Alteraciones Cromosómicas y Conducta

Alteraciones
cromosmicas y
conducta
Sunsi Mart Carbonell
Imma Clemente Lapena
P08/80012/00384
Alteraciones cromosmicas y conducta
FUOC P08/80012/00384
ndice
Introduccin...............................................................................................
Objetivos.......................................................................................................
1.
Qu es una cromosomopata: definicin, tipos y frecuencias
1.1.
Anomalas numricas ..................................................................
1.1.1.
Aneuploidas ..................................................................
1.1.2.
Poliploidas .....................................................................
10
Las anomalas cromosmicas estructurales .................................
10
1.2.1.
Delecin (o monosoma parcial) ...................................
10
1.2.2.
Duplicacin (o trisoma parcial) ....................................
10
1.2.3.
Translocacin .................................................................
11
1.2.4.
Microdelecin ................................................................
12
Disomas uniparentales ...............................................................
12
2.
Principales efectos de las cromosomopatas...............................
13
3.
Origen de las principales cromosomopatas...............................
16
1.2.
1.3.
3.1.
formacin ....................................................................................
16
Por qu se originan las aneuploidas? Factores de riesgo ..........
17
3.2.1.
Factores de riesgo biolgicos .........................................
18
3.2.2.
Factores de riesgo ambientales ......................................
20
Ejemplos de aneuploidas frecuentes............................................
22
4.1.
El sndrome de Down .................................................................
22
4.1.1.
Caractersticas citolgicas y moleculares .......................
22
4.1.2.
Caractersticas fsicas y fisiolgicas ................................
25
4.1.3.
Caractersticas conductuales ..........................................
26
4.1.4.
Afectacin cerebral y cognitiva .....................................
26
Sndrome de Klinefelter ..............................................................
30
4.2.1.
30
4.2.2.
32
4.2.3.
33
4.2.4.
33
El sndrome de Turner ................................................................
36
4.3.1.
36
4.3.2.
36
4.3.3.
37
4.3.4.
37
3.2.
4.
Cmo se originan las aneuploidas? Mecanismos de
4.2.
4.3.
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5.
Principales anomalas estructurales.............................................
41
Resumen.......................................................................................................
42
Ejercicios de autoevaluacin..................................................................
45
Solucionario................................................................................................
50
Bibliografa.................................................................................................
52
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Introduccin
Las anomalas cromosmicas (cromosomopatas) son mutaciones en el material gentico que, en general, implican grandes zonas del cromosoma. Pueden
afectar al nmero o a la estructura de los cromosomas. Su efecto en el fenotipo
es consecuencia del desequilibrio gentico.
Aunque las cromosomopatas son bastante frecuentes, la mayora acaban en
aborto espontneo porque el tero, por un mecanismo de seleccin natural,
elimina los embriones anmalos.
La frecuencia de las alteraciones cromosmicas entre los embarazos que llegan
a trmino vara entre los diferentes estudios, pero se suele estimar en un caso
por cada cien nacimientos. Entre los sujetos con cromosomopatas, los que
sobreviven frecuentemente presentan retraso mental. De hecho, la alteracin
en el nmero de cromosomas es la causa gentica ms frecuente de retraso
mental, mucho ms que la debida a un solo gen. Tambin son frecuentes las
alteraciones cognitivas y/o conductuales especficas.
La mayora de las anomalas cromosmicas que originan estas alteraciones fenotpicas son las que incluyen un autosoma extra entero. La prdida de un
cromosoma entero en general no es causa de retraso mental porque, como veremos, son anomalas tan graves que causan abortos espontneos. Aun as, las
prdidas (dficit) de partes de cromosoma tambin pueden causar este efecto.
En este mdulo, estudiaremos el tipo de anomalas cromosmicas que existen
y su frecuencia, veremos cmo se originan (es decir, los mecanismos que las
producen), y cules son los principales factores de riesgo relacionados con su
aparicin. Por ltimo, describiremos las principales alteraciones en el nmero
de cromosomas (sndrome de Down, sndrome de Klinefelter y sndrome de
Turner) relacionando el desequilibrio cromosmico con las alteraciones fenotpicas que cada sndrome conlleva. Finalmente, abordaremos brevemente el
sndrome de Angelman y el de Prader-Willi como unas de las principales alteraciones estructurales de los cromosomas.
Aborto espontneo
Se estima que hasta un 50%
del total de los vulos fecundados muere y se pierde, son
abortados espontneamente,
usualmente antes de que la
mujer se percate de que est
embarazada. Entre los embarazos reconocidos como tales,
el aborto espontneo ocurre
aproximadamente en un 10%
de los casos y, generalmente,
se presenta entre las siete y las
doce semanas de gestacin.
Un porcentaje importante de
estos abortos espontneos sucede porque el embrin o feto
tiene una alteracin cromosmica.
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Objetivos
Comprender qu son las anomalas cromosmicas.
Caracterizar los principales tipos de cromosomopatas.
Establecer los principales efectos de las alteraciones cromosmicas a partir

del exceso o defecto de material cromosmico, del tipo y tamao del cromosoma afectado y de la presencia o ausencia de mosaicismo.
Comprender los posibles orgenes de los distintos tipos de anomalas cromosmicas.
Identificar los factores de riesgo (tanto genticos como ambientales) que

se han relacionado con su aparicin en la poblacin.
Conocer las principales aneuploidas y las consecuencias que tienen en el

fenotipo de los individuos afectados.
Entender cmo el desequilibrio de los genes implicados en estas anomalas

cromosmicas afecta al desarrollo embrionario del individuo y, especialmente, a la estructura y funcionamiento cerebral.
Establecer la repercusin que tienen las principales cromosomopatas en

los procesos cognitivos y la conducta de los individuos afectados.
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1. Qu es una cromosomopata: definicin, tipos y

frecuencias
Mapa conceptual
Existen dos tipos de alteraciones cromosmicas: las que afectan al nmero y las que afectan a la estructura de los cromosomas.
Las anomalas en el nmero de cromosomas son consideradas hechos espordicos con una recurrencia baja y constante entre las diferentes poblaciones.
Por otro lado, las anomalas estructurales en los cromosomas pueden ser causadas por agentes ambientales y, posteriormente, transmitidas en sucesivas generaciones, lo cual quiere decir que se pueden acumular en determinadas poblaciones.
Aunque los datos sobre las frecuencias de las anomalas cromosmicas varan
entre los diferentes estudios, sabemos que en torno a un 10% de todos los espermatozoides y a un 25% de los ovocitos maduros tienen anomalas cromosmicas. Entre los recin nacidos con malformaciones, el 5,4% tienen cromosomopatas. Adems, muchos de los casos de infertilidad son debidos a una
anomala cromosmica en uno de los dos miembros de la pareja. En las ta-
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blas siguientes se indica la frecuencia de las anomalas cromosmicas entre los

abortos espontneos y entre los recin nacidos, as como la frecuencia de las
principales aneuploidas.
Tabla
Anomala cromosmica
Abortos espontneos
Afectados nacimiento
Aneuploidas
33,8
0,7
Poliploidas
8,8
Anomalasestructurales
2,0
0,3
Totalanomalas
44,6
Frecuencia de las anomalas cromosmicas por cada 100 recien nacidos
Tabla
Anomala cromosmica
Afectados nacidos
Trisoma21
1/700
Trisoma18
1/10.000
Trisoma13
1/10.000
TrisomaX
1/1.000 nias
S.Klinefelter
1/1.000 nios
S.DuploY
1/1.000 nios
SndromeTurner
1/2.500 nias
Frecuencia de las principales aneuploidas.
1.1. Anomalas numricas

Son las alteraciones cromosmicas que afectan al nmero, bien sea por exceso
o defecto de cromosomas de un solo par (aneuploidas), bien sea por exceso de
una o ms dotaciones completas de cromosomas (poliploidas). Las aneuploidas son las ms frecuentes y es en ellas donde centraremos nuestra atencin.
1.1.1.
Aneuploidas
La mayora de personas nacemos con 23 pares de cromosomas en cada una de

nuestras clulas (clulas euploides, ver figura siguiente) excepto en las clulas
sexuales los vulos y los espermatozoides, que tienen la mitad, 23 cromosomas. Sin embargo, algunos individuos tienen ms y en algn caso menos
de 46 cromosomas en sus clulas. Presentan una aneuploida.
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Cariotipo euploide
Cariotipo aneuploide
La aneuploida es la condicin en la cual el organismo tiene un nmero

de cromosomas que no es mltiple exacto del nmero haploide, que en
el caso de los humanos es de 23.
Ejemplo
Un nio o una nia con el sndrome de Down, al tener 47 cromosomas (porque tienen
tres cromosomas 21 en vez de dos) y 47 no es mltiple exacto de 23, ser un caso de
aneuploida. En 1959, se describi el primer caso de alteracin cromosmica y justamente
fue un caso de sndrome de Down.
Cuando un individuo hereda tres cromosomas en lugar de los dos que forman
un par concreto presenta una trisoma, si son cuatro, tetrasoma, y as sucesivamente. En el caso de que carezca de un cromosoma y, por lo tanto, el individuo tenga slo un cromosoma de un determinado par, entonces hablaremos
de monosoma. Incluso se puede dar el caso de carencia de cromosomas de un
par concreto; entonces ser un caso de nulisoma.
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Como se ver ms adelante, es mucho ms grave un dficit que un exceso de cromosomas, y son mucho ms graves las cromosomopatas autosmicas que las gonosmicas.
La frecuencia de gametos aneuploides (vulos o espermatozoides con exceso

o defecto de algn cromosoma) es del 3-4% en los espermatozoides, y del 1819% en el caso de los ovocitos. Los cromosomas afectados difieren segn el
tipo de gametos: los cromosomas 1, el 21 y los cromosomas sexuales son los
ms frecuentes en aneuploidas de los espermatozoides, y el cromosoma 21
en las de los ovocitos. Entre todos los abortos espontneos, se estima que el
Web recomendada
Sitio web con informacin relativa a las alteraciones cromosmicas: http://
ghr.nlm.nih.gov/handbook/
mutationsanddisorders/chromosomalconditions.
35% son causados por aneuploidas. Entre los recin nacidos la incidencia es
de 0,5 a 1%.
1.1.2.
Poliploidas
Es la condicin por la que un organismo presenta una o ms dotaciones de

cromosomas en exceso. Afecta, por lo tanto, a todos los pares de cromosomas,
no a un cromosoma en concreto. La ms frecuente, la triploida (3n = 69 cromosomas), provoca aborto espontneo por el gran desequilibrio gentico que
representa (existen muy pocos casos de triploides que hayan nacido vivos).
Triploidas
La causa ms conocida de las
triploidas es el fallo del ovocito fecundado en impedir la penetracin de otro espermatozoide, lo cual generar un cigoto con tres dotaciones cromosmicas (3n).
1.2. Las anomalas cromosmicas estructurales
Las anomalas cromosmicas estructurales son mutaciones que afectan

a la estructura del cromosoma. Se originan cuando se reparan errneamente roturas cromosmicas.
La gravedad de los efectos depender del tamao del fragmento afectado y

de los genes implicados en l. Como ahora veremos, no todas las anomalas
estructurales producen efecto en el fenotipo.
Las principales alteraciones estructurales son:
1.2.1.
Delecin (o monosoma parcial)
Ausencia de un segmento de un cromosoma. Es el tipo de anomala estructural

que tiene ms efectos en el fenotipo (ver la parte A de la figura siguiente).
1.2.2.
Duplicacin (o trisoma parcial)
Existencia de una copia adicional de parte de un cromosoma. En general, es

menos grave que la delecin.
Web complementaria
Se puede ver una animacin
acerca de las principales alteraciones estructurales en la
pgina web siguiente:
http://web.udl.es/usuaris/
e4650869/docencia/GenClin/index.htm.
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Anomalias cromosomicas estructurales
A: Esquema de la delecin del brazo corto del cromosoma 5 (5p ) responsable del sndrome del Maullido del
gato. B: Cariotipo de un nio con la translocacin del cromosoma 21 sobre el 14 (45 XY, t 14q 21q).
1.2.3.
Translocacin
Transferencia de segmentos de cromosomas tras las correspondientes roturas

