COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA

INFORME TECNICO DE EVALUACION

TOXINA BOTULÍNICA
Disfonía espasmódica
Servicio de Farmacia

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Fármaco: Toxina botulínica (tipo A).

Indicación clínica solicitada: Disfonía espasmódica laríngea, parálisis de las cuerdas
vocales.
Autores / Revisores: Vicente Arocas y Amelia de la Rubia.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No.
Fecha: Febrero 2008.

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Rosique y Dr. Amorós.

Servicio: Otorrinolaringología.
Justificación de la solicitud: mayor eficacia terapéutica y evita en algunos casos la
intervención.
Fecha recepción de la solicitud: noviembre 2006.

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Toxina botulínica (tipo A).

Nombre comercial: Botox 100 U ®, Dysport 500 U®.
Laboratorio: Allergan.
Grupo terapéutico: M03AX; Otros miorrelajantes de acción periférica.
Vía de administración: inyección percutánea.
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario.
Condiciones de conservación: Conservar en nevera (2ºC-8ºC), o conservar en
congelador (a una temperatura de -5°C o inferior).

Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Unidades Código Coste por jeringa Coste por jeringa
por envase (PVL) PVL con IVA
Vial 100 UI 6.5 mL 1 888172 159.12 € 168.49 €

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

4.1 Mecanismo de acción.

La toxina botulínica es una neurotoxina, elaborada por la bacteria Clostridium

botulinum, que actúa impidiendo la liberación de acetilcolina en las uniones
neuromusculares o en otras uniones colinérgicas y produce una denervación parcial
reversible de los músculos donde se inyecta o de las glándulas ecrinas.

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4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas.

Las indicaciones solicitadas (disfonía espasmódica laríngea y parálisis de las cuerdas

vocales) no están aprobadas por la AEM y PS, la EMEA ni la FDA.

EMEA y AEM y PS:

- Blefarospasmo, espasmo hemifacial y distonías focales asociadas.
- Distonía cervical (tortícolis espasmódica).
- Espasticidad focal,
- Asociada con la deformidad dinámica del pie equino producida por
espasticidad en pacientes pediátricos ambulantes con parálisis cerebral, de dos o
más años de edad.
- De la muñeca y de la mano secundaria a un ictus en el adulto.
- Hiperhidrosis primaria de la axila severa y persistente, que interfiere con las
actividades de la vida cotidiana y es resistente a tratamiento tópico.

FDA:
- Blefaroespasmo
- Hiperhidrosis de axila.
- Tortícolis espasmódica.
- Estrabismo.
- Arrugas.

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

Al no estar registrada la indicación por ninguna Agencia reguladora, no hay una pauta
posológica estándar establecida. En las publicaciones consultadas, la dosificación
oscila entre 0.6 y 20 unidades administradas por inyección percutánea en los
músculos tiroaritenoídeos. La dosificación más habitual es la de 5 unidades en una
dosis única. Las unidades de las distintas toxinas botulínicas comercializadas no son
equivalentes.

4.4 Farmacocinética.
Dada la naturaleza de este producto, no se han llevado a cabo los habituales estudios
de absorción, distribución, biotransformación y eliminación.
Inyectada localmente se une muy rápida y firmemente al músculo. Administrada a
dosis bajas es excepcional la toxicidad sistémica. El tiempo preciso para que aparezca
la acción es de 2-3 días, con efectos máximo a los 5-6 días de la inyección. La
duración de la misma, variaron entre 2 semanas y 8 meses; tiempo atribuido al
proceso de unión, internalización y regeneración de la unión neuromuscular.

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Al no estar aprobada la indicación ni por la EMEA, ni por la FDA, ni por la AEM y PS,
no existen ensayos clínicos pivotales.

Se dispone de una revisión Cochrane publicada en 2006 (Watts c et al. Botulinum

toxin for treating spasmodic dysphonia (laryngeal dystonia): a systematic Cochrane
review. Clinical Rehabilitation 2006; 20: 112-122) en la que solo un estudio cumplía
los criterios de inclusión: Truong D, Rontal M, Rolnick M, Aronson A, Mistura K.

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Double-blind controlled study of botulinum toxin in adductor spasmodic dysphonia.

Laryngoscope 1991; 101: 630-34.

5.1a Resultados de los ensayos clínicos.

