ESTABILIDAD DE LOS

PREPARADOS ESTRILES
C
Carmen
L
Lpez Cabezas
C b
Hospital Clnic Barcelona
Curso precongreso Farmacotecnia de preparados estriles

Introduccin
estabilidad?

conservacin?
i ?
caducidad?
compatibilidad?

de quin es la responsabilidad?

Indice

Conceptos relacionados con la estabilidad de los

medicamentos
Factores que influyen en la estabilidad de los
preparados estriles
Pl
Plazo
d
de validez
lid / caducidad
d id d

Caducidad de los medicamentos comercializados

Estudios
stud os de estab
estabilidad
dad e
en los
os medicamentos
ed ca e tos
comercializados
Caducidad de los preparados estriles
Estudios de estabilidad en el mbito hospitalario

Fuentes de consulta sobre estabilidad/compatibilidad

Puntos clave

1. Conceptos relacionados con la

estabilidad de medicamentos

Estabilidad:

Capacidaddeunmedicamentopara
Capacidad
de un medicamento para
mantenersuspropiedadesqumicas,
fsicas microbiolgicas y
fsicas,microbiolgicasy
biofarmacuticasoriginales

1. Conceptos relacionados con

l estabilidad
la
t bilid d de
d medicamentos
di
t

Incompatibilidad:interaccinfsicoqumicade2
omscomponentesdelmedicamento
p
Inestabilidad:alteracindelmedicamentoporla
accin de algn elemento externo
accindealgnelementoexterno
Fsica
Qumica
Microbiolgica
Toxicolgica
Teraputica

1. Conceptos relacionados con

l estabilidad
la
t bilid d de
d medicamentos
di
t

IInestabilidadfsica:aparicindeprecipitacin,
t bilid d f i
i i d
i it i
cambiodecoloroturbidez
Inestabilidadqumica:disminucindela
concentracininicialdep.a.pordebajodelos
p p
j
lmitesaceptados
Inestabilidad microbiolgica: productos de
Inestabilidadmicrobiolgica:productosde
administracinparenteraldebenserestrilesy
apirgenos

2. Factores que influyen

en la
l estabilidad
t bilid d
Inestabilidad=>reaccionesqumicasqueocurren
enelsenodelmedicamento

Hidrlisis:steres,amidas,betalactmicos,
Oxidacin: catecolaminas (adrenalina dopamina etc)
Oxidacin:catecolaminas(adrenalina,dopamina,etc),
morfina,
F li i
Fotlisis:amiodarona,furosemida,nifedipina,
i d
f
id
if di i
nitroprusiato,.
Productosdedegradacin=>Prdidade
efectividadi/otoxicidad
f ti id d i/ t i id d

2. Factores que influyen

en la
l estabilidad
t bilid d

Inestabilidad=>reaccionesqumicasque
ocurren en el seno del medicamento
ocurrenenelsenodelmedicamento
Hidrlisis
Oxidacin
Fotlisis
CambiosenpH
C bi
H
Efectodelatemperatura
Principales
Principales
O2
catalizadores
luz
Efectodeldiluyenteyelenvase

2. Factores que influyen

en la
l estabilidad
t bilid d

EfectodelpH
Medicamentosensolucin=>RangodepHde
Medicamentos
en solucin =>Rango de pH de
mximaestabilidad
ej.:eritromicina(78),fenitoina(>10)

Ej.:esomeprazol+midazolam?
Ej
l
id l
?
pHesomeprazol:911
pHmidazolam:33,6

2. Factores que influyen

en la
l estabilidad
t bilid d

El i d l dil
Eleccindeldiluyente
t
Fisiolgico:pH5,57
g
p ,

Glucosa5%:pH3,55,5
Glucosalino: pH 4 5
Glucosalino:pH4,5

Mayorestabilidadenundiluyentedet.:
atracurio(24henSF,8henG5%)
ciclosporina(24henSF,12henG5%)
Incompatibilidadenundiluyentedet.:gemcitabina,
amoxiclavulnico(incompatiblesenG5%)
amiodarona,carboplatino(incompatiblesenSF)
d
b l
(
bl
)

2. Factores que influyen

en la
l estabilidad
t bilid d

Eleccindelenvase:debenserinertes(ningn
p
p
componentedebeseradsorbido/absorbidoporelenvase,ni
stedebecedercomponentesalamezcla)

Vidrio:tipoI(borosilicatado),tipoII(sdicoclcico)
p (
), p (
)
Plstico
Polietileno(PE)
Polietileno (PE)
Polipropileno(PP)
Etinilvinilacetato(EVA)
Clorurodepolivinilo(PVC)
p
(
)

2. Factores que influyen en

la
l estabilidad
t bilid d

Eleccindelenvase:ProblemasconPVC

cesindeDEHP+adsorcin(amiodarona,nitroglicerina,
carm stina infli imab ciclosporina paclita el etc )
carmustina,infliximab,ciclosporina,paclitaxel,etc.)