(ver la parte B de la figura anterior). Las que implican transferencia recproca
de material gentico entre dos cromosomas no homlogos, son denominadas
translocaciones recprocas. Los individuos con una translocacin equilibrada,
es decir, los que aun teniendo la anomala estructural, no les falta ni les sobra
material gentico, no estn afectados fenotpicamente. Ahora bien, un portador de una translocacin equilibrada puede tener descendientes con exceso o
defecto de material gentico (ver la figura siguiente).
Una de las ms frecuentes es la que se da entre los dos cromosomas del par 21, lo que
generar cigotos monosmicos, que no llegarn a desarrollarse, y cigotos con el sndrome
de Down por translocacin. Los efectos fenotpicos de las translocaciones no equilibradas
dependern, obviamente, de la cantidad de material cromosmico en exceso o defecto,
pero sobre todo de la funcin de los genes implicados.
Gametos y cigotos resultantes de una individuo portador de una translocacin equilibrada. Explica uno de los
posibles orgenes del Sndrome de Down.
Web recomendada
http://biomodel.uah.es/citogene/horwitz/transdwn.htm
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1.2.4.
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Microdelecin
Como su nombre indica, es un caso de delecin en el que el dficit de material

gentico es muy pequeo, es decir, son uno o pocos los genes que faltan.
El sndrome de Prader-Willi, el de Angelman y el de Williams presentan caractersticas conductuales que son causadas, en la mayora de casos, por microdeleciones en un cromosoma. Pueden ser estudiadas como anomalas cromosmicas o como enfermedades monognicas (si la delecin afecta a un solo gen).
1.3. Disomas uniparentales
Cuando una persona recibe los dos cromosomas de un par (o dos copias
de una parte de un cromosoma o de un gen concreto) de un mismo
progenitor y ninguno del otro presenta una disoma uniparental.
Puede suceder durante la formacin del vulo o del espermatozoide, o bien

durante las primeras etapas de desarrollo del embrin.
Cuando a partir de un cigoto anormal (generalmente una trisoma) se pierde
uno de los cromosomas triplicados, en una de las primeras divisiones mitticas del embrin, da lugar a un individuo mosaico con una lnea celular diploide (46 cromosomas) y otra trismica (47 cromosomas). Segn cual sea el
cromosoma que se pierde, las clulas resultantes de las sucesivas mitosis pueden tener un cromosoma de cada progenitor o los dos cromosomas del mismo
progenitor. En este ltimo caso es cuando hablamos de disoma.
Disoma
El primer caso de disoma
en humanos se describi en
1988, en un nio afectado por
fibrosis qustica y talla baja.
Posteriormente, se han descrito otras enfermedades causadas por disoma uniparental de
uno o varios genes o incluso
de cromosomas enteros.
El fenmeno de la disoma est relacionado con el de impronta genmica (descrito en el mdulo "Expresin gnica"), dando lugar a sndromes fenotpicamente muy diferentes segn el origen paterno o materno del cromosoma que
presenta la disoma. El sndrome de Prader Willi y el de Angelman son un
ejemplo claro de esta relacin. En estos sndromes, se observ por primera vez
que una disoma en una regin cromosmica con impronta tena consecuencias muy diferentes para el afectado de esta alteracin cromosmica, segn la
disoma fuera de origen paterno o materno. Los dos sndromes son causados
por una microdelecin en la misma regin del cromosoma 15: cuando esta
delecin proviene del espermatozoide, aparece el sndrome de Prader-Willi, y
cuando proviene del vulo se produce el sndrome de Angelman (se describen
en el apartado 5 de este mdulo).
Observacin
A veces (concretamente, cuando falla la meiosis II) puede
conllevar la manifestacin de
una enfermedad recesiva por
el hecho de tener dos copias
de uno de los cromosomas del
progenitor que slo es portador.
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2. Principales efectos de las cromosomopatas
El efecto en el fenotipo que producen las alteraciones cromosmicas es consecuencia del desequilibrio en la dosis gnica. El producto gnico de las regiones
cromosmicas implicadas se encontrara en exceso o en defecto y alterara el
correcto equilibrio funcional de las clulas (podis encontrar un ejemplo en
el apartado "El Sndrome de Down").
Los desequilibrios cromosmicos pueden afectar a las caractersticas fsicas y
al desarrollo de los afectados (malformaciones congnitas mltiples) as como
a su conducta (incluso pueden producir un importante retraso mental). Adems, muchos desequilibrios cromosmicos van asociados a un riesgo ms alto
de alteraciones psiquitricas. De todas maneras, como veremos ms adelante,
existe mucha variabilidad fenotpica entre los individuos con un mismo sndrome cromosmico.
En trminos generales, el efecto o las consecuencias que producen las alteraciones cromosmicas dependen fundamentalmente de lo siguiente: si falta
material cromosmico o sobra, si la alteracin se da en los autosomas o en los
gonosomas, del tamao del cromosoma afectado y, finalmente, de si se trata
de un individuo con todas sus clulas afectadas por la cromosomopata o si,
por el contrario, se trata de un individuo mosaico. Veamos cada uno de estos
aspectos:
1) Son mucho ms graves las monosomas (aunque sean parciales) que las trisomas, ya que el dficit de productos biolgicos en el organismo es mucho
ms grave que su exceso, de ah que sobrevivan las trisomas (aunque slo las
que afectan a autosomas pequeos o a cromosomas sexuales) y no las monosomas (excepto la monosoma X), como veremos enseguida.
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2) Por qu las alteraciones que afectan a los autosomas son ms graves que las
que afectan a los gonosomas? Un autosoma normal tiene una gran cantidad
de genes (muchas veces del orden de miles) que controlan varias caractersticas biolgicas. Su ausencia o su exceso interfieren, de forma muy grave, en
la regulacin gnica normal, necesaria para un correcto desarrollo. Por otro
lado, ya que, tal y como hemos dicho, la carencia de producto biolgico (protenas) es ms grave que su exceso, las monosomas autosmicas son inviables
y producen abortos espontneos. Slo son viables las monosomas autosmicas parciales (deleciones) y la monosoma X; sta es viable, en algunos casos,
porque la supervivencia est garantizada con la presencia de un cromosoma
X, y por ello no es viable la monosoma Y.
En cuanto al exceso de cromosomas X, no es tan grave porque se inactivan
todos los cromosomas X excepto uno (formando corpsculos de Barr), tanto
en hombres como en mujeres (recordad el proceso de inactivacin del cromosoma X explicado en el mdulo 3, apartado 1.2.1).
Aun as, la gonosomopata presenta algunos efectos porque dicha inactivacin
se produce a partir del da doce de gestacin; por lo tanto, en los primeros das
de gestacin el desequilibrio gentico ha sido mucho mayor. Adems, algunos
de los genes del cromosoma o cromosomas X inactivados escapan a la inactivacin y, en consecuencia, se mantendrn activos toda la vida, provocando
alteracin en la dosis gnica de estos genes.
Finalmente, el cromosoma Y extra afecta poco porque, al tener pocos genes,
el desequilibro gnico ser menor.
De la misma manera, y con respecto al retraso mental, hay muchos ms casos
debidos a aneuploidas en autosomas que debidos a aneuploidas en cromosomas sexuales: 6,5% y 0,4%, respectivamente.
3) En cuanto al tamao del cromosoma afectado, a mayor tamao del cromosoma alterado, ms grave es el desequilibrio gnico y, por tanto, su repercusin
en el fenotipo.
Dado que la numeracin de los cromosomas est en funcin de su tamao
(cuanto ms bajo es el nmero ms grande es ste) no se encuentran trisomas
de cromosomas grandes entre los afectados trismicos que sobreviven. Esto es
as porque dada la magnitud del desequilibrio gentico, se produce un aborto
espontneo. En cambio s se encuentran entre los recin nacidos trisomas de
los cromosomas pequeos (13, 18 y 21). Obviamente, entre stas, es mucho
ms grave la trisoma 13 sndrome de Patau que la trisoma 21 sndrome de
Down, ya que el tamao del cromosoma 13, y por tanto el nmero de genes,
es mayor que el del cromosoma 21.
Desequilibrios
Los desequilibrios en el nmero de autosomas afectan
gravemente al desarrollo intelectual provocando retrasos
mentales muy profundos y a
la conducta. Esto es as porque
el cerebro es el rgano ms
vulnerable a los efectos deletreos de las aneuploidas autosmicas. Por lo tanto, no es
extrao que en todas las aneuploidas autosmicas viables se
presente deficiencia mental,
ms o menos grave. Como veremos ms adelante (apartado 4), los afectados tienen un
menor nmero de neuronas,
menos arborizacin dendrtica y cerebros ms pequeos.
En cambio, los desequilibrios
en el nmero de cromosomas
sexuales afectan, fundamentalmente, la esfera sexual, aun
cuando tambin provocan alteraciones cognitivas especficas y psiquitricas.
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4) Finalmente, cuando un organismo tiene dos o ms lneas celulares con complementos cromosmicos diferentes se denomina mosaico.La existencia de
mosaicos es uno de los factores que explican el diferente grado de afectacin
que podemos observar entre diferentes individuos afectados por la misma alteracin cromosmica.
Por ejemplo, un nio o nia con el sndrome de Down si es un mosaico puede
tener una lnea celular afectada y otra normal. Este chico/a afectado/da no
mostrar tanta afectacin como el que tiene todas sus clulas afectadas. El
primero puede tener un cierto retraso mental, as como otras alteraciones, pero
mucho menos que el segundo. Esto explica por qu puede haber afectados
del sndrome de Down que sean capaces de seguir determinados estudios, a
diferencia de los afectados que no son mosaicos (que tienen todas sus clulas
afectadas por la trisoma 21). Ello nos obliga a ser muy cautos y claros para no
generar falsas expectativas a los afectados o a sus familiares.
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3. Origen de las principales cromosomopatas
3.1. Cmo se originan las aneuploidas? Mecanismos de

formacin
Cuando hablamos de cmo se forma una aneuploidia nos referimos a los mecanismos mediante los cuales se obtienen las clulas aneuploides.
Su origen es meitico o mittico.
Tanto la meiosis como la mitosis son dos procesos regulados de forma compleja, con lo que ofrecen multitud de blancos para la formacin de aneuploidas. Normalmente, stas aparecen por error en la meiosis materna o paterna
es decir, en el proceso de formacin de las clulas sexuales, los vulos y los
espermatozoides (ver figura siguiente). Los mecanismos implicados difieren
entre cromosomas, pero el ms frecuente es la no disyuncin cromosmica,
ya sea en la meiosis (en la meiosis I o II del padre o de la madre) o en la mitosis
del embrin o feto en formacin. La prdida cromosmica, generalmente por
retraso anafsico (que afecta bsicamente al cromosoma Y) es el mecanismo
que provoca la mayora de casos de monosoma X o sndrome de Turner1
Origen meitico de las aneuploidias
La no disyuncin de cromtidas hermanas en la mitosis del embrin o

feto dar lugar a los denominados mosaicos.
(1)
Ver el apartado "Sndrome de

Turner".
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Cuando se produce este fallo en la mitosis (ver figura siguiente), aparece entonces una nueva lnea celular con un complemento cromosmico distinto.
Cuanto antes ocurra la mitosis anmala, a partir de la cual se forman clulas
con un nmero anmalo de cromosomas, mayor nmero de clulas aneuploides tendr la persona mosaico y, por tanto, mayor afectacin fenotpica.
Origen mittico de los mosaicos aneuploides
3.2. Por qu se originan las aneuploidas? Factores de riesgo

