ORIGINALES

Farm Hosp 1996; 20 (2): 114-117

AUDITORIA SOBRE ENSAYOS CLINICOS

De la Llama Vzquez, F., Jefe de Seccin de Farmacia Hospitalaria, Secretario del Comit de Etica de Invetigacin Clnica; Gutirrez Gutirrez, P., Farmacutico Residente III. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.

Palabras clave: Auditora. Ensayos clnicos. Buena prctica clnica. Resumen: Se describe la realizacin de una auditora teraputica con el objetivo de evaluar el cumplimiento de la normativa de buena prctica clnica en los protocolos de ensayo clnico aprobados en el hospital durante el ao 1994. Para conocer el nmero significativo de protocolos a revisar se tuvo en cuenta que los errores en el seguimiento del protocolo estn sobre un 28%, con un valor alfa de 0,025 y una precisin del 15%, resultando la cantidad de 34 pacientes. Por consiguiente se eligieron cinco pacientes de cada uno de los ocho ensayos revisados. Se estudiaron los siguientes criterios: seguimiento correcto del protocolo, exactitud de los registros, consentimiento del paciente y anonimato y otras diferencias. Para la valoracin se establecieron tres categoras de cumplimiento, encontrndose un 25% de protocolos con seguimiento deficiente, un 25% de regulares y un 50% de correctos. Creemos que sera necesario establecer un consenso sobre los lmites aceptables de cumplimiento de protocolos y que una mayor dotacin a los servicios de farmacia significara un mayor control y una mejora en el cumplimiento. Key words: Audit. Clinical trials. Good clinical practice. Summary: An audit was carried out with the aim of assessing the fulfilment of good clinical practices in

protocols of therapeutic clinical trials approved by the hospital in 1994. In order to determine a significant number of protocols to be reviewed, it was considered a 28% deviations of the protocol with an alpha value of 0.025 and 15% precision, resulting in 34 patients. Therefore, five patients from each of the eight trials reviewed were selected. The following criteria were analyzed: compliance with the protocol, accuracy of data registered, patients consent and anonymity as well as other differences. Compliance was considered adequate in 50% of the cases, regular in 25%, and poor in 25%. I would be necessary to establish a consensus regarding the acceptable limits of compliance in patients included in clinical trials. A greater participation of the services of hospital pharmacy would result in better control and improvement of compliance. Farm Hosp 1996; 20: 114-117

INTRODUCCION La bondad de un ensayo clnico viene determinada por el diseo del protocolo, el cumplimiento de los postulados ticos y la buena cumplimentacin de los cuadernos de recogida de datos. En 1977 la FDA public las primeras disposiciones relativas a las obligaciones de promotores y monitores de ensayos clnicos (1), las cuales fueron completadas en 1978 con las obligaciones relativas a investigadores clnicos. Estas disposiciones constituyen el primer documento legal que se conoce como Good Clinical Practice (GCP) (2). La buena prctica clnica es el conjunto de recomendaciones (2-5) que debe cumplir un ensayo clnico para que los resultados del mismo sean aceptados por las autoridades sanitarias como demostracin de la seguridad y eficacia del medicamento estudiado y como garanta de que los datos estudiados son fiables. Al mismo tiempo garantiza los derechos de los pacientes que participan en el ensayo clnico. Esto supone la aprobacin del protocolo del ensayo clnico por parte de un comit independiente de los intereses del promotor e investigador y el consentimiento del paciente una vez informado de los objetivos, riesgos y alternativas teraputicas.

Correspondencia: F. de la Llama Vzquez. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Avda. Valdecilla, s/n. 39008 Santander. Este trabajo fue presentado parcialmente en el XXXIX Congreso de la SEFH en Palma de Mallorca y no se incluy, a peticin de los autores, en el libro de Congresos. Fecha de recepcin: 9-9-1995.