Envase
EcoflacPlus
Fleboflex
Flebboplast
Freeflex
PlastApyr
Viaflo

Material
PEdebajadensidadlibredePVC_DEHP
Polipropileno
Polipropileno
MulticapadepoliolefinassinPVC
PolietilenosinPVC
MaterialtrilaminadoabasedePPyPE

laboratorio
Braun
Grifols
Grifols
Fresenius
Fresenius
Baxter

Adaptadode:SevillaM.AspectosprcticosdelafarmacotecniaenunserviciodeFarmacia

2. Factores que influyen en

la
l estabilidad
t bilid d

Temperatura,luz=>factoresrelacionadosconla
conservacin de los medicamentos
conservacindelosmedicamentos
engeneral,lavelocidaddeunareaccinaumenta
exponencialmente con cada incremento de 10C
exponencialmenteconcadaincrementode10
Cen
en
latemperatura
excepciones:furosemida,cisplatino,etopsido,
excepciones: furosemida, cisplatino, etopsido,
etc
laluzaceleraladegradacin=>frmacos
g
fotosensiblesdebenprotegerseadecuadamente
Informaradecuadamentealdestinatariosobrela
correctaconservacin

verapamilo (G,F)

vecuronio (G,F)

urapidil (G,F)

somatostatina (F)

rocuronio (G,F)

remifentanilo (G,F))

F)
procainamida (G,F

pantoprazol (G,F)

nutricin parentera
al lipdica

al no lipdica
nutricin parentera

noradrenalina (G)

nitroprusiato (G)

nitroglicerina (G,F))

naloxona (G,F)

N-acetilcistena (G ,F)

milrinona (G,F)

midazolam (G,F)

metadona (G,F)

levosimendan (G)

labetalol (G,F)

isoproterenol (G,F )

insulina (G,F)

G,F)
heparina sdica (G

furosemida (G,F)

flumazenilo (G,F)

fentanilo (G,F)

1,2

fenilefrina (G,F)

1,2

esomeprazol (F)

dopamina (G,F)

diltiazem (G,F)

G,F)
cloruro mrfico (G

clonidina (F)

cis-atracurio (G,F)

o (G,F)
bicarbonato sdico

dobutamina (G,F)

abciximab (G,F)
adrenalina (G,F)
amiodarona (G)
bicarbonato sdico (G,F)
cis-atracurio (G,F)
clonidina (F)
cloruro mrfico (G
(G,F)
F)
diltiazem (G,F)
dobutamina (G,F)
dopamina (G,F)
esomeprazol (F)
fenilefrina (G,F)
fentanilo (G,F)
flumazenilo (G,F)
furosemida (G,F)
heparina sdica (G,F)
insulina (G,F)
isoproterenol (G,F)
labetalol (G,F)
levosimendan (G)
metadona (G,F)
midazolam (G,F)
milrinona (G,F)
N-acetilcistena (G,F)
naloxona (G,F)
nitroglicerina (G,F)
nitroprusiato (G)
noradrenalina (G)
nutricin parenteral no lipdica
nutricin parenteral lipdica
pantoprazol (G,F)
procainamida (G,F)
remifentanilo (G,F)
rocuronio (G,F)
somatostatina (F)
urapidil (G,F)
vecuronio (G,F)
verapamilo (G,F)

amiodarona (G)

abciximab (G,F)

adrenalina (G,F)

Fig 4.- Taula de compatibilitats de les perfusions utilitzades a la UCI

1,2

1,2

G
1
G
G

G*

F
1

G
1

1,2
1,2

G
2
G

1
2

G**

G**

1,2

G
1,2
G

G
G
G
G

G
G
G

F
1
F

G
G
G

G
G

G
1
G
G
1,2
G

F
1

G
G
2
G

G*

G**

G**

G
G

G G
2
G G

2
1

G
1,2
G

G
G

G G
2
G G

G
G
G
G
G

G
G

G
2
G

G
G

G
2
G

G
G

G
1
G

G
G

G
2
G G

G
G

2
1

G
1

G
G

G
2

G
G

G
G

G
G

G
G

G
G

G G
2
G G

3. Plazo de validez/Caducidad
Plazo de validez (shelf life): perodo de tiempo
durante el cual un medicamento conserva
todas sus propiedades dentro de los lmites de
tolerancia establecidos
Fecha de caducidad (beyonduse date): fecha
en q
que finaliza p
perodo de validez

ICH Guidelines => 95-105%

Mximo 5 aos p
para medicamentos comercializados
USP(797) => 90-110%
Frmulas magistrales: segn FN o en funcin de la
duracin del tratamiento (RD 175/2001)

3.1. Caducidad en los

medicamentos
di
t comercializados
i li d

ICH.Parmetrosquedefinenplazode
validezdeunmedicamentoenfuncinde
losresultadosobtenidosenlosestudiosde
estabilidad
5%cambioenconc.p.a.respectosuvalorinicial
Cualquierproductodedegradacinqueexceda
Cualquier producto de degradacin que exceda
loscriteriosdeaceptacin
Nocumplircriteriosdeaceptacinparalas
No cumplir criterios de aceptacin para las
propiedadesfsicasdelmedicamento
NocumplircriteriosdeaceptacinparapH
No cumplir criterios de aceptacin para pH