Hablar de por qu se forman las aneuploidas es hablar de los factores de riesgo
(factores causales) que provocan dichas anomalas cromosmicas. Estos factores, responsables de la aparicin de los mecanismos antes mencionados, son
por un lado biolgicos la edad de los padres, factores genticos de riesgo y
determinadas enfermedades, y por el otro ambientales.
Formacin de mosaicos
De todas maneras, el mecanismo ms frecuente de formacin de mosaicos no es el de
no disyuncin en alguna de las
primeras divisiones mitticas
del embrin, sino la disoma
parental a la que nos hemos
referido anteriormente.
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3.2.1.
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Factores de riesgo biolgicos
1)Edaddelospadres
El riesgo de tener descendientes aneuploides aumenta, sobre todo a partir de
los 35-38 aos (ver figura y tabla siguientes).
Generalmente, a medida que la edad de la madre y en algunos casos del

padre es ms avanzada, la meiosis se lleva a trmino con ms dificultad
y, como consecuencia, se forman gametos aneuploides.
Con la edad, la seleccin del tero en contra de los embriones o fetos con
aneuploidas se dificulta. Ambos factores (dificultades en meiosis y seleccin
uterina) determinan un incremento en la frecuencia de descendientes con alteraciones cromosmicas. Es necesario destacar que la edad cronolgica es importante en la medida en que se corresponde con la edad fisiolgica. En ocasiones existen mujeres que siendo cronolgicamente jvenes presentan una
edad fisiolgica propia de edades ms avanzadas. Dicho de otra manera, tienen el nivel de hormonas sexuales propio de las mujeres cronolgicamente
mayores. Por ello tienen un alto riesgo de tener descendientes aneuploides.
Incremento de aneuplodias con la edad de la madre
Ovognesis
En la ovognesis, con la edad,
puede producirse con ms frecuencia un mal funcionamiento del huso acromtico o defectos en el centrmero, hechos que dificultan la disyuncin de los pares de cromosomas homlogos en la meiosis I
o de las cromtidas hermanas
en la meiosis II. Esto es as por
los cambios hormonales que
van apareciendo a medida que
la mujer se hace mayor. Con la
edad, el balance de las hormonas sexuales se altera: el coeficiente andrgenos/estrgenos
va aumentando, sobre todo
por la disminucin de la cantidad de estrgenos.
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Tabla
Edaddela
madreenel
parto
Riesgodetenerunrecin Edaddela
nacidoconsndromede madreenel
Down
parto
Riesgodetenerunrecin
nacidoconsndromede
Down
20-24aos
1 en 1411
35aos
1 en 338
25aos
1 en 1383
36aos
1 en 259
26aos
1 en 1187
37aos
1 en 201
27aos
1 en 1235
38aos
1 en 162
28aos
1 en 1147
39aos
1 en 113
29aos
1 en 1002
40aos
1 en 84
30aos
1 en 959
41aos
1 en 69
31aos
1 en 837
42aos
1 en 52
32aos
1 en 695
43aos
1 en 37
33aos
1 en 589
44aos
1 en 38
34aos
1 en 430
45aos
1 en 32
Con respecto a la edaddelpadre, hasta ahora se conoca muy poco su influencia en la aparicin de las aneuploidas. Uno de los estudios ms completos ha sido llevado a cabo por un equipo de la Universitat Autnoma de Barcelona. Sobre un total de 200.000 espermatozoides de 18 donantes de entre 24 y
74 aos de edad, se demostr que cuanto ms avanzada era la edad mayor era
la probabilidad de que sus descendientes presentaran anomalas en el nmero
de cromosomas (sobre todo de los cromosomas sexuales) debido a un aumento de aneuploidas en su esperma. Otros estudios confirman que con la edad
aumenta la frecuencia de espermatozoides tipo XY que, al fecundar el vulo,
provocaran el sindrome de Klinefelter (47, XXY) en el hijo.
La edad del padre tiene pues una incidencia, aunque menor que la edad de
la madre, en el origen de las aneuplodias autosmicas. Aun as, en las gonosmicas tiene ms incidencia la edad del padre que la de la madre.
El mecanismo ms frecuente de formacin de aneuploidas en el caso de edad
avanzada es la no disyuncin de las cromtidas hermanas en la meiosis II del
padre y la no disyuncin entre un par de autosomas en la meiosis I de la madre.
Esta asociacin con la edad del padre no slo se observa en las aneuploidas
sexuales sino tambin en las anomalas estructurales y diploidas que presentan los espermatozoides de hombres sanos.
2)Herencia
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Con respecto a los factores genticos de riesgo hace falta destacar que las aneuploidas o anomalias estructurales se heredan. Por lo tanto, el exceso o el defecto de cromosomas y las anomalias estructurales se transmiten a la descendencia a partir de un progenitor afectado por la alteracin cromosmica (ver
figura siguiente).
Herencia de una anuplodia parental
Aneuploida
Puede ocurrir tambin que
un progenitor fenotpicamente normal tenga un mosaico
gonadal (es decir, algunas de
sus clulas sexuales son aneuploides y el resto normales) y,
por lo tanto, tambin puede
transmitir a su descendencia
la aneuploidia. Adems, haber
tenido un antecedente previo
de gestacin con aneuploidia
aumenta el riesgo de recurrencia de embarazos aneuploides.
Es posible tambin que algn
gen, entre los que controlan
la meiosis, la recombinacin o
la segregacin de los cromosomas, predispusiera a la aneuploidia. Esto hara que el mecanismo de no disyuncin se
diera ms frecuentemente en
unas familias que en otras.
3)Enfermedades
El tercer grupo de factores biolgicos de riesgo lo forman determinadasenfermedades, como la anemia, pero sobre todo algunas enfermedades crnicas:
diabetes mellitus insulino-dependiente, hepertensin arterial y distiroidismo.
Se ha observado una asociacin de estas enfermedades con dao cromosmico.
3.2.2.
Factores de riesgo ambientales
Hoy en da sabemos que algunos factores ambientales provocan aneuploidas

o anomalas estructurales en los gametos. Entre ellos destacamos las radiaciones ionizantes, algunos frmacos (por ejemplo, en los hombres la quimioterapia y la administracin crnica de diazepam), algunos txicos (por ejemplo
pesticidas organofosforados) o drogas (por ejemplo, el exceso de alcohol, nicotina o cafena).
Estos factores de riesgo tanto biolgicos como ambientales serian la causa que
el proceso meitico o mittico no fuera el correcto, y por lo tanto serian los
responsables principales de la aparicin de aneuploidas.
Riesgo de abortos y
anomalas
Estudios recientes han evidenciado una asociacin entre
el exceso de consumo de alcohol, de nicotina o de cafena
con el aumento del riesgo de
abortos. Tambin el hecho de
vivir cerca (menos de 3 Km.)
de un vertedero industrial se
relaciona con ms riesgo (un
40% ms) de presentar anomalas cromosmicas y no cronosmicas.
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Conocer los factores de riesgo y los mecanismos de formacin de las

aneuploidas es importante para poder hacer la prevencin mediante
consejo gentico.
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4. Ejemplos de aneuploidas frecuentes
4.1. El sndrome de Down

La anomala cromosmica ms frecuente y la ms conocida es el sndrome de
Down. Afecta a uno de cada setecientos recin nacidos, pero como ya hemos
estudiado en este captulo, esta cifra vara mucho en funcin de la edad del
padre y especialmente de la edad de la madre en el momento de la fecundacin. Entre las anomalas, esta es la causa ms frecuente de retraso mental.
Actualmente, esta alteracin explica el 10% de los casos de retraso mental, por
tanto implica un coste enorme para la sociedad actual.
4.1.1.
Caractersticas citolgicas y moleculares
El sndrome de Down (S.D.) es una trisoma que afecta al cromosoma 21. Son
individuos que tienen 47 cromosomas en su cariotipo (47, 21+) (ver figura siguiente). Fue descrito por primera vez en 1886 por el mdico ingls John langdon Haydon Down. En 1959, el francs Jerome Lejeune y sus colaboradores
descubrieron que las personas que tienen el SD presentan un cromosoma 21
extra o supernumerario, por lo que este sndrome se conoce tambin como
trisoma 21.
Cariotipo de una nia afectada por el sndrome de Down (47 XX, +21). Observad la trisoma 21. Detalle de la
regin crtica del cromosoma 21 para el sndrome de Down
El 95% de los casos de sndrome de Down presentan trisoma. Aproximadamente en un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85% restante por el vulo (tal y como ya hemos estudiado existe una gran influencia de la edad de la madre). El 5% restante se originan por translocacin (de forma ms frecuente en madres jvenes), o bien
son mosaicos. La translocacin ms frecuente es la del cromosoma 21 sobre el
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cromosoma 14 o sobre el 15. En ocasiones, la persona con sndrome de Down

tiene dos cromosomas 21 y slo un segmento de un tercero: es lo que se llama
trisoma parcial.
El desequilibro en la dosis cromosmica da lugar a que presenten una serie
de caractersticas morfolgicas, fisiolgicas y psicolgicas propias. Como veremos ms adelante hoy en da podemos conocer el efecto de la dosis gnica
analizando el contenido de ARNm o de protena en las clulas de cerebros (y
de otros rganos) de fetos abortados con sndrome de Down. Se ha observado
que la mayora de caractersticas del sndrome se deben al desequilibrio en la
dosis gnica de slo unos cuantos genes que constituyen la 'regincrticadel
sndromedeDown'(ver figura anterior).
En esta regin se localizan genes implicados en diversos procesos que se relacionan con muchas de las caractersticas observadas en los individuos con este
sndrome. Los cambios en la expresin de los genes de la regin crtica en el
sndrome de Down no afectan por igual a todos los genes. Puede ser muy alta,
(por encima de 1,5 veces la de la actividad normal,) como corresponde al exceso de dosis gnica, estar en concentraciones normales, o incluso disminuida
(hasta incluso tener valores de 0). Por otra parte, la expresin de los genes en
los tejidos y rganos es variable. Muchos de los genes, se expresan en tejidos
diversos.
Ejemplo
As, por ejemplo, de los genes de la regin crtica estudiados, un 85% se ha observado
que se expresan en el cerebro y en el rin, el 79% en el ojo, el 75% en el testculo, el
73% en el hgado, el 72% en el timo; el 69% en el estmago, el 68% en la piel, el 67% en
el pulmn, el 56% en el corazn, el 51% en el ovario, el 21% en el msculo.
Algunos genes tambin cambian su expresin a lo largo del desarrollo.

