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ORIGINALES

Farm Hosp 1996; 20 (2): 114-117

AUDITORIA SOBRE ENSAYOS CLINICOS

De la Llama Vázquez, F., Jefe de Sección de Farmacia Hospitalaria, Secretario del Comité de Etica de Invetigación Clínica; Gutiérrez Gutiérrez, P., Farmacéutico Residente III.

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Palabras clave:

Auditoría. Ensayos clínicos. Buena práctica clí- nica.

Resumen:

Se describe la realización de una auditoría tera- péutica con el objetivo de evaluar el cumplimien- to de la normativa de buena práctica clínica en los protocolos de ensayo clínico aprobados en el hospital durante el año 1994. Para conocer el número significativo de protocolos a revisar se tuvo en cuenta que los errores en el seguimiento del protocolo están sobre un 28%, con un valor alfa de 0,025 y una precisión del 15%, resultando la cantidad de 34 pacientes. Por consiguiente se eligieron cinco pacientes de cada uno de los ocho ensayos revisados. Se estudiaron los siguientes criterios: seguimien- to correcto del protocolo, exactitud de los regis- tros, consentimiento del paciente y anonimato y otras diferencias. Para la valoración se establecieron tres categorías de cumplimiento, encontrándose un 25% de proto- colos con seguimiento deficiente, un 25% de regu- lares y un 50% de correctos. Creemos que sería necesario establecer un con- senso sobre los límites aceptables de cumpli- miento de protocolos y que una mayor dotación a los servicios de farmacia significaría un mayor control y una mejoría en el cumplimiento.

Key words:

Audit. Clinical trials. Good clinical practice.

Summary:

An audit was carried out with the aim of asses- sing the fulfilment of good clinical practices in

Correspondencia: F. de la Llama Vázquez. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander.

Este trabajo fue presentado parcialmente en el XXXIX Congreso de la SEFH en Palma de Mallorca y no se inclu- yó, a petición de los autores, en el libro de Congresos.

Fecha de recepción: 9-9-1995.

protocols of therapeutic clinical trials approved by the hospital in 1994. In order to determine a signifi- cant number of protocols to be reviewed, it was considered a 28% deviations of the protocol with an alpha value of 0.025 and 15% precision, resulting in 34 patients. Therefore, five patients from each of the eight trials reviewed were selected. The follo- wing criteria were analyzed: compliance with the protocol, accuracy of data registered, patient’s con- sent and anonymity as well as other differences. Compliance was considered adequate in 50% of the cases, regular in 25%, and poor in 25%. I would be necessary to establish a consensus regarding the acceptable limits of compliance in patients inclu- ded in clinical trials. A greater participation of the services of hospital pharmacy would result in better control and improvement of compliance.

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INTRODUCCION

La bondad de un ensayo clínico viene determinada por el diseño del protocolo, el cumplimiento de los pos- tulados éticos y la buena cumplimentación de los cua- dernos de recogida de datos. En 1977 la FDA publicó las primeras disposiciones rela- tivas a las obligaciones de promotores y monitores de ensa- yos clínicos (1), las cuales fueron completadas en 1978 con las obligaciones relativas a investigadores clínicos. Es- tas disposiciones constituyen el primer documento legal que se conoce como Good Clinical Practice (GCP) (2). La buena práctica clínica es el conjunto de recomen- daciones (2-5) que debe cumplir un ensayo clínico para que los resultados del mismo sean aceptados por las au- toridades sanitarias como demostración de la seguridad y eficacia del medicamento estudiado y como garantía de que los datos estudiados son fiables. Al mismo tiem- po garantiza los derechos de los pacientes que partici- pan en el ensayo clínico. Esto supone la aprobación del protocolo del ensayo clínico por parte de un comité in- dependiente de los intereses del promotor e investiga- dor y el consentimiento del paciente una vez informado de los objetivos, riesgos y alternativas terapéuticas.