Referencia: Truong D, Rontal M, Rolnick M, Aronson A, Mistura K. Double-blind

controlled study of botulinum toxin in adductor spasmodic dysphonia. Laryngoscope
1991; 101: 630-34

Nº de pacientes: 13
Diseño: doble-ciego, randomizado controlado con placebo.
Tratamiento grupo activo: toxina botulínica percutánea en músculos tiroaritenoídeos
Tratamiento grupo control: salino.
Criterios de inclusión: pacientes con problemas de voz diagnosticados de disfonía
espasmódica aductora.
Variables Toxina botulínica 5 UI (n=7) Salino (n=6) p
Frecuencia fundamental 88.91% ± 7% 102.11% ± 8.37% ns
Tiempo de fonación 90.75% ± 22.89% 83.24% ± 5.96% ns
Rango de Frecuencia vocal 28.73% ± 6.43% 183.86% ± 48.30% p<0.01
fundamental (fig.1)
Grado de perturbación (fig.2) 48.28% ± 10.14% 122.79% ± 42.08% p<0.05
Escala de puntuación del habla 45.24% ± 5.63% 117.86% ± 21.83% P<0.05
respecto de la inicial (fig.3)

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El análisis de voz se realizó antes de la administración del fármaco y 4 días después

del tratamiento.
En 3 de las 5 variables medidas aparecían diferencias estadísticamente significativas.
Además de las mediciones objetivas, los pacientes tratados con toxina informaron de
una mejora significativa en sus voces en comparación con los que recibieron salino.
Los autores proponen que el tratamiento con toxina botulínica demuestra ser efectivo,
tanto por las medidas objetivas, como por las subjetivas.

5.1b. Otros ensayos clínicos.

En la solicitud de inclusión recibida del Servicio de Otorrinolaringología se aportaba un

estudio:

Referencia: Brunetto BM, Nazar S, Olavarría L y cols. Experiencia con toxina

botulínica en el tratamiento de la disfonía espasmódica. Rev. Otorrinolaringol. Cir.
Cabeza y cuello 2004; 64: 105-112

Se trata de un estudio retrospectivo y descriptivo de 20 pacientes que consultaron a

la Unidad de Voz del Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Clínico de la
Universidad de Chile con el diagnóstico de distonía laríngea, entre enero de 1997 y
octubre de 2001.
Se administró la toxina a 15 pacientes. Los restantes 5 pacientes no se inyectaron
porque rechazaron el tratamiento. De los 15 pacientes, 10 recibieron una segunda
dosis. Las dosis media infiltrada fue 10.7 unidades para la primera infiltración, y 10.0
unidades para la segunda. La latencia entre la infiltración de la TB y la aparición de la
mejoría clínica varió entre 24 horas y 8 días, siendo el promedio 4,5 días. El intervalo
de administración entre ambas dosis fue, en promedio, de 22.9 semanas. La segunda
infiltración se realizó cuando reaparecieron síntomas acompañados de una alteración
en la electromiografía laríngea.
Se compararon los resultados vocales en ambos grupos, utilizando la escala de
ranking vocal abreviada, concluyéndose que los pacientes infiltrados mejoraron su voz;

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en cambio, quienes no se infiltraron permanecieron o progresaron en su compromiso

vocal.
Se registró un paciente con parálisis cordal, recuperada espontáneamente.

5.2. Revisiones sistemáticas consultadas y sus conclusiones.

Referencia: Watts c et al. Botulinum toxin for treating spasmodic dysphonia (laryngeal
dystonia): a systematic Cochrane review. Clinical Rehabilitation 2006; 20: 112-122

Se realizó una revisión sistemática con el objetivo de determinar la eficacia de la toxina

botulínica en el tratamiento de la disfonía espasmódica. Los criterios de búsqueda
fueron: todos los ensayos clínicos randomizados controlados en los que la
randomización hubiera sido previa a la intervención en los que la TB hubiera sido
comparada con un tratamiento alternativo, placebo o grupo no tratado.
Solo un estudio cumplía los criterios de inclusión (Truong D y cols), publicado en 1991,
ya comentado en el apartado 5.2 a.
Conclusiones de los revisores: La evidencia de los ensayos controlados
randomizados que apoya la efectividad de la toxina botulínica para el manejo de la
disfonía espasmódica es deficiente. La escasez de evidencias procedentes de EC
randomizados controlados hace que sea inviable establecer unas conclusiones
imparciales en cuanto a la efectividad de la TB para la disfonía espasmódica.