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Para segurar que dichos pacientes no estn sometidos a riesgos mayores de los previstos, deben registrarse y comunicarse a las autoridades sanitarias todos los acontecimientos adversos que se observen a lo largo del estudio. Las normas de buenas prcticas clnicas constituyen un sistema para comprobar que el estudio se ha efectuado siguiendo criterios cientficos estrictos y respetando los principios ticos internacionalmente aceptados. Esta comprobacin puede hacerse revisando la documentacin generada durante el estudio o efectuando inspecciones tanto al promotor del ensayo como al investigador clnico. La realizacin de autoras internas o externas para garantizar la calidad clnica de los datos obtenidos no pretende lograr ensayos clnicos libres de errores, sino comprobar que los mismos estn dentro de unos lmites clnicos y estadsticamente aceptables. Segn un informe de la General Accounting Office (GAO) (6), desde 1963 a 1974 la FDA concedi 11.000 autorizaciones para ensayos clnicos con nuevos frmacos, detectndose las siguientes irregularidades: Registro inadecuado de muestras: 50%. Falta de consentimiento del paciente: 35%. Error de seguimiento del protocolo: 28%. Inexactitud de los registros clnicos: 23%. Historias clnicas no disponibles: 22%. Incumplimiento de responsabilidades: 12%. Estos datos coinciden con los publicados posteriormente (7). En Espaa durante las dos ltimas dcadas ha mejorado mucho la calidad de los ensayos clnicos, tanto en su diseo como en su control. Si revisamos los protocolos de ensayos clnicos de finales de los aos setenta y principios de los ochenta, nos encontramos con diseos inadecuados y con escasos controles en el seguimiento, por no mencionar aquellos de tica dudosa. A finales de los aos ochenta se haba mejorado bastante, pero todava existan importantes lagunas como queda de manifiesto en las Jornadas de Actualizacin sobre Ensayos Clnicos organizadas por la SEFH (8). En la actualidad el desarrollo por parte de la industria farmacutica de las normas de buena prctica clnica debera suponer un buen nivel de cumplimiento en la realizacin de los ensayos clnicos que no haga peligrar la validez interna del mismo (7). La secretara del Comit de Etica e Investigacin Clnica, que en este hospital recae en el servicio de farmacia, elabor unas normas de actuacin, aprobadas por el comit, para la acreditacin por la comunidad autnoma, y que contemplan la realizacin de auditoras anuales sobre el cumplimiento de los protocolos. Por ello hemos realizado una auditora con el fin de evaluar el cumplimiento de los protocolos de los ensayos clnicos aprobados en 1994 por el Comit de Etica e Investigacin del hospital y por el Ministerio de Sanidad y Consumo. METODO Se ha realizado una bsqueda bibliogrfica en tres direcciones: base de datos informatizada CD R O M

(MEDLINE EBSCO), bsqueda ascendente y consulta a expertos en el tema. Las palabras clave utilizadas para la bsqueda en la base de datos fueron: Clinical trials, Audit y Good Clinical Practice. Tamao de la muestra Para determinar el tamao de la muestra escogemos el criterio de errores en el seguimiento del protocolo que por datos publicados se sita en el 28% (6). Para un nivel de significacin .=.0,025 y una precisin del 15%, el tamao de la muestra sera de 34 pacientes (9). Estudiamos aleatoriamente ocho ensayos clnicos, al ser una muestra pequea, los lmites exactos del intervalo de confianza se sitan entre el 3 65. Se emple un muestreo aleatorio simple para elegir los cinco pacientes de cada uno de ellos.

Criterios de auditora Se han confrontado los cuadernos de recogida de datos con los protocolos aprobados y las respectivas historias clnicas. Se elabor una lista con los puntos a evaluar, que comprende aspectos ticos y tcnicos. Los distintos tems evaluados se agruparon en los siguientes apartados: 1. Seguimiento de protocolo a) Comprobar que cumple los criterios de inclusin. b) Comprobar que no tienen alguno de los criterios de exclusin. c) Se han realizado todos los controles previstos en el protocolo. 2. Exactitud en los registros a) Existe un registro detallado en la historia clnica de la administracin de los medicamentos: dosis, va, frecuencia... b) Los datos analticos reflejados en el cuaderno de recogida de datos coinciden con los resultados reflejados en la historia clnica. 3. Consentimiento del paciente y anonimato a) Comprobar que en la historia clnica figura que el paciente est incluido en un ensayo clnico. b) El paciente permanece en el anonimato en el cuaderno de recogida de datos. c) El paciente ha dado su consentimiento por escrito. 4. Otras deficiencias a) La aleatorizacin se conserva en sobres cerrados. b) El investigador no guarda la clave de aleatorizacin.