Para segurar que dichos pacientes no están sometidos a riesgos mayores de los previstos, deben registrarse y co- municarse a las autoridades sanitarias todos los aconteci- mientos adversos que se observen a lo largo del estudio. Las normas de buenas prácticas clínicas constituyen un sistema para comprobar que el estudio se ha efectua- do siguiendo criterios científicos estrictos y respetando los principios éticos internacionalmente aceptados. Esta comprobación puede hacerse revisando la documenta- ción generada durante el estudio o efectuando inspec- ciones tanto al promotor del ensayo como al investiga- dor clínico. La realización de autorías internas o externas para garantizar la calidad clínica de los datos obtenidos no pretende lograr ensayos clínicos libres de errores, sino comprobar que los mismos están dentro de unos límites clínicos y estadísticamente aceptables. Según un informe de la General Accounting Office (GAO) (6), desde 1963 a 1974 la FDA concedió 11.000 autorizaciones para ensayos clínicos con nuevos fárma- cos, detectándose las siguientes irregularidades:

— Registro inadecuado de muestras: 50%.

— Falta de consentimiento del paciente: 35%.

— Error de seguimiento del protocolo: 28%.

— Inexactitud de los registros clínicos: 23%.

— Historias clínicas no disponibles: 22%.

— Incumplimiento de responsabilidades: 12%.

Estos datos coinciden con los publicados posterior- mente (7). En España durante las dos últimas décadas ha mejo- rado mucho la calidad de los ensayos clínicos, tanto en su diseño como en su control. Si revisamos los protoco- los de ensayos clínicos de finales de los años setenta y principios de los ochenta, nos encontramos con diseños inadecuados y con escasos controles en el seguimiento, por no mencionar aquellos de ética dudosa. A finales de los años ochenta se había mejorado bastante, pero todavía existían importantes lagunas como queda de manifiesto en las Jornadas de Actualización sobre En- sayos Clínicos organizadas por la SEFH (8). En la actualidad el desarrollo por parte de la indus- tria farmacéutica de las normas de buena práctica clíni- ca debería suponer un buen nivel de cumplimiento en la realización de los ensayos clínicos que no haga peligrar la validez interna del mismo (7). La secretaría del Co- mité de Etica e Investigación Clínica, que en este hos- pital recae en el servicio de farmacia, elaboró unas nor- mas de actuación, aprobadas por el comité, para la acreditación por la comunidad autónoma, y que con- templan la realización de auditorías anuales sobre el cumplimiento de los protocolos. Por ello hemos realizado una auditoría con el fin de evaluar el cumplimiento de los protocolos de los ensa- yos clínicos aprobados en 1994 por el Comité de Etica e Investigación del hospital y por el Ministerio de Sani- dad y Consumo.

METODO

Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en tres direcciones: base de datos informatizada CD ROM

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(MEDLINE EBSCO), búsqueda ascendente y consulta a expertos en el tema. Las palabras clave utilizadas para la búsqueda en la base de datos fueron: Clinical trials, Audit y Good Clinical Practice.

Tamaño de la muestra

Para determinar el tamaño de la muestra escogemos el criterio de «errores en el seguimiento del protocolo» que por datos publicados se sitúa en el 28% (6). Para un nivel de significación Ó.=.0,025 y una precisión del 15%, el tamaño de la muestra sería de 34 pacientes (9). Estudiamos aleatoriamente ocho ensayos clínicos, al ser una muestra pequeña, los límites exactos del inter- valo de confianza se sitúan entre el 3 ÷ 65. Se empleó un muestreo aleatorio simple para elegir los cinco pa- cientes de cada uno de ellos.

Criterios de auditoría

Se han confrontado los cuadernos de recogida de da- tos con los protocolos aprobados y las respectivas his- torias clínicas. Se elaboró una lista con los puntos a evaluar, que com- prende aspectos éticos y técnicos. Los distintos ítems eva- luados se agruparon en los siguientes apartados:

1. Seguimiento de protocolo

a) Comprobar que cumple los criterios de inclusión.

b) Comprobar que no tienen alguno de los criterios

de exclusión.

c) Se han realizado todos los controles previstos en

el protocolo.