La desregulacin o desequilibrio gnico afecta a protenas que intervienen en
importantes procesos de la neurognesis y la sinaptognesis, (Flrez, 2005).
Entre estas protenas se encuentran:
factores de transcripcin
protenas que intervienen en el intercambio de seales entre neuronas
protenas que conforman el esqueleto de la neurona
protenas que regulan los procesos de oxidacin neuronal
protenas que guan el cono sinptico de un axn
Estas alteraciones a nivel molecular explicarn, por lo menos en parte, las alteraciones fenotpicas observadas en el Sndrome de Down
Cuando la protena que codifica un gen es un factor de transcripcin su accin
se multiplica y, por as decir, se expande. Esto se debe a la funcin que cumple
por definicin un factor de transcripcin de promover o, por el contrario, reprimir la actividad codificante de otros genes. De este modo, un mismo factor
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de transcripcin puede influir sobre otros muchos genes (diez, por ejemplo)
situados en diversos cromosomas. De esta manera se afecta a la expresin de
otros genes que no se localizan en el cromosoma 21 (Antonarakis et al. 2004).
Regin crtica del cromosoma 21 y el sndrome de Down
En el ao 2000 se secuenci el cromosoma 21, y se ha estimado que contiene unos 225
genes. En los ltimos aos se ha delimitado la regin cromosmica implicada y los genes
ms importantes en el desarrollo del sndrome. Entre ellos destacamos:
el gen SOD-1(superxido dismutasa), que cataliza el paso del anin superxido a

perxido de hidrgeno. En condiciones normales ayuda a eliminar el radical libre
pero su exceso determina la acumulacin de perxido de hidrgeno, i puede provocar
la peroxidacin de lpidos y protenas y causar lesiones en el ADN
COL6A1: su expresin incrementada se relaciona con defectos cardacos
ETS2: su expresin incrementada puede ocasionar alteraciones msculo-esquelticas
CAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la sntesis de ADN
Cystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metablicas y

de los procesos de reparacin del ADN
DYRK1A (o MNB): en el exceso de protenas codificadas por este gen parece encontrarse el origen del retraso mental. Parece tener una funcin relevante durante el desarrollo neuronal, tanto en procesos de proliferacin como de diferenciacin, y posiblemente con consecuencias sobre procesos cognitivos y conductuales, pero tambin
en procesos neurodegenerativos. El gen Dyrk1A podra participar en las alteraciones
motoras y cognitivas as como en el proceso neuropatolgico de la enfermedad de
Alzheimer en personas con el sndrome de Down mediante la afectacin de la neuroplasticidad Este gen fue descubierto por un equipo de investigadores catalanes liderado por el Dr Estivill
CRYA1: su sobreexpresin puede originar cataratas (opacidad precoz del cristalino)
GART: la expresin aumentada de este gen puede alterar los procesos de sntesis y
reparacin del ADN
IFNAR: es un gen relacionado con la sntesis de Interfern, por lo que su exceso puede
provocar alteraciones en el sistema inmunitario.
PCP4 (Purkinje Cell Protein 4): Pertenece a una familia de protenas implicadas en
las seales de transduccin mediadas por calcio. Parece estrechamente relacionado
con las alteraciones observadas en el cerebelo.
Tal y como ya hemos indicado los individuos afectados por el SD presentan

una serie de caractersticas fsicas, fisiolgicas, conductuales y cognitivas. Debido a que se trata de un manual dedicado a la formacin de futuros psiclogos, consideramos importante destacar las caractersticas que afectan al cerebro, la cognicin y la conducta. De todas maneras podeis observar las principales caractersticas fsicas y fisiolgicas en la siguiente figura. Recordamos
y remarcamos que todas estas caractersticas estn menos acentuadas o son
inexistentes en los mosaicos, de forma tal que cuanto menor sea el nmero
de clulas trismicas de un sujeto menor ser su grado de afectacin. Tambin
influir en el fenotipo el tipo de clulas afectadas por la trisoma. Finalmente
la variabilidad allica de los ms de 200 genes del cromosoma 21 puede explicar tambin parte las diferencias observadas entre los individuos con el Sn-
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drome de Down. Adems la presencia de una tercera copia de un gen ampla

las combinaciones de alelos y ello aumenta la diversidad de expresin (Antonarakis et al. 2004).
4.1.2.
Caractersticas fsicas y fisiolgicas
La caracterstica ms frecuente en el recin nacido es el letargo general y la

marcadahipotona (tono muscular bajo).
Podis observar estas caractersticas en la figura siguiente.
Nio con sndrome de Down o trisoma 21 (47 XY +21)
Principales caractersticas morfolgicas y fisiolgicas que presentan todos o un porcentaje elevado de individuos afectados. Tambin se muestran detalles del pliegue palmar nico y
del epicantus
Algunos sntomas se hacen menos prominentes a medida que aumenta la edad

del afectado (por ejemplo, el exceso de piel en la nuca) mientras que otros
sntomas, como la baja estatura y el retraso mental, se hacen ms evidentes
con la edad (Artigas 2001). A pesar de que la trisoma (y por tanto el desequilibrio en la dosis gnica) se presenta desde la fecundacin, va a tener diferente
influencia segn el momento de la vida del individuo.
Hay alteraciones muy tempranas que se observan ya en la vida fetal y que
afectan a la morfologa de algunos rganos como el corazn.
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Sin embargo, debemos insistir en que estas caractersticas no se dan siempre

en todas las personas con sndrome de Down, sino que pueden aparecer entre
los sujetos de esta poblacin en distintas proporciones.
Los chicos con el sndrome de Down son estriles debido a que se produce un
bloqueo en la meiosis y no llegan a formar espermatozoides (aunque existen
dos casos documentados de descendencia en varones con trisoma 21). Las
mujeres presentan una fertilidad reducida (el 40% no ovulan) pero pueden tener hijos. En cualquier caso, una mujer trismica 21, presenta una no disyuncin secundaria u obligatoria (un porcentaje de sus vulos llevarn 24 cromosomas y entre ellos dos cromosomas 21). De esta manera, hay riesgo, aunque
menor del 50% (debido a que el cromosoma en exceso tiende a localizarse en
el primer o segundo corpsculo polar que se forman en la meiosis de la mujer),
de que su descendencia herede la trisoma 21. Sin embargo, dado que la tasa
de aborto espontneo de las fecundaciones con trisoma 21 es elevado (cerca
del 75%) el riesgo es en realidad muy inferior al 50%.
4.1.3.
Caractersticas conductuales
En general presentan un carcter tranquilo. Son nios o nias que no suelen

llorar en las primeras semanas de vida. De todas maneras, se debe tener en
cuenta su marcadahipotona, factor que por s mismo dificulta el llanto y el
movimiento. Su comportamiento social est relativamente bien desarrollado
y, en general son personas felices y muy afectivas. Tienen menos problemas
de adaptacin que los individuos afectados por otras alteraciones cognitivas.
Sin embargo presentan disfunciones conductuales como una baja capacitad
de iniciativa, una elevada tendencia a la persistencia de sus conductas y dificultades para inhibir su conducta. Estas caractersticas determinan les considere individuos muy tozudos. De hecho son individuos constantes y tenaces
a los que les cuestan mucho los cambios. Por otra parte tienen poca nocin
del peligro y olvidan rpidamente las experiencias desagradables.
En los adultos con SD se da una particular vulnerabilidad hacia los trastornos
depresivos.
4.1.4.
Afectacin cerebral y cognitiva
Durante la poca fetal no se observan alteraciones a nivel cerebral, pero estas

empiezan a hacerse evidentes en el periodo postnatal. Los estudios de neuroimagen estructural, indican que a partir de los 3 meses de vida se empieza a
observar que el volumen cerebral es pequeo, que existe una reduccin del
dimetro antero-posterior y una dilatacin de los ventrculos cerebrales.
Tambin a partir de los primeros meses del nacimiento se pueden observar alteraciones a nivel celular: presentan menor densidad de neuronas y de sinapsis, retraso en el desarrollo de las dendritas, en la formacin de espinas den-
Web recomendada
Ver el artculo de J. Flrez y
E. Ruiz en la siguiente direccin:
http://www.down21.org/
vision_perspec/
aspectos_biomedicos.htm.
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drticas (tanto en su nmero como en su forma), y en la mielinizacin (Florez,

2005). Estos cambios coinciden con el inicio del retraso psicomotor en estos
nios e incrementan con la edad.
Durante la niez y la edad adulta los estudios de neuroimagen muestran que
las regiones cerebrales ms afectadas son el cerebelo, el hipocampo y algunas
zonas de la corteza cerebral (Teipel et al., 2004) (cingulada, parietal inferior,
prefrontal y circunvolucin temporal superior).
Todas estas alteraciones se relacionaran con un retraso muy significativo en el
desarrollo cognitivo. Suelen presentar un CI que oscila entre 20 y 80, aunque
la media lo tenga inferior a 50. No tienen dificultades especficas en la secuenciacin de la informacin pero s presentan lentitud para procesar y codificar
la informacin as como una captacin disminuida de los estmulos (visuales
y especialmente auditivos). Podis ver un esquema hipottico de cmo el desequilibrio gnico en la trisoma 21 influye en el fenotipo Down en la figura
siguiente.
Esquema hipottico del efecto de la trisoma 21 en la estructura y fenotipo cerebral
del Sndrome de Down
Todos estos factores determinan que exista un retraso en los mecanismos de

aprendizaje que se va haciendo cada vez ms evidente y profundo.
La elevada conservacin evolutiva de muchos de los genes que se localizan
en la regin crtica del cromosoma 21 humano ha permitido disear modelos
animales para el SD. Existen ratones trismicos para el cromosoma que contiene los genes equivalentes a la regin crtica del SD. En ellos se ha descrito
un aumento de los mecanismos inhibidores en el giro dentado del hipocampo
y anomalas en las espinas dendrticas. Estas anomalas parecen indicar que
hay una alteracin en la transmisin sinptica evidenciada por la reduccin
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de los fenmenos de potenciacin a largo plazo, que son mecanismos neurofisiolgicos que estn en la base de los procesos de memoria a largo plazo y
el aprendizaje.
Presentan dificultades de conceptualizacin, abstraccin, generalizacin y de transferencia de los aprendizajes. Tambin muestran disminuidas la capacidad para planificar y resolver problemas, as como para el razonamiento aritmtico y el clculo. Las habilidades de lenguaje (habla y produccin de lenguaje) son muy deficientes (Van and Tetnowski, 2007)
Ejemplo
El retraso en el desarrollo del lenguaje es evidente, cuando son adolescentes, su nivel
corresponde al de nios de 3 aos.
Estos problemas de tipo ejecutivo y lingstico se han relacionado con una

