-51.
2. Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC et al. 2004 Annual Report of the
American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure
Surveillance System. Am J Emerg Med 2005; 23: 589- 666.
3. Socias A, Palomar M, Nogu S et al. Epidemiologa de las
intoxicaciones agudas que ingresan en UCI: resultados de un estudio
multicntrico. XLI Congreso Nacional de la SEMICYUC. Pamplona 25-28
junio 2006.

4.
Timmer RT, Sands JM. Lithium intoxication. J Am Soc Nephrol
1999;10:666-74.
5. Goodnick PJ, Fieve RR, Meltzer HL et al. Lithium pharmacokinetics,
duration of therapy, and the adenylate cyclase system. Int
Pharmacopsychiatry. 1982;17:65-72.
6. Presne c, Fakhouri F , Nol LH et al. Lithium-induced nephropathy:
Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int. 2003; 64: 58592.
7. Ismail N, Hakim RM. Lithium intoxication.. En: Uptodate.com [on line].
Abril 2002.
8. Juurlink DN, Mamdani MM, Kopp A et al. Drug-induced lithium toxicity
in the elderly: a population-based study. J Am Geriatr Soc 2004;
52:794-8.
9. Pierson E, Luterbach K, Rzepka E et al. 7Li MR measures of blood
lithium--correlation with chemical analysis data. Magn Reson Imaging.
2004; 22(1):123-6.
10.Hansen HE, Amdisen A. Lithium intoxication. (Report of 23 cases and
review of 100 cases from the literature). Q J Med.1978;47: 23-44.
11.Teece S, Crawford I. No clinical evidence for gastric lavage in lithium
overdose. Emerg Med J 2005; 22:43-4.
12.Smith SW; Ling LJ; Halstenson CE Whole-bowel irrigation as a
treatment for acute lithium overdose. Ann Emerg Med 1991
May;20(5):536-9.
13.Linakis JG, Savitt DL, Wu TY et al. Use of sodium polystyrene
sulfonate for reduction of plasma lithium concentrations after chronic
lithium dosing in mice. J Toxicol Clin Toxicol. 1998;36:309-13.
14.Linakis JG, Hull KM, Lacouture PG et al. Sodium polystyrene sulfonate
treatment for lithium toxicity: effects on serum potassium
concentrations. Acad Emerg Med. 1996;3:333-7.
15.Tomaszewski C, Musso C, Pearson JR et al. Lithium absorption
prevented by sodium polystyrene sulfonate in volunteers. Ann Emerg
Med. 1992;21:1308-11.
16. Jacobsen, Aasen G, Frederichsen P et al. Lithium intoxication:
pharmacokinetics during and after terminated hemodialysis in acute
intoxications. J Toxicol Clin Toxicol 1987; 25: 81-94.
17.Eyer, Pfab R, Felgenhauer N et al. Lithium poisoning:
pharmacokinetics and clearance during different therapeutic
measures. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 325-30.
18.Leblanc M, Raymond M, Bonnardeaux A et al. Lithium poisoning
treated by high- performance continuous arteriovenous and
venovenous hemodiafiltration. Am J Kidney Dis. 1996; 27:365-72.