3.2. Estudios de estabilidad en los

medicamentos
di
t comercializados
i li d
ICH: Definelosrequisitosquedebencumplir
losestudiosdeestabilidadparafijarlosplazos
devalidezdelosnuevosmedicamentos
g
y p (
registradosenlaCE,EEUUyJapn(Zona
climticaI,II)
Estudiosalargoplazo:seevaladegradacin
Estudios a largo plazo: se evala degradacin
delp.a.encondicionesambientalesde
almacenamiento => 252C; 605%HR
almacenamiento=>252C;605%HR
Estudiosacelerados(stresstesting):ayudana
id tifi
identificarproductosdedegradacin=>
d t d d
d i >
402C;755%HR

3.2. Estudios de estabilidad en los

medicamentos
di
t comercializados
i li d

Sh lf lif prediction
Shelf-life
di i

3.3. Caducidad de los

preparados
d estriles
t il

SegnFN,oenfuncinduracintratamiento
RecomendacionesUSPenfuncindelriesgo
decontaminacindurantelapreparacin
Lowrisk

ManipulacionesenclaseISO5.
Transferenciadeproductosestrilesdeunvialaunabolsa
(manipulacin asptica) Ej: citos dilucin ATB etc
(manipulacinasptica).Ej:citos,dilucinATB,etc

Mediumrisk Mltiplesdosisindividualesounapreparacinconmltiples
ingredientes.Ej:NPT,PCA,etc

Highrisk

Utilizarmateriasprimasomaterialesnoestrilesque
precisenesterilizacinfinal
Manipulacionesenclase<ISO5

3.3. Caducidad de los

preparados
d estriles
t il

USP(797)
Enausenciadeestudiosde
estabilidad,elplazodevalidezpara
lasformulacionesestrilesnodebe
exceder:

Lowrisk
TA
T.A.48h
48h
28C14d
20C45d

Mediumrisk
Highrisk
TA
T.A.30h
30h TT.A.24h
A
24h
28C7d 28C3d
20C45d 20C45d

3.4. Estudios de estabilidad

en el mbito

hospitalario

Estabilidad fsica

Cambio de color/precipitacin
Cualitativa:

observacin directa
Cuantitativa:
C
tit ti
contador
t d d
de partculas
t l
subvisibles

T bide
Turbidez
Cualitativa:

observacin directa
Cuantitativa: turbidmetro
b d

3.4. Estudios de estabilidad

en el mbito

hospitalario
Estabilidad qumica
Concentracin de los principios activos y
productos de degradacin
Cromatografa
C
t
f llquida
id d
de alta
lt eficacia
fi i (HPLC)
Mtodos indicadores de estabilidad (stability
indicating)

VWD1 A, Wavelength=280 nm (120911-1\023-2301.D)

VWD1 A, Wavelength=280 nm (120911-1\022-2201.D)

mAU

mAU

3 .3 1 7

800

1200

1000

700
600

800
500

600

400
300

400

200

200
100

0
0

min

min

3.4. Estudios de estabilidad en el

bit hospitalario
mbito
h
it l i
Lecturacrtica..

Describirexhaustivamentelosmateriales
empleados,condicionesdeestudio,
y
concentracinymtodos
Utilizarmtodosindicadoresdeestabilidad
Determinacionesreferidasat
Determinaciones referidas a t0ynoala
y no a la
concentracinterica
Determinacionesanalticasporduplicadoo
triplicado
Conclusionesdeacuerdoconlosresultados

Trissel LA. Am J Hosp Pham 1983:1159-60

3.4. Estudios de estabilidad

en el mbito

hospitalario

Estabilidad microbiolgica =>

garantizar la esterilidad durante el
perodo de validez
Validacin
V
lid i de
d la
l tcnica
t i asptica
ti
Control microbiolgico ambiental
Control esterilidad producto final

4. Fuentes de consulta sobre

estabilidad/compatibilidad
t bilid d/
tibilid d
Trissel L.A.Handbook of injectable
drugs (www.medicinescomplete.com)
Stabilis (Infostab) (www.stabilis.org)
Palliative Care Matters
(www.pallcare.info)
p
)
Baxter y Braun (www.stabforum.com
y www.concomp-partner.com
www concomp partner com)
Farmacopeas
p
(www.uspbpep.com
p p p
)

Puntos clave

Sihablamosdeestabilidad.elfarmacuticoesel
Si
hablamos de estabilidad el farmacutico es el
responsable
Al h
Alahoradeestablecerfechadecaducidad:
d
t bl
f h d
d id d

Aprovechemoslasfuentesdeinformacin.perocon
lectura
lecturacrtica
crtica
Porqunohacerunestudiodeestabilidad?
Si todo falla recomendaciones USP
SitodofallarecomendacionesUSP
Noolvidaresterilidad!!!!

Prestaratencinalascondicionesdeconservacin
P
t
t i l
di i
d
i
Mantenerinformadosalosusuarios (paraquehaganun
buenusodelosmedicamentosquehemospreparadocon
tantocarioyesmero)

Gracias!