reduccin de la sustancia gris y un acortamiento de los surcos de los lbulos
frontales. Tambin presentan una reduccin muy marcada del volumen del
cerebelo (fundamentalmente afecta al vermis posterior). La atrofia del cerebelo puede explicar algunos de los sntomas caractersticos como la hipotona
muscular, y dficits relacionados con el lenguaje como la articulacin o la fluidez verbal (Schaer et al., 2007).
Otras regiones donde aparecen reducciones del volumen cerebral en los pacientes con SD en comparacin con personas sanas de la misma edad son el
lbulo temporal, especialmente el hipocampo y tambin otras estructuras como la amgdala y corteza entorrinal (Krasuski et al., 2002, White et al., 2003).
Estas alteraciones se han relacionado con una disminucin en la capacidad de
consolidar y recuperar la memoria especialmente de tipo declarativa.
La memoria implcita o instrumental (no declarativa) est, en general, menos
afectada que la declarativa. Tambin se observan dficits en la memoria auditiva a corto plazo.
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Los sujetos Down muestran un envejecimientoacelerado: las mujeres presentan una menopausia muy precoz y el declive cognitivo asociado al envejecimiento es mucho ms acentuado que en las personas sin la trisoma. Hacia
los 45 aos la mayora de los Down desarrollan enfermedaddeAlzheimer
(recordemos que existe en estos sujetos una atrofia importante del hipocampo). Tal como se os indica en el mdulo "Perspectivas en cognicin, personalidad, psicopatologa y enfermedades neurodegenerativas" (apartado 5.5) uno
de los genes relacionados con la demencia de Alzheimer (el gen precursor de
la protena beta-amiloide) se localiza en el cromosoma 21.
Funcionalmente, el cerebro de las personas con sndrome de Down se ha investigado poco. Mediante la tcnica de la tomografa por emisin de positrones (TEP) se ha observado una cierta normalidad funcional del cerebro de individuos Down mientras se est en condicin de reposo. Sin embargo durante la
estimulacin cerebral o realizacin de tareas cognitivas se aprecia una reduccin en el metabolismo regional de la glucosa en regiones que se encuentran
afectadas en la enfermedad de Alzheimer como el cingulado posterior (Haier
et al., 2003) y regiones temporo-parietales laterales (Petrini et al., 1997). Es
curioso destacar que en otras regiones cerebrales se observa un aumento en la
recaptacin de la glucosa (Haier et al., 2003; Kollr et al., Lengyel et al., 2006)
que se interpreta como un intento del cerebro para reclutar otras regiones cerebrales que compensen el mal funcionamiento de las otras regiones cerebrales. Estos son mecanismos compensatorios por parte del cerebro que desapareceran una vez que se instaura la demencia. (Haier et al., 2003).
Hoy en da el Sndrome de Down es una patologa incurable, por esto es fundamental hacer un diagnstico precoz para poder realizar programas de intervencin precoz y de refuerzo en aquellas capacidades cognitivas ms afectadas.
Se ha descrito, en nios afectados que han formado parte de programas de
intervencin precoz, una mejora tanto en la estructura como en la funcin
cerebral.
Modelos animales que reproducen el sndrome de Down tambin corroboran
estos datos e indican que probablemente el incremento de peso y volumen
sea debido a uno aumento de la neurognesis en reas cerebrales especficas.
El diagnstico se puede realizar durante la gestacin (diagnstico prenatal) o
despus del nacimiento (postnatal).
Dada su problemtica especfica pueden llegar a aprender a leer y escribir, y a hacer un trabajo manual con suficiente habilidad, as como tener cuidado de su higiene personal.
Sndrome de Down
En el sndrome de Down se
aprecia que, con la edad, disminuye el nmero de neuronas de naturaleza colinrgica
situadas en los ncleos del telencfalo basal. Datos recientes analizados con tcnicas automatizadas de procesamiento de imgenes indican que la
neocorteza asociativa y en especial los lbulos parietales bilateralmente presentan reducciones volumtricas a medida
que avanza la edad de los pacientes, reflejando cambios parecidos a los observados en estadios incipientes de la enfermedad de Alzheimer (Tiepel
et al., 2004), aspecto que concuerda con la observacin que
casi la universalidad de estos
pacientes presentan hallazgos
neuropatolgicos propios de
esta enfermedad. La alteracin
del hipocampo contrasta con
un relativo aumento del volumen del giro parhipocampal
(White et al., 2003), aspecto
que correlaciona negativamente con el CI de los pacientes y
para el cual todava no existe
una explicacin satisfactoria
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De todas maneras, recordemos la cautela necesaria para evitar las falsas expectativas que generan ciertas afirmaciones relativas a las grandes posibilidades
que tienen los chicos y chicas con este sndrome. Tal y como ya hemos indicado, los que tienen mejor pronstico son los mosaicos, sobre todo aquellos
que no presentan la trisoma en las clulas cerebrales.
Conclusin
El sndrome de Down es una trisoma que afecta al cromosoma 21 por tanto son individuos que tienen 47 cromosomas en su cariotipo (47, 21+). El desequilibrio en la dosis gnica de la regin cromosmica crtica da lugar a que los individuos Down presenten una
serie de caractersticas morfolgicas, fisiolgicas, conductuales y cognitivas propias. Sus
caractersticas principales son: letargo y hipotonia (en recin nacidos), carcter tranquilo,
talla baja, retraso mental y de los mecanismos de aprendizaje y dficits cognitivos especficos entre los que destacan el lenguaje, las funciones ejecutivas y la memoria declarativa
Las regiones cerebrales ms afectadas son el cerebelo, el hipocampo y algunas zonas de la
corteza cerebral, y correlacionan bien con las alteraciones cognitivas observadas as como
con la presencia de envejecimiento prematuro y el desarrollo de demencia de Alzheimer
a partir de la tercera-cuarta dcada.
4.2. Sndrome de Klinefelter
4.2.1.
Fue descrito por primera vez en 1942 por Harry Fitch Klinefelter, Edward Conrad Reinfenstein y Fuller Albright.
Es la anomala gonosmica ms frecuente. Son individuos con cariotipo 47
XXY y, por lo tanto, fenotpicamente son varones pero con corpsculo de Barr
en sus clulas, puesto que el cromosoma X en exceso se inactiva. Tambin
se han descrito individuos 48 XXXY y 49 XXXXY que presentan dos y tres
corpsculos de Barr, respectivamente. Recordemos que la inactivacin de los
cromosomas X adicionales disminuye en gran medida el desequilibrio gnico.
La frecuencia es de 1/1000 varones nacidos. El origen de este sndrome lo podis observar en la figura siguiente. Se debe a una no disyuncin de los gonosomas que puede tener lugar en la primera o segunda divisin meitica materna o bien en la primera divisin meitica paterna (nunca en la segunda
divisin meitica). La frecuencia de no-disyuncin incrementa con la edad
de la madre. Tambin se han descrito un 6% de individuos mosaicos (46,XY/
47,XXY, e incluso 45,X/46,XY/47,XXY)
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Ejemplo
Cariotipo sndrome de Klinefelter
A) No disyuncin en meiosis I del padre para los cromosomas sexuales. B) Posibles orgenes de los individuos
con Sndrome de Klinefelter.
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4.2.2.
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Los individuos 47 XXY generalmente no presentan caractersticas clnicas muy

relevantes hasta llegar a la pubertad, momento en el que los niveles bajos de
hormonas masculinas (sobre todo de testosterona) determinarn que presenten los caracteres sexuales secundarios masculinos poco desarrollados (Artigas,
2001; Visootsak and Graham , 2006). Podis observar las principales caractersticas morfolgicas y fisiolgicas en la figura siguiente.
Ejemplo
Principales caractersticas fsicas y fisiolgicas de los individuos con Sndrome de Klinefelter (47 XXY)
Ginecomastia
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4.2.3.
33
presenta consecuencias ms leves que otros sndromes cromosmicos. Suelen

presentar con frecuencia timidez, inmadurez, inseguridad y poca capacidad
para emitir juicios de valor. Tienen un comportamiento tranquilo (son nios
muy apreciados por sus maestros). En general muestran una personalidad pasiva, rasgos autistas y problemas de adaptacin social.
Manifiestan poca inquietud en relacin a cualquier tipo de actividad intelectual o fsica. Se ha descrito un incremento de trastornos de tipo psiquitrico
entre individuos con sndrome de Klinefelter como esquizofrenia, alucinaciones auditivas y especialmente depresin. Pese a que su desarrollo psicosexual
est disminuido, en general, la identidad sexual de estos sujetos es masculina.
Presentan disminucin de la libido, y en algunas ocasiones impotencia. Suelen
responder a esta problemtica con indiferencia (pasividad).
4.2.4.
Suelen presentar un C.I. ligera pero significativamente inferior respecto al de

los sujetos 46 XY (especialmente cuando se compara con el otros miembros
de la familia no afectados por el sndrome) y slo aproximadamente el 25%
presentan retraso mental de tipo medio o moderado.
Al aumentar el nmero de cromosomas X adicionales, el retraso mental se hace
ms profundo y se manifiesta siempre. En el nacimiento muestran permetros
craneales ms pequeos que el resto de recin nacidos.
Los sujetos con el sndrome de Klinefelter, tanto los nios como los adultos,
suelen presentan alteraciones cognitivas especficas. La mayora muestran dificultades de aprendizaje y del lenguaje. Igual que los individuos 47 XXX,
puntan peor en el CI verbal que en el no verbal. Manifiestan dificultades
en lectura, escritura, ortografa, en deletrear palabras, presencia de dislexia,
disfasia y tambin dificultades en aritmtica (Visootsak and Graham , 2006).
Estas dificultades son evidentes desde los primeros aos de escolarizacin e
incrementan con la edad, especialmente durante la adolescencia. Los estudios
de resonancia magntica han demostrado que presentan un aumento en el
tamao de los ventrculos cerebrales y una reduccin tanto de sustancia gris
como de sustancia blanca. Las regiones ms afectadas son las frontales, temporales y motoras (Giedd et al., 2007). Se observa una reduccin de la medida
de la sustancia gris del lbulo temporal izquierdo (especialmente en la nsula, el giro temporal) que estara asociada a los dficits verbales y de lenguaje
(Shen et al., 2004). Otras regiones que presentan atrofia corresponden al sistema lmbico (hipocampo, amgadala y el cingulado) y se han relacionado con
los trastornos de la memoria, la afectividad y la conducta (de tipo emocional)
que con frecuencia presentan estos individuos.
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34
Tambin son frecuentes disfunciones en las tareas ejecutivas y atencionales

(similares a las descritas en individuos con dficit de atencin) que dependen
del lbulo frontal. Esta regin cerebral presenta reducciones volumtricas en
los sujetos Klinefelter (Itti et al, 2004).
Los estudios de neuroimagen han descrito otras regiones que presentan su volumen reducido. La atrofia de regiones motoras como el cerebelo se relacionara con la presencia de ataxia y de temblor intencionado (que se observa en un
20-50% de individuos con el sndrome de Klinefelter). Tambin se observan
dificultades en la coordinacin de las dos manos, lentitud en la ejecucin de
movimientos finos y dificultad para realizar movimientos en espejo.
Se cree que tendran alterado el funcionamiento del hemisferio izquierdo (existe un predominio de zurdos) tanto desde un punto de vista anatmico como
funcional que dara lugar a un patrn de dominancia cerebral anmala. Algunos autores consideran que estas alteraciones hemisfricas y del lbulo frontal
podran explicar los problemas de aprendizaje y la presencia, a menudo, de
trastornos como dislexia, disfasia y de tipo atencional.
Se han propuesto varias teoras para explicar este patrn de dominancia cerebral anmalo.
Algunos autores consideran que la causa se encontrara en el dficit de

hormonas sexuales en estos individuos. Otros defienden que se debera
a diferencias en la dosis de gen/genes para la lateralidad hemisfrica.
Parece ser que la exposicin a los andrgenos durante la gestacin as como

la terapia con testosterona ayudaran a preservar la sustancia gris del lbulo
temporal y, por lo tanto, a mejorar las puntuaciones en habilidades verbales
y atencionales.
De todos modos hay autores que consideran que estas alteraciones no seran
debidas a la carencia de andrgenos. Los principales motivos que destacan
son dos: 1) las mujeres (con menor cantidad de andrgenos) suelen puntuar
mejor en pruebas de lenguaje, y 2) Otras anomalas como el sndrome XYY que
presentaran un exceso de andrgenos manifestaran alteraciones de lenguaje
similares a los descritos en individuos Klinefelter.
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Otra explicacin del patrn de dominancia cerebral observado en el Sndrome