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos

En base a los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados, la frecuencia de

aparición de reacciones adversas en los pacientes tratados con BOTOX según las

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distintas indicaciones puede ser del 35% para los tratados de blefarospasmo, 28%
para distonía cervical, 17% para parálisis cerebral infantil, 11% para hiperhidrosis
primaria de la axila y 16% para espasticidad focal del miembro superior asociada a
ictus. En general, las reacciones adversas se producen en los días siguientes a la
inyección y son transitorias.

Muy frecuente: Infección viral, infección de oídos, miastenia, dolor, ptosis, disfagia. La
severidad de la disfagia oscila entre leve y grave, con posibilidad de aspiración, lo que
ocasionalmente puede requerir intervención médica. Se han producido casos aislados
y espontáneos de muerte, algunas veces asociada con disfagia, neumonía y/u otra
debilidad significativa tras el tratamiento con toxina botulínica tipo A.

Frecuente: Mialgia, debilidad muscular, incontinencia urinaria, somnolencia, andar

anómalo, malestar, erupción, hormigueo, equimosis/púrpura/hemorragia en el punto de
inyección, dolor en el brazo, hipertonía, quemazón en el punto de inyección, queratitis
superficial punctata, lagoftalmos, déficit de vitamina A, irritación ocular, fotofobia,
lagrimeo, vértigo, hipertonía muscular, adormecimiento, debilidad general,
somnolencia, síntomas gripales, malestar general, sequedad de boca, nauseas,
cefalea, rigidez muscular, entumecimiento, rinitis, infecciones respiratorias.

En un número reducido de casos (0,7%) se produjo debilidad del brazo de carácter

leve, transitorio, que no requirió tratamiento y se recupero sin secuelas. Esta reacción
adversa puede estar relacionada con el tratamiento, la técnica de inyección, o ambos.
En el caso poco común de que aparezca debilidad muscular, se puede considerar el
llevar a cabo un examen neurológico.
Se ha descrito un caso de neuropatía periférica en un hombre adulto tras administrarle
cuatro series de inyecciones un total de 1800 U (para espasmo de cuello y espalda, y
dolor severo) durante un período de tiempo de 11 semanas. Una mujer desarrolló
plexopatía braquial a los dos días de la administración de 120 unidades para el
tratamiento de distonía cervical, recuperándose a los cinco meses.

6.2 Efectos secundarios descritos tras su comercialización

Nota 2007/11 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios:

En julio de 2007 la AEMPS informó sobre nuevos datos de seguridad en relación con
los medicamentos que contienen toxina botulínica y la aparición de reacciones
adversas graves relacionadas con la diseminación de la toxina a lugares distantes del
lugar de administración.
El grupo de trabajo de Farmacovigilancia de la EMEA revisó los datos disponibles
sobre el riesgo de aparición de efectos adversos y observó que se habían notificado
casos graves de debilidad muscular, disfagia o neumonía por aspiración,
supuestamente relacionados con la diseminación de la toxina botulínica tras el uso de
medicamentos que la contienen. Algunos casos tuvieron desenlace mortal. En ese
momento, el Sistema de Español de Farmacovigilancia había recibido 12
notificaciones de casos graves relacionados con medicamentos con toxina botulínica.
Ocho de los pacientes tuvieron uno o varios de los siguientes síntomas relacionados
con la diseminación de la toxina: disfagia (5), debilidad muscular (6) y neumonía (2).
Del total de casos graves seis ocurrieron en niños menores de 13 años, uno de ellos
tuvo un desenlace mortal.
Los pacientes con trastornos neurológicos subyacentes o dificultades para deglutir
presentan un mayor riesgo de sufrir estas reacciones adversas, por lo que en estos

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pacientes solo debería administrarse la toxina botulínica después de una cuidadosa

valoración de estos pacientes tras la administración.
A raíz de estas notificaciones, y tomando como base al grupo de farmacovigilancia de
la EMEA, la AEMPS emitió las siguientes recomendaciones:
• Los medicamentos a base de toxina botulínica sólo deben ser administrados
por médicos con la experiencia suficiente, incluyendo el uso del equipo
necesario.
• Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores sobre el riesgo de
diseminación de la toxina y advertirles que soliciten asistencia médica de
inmediato si aparecen trastornos respiratorios, del habla o de la deglución.
• Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables entre los distintos
medicamentos.
• Deben seguirse las técnicas de administración recomendadas y las
instrucciones posológicas específicas de cada medicamento e indicación
(incluida la recomendación de usar la dosis mínima eficaz y la de ajustarla
teniendo en cuenta las necesidades individuales).