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Tabla 1. Seguimiento del protocolo Items Criterios de inclusin ...... Criterios de exclusin ..... Controles del protocolo ... S cumple 36 37 30 No cumple 4 3 10 % incumple 10 8 25

Tabla 3. Consentimiento y anonimato del paciente Items En la historia clnica figura sometido a ensayo clnico ............................. Paciente en el anonimato .. Existe el consentimiento escrito ............................. S cumple No cumple % incumple

34 35 35

6 5 5

15 13 13

Criterios de valoracin Se establecieron tres categoras para clasificar la calidad de los ensayos clnicos, atendiendo al criterio errores en el seguimiento del protocolo (Tabla 6): a) Calidad deficiente cuando por los datos encontrados en la muestra se pudiera deducir que haba un 95% de probabilidad de que hubiera que excluir al 20% o ms de los pacientes. El clculo se realiza obteniendo la proporcin, en la muestra estudiada, de los pacientes que se deben excluir. Posteriormente se calculan las probabilidades de la distribucin binomial para encontrar un 20% o ms de pacientes con errores de seguimiento. b) Calidad regular cuando por los datos encontrados en la muestra se pudiera deducir que haba un 95% de probabilidad de excluir al 10% de los pacientes. El clculo se realiza obteniendo la proporcin en la muestra estudiada de pacientes que se deben excluir. Posteriormente se calculan las probabilidades de la distribucin binomial para encontrar un 10% o ms de pacientes con errores de seguimiento. c) Calidad buena cuando no estn incluidos en los otros apartados. Se han considerado diferentes niveles de valoracin segn los tems revisados. As, en los tems a), b) y c) del apartado 1, a), b) y c) del apartado 3 y a) y b) del apartado 4, el incumplimiento de un solo criterio supone el incumplimiento total de ese tem. En los a) y b) del apartado 2 se ha considerado que se incumplen cuando existen tres o ms discordancias. Para asignar los valores de los apartados, se han considerado los tems con mayor grado de incumplimiento dentro de los mismos. RESULTADOS Si analizamos los apartados (Tabla 1), en el seguimiento del protocolo hay 10 casos (25%) en los que existen fallos en los controles del protocolo. En cuatro
Tabla 2. Exactitud en los registros Items Registro de la administracin de medicamento ... Coinciden los datos analticos ............................. S cumple No cumple % incumple Items Aleatorizacin en sobres cerrados ....................... El investigador no guarda la clave ........................

casos (10%) no se cumple alguno de los criterios de inclusin y en tres (8%) encontramos algn criterio de exclusin. En el apartado de exactitud en los registros (Tabla 2), en 17 casos (43%) no coinciden los datos analticos y en nueve (23%) no est registrada la administracin del medicamento. En el apartado relacionado con el consentimiento del paciente y el anonimato (Tabla 3), hay seis casos (15%) en los que no se indica en la historia clnica que el paciente se encuentra sometido a ensayo clnico. Cinco casos (13%) en que el paciente no se encuentra en el anonimato en los cuadernos de recogida de datos y cinco (13%) en los que no se encontr el consentimiento escrito del paciente. En el apartado de otras deficiencias (Tabla 4) no se encontraron tales en los tems de la custodia de la clave de aleatorizacin (ensayos doble ciego) ni si la clave se encontraba en sobres cerrados. Hemos encontrado 10 casos (25%) de errores en el seguimiento del protocolo, 17 (43%) de inexactitud en los registros, cinco (13%) de problemas relacionados con el consentimiento del paciente y su anonimato y seis (15%) de otras deficiencias (Tabla 5). DISCUSION En la bibliografa encontrada vemos recomendaciones sobre el uso de buenas prcticas clnicas y de procedimientos operativos estndar descritos de forma genrica (10-12). Dal-R (13) recoge unos parmetros a supervisar y el porcentaje de pacientes donde se verificar la procedencia del 100% de los datos registrados en las hojas de recogida de datos; sin embargo, no aparecen en su trabajo datos referentes a Espaa. Seg (14) hace especial mencin de la importancia, por un lado, de la veriTabla 4. Otras deficiencias S cumple No cumple % incumple

31 23

9 17

23 43

35 35

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Tabla 5 Items Seguimiento del protocolo . Exactitud en los registros . Consentimiento del paciente y anonimato ............. Otras deficiencias ............ S cumple 30 23 35 34 No cumple 10 17 5 6 % incumple 25 43 13 15