de Klinefelter sera la existencia de uno o varios genes para la lateralidad cerebral que estaran localizados en la regin pseudoautosmica de los cromosomas X y Y. Los indivduos con aneuploidas gonosmicas presentaran alterada su dosis gnica (Geschwind et al., 1998). En las mujeres con el sndrome de Turner, (que tienen un nico cromosoma X) se encuentra preservado
el lenguaje pero estn alteradas las capacidades espaciales (relacionadas con
la integridad funcional del hemisferio derecho). As la presencia de un nico
cromosoma X (45 X) favorecera el funcionamiento del hemisferio izquierdo
Genes y lenguaje
Recientemente y con tcnicas
de microchips de ADN se han
descrito tres genes (GTPBP6,
TAF9L, y CXORF21) del cromosoma X que presentan correlacin entre su expresin y
alteraciones en cognicin verbal en sujetos afectados por el
sndrome de Klinefelter y podran tener una relacin causal
con el lenguaje.
en detrimento del derecho. Por el contrario la existencia de tres o ms cromosomas sexuales (47 XXY, 47 XXX, 47 XYY) favorecera el funcionamiento del
hemisferio derecho en detrimento del izquierdo.
El sndrome de Klinefelter se puede corregir parcialmente mediante tratamiento hormonal (Artigas, 2001) si se detecta el sndrome precozmente (normalmente no se detecta hasta la pubertad) Como norma general, se recomienda
comenzar el reemplazo hormonal a los 11-12 aos, y se debe administrar en
dosis crecientes que simulen la pubertad normal, para mantener niveles normales de testosterona, estradiol, FSH y LH.
La terapia hormonal presenta beneficios para algunos de estos problemas descritos, como la ginecomastia, la osteoporosis, el incremento de masa muscular,
pero no puede solucionar el problema de hipogonadismo ni el de esterilidad.
Slo algunos individuos mosaico han conseguido ser padres (Visootsak and
Graham , 2006). Existe mucha controversia hacia si el tratamiento hormonal
mejora el fenotipo conductual y las alteraciones cognitivas especficas. Es necesario destacar que se han descrito efectos adversos de la terapia hormonal
como alteraciones en la concentracin, la afectividad y en la conducta social
de estos individuos (por ejemplo se han descrito conductas sexuales de tipo
agresivo). Tambin se ha observado un incremento en el riesgo de desarrollar
cncer de prstata.
Conclusin
El Sndrome de Klinefelter es la anomala gonosmica ms frecuente. Son individuos con
cariotipo 47 XXY y, por lo tanto, fenotpicamente son varones pero con corpsculo de
Barr en sus clulas Las principales caractersticas del sndrome son elevada estatura, hipogonadismo y ginecomastia. Pese a que el retraso mental no es caracterstico del sndrome, los individuos Klinefelter presentan un CI ligeramente ms bajo y alteraciones
cognitivas especficas como dificultados de aprendizaje del lenguaje y disfunciones en las
tareas ejecutivas y atencionales que dependen del lbulo frontal. Se han descrito alteraciones en la lateralidad cerebral (predominio del hemisferio derecho) y del lbulo frontal
en estos individuos que correlacionan con las alteraciones cognitivas descritas. A nivel
conductual presentan inmadurez, inseguridad y poca capacidad para emitir juicios de
valor. Muestran una personalidad pasiva, rasgos autistas, problemas de adaptacin social
y un incremento de trastornos psiquitricos. El tratamiento hormonal en estos sujetos
es controvertido y ha mostrado aspectos tanto beneficiosos como perjudiciales en estos
individuos.
Bibliografa
Podis encontrar ms informacin sobre este sndrome
en la web de afectados por el
sndrome de Kinefelter y en
la web Klinefelter Syndrome
and Associates, donde encontrars informacin de sndromes relacionados con aneuploidas de los cromosomas
X e Y (mujeres con cromosomas X adicionales u hombres
con cromosomas Y adicionales.
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4.3. El sndrome de Turner
4.3.1.
Presentan un cariotipo con 45 cromosomas (45X). Tienen un nico

cromosoma X y no presentan corpsculo de Barr, por lo tanto, les falta
un cromosoma sexual: el cromosoma X o el cromosoma Y. Al no tener
cromosoma Y, fenotpicamente son mujeres.
El sndrome de Turner o de Ullrich-Turner fue descrito por primera vez por el

Dr. Ullrich en Alemania en el ao 1930 y publicado por el Dr. Henry Turner en
el ao 1938. La frecuencia del sndrome de Turner en la poblacin es de 1/2500
nacimientos de sexo femenino aunque el 98% de los fetos con esta anomala
no llegan a nacer (son abortos espontneos). Su origen es debido a una no
disyuncin de los cromosomas sexuales durante la meiosis paterna o materna
ya sea en la primera o en la segunda divisin meitica (ver figura siguiente)
o bien a la prdida de un cromosoma sexual, generalmente el cromosoma Y,
durante la ascensin polar anafsica. En el 90% de los casos, el cromosoma
ausente es el de origen paterno, puesto que estas chicas tan slo presentan
un X materno. Un 50% de las afectadas presentan monosoma total, el 15%
mosaico y el resto mononosoma parcial.
Posibles orgenes de los individuos con Sndrome de Turner
4.3.2.
Las principales caractersticas fsicas y fisiolgicas del sndrome de Turner las

puedes encontrar resumidas en la figura siguiente.
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Nia con sndrome de Turner (45 X)
Principales caractersticas morfolgicas y fisiolgicas que presentan todos o un porcentaje elevado de individuos afectados.
4.3.3.
Los principales problemas conductuales que pueden presentar las nias

con sndrome de Turner son la hiperactividad y los dficits de atencin
en la infancia y la adolescencia, que desaparecen al llegar a edad adulta.
Tambin se ha descrito retraso en su madurez psicolgica y emocional, pero

suele ser el reflejo de una sobreproteccin familiar ya que se les suele tratar
conforme a su talla y no conforme a su edad. Presentan un carcter infantil y
extrovertido, y en general tienen un trato agradable y amigable.
La mayora presentan baja autoestima debido a su problemtica fenotpica, as
como elevados ndices de ansiedad y depresin (Christopoulos et al., 2007).
4.3.4.
Durante mucho tiempo se pensaba que estas personas presentaban retraso

mental. Hoy en da se conoce que la mayora de pacientes con Sndrome de
Turner presentan una inteligencia normal pero manifiestan dficits cognitivos
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especficos. El fenotipo cognitivo incluye un funcionamiento verbal normal y

alteraciones en las capacidades visuespaciales, en la atencin, en la memoria
de trabajo (no verbal) y en las funciones ejecutivas.
Neuropsicolgicamente puntan mejor en QI verbal que manipulativo (aunque presentan puntuaciones bajas en los tests de afluencia verbal). Tal como
hemos visto en el Sndrome de Klinefelter, este perfil cognitivo refleja un peor
funcionamiento del hemisferio derecho (Ros et al, 2006, Ganou and Grouios,
2007).
Suelen presentar bajas puntuaciones en los tests de atencin y en la formacin de conceptos. En general tienen capacidad perceptiva baja, en concreto
presentan dificultades con ms frecuencia que el resto de la poblacin en la
ordenacin espacial y en el sentido direccional (tienen dificultades para copiar
un diseo geomtrico, seguir un mapa de carreteras o distinguir los conceptos 'arriba-abajo', 'derecha-izquierda'). Por todo ello a nivel acadmico muestran dificultades en aritmtica, matemticas y ciencias. Cuando este problema
aparece de forma acentuada tendr un influencia negativa en el rendimiento
escolar, y por lo tanto es necesario ofrecer un tratamiento adecuado. Tambin
son caractersticas las dificultades para adaptarse a situaciones nuevas.
Los estudios de neuroimagen estructural y funcional indican que existen alteraciones en la sustanciagris de regiones parietales y frontales
que podran relacionarse con las disfunciones visuoespaciales y ejecutivas que hemos descrito
Tambin se han observado diferencias en la forma del giro parietal, anomalas

microestructurales en la sustancia blanca del lbulo temporal y reducciones
en el hipocampo que se relacionaran con los dficits de memoria observados
en estas mujeres. Otra estructura cerebral afectada por la monosoma X es
la amgdala: las mujeres Turner presentan un mayor tamao de la amgdala
izquierda la cual se ha relacionado con las dificultades que presentan en la
cognicin de tipo social y el aprendizaje emocional.
Ejemplo
Entre las dificultades en la cognicin de tipo social y en el aprendizaje emocional relacionadas con el funcionamiento de la amgdala se encontraran las dificultades en el reconocimiento de expresiones faciales como el miedo.
Recientemente se ha propuesto un gen situado en el brazo corto del cromosoma X que estara relacionado con un tamao incrementado de la amgdala y
que influira en el funcionamiento emocional de estas mujeres.
Muchos de estos problemas se pueden solucionar mediante un tratamiento de
tipo hormonal (Christopoulos et al., 2007). Con terapia hormonal las nias
Turner pueden crecer unos 6 o 7 cm y se consigue estimular la aparicin de
los caracteres sexuales secundarios (Galn 2001). Este tratamiento tiene reper-
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cusin en un mejor funcionamiento psicosocial y de integracin en el grupo

durante la adolescencia al conseguir que se encuentren mejor con su fenotipo
si bien no tiene ningn efecto en su capacidad reproductiva, porque siguen
siendo estriles. Sin embargo permite un crecimiento uterino normal y les posibilita acceder a tcnicas de reproduccin asistida recurriendo a la donacin
de vulos.
Durante mucho tiempo se ha atribuido el perfil neurocognitivo al dficit hormonal que presentan estas mujeres.
Las hormonas sexuales tienen un efecto importante en el desarrollo cerebral.
En humanos los niveles de andrgenos se han asociado con la capacidad espacial, el razonamiento matemtico y tambin con la memoria de trabajo. La
exposicin cerebral a estrgenos tambin puede afectar aspectos cognitivos
como la memoria verbal y la afectividad.
Exposicin a andrgenos
En ratones tambin se ha observado que la exposicin pre
o postnatal a andrgenos produce cambios en las capacidades visuoespaciales de estos
animales.
De la misma manera los bajos niveles de estrgenos desde las primeras etapas
de vida podran ser responsables del fenotipo conductual en el sndrome de
Turner.
Estudios recientes parecen indicar que adems de los factores hormonales, los
factores genticos (y la interaccin entre ambos tipos de factores) parecen tener un papel importante en el establecimiento de los dficits cognitivos observados. Entre los factores genticos es necesario destacar el efecto de la haploinsuficiencia (situacin en la cual la protena producida por una sola copia
de un gen normal, no es suficiente para garantizar una funcin normal) de
algunos genes del cromosoma X que escapan a la inactivacin (Xu y Disteche,
2006) (recordad el apartado "Sndrome de Klinefelter") y la existencia de impronta genmica.
Ejemplo
Se han descrito diferencias en puntuaciones obtenidas por mujeres en pruebas de memoria segn la etapa del ciclo menstrual y en terapias de reemplazamiento hormonal tras
la menopausia.
En relacin a la impronta genmica, existen diferencias en el fenotipo entre las