2. Exactitud en los registros

a) Existe un registro detallado en la historia clínica

de la administración de los medicamentos: dosis, vía, frecuencia

b) Los datos analíticos reflejados en el cuaderno de

recogida de datos coinciden con los resultados refleja- dos en la historia clínica.

3. Consentimiento del paciente y anonimato

a) Comprobar que en la historia clínica figura que

el paciente está incluido en un ensayo clínico.

b) El paciente permanece en el anonimato en el

cuaderno de recogida de datos.

c) El paciente ha dado su consentimiento por escrito.

4. Otras deficiencias

a) La aleatorización se conserva en sobres cerrados.

b) El investigador no guarda la clave de aleatorización.

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Tabla 1. Seguimiento del protocolo

Items

cumple

No

cumple

%

incumple

Tabla 3. Consentimiento y anonimato del paciente

Items

cumple

No

cumple

%

incumple

Criterios de inclusión Criterios de exclusión Controles del protocolo

36

4

10

En la historia clínica figu- ra sometido a ensayo clí- nico Paciente en el anonimato Existe el consentimiento es- crito

 

37

3

8

30

10

25

34

6

15

 

35

5

13

Criterios de valoración

35

5

13

Se establecieron tres categorías para clasificar la ca- lidad de los ensayos clínicos, atendiendo al criterio «errores en el seguimiento del protocolo» (Tabla 6):

a) Calidad deficiente cuando por los datos encon-

trados en la muestra se pudiera deducir que había un

95% de probabilidad de que hubiera que excluir al 20% o más de los pacientes. El cálculo se realiza obteniendo la proporción, en la muestra estudiada, de los pacientes que se deben excluir. Posteriormente se calculan las pro- babilidades de la distribución binomial para encontrar un 20% o más de pacientes con errores de seguimiento.

b) Calidad regular cuando por los datos encontra-

dos en la muestra se pudiera deducir que había un 95% de probabilidad de excluir al 10% de los pacientes. El cálculo se realiza obteniendo la proporción en la mues- tra estudiada de pacientes que se deben excluir. Poste- riormente se calculan las probabilidades de la distribu- ción binomial para encontrar un 10% o más de pacien- tes con errores de seguimiento.

c) Calidad buena cuando no están incluidos en los

otros apartados. Se han considerado diferentes niveles de valoración según los ítems revisados. Así, en los ítems a), b) y c) del apartado 1, a), b) y c) del apartado 3 y a) y b) del apartado 4, el incumplimiento de un solo criterio supo- ne el incumplimiento total de ese ítem. En los a) y b) del apartado 2 se ha considerado que se incumplen cuando existen tres o más discordancias. Para asignar los valores de los apartados, se han considerado los ítems con mayor grado de incumplimiento dentro de los mismos.

RESULTADOS

Si analizamos los apartados (Tabla 1), en el segui- miento del protocolo hay 10 casos (25%) en los que existen fallos en los controles del protocolo. En cuatro

Tabla 2. Exactitud en los registros

Items

cumple

No

cumple

%

incumple

casos (10%) no se cumple alguno de los criterios de in- clusión y en tres (8%) encontramos algún criterio de exclusión. En el apartado de exactitud en los registros (Tabla 2), en 17 casos (43%) no coinciden los datos analíticos y en nueve (23%) no está registrada la administración del medicamento. En el apartado relacionado con el consentimiento del paciente y el anonimato (Tabla 3), hay seis casos (15%) en los que no se indica en la historia clínica que el pa- ciente se encuentra sometido a ensayo clínico. Cinco casos (13%) en que el paciente no se encuentra en el anonimato en los cuadernos de recogida de datos y cin- co (13%) en los que no se encontró el consentimiento escrito del paciente. En el apartado de otras deficiencias (Tabla 4) no se encontraron tales en los ítems de la custodia de la clave de aleatorización (ensayos doble ciego) ni si la clave se encontraba en sobres cerrados. Hemos encontrado 10 casos (25%) de errores en el seguimiento del protocolo, 17 (43%) de inexactitud en los registros, cinco (13%) de problemas relacionados con el consentimiento del paciente y su anonimato y seis (15%) de otras deficiencias (Tabla 5).