Tabla 6. Calidad de los ensayos clnicos Nmero Calidad deficiente ........... Calidad regular ................ Calidad buena ................. 2 4 2 Total 8 8 8 % 25 50 25

macia redundara en un mayor control y una mejora en el cumplimiento de los protocolos. BIBLIOGRAFIA
1. Food and Drug Administration. Clinical investiga tions proposed stablishment of regulations on obli gations of sponsors and monitors. Federal register. September 1977. 2. Food and Drug Administration. Obligations of clini cal investigators of regulated articles. August 1978. 3. Ministre des Affairs Sociales et de lEmploi. Ministre Charg de la Sant et de la Famille. Bon nes practiques cliniques. Avis aux promoteurs et aux investigaterus pour les essais cliniques des medica ments. Bulletin Officiel n. 87-32 bis. Pars, 1987. 4. Committee for Proprietary Medicinal Products. Working Party on Efficacy of Drugs. Good clinical practice for trials on medicinal products in the European Commu nity. III/3976/88-EN. Final. Bruselas, julio de 1990. 5. Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensa yos clnicos con medicamentos. BOE de 13 de mayo de 1993; 114: 14346-64. 6. Vallv C. Buena prctica clnica. Recomendaciones internacionales en investigacin teraputica. Madrid: Ed. Farmaindustria, 1990: 36. 7. Good clinical practice for investigators. An intro ductory guide. Medical and Clinical Bookshop. Romford, 1990: 6. 8. SEFH. Jornadas de actualizacin sobre ensayos cl nicos. Pamplona: Ed. Upjon, 1989. 9. Armitage R, Berry G. Estadstica para la investiga cin biomdica. Barcelona: Doyma, 1992: 89-106. 10. Laurence G. Good clinical practice in clinical research. Lancet 1989; 8645 (vol 1): 1008-9. 11. Good clinical practice: A way to better drugs. Rules for clinical drug research that offer a prospect of bet ter trials. BMJ 1989; 299: 580-1. 12. Good clinical practice and the clinical pharmacolo gist. Br J Clin Pharmac 1991; 32: 529-30. 13. Dal-R R. Investigacin clnica: El monitor de ensa yos clnicos y la buena prctica clnica. Med Cln (Barc) 1989; 92: 174-7. 14. Seg J L. Normas de buena prctica clnca en los ensayos con medicamentos realizados en Espaa. Encuesta a la industria farmacutica. Med Cln (Barc) 1992; 99: 106-9. 15. Good clinical practice for investigators. An introductory guide. Medical and Clinical Bookshop, 1990: 15-7. 16. Good clinical practice for investigators. An introductory guide. Medical and Clinical Bookshop, 1990: 18-23.

ficacin de datos durante el desarrollo del ensayo, contrastando los formularios de registro de casos con la documentacin original de la historia clnca de los enfermos, y por otro, la realizacin de auditoras por parte del promotor o inspecciones de las autoridades sanitarias una vez terminado el mismo. Segn las normas de buena prctica clnica (GCP) (15) y en nuestra opinin, los monitores deberan extremar la vigilancia de sus visitas de control. Asimismo las normas de buena prctica clnica (16) para investigadores deberan cumplirse con toda exactitud para que el nmero de errores sea mnimo y no puedan comprometer los resultados de los ensayos clnicos. No hemos encontrado muchas publicaciones con datos acerca del cumplimiento de los protocolos de los ensayos clnicos. Los resultados que pudimos confrontar (6, 8) muestran una similitud con los recogidos por nosotros, si bien la formulacin de los tems no coinciden exactamente ni tampoco conocemos los criterios de evaluacin empleados. Consideramos los lmites del 10 y 20% como criterios para evaluar la calidad de un ensayo, ya que opinamos que los pacientes que presentan errores en el seguimiento del protocolo deben ser excluidos del anlisis de los mismos. Si existiese al menos un 10% de retiradas, y suponiendo que la calidad de los ensayos en el resto de los hospitales participantes sea similar a la nuestra, esto podra afectar a las conclusiones de los protocolos si en la determinacin del tamao de la muestra no se hubiese previsto un porcentaje de abandonos suficientemente importante. Las prdidas del 20% o ms de los pacientes siguiendo el razonamiento anterior irremisiblemente dara lugar a unas falsas conclusiones en dichos ensayos clnicos. Nosotros hemos determinado el nivel de calidad en funcin slo del apartado de errores en el seguimiento del protocolo, pero pueden existir errores importantes en otros apartados que puedan cuestionar la validez de los resultados. Por ello sera necesario establecer un consenso sobre lo que se consideran lmites aceptables en la realizacin de un ensayo clnico. Desde nuestro punto de vista, el incumplimiento de los criterios de inclusin, exclusin y realizacin de los controles establecidos en el protocolo supondra la eliminacin de pacientes del estudio. Sobre el resto de los apartados cabra establecer diferentes niveles de exigencia. Creemos que una mayor dotacin a la secretara del Comit de Etica e Investigacin y a los servicios de far-

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