Turner con el cromosoma X materno y las Turner con cromosoma X paterno
(Pietrini et al., 1997; Ros et al., 2006).
Recientemente se ha demostrado que el efecto de la impronta genmica para
genes del cromosoma X afecta tambin a individuos con sndrome de Klinefelter.
Conclusin
Los afectados por el sndrome de Turner o monosoma X (45X-), son fenotpicamente
mujeres. Presentan baja estatura, escaso desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias y dficits cognitivos especficos. Entre stos destacamos hiperactividad, dficits de
atencin en la infancia y la adolescencia, problemas de orientacin en el espacio y de
tipo ejecutivo. Este perfil cognitivo refleja un peor funcionamiento del hemisferio derecho. Los estudios de neuroimagen indican alteraciones en la sustancia gris de regiones
Web recomendada
Podeis encontrar ms informacin sobre este sndrome en La gua mdica. El sndrome de Turner. University
of Virginia Health System,
2007.
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parietales y frontales y en estructuras como el hipocampo y la amgdala consistentes con

las alteraciones cognitivas descritas. Recientemente se ha propuesto la existencia de haploinsuficiencia para algunos genes del cromosoma X que escapan a la inactivacin y la
existencia de impronta genmica.
Mujeres Turner
Las mujeres Turner con el cromosoma X materno obtuvieron peores puntuaciones verbales y un mejor funcionamiento ejecutivo y presentaron
mayor habilidad en pruebas de
conducta social.
Impronta genmica
Estudios recientes realizados
con ratones parecen confirmar
la existencia de impronta genmica para un grupo de genes del cromosoma X. La aplicacin de las nuevas tcnicas
de gentica molecular y el estudio de pacientes con microdeleciones del cromosoma X,
est permitiendo delimitar los
genes que, en interaccin con
los factores hormonales, determinaran en forma compleja y
multifactorial los dficits conductuales. Por ejemplo parece
que las alteraciones visuespaciales presentaran ligamiento
con un/unos gen/genes de la
parte distal de los brazos cortos del cromosoma X.
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5. Principales anomalas estructurales
Como hemos dicho anteriormente, los sndromes de Prader- Willi y Angelman

son dos cromosomopatas originadas por una microdelecin del cromosoma
15, que afecta a genes con impronta.
El sndrome de Prader-Willi (SPW) se presenta cuando el gen (o genes)

del segmento del cromosoma 15 que falta es el paterno. Por tanto en el
SPW slo estn activos los genes maternos.
Aproximadamente el 70% de los afectados tienen una microdelecin en el

brazo largo del cromosoma 15 paterno. El resto de casos, el 30% de los pacientes, tienen una disomia maternal uniparental. Es decir, tienen dos copias del
cromosoma 15 materno (originadas en muchos casos por no disyuncin del
par de cromosomas 15 en la meiosis debido a la edad avanzada de la madre
y posterior prdida del cromosoma 15 paterno durante la gestacin) pero no
tienen ninguna de origen paterno. Los y las afectadas presentan retraso mental moderado y varias anomalas congnitas, hipogonadismo, obesidad y talla
Webs recomendadas
Para ampliar la informacin
de este sndrome podis consultar las siguientes webs:
http://www.cspt.es/webcspt/
hs/cadi/cadi_vell/medicir/
infprof/docpautesprotocols/
praderw.htm.
http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=15.
baja y conductas de tipo obsesivo-compulsivo.
El sndrome de Angelman (SA) se presenta cuando el gen (o genes) del

cromosoma 15 que falta son de origen materno. Por lo tanto, en la SA
slo son activos los genes paternos, contrariamente a lo que hemos visto
en el SPW.
Causa del SA
Las primeras evidencias de que
esta enfermedad era provocada por una alteracin cromosmica o gnica datan del ao
1987.
Los afectados del SA presentan microcefalia, risa inapropiada, y retraso mental

severo (para ms informacin consultar el libro de la Dra. Brun, 2006).
Si cuando faltan algunos genes del cromosoma 15 paterno se origina una enfermedad distinta de la que se origina cuando los genes que faltan son los del
cromosoma 15 materno, eso indica que algunos genes del par de cromosomas
15 se expresan de forma diferente, dependiendo del progenitor que pasa el
gen, es decir, son genes improntados. Para el normal desarrollo fetal se requiere pues de la presencia de una copia paterna y otra materna del cromosoma 15.
Web recomendada
En la web de la Facultad de
Medicina de la Universidad
de Lrida (Temario de Gentica Clnica) podris encontrar fotografas de diversos
sndromes cromosmicos.
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Resumen
Los cambios en el nmero o en la estructura de un cromosoma pueden

afectar el buen desarrollo y la salud.
El impacto de la alteracin cromosmica depender del tipo de anomala,

del cromosoma afectado (y por lo tanto, de los genes afectados) y del nmero de clulas afectadas.
Los dficits de material cromosmico son ms graves que los excesos.
Los mosaicos explican porque algunos afectados por la misma alteracin

cromosmica no presentan sntomas tan graves.
Las enfermedades cromosmicas ms frecuentes son las aneuploidas.
Las anomalas que afectan a los autosomas son ms graves que las que
afectan a los cromosomas sexuales.
El principal mecanismo que provoca aneuploidas es la no disyuncin de

cromosomas homlogos en la meiosis I.
Las trisomas, sobre todo las de los autosomas, estn influidas por la edad
de la madre. La edad del padre tiene sobre todo relacin con aneuploidas
sexuales de los hijos.
Hay factores ambientales que aumentan el riesgo de descendientes aneuploides.
Las alteraciones cromosmicas se transmiten a la descendencia.
El sndrome de Down es una trisoma que afecta al cromosoma 21. Es la

alteracin cromosmica ms frecuente y explica el 10% de los casos de
retraso mental.
El desequilibrio en la dosis gnica de la regin cromosmica crtica da lugar a que los individuos Down presenten una serie de caractersticas morfolgicas, fisiolgicas, conductuales y cognitivas propias. Sus caractersticas principales son: letargo y hipotonia (en recin nacidos), talla baja, retraso mental y dficits cognitivos especficos.
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Los cerebros de individuos con Sndrome de Down presentan, a nivel celular, menor densidad de neuronas y de sinapsis, retraso en el desarrollo de
las dendritas, en la formacin de espinas dendrticas, y en la mielinizacin.
El Sndrome de Klinefelter es la anomala gonosmica ms frecuente. Presentan un cariotipo 47 XXY y, por lo tanto, fenotpicamente son varones.
Las principales caractersticas del sndrome son elevada estatura, hipogonadismo y ginecomastia.
Los individuos Klinefelter presentan un CI ligeramente ms bajo y alteraciones cognitivas especficas como dificultades de aprendizaje del lenguaje.
A nivel conductual suelen presentar una personalidad tmida y pasiva, rasgos autistas, problemas de adaptacin social y de tipo psiquitrico.
El sndrome de Turner o monosoma X (45X-) se caracteriza por presentar

baja estatura, escaso desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias
y dficits cognitivos especficos. Entre estos destacamos la presencia de
hiperactividad y los dficits de atencin en la infancia y la adolescencia,
problemas de orientacin en el espacio y de tipo ejecutivo.
El perfil cognitivo del Sndrome de Turner refleja un peor funcionamiento del hemisferio derecho, por contra el perfil cognitivo del sndrome de
Klinefelter refleja un peor funcionamiento del hemisferio izquierdo.
Los sndromes de Prader-Willi y Angelman son dos cromosomopatas originadas por una microdelecin del cromosoma 15 y que presentan impronta genmica.
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Ejercicios de autoevaluacin
1. Unos progenitores fenotpicamente normales tienen los dos una translocacin equilibrada: uno tiene una translocacin del cromosoma 18 completo sobre su homlogo, el otro
tiene una translocacin del cromosoma 21 completo sobre su homlogo. Cmo ser su descendencia? (Consultad apartado 2.2. del texto).
2. La trisoma del cromosoma 13 se conoce con el nombre de sndrome de Patau, y provoca
retraso mental grave y otras muchas alteraciones. Por qu razones puede aparecer esta alteracin si el sujeto que la manifiesta no es un individuo mosaico? Y si es un mosaico, en este
caso de s normales y s trismicas? (Consultad apartado 4 del texto).
3. Explicad por qu una monosoma es ms grave que una trisoma? Y una delecin ms
que una duplicacin de un cromosoma? (Consultad apartado 3 del texto)
4. Opinad sobre las expectativas intelectuales que podis dar a familiares de afectados del
sndrome de Down.
5. Relacionad la impronta genmica con la disoma uniparental y explicad por qu los afectados de disoma uniparental pueden estar afectados.
6. Enumerad los principales mecanismos que producen aneuploidas y los principales factores de riesgo. Estableced una relacin entre unos y otros. (Consultad apartado 4 del texto)
7. En la siguiente direccin web encontraris la "Actividad Hacer Cariotipos" que propone la
Universidad de Arizona y que ha sido traducida por la Universidad de Chile:
http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html.
Os proponen tres historias mdicas y piden que completis el cariotipo en un programa
interactivo y proporcionis un diagnstico.
8. Ahora que ya os habis familiarizado con los cromosomas humanos, os proponemos realizar un cariotipo completo:
Ejemplo
Una nia de 12 aos acude a consulta tras aos de problemas escolares en materias especficas como matemticas y problemas de atencin. La nia no presenta problemas
especficos de conducta con sus profesores ni de relacin con sus compaeros, pero s
presenta baja autoestima. Paralelamente, los padres estn preocupados por el escaso crecimiento de su hija y el retraso que manifiesta en la aparicin de caractersticas sexuales
secundarias.
Para realizar el cariotipo, debis imprimir la hoja que encontraris en la la web de The Hardin
Lab Mechanisms of Morphogenesis:
http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002.jpeg.
Para ayudaros, podis obtener un cariotipo de un hombre normal en la siguiente direccin
web:
http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99010k.jpeg.
Encontraris la solucin en la pgina:
http://worms.zoology.wisc.edu/zooweb/Phelps/ZWK99002k.jpeg.
Una vez realizado el cariotipo, podris identificar la alteracin cromosmica y pensar qu
plan de actuacin le propondrais a los padres.
9. Clasificad los siguientes individuos segn el riesgo que tienen de tener un hijo con sndrome de Down:
a) Mujer de 25 aos con cariotipo normal y un hermano con sndrome de Down.
b) Mujer de 45 aos sin antecedentes de sndrome de Down en su familia.
c) Mujer de 35 aos con una traslocacin robertsoniana 14/21.
d) Mujer de 20 aos con una traslocacin robertsoniana 21/21.
10. Un hombre presenta distrofia muscular de Duchenne (herencia ligada a X recesiva). Su
abuelo materno muri de la misma enfermedad; en cambio, sus padres no la sufren. El anlisis
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cromosmico de este individuo indica que tiene el sndrome de Klinefelter. Cul de las
siguientes respuestas es correcta?
a)Ha heredado un cromosoma X y un Y va paterna.
b)Ha heredado dos cromosomas X va materna.
c)Ha heredado dos cromosomas Y va paterna.
d)Ha heredado dos cromosomas X va paterna.
11. El sndrome de Down puede tener su origen en...
a)la no disyuncin en la meiosis I del padre.
b)la no disyuncin en la meiosis II del padre.
c)la no disyuncin en la meiosis I de la madre.
d)Todos los casos mencionados pueden provocar el sndrome de Down.
12. Cmo ser la descendencia de una mujer y un hombre normales si en la mujer no se ha
producido la disyuncin de los cromosomas sexuales durante la meiosis I?
a)Las chicas, trismicas X y los chicos, con sndrome de Klinefelter.
b)Las chicas, con sndrome de Turner y los chicos, con sndrome de Klinefelter.
c)Los chicos, con sndrome de Klinefelter y las chicas, con trisoma X o con sndrome de
Turner.
d)Los chicos sern normales o con sndrome de Klinefelter; y las chicas, con el sndrome
de Turner o con trisoma X.
13. No se conoce que sea un factor de riesgo para la aparicin de aneuploidas...
a)la edad materna.
b)radiaciones ionizantes.
c)la impronta genmica.
d)algunos frmacos como la quimioterapia.
14. El sndrome de Prader-Willi se origina por...
a)microdelecin cromosmica.
b)prdida anafsica.
c)disoma uniparental materna.
d)prdida de genes del cromosoma 15 de origen materno.
15. El sndrome Duplo-Y (47, XYY) puede ser provocado por una no disyuncin en...
a)meiosis I de la madre.
b)meiosis II de la madre.
c)meiosis I del padre.
d)meiosis II del padre.
16. La primera causa conocida de retraso mental debido a una cromosomopata es...
a)el sndrome de Down.
b)el sndrome de Turner.
c)el sndrome de Angelman.
d)Todas las anteriores por igual.
17. Es posible que una persona con sndrome de Down tenga un hijo o una hija genticamente normales?
a)No, porque todos sus gametos tendrn un cromosoma 21 en exceso.
b)S, porque una proporcin de sus gametos ser correcta.
c)No, porque las personas con sndrome de Down son estriles.
d)S, porque sus gametos sern todos correctos.
18. Qu gametos resultarn de una no disyuncin de los cromosomas sexuales en la meiosis
I del chico?
a)Gametos XX y gametos YY.
b)Gametos XY y gametos sin ningn cromosoma sexual.
c)Gametos XX, gametos YY y gametos sin ningn cromosoma sexual.
d)Gametos X y gametos Y.
19. Suponed que un individuo XXY produce espermatozoides X y XY en la misma proporcin
(1:1), cmo puede ser la descendencia que tenga con una mujer normal?
a)Todos los hijos y las hijas con un cromosoma X de ms.
b)Todos con el sndrome de Klinefelter.
c)Todos normales.
d)Los chicos con el sndrome de Klinefelter y las chicas normales.
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20. El sndrome de Klinefelter va asociado a todas las condiciones siguientes excepto una,
cul es?
a)47 cromosomas.
b)No disyuncin en la meiosis del padre o de la madre.
c)Conducta pasiva y dificultades en la adquisicin y desarrollo del lenguaje.
d)Poca altura.
21. Por qu las aneuploidas de los cromosomas sexuales no son tan graves como las de los
autosomas?
a)Porque las chicas no tienen cromosoma Y y porque en los chicos (no en las chicas) los
cromosomas sexuales X se inactivan todos menos uno. .
b)Porque en las chicas (no en los chicos) se inactivan todos los cromosomas X menos dos;
y en el caso de los chicos, si tienen un cromosoma Y de ms, eso afecta muy poco porque
el cromosoma Y est vaco de genes. .
c)Porque los cromosomas X se inactivan todos menos uno en un momento determinado de
la embriognesis, y el exceso de cromosomas Y tiene poca repercusin teniendo en cuenta
la poca informacin gentica que contiene este cromosoma.
d)Simplemente porque de cromosomas sexuales slo hay dos; en cambio, de autosomas hay
44.
22. El sndrome de Turner va asociado a lo siguiente:
a)Talla baja y orientacin en el espacio pobre.
b)Conducta antisocial.
c)Retraso mental acentuado.
d)Todas las anteriores son ciertas.
23. En nios con sndrome de Down se observan alteraciones en...
a)la neurognesis.
b)la mielinizacin.
c)la morfologa de las espinas dendrticas.
d)Todas las anteriores son correctas.
24. Las regiones cerebrales ms afectadas en el sndrome de Down son...
a)el cerebelo, el hipocampo y algunas zonas de la corteza cerebral.
b)el hipocampo y el lbulo temporal.
c)el hemisferio derecho.
d)los lbulos frontal y parietal.
25. No es caracterstico del sndrome de Klinefelter...
a)los trastornos del lenguaje de tipo dislexia y/o disfasia.
b)las alteraciones visuoespaciales.
c)las disfunciones en tareas ejecutivas y atencionales.
d)el riesgo de desarrollar trastornos psiquitricos como la esquizofrenia.
26. Indicad la frase correcta. Para algunos genes del cromosoma X...
a)existe un efecto de haploinsuficiencia.
b)existe impronta genmica.
c)la presencia de un nico cromosoma X preservara el funcionamiento del hemisferio izquierdo respecto al derecho. .
d)Todas las anteriores son correctas.
27. En el sndrome de Turner...
a)existe retraso mental profundo.
b)predomina el funcionamiento del hemisferio derecho.
c)se observan alteraciones en las capacidades visuespaciales, en la atencin, la memoria de
trabajo (no verbal) y las funciones ejecutivas.
d)son caractersticos los trastornos de lenguaje, como las dificultades en lectura, escritura
y ortografa.
28. Las alteraciones cognitivas descritas en las gonosomopatas parecen debidas a...
a)el exceso o defecto de hormonas sexuales.
b)la existencia de uno o varios genes para la lateralidad cerebral que estaran localizados en
la regin pseudoautosmica de los cromosomas X e Y.
c)la formacin del corpsculo de Barr.
d)Ninguna de las anteriores.
29. Se ha aplicado tratamiento de reemplazamiento hormonal en los sndromes...
a)de Turner y de Klinefelter.
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b)de Klinefelter y de Down.