DISCUSION

En la bibliografía encontrada vemos recomendacio- nes sobre el uso de buenas prácticas clínicas y de pro- cedimientos operativos estándar descritos de forma ge- nérica (10-12). Dal-Ré (13) recoge unos parámetros a supervisar y el porcentaje de pacientes donde se verificará la proce- dencia del 100% de los datos registrados en las hojas de recogida de datos; sin embargo, no aparecen en su trabajo datos referentes a España. Segú (14) hace espe- cial mención de la importancia, por un lado, de la veri-

Tabla 4. Otras deficiencias

Items

cumple

No

cumple

%

incumple

Registro de la administra- ción de medicamento Coinciden los datos analí- ticos

31

9

23

Aleatorización en sobres cerrados El investigador no guarda la clave

35

0

0

23

17

43

35

0

0

Tabla 5

Items

cumple

No

cumple

%

incumple

Seguimiento del protocolo . 30

10

25

Exactitud en los registros . Consentimiento del pacien-

23

17

43

te y anonimato

35

5

13

Otras deficiencias

34

6

15

ficación de datos durante el desarrollo del ensayo, con- trastando los formularios de registro de casos con la documentación original de la historia clínca de los en- fermos, y por otro, la realización de auditorías por parte del promotor o inspecciones de las autoridades sanita- rias una vez terminado el mismo. Según las normas de buena práctica clínica (GCP) (15) y en nuestra opinión, los monitores deberían extremar la vigilancia de sus vi- sitas de control. Asimismo las normas de buena prácti- ca clínica (16) para investigadores deberían cumplirse con toda exactitud para que el número de errores sea mínimo y no puedan comprometer los resultados de los ensayos clínicos. No hemos encontrado muchas publicaciones con da- tos acerca del cumplimiento de los protocolos de los ensayos clínicos. Los resultados que pudimos confron- tar (6, 8) muestran una similitud con los recogidos por nosotros, si bien la formulación de los ítems no coinci- den exactamente ni tampoco conocemos los criterios de evaluación empleados. Consideramos los límites del 10 y 20% como criterios para evaluar la calidad de un en- sayo, ya que opinamos que los pacientes que presentan errores en el seguimiento del protocolo deben ser ex- cluidos del análisis de los mismos. Si existiese al me- nos un 10% de retiradas, y suponiendo que la calidad de los ensayos en el resto de los hospitales participantes sea similar a la nuestra, esto podría afectar a las con- clusiones de los protocolos si en la determinación del tamaño de la muestra no se hubiese previsto un porcen- taje de abandonos suficientemente importante. Las pér- didas del 20% o más de los pacientes siguiendo el razo- namiento anterior irremisiblemente daría lugar a unas falsas conclusiones en dichos ensayos clínicos. Nosotros hemos determinado el nivel de calidad en función sólo del apartado de errores en el seguimiento del protocolo, pero pueden existir errores importantes en otros aparta- dos que puedan cuestionar la validez de los resultados. Por ello sería necesario establecer un consenso sobre lo que se consideran límites aceptables en la realización de un ensayo clínico. Desde nuestro punto de vista, el incumplimiento de los criterios de inclusión, exclusión y realización de los con- troles establecidos en el protocolo supondría la elimina- ción de pacientes del estudio. Sobre el resto de los aparta- dos cabría establecer diferentes niveles de exigencia. Creemos que una mayor dotación a la secretaría del Comité de Etica e Investigación y a los servicios de far-

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Tabla 6. Calidad de los ensayos clínicos

 

Número

Total

%

Calidad deficiente

2

8

25

Calidad regular

4

8

50

Calidad buena

2

8

25

macia redundaría en un mayor control y una mejoría en el cumplimiento de los protocolos.

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