c)de Turner y de Prader-Willi.
d)de Down y de Angelman.
30. Se han descrito alteraciones de las funciones ejecutivas en los sndromes de...
a)Down y Klinefelter.
b)Klinefelter y Turner.
c)Down y Turner.
d)Down, Klinefelter y Turner.
31. El mayor tamao de la amgdala izquierda y las dificultades en el aprendizaje emocional
se han relacionado con un gen del cromosoma...
a)21 y afecta a individuos con sndrome de Down.
b)X y afecta al sndrome de Turner.
c)15 y afecta al sndrome de Prader-Willi.
d)Y y afecta a individuos con el sndrome de Klinefelter.
32. Sealad en las siguientes figuras cules son las anomalas estructurales que representan:
33. Cmo ser la descendencia de un hombre y de una mujer fenotpicamente normales,

si en el hombre no se ha hecho la disyuncin de los cromosomas sexuales en la meiosis I?
(Haced referencia slo a la descendencia de esta meiosis anmala).
34. El sndrome de Patau puede tener su origen en la no disyuncin en...
a) la meiosis I o II del padre.
b) la meiosis I o II de la madre.
c) la mitosis, mientras se est formando el embrin o el feto.
d) todos los casos anteriores.
35. En los sujetos XY se puede dar una mutacin gentica en un gen del cromosoma X que
produce el denominado sndrome de insensibilidad a los andrgenos. Estos individuos...
a) presentan gnadas femeninas.
b) presentan gnadas masculinas pero los genitales son ambiguos o femeninos.
c) presentan tanto tejido ovrico como testicular.
d) Cualquiera de las posibilidades anteriores es factible.
36. Cmo ser la descendencia de un hombre y de una mujer fenotpicamente normales si
en el hombre no se ha llevado a cabo la disyuncin de los cromosomas sexuales durante la
meiosis I? (Haced referencia slo a la descendencia fruto de esta meiosis anmala).
a) Todos los hijos presentarn el sndrome de Klinefelter, la mitad de las hijas tendrn trisoma X y el resto sndrome de Turner.
b) Todas las hijas con sndrome de Turner y los hijos con sndrome de Klinefelter.
c) Todos los hijos presentarn el sndrome Duplo-Y, dos tercios de las hijas presentarn el
sndrome de Turner y el resto tendrn trisoma X.
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d) La mitad de los hijos sern normales y el resto tendrn el sndrome Duplo-Y, mientras que
todas las hijas tendrn sndrome de Turner.
37. Los aumentos en la concentracin de la -fetoprotena a partir de la octava semana de
gestacin...
a) constituyen un indicador de posibles alteraciones del tubo neural.
b) son caractersticos de madres portadoras de fetos con sndrome de Down.
c) nos permiten determinar la existencia de enfermedades que siguen una herencia unifactorial, como la hemofilia.
d) son un indicador de que se sigue un proceso normal de gestacin.
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Solucionario
Ejercicios de autoevaluacin
1. Este ejercicio se trabajar en el aula.
4. Consultad el apartado del texto.
5. Consultad el apartado 2.3. del texto.
9. Respuesta: el orden de mayor a menor riesgo es D, C, B, A.
D es el individuo con mayor riesgo (ved figura del inicio del apartado 3.1), ya que todos sus
hijos presentarn una aneuploida y la mitad de ellos el sndrome de Down.
C, ya que 4/6 partes de su descendencia presentarn una cromosomopata (ved figura del
apartado 1.2.3). Concretamente, 1/6 de su descendencia presentar sndrome de Down.
En tercer lugar se encuentra la mujer de 45 aos sin antecedentes de sndrome de Down en
su familia por el efecto de la edad materna en la no disyuncin.
En ltimo lugar est la mujer de 25 aos con cariotipo normal y un hermano con sndrome
de Down.
10.b
11.d
12.c
13.c
14.a
15.d
16.a
17.b
18.b
19.d
20.d
21.c
22.a
23.d
24.a
25.b
26.d
27.c
28.b
29.a
30.d
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31.b
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Bibliografa
Bibliografa bsica
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Alteraciones

Alteraciones cromosmicas y conducta

Qu es una cromosomopata: definicin, tipos y frecuencias

Anomalas numricas ..................................................................

Las anomalas cromosmicas estructurales .................................

Delecin (o monosoma parcial) ...................................

Duplicacin (o trisoma parcial) ....................................

Disomas uniparentales ...............................................................

Principales efectos de las cromosomopatas...............................

Origen de las principales cromosomopatas...............................

Por qu se originan las aneuploidas? Factores de riesgo ..........

Factores de riesgo biolgicos .........................................

Factores de riesgo ambientales ......................................

Ejemplos de aneuploidas frecuentes............................................

El sndrome de Down .................................................................

Caractersticas citolgicas y moleculares .......................

Caractersticas fsicas y fisiolgicas ................................

Caractersticas conductuales ..........................................

Afectacin cerebral y cognitiva .....................................

Sndrome de Klinefelter ..............................................................

Caractersticas citolgicas y moleculares .......................

Caractersticas fsicas y fisiolgicas ................................

Caractersticas conductuales ..........................................

Afectacin cerebral y cognitiva .....................................

El sndrome de Turner ................................................................

Caractersticas citolgicas y moleculares .......................

Caractersticas fsicas y fisiolgicas ................................

Caractersticas conductuales ..........................................

Afectacin cerebral y cognitiva .....................................

Cmo se originan las aneuploidas? Mecanismos de

Alteraciones cromosmicas y conducta

Principales anomalas estructurales.............................................

Alteraciones cromosmicas y conducta

Comprender qu son las anomalas cromosmicas.

Caracterizar los principales tipos de cromosomopatas.

Establecer los principales efectos de las alteraciones cromosmicas a partir

Comprender los posibles orgenes de los distintos tipos de anomalas cromosmicas.

Identificar los factores de riesgo (tanto genticos como ambientales) que

Conocer las principales aneuploidas y las consecuencias que tienen en el

Entender cmo el desequilibrio de los genes implicados en estas anomalas

Establecer la repercusin que tienen las principales cromosomopatas en

Alteraciones cromosmicas y conducta

1. Qu es una cromosomopata: definicin, tipos y

Alteraciones cromosmicas y conducta

blas siguientes se indica la frecuencia de las anomalas cromosmicas entre los

Frecuencia de las anomalas cromosmicas por cada 100 recien nacidos

Frecuencia de las principales aneuploidas.

1.1. Anomalas numricas

La mayora de personas nacemos con 23 pares de cromosomas en cada una de

Alteraciones cromosmicas y conducta

La aneuploida es la condicin en la cual el organismo tiene un nmero

Alteraciones cromosmicas y conducta

Alteraciones cromosmicas y conducta

La frecuencia de gametos aneuploides (vulos o espermatozoides con exceso

Es la condicin por la que un organismo presenta una o ms dotaciones de

1.2. Las anomalas cromosmicas estructurales

Las anomalas cromosmicas estructurales son mutaciones que afectan

La gravedad de los efectos depender del tamao del fragmento afectado y

Delecin (o monosoma parcial)

Ausencia de un segmento de un cromosoma. Es el tipo de anomala estructural

Duplicacin (o trisoma parcial)

Existencia de una copia adicional de parte de un cromosoma. En general, es

Alteraciones cromosmicas y conducta

Anomalias cromosomicas estructurales