Nota de la FDA de 8 de febrero de 2008

La agencia estadounidense del medicamento (FDA) está revisando la seguridad de

Botox tras recibir una serie de notificaciones detallando varios efectos adversos
relacionados con su uso. Estos informes recogen desde problemas para sostener la
cabeza hasta la muerte de varios niños con parálisis cerebral.

Según ha notificado la agencia en un comunicado, "se han asociado con algunos

casos de reacciones adversas, incluyendo fallo respiratorio y muerte, después de
aplicarlo para tratar una variedad de trastornos y usando un amplio rango de dosis".
Los casos más serios, que han conllevado la hospitalización e incluso la muerte de
algunos afectados, corresponden en su mayoría a niños con parálisis cerebral a los
que se les inyectó la toxina para tratar los espasmos musculares -espasticidad-
producidos por su trastorno mental. Este uso, tal y como declara la FDA, no está
aprobado en EEUU, aunque sí en otros países, como España.
"No se ha establecido la seguridad, eficacia y dosis de la toxina botulínica en el
tratamiento de la espasticidad propia de la parálisis cerebral o de cualquier otro
trastorno en niños menores de 12 años", destaca la agencia.
Por lo tanto, las reacciones adversas detectadas se han producido tanto al utilizar el
producto en los casos aprobados por la FDA como en los no aceptados.
No obstante, la agencia sostiene que es muy posible que éstas se deban a una
sobredosis de Botox, ya que "no hay evidencia de [...] cualquier defecto en los
productos".
"Las reacciones adversas parecen relacionarse con la difusión de la toxina a áreas
lejanas del lugar de inyección y que se asemejan a los síntomas del botulismo, que
podrían incluir dificultad para tragar (disfagia), debilidad y problemas respiratorios",
apunta el comunicado.
Las complicaciones pediátricas detectadas "se dieron en pacientes menores de 16
años, que mostraron distintos síntomas, desde disfagia hasta insuficiencia respiratoria,
que requirió intubación y ventilación artificial".
Entre los casos adultos, se dieron distintos síntomas como pacientes a los que les
costaba mantener derecha la cabeza, con disfagia o ptosis -caída de párpados-, pero
no se detectó ninguna muerte.
Aunque la FDA no recomienda a los profesionales que dejen de usar el producto sí les
recuerda una serie de pautas a seguir. Así, los especialistas deben tener en cuenta,
entre otras cosas, que: las dosis de un tipo de Botox no equivalen a las de una clase

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distinta; el producto puede dar lugar a una serie de efectos secundarios ya descritos y
que pueden aparecer inmediatamente o días después de la inyección; en caso de
sufrir algún tipo de efecto secundario, los pacientes deben recibir atención médica
rápidamente.
Junto con los informes que describen todos estos efectos secundarios, la agencia esta
revisando una serie de estudios clínicos, enviados por los fabricantes, y otra serie de
ensayos realizados para conocer la seguridad y la eficacia del Botox.

6.3 Precauciones de empleo en casos especiales

Embarazo
No se dispone de datos suficientes sobre el uso de toxina botulínica tipo A en mujeres
embarazadas. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que existe
toxicidad. No se conoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, no se recomienda
el uso de BOTOX durante el embarazo a no ser que sea totalmente necesario.

Lactancia
Se desconoce si BOTOX se excreta por la leche materna, por lo que no se recomienda
su uso durante la lactancia.

Interacciones:
En teoría, el efecto de la toxina botulínica se puede ver potenciado por los antibióticos
aminoglucósidos, o por otros fármacos que interfieran en la transmisión
neuromuscular, como los relajantes musculares del tipo de la tubocurarina.
No se han realizado estudios de interacción. No se han descrito interacciones
clínicamente significativas.

6.4 Contraindicaciones.

• Individuos con hipersensibilidad conocida a toxina botulínica tipo A o a

cualquiera de los excipientes de la formulación.
• En caso de que exista infección en el (los) punto(s) de inyección propuestos.

7. AREA ECONÓMICA

7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo.

Toxina botulínica A
Precio unitario (PVL+IVA) 168.49 €
Posología 0.6-20 U dosis única
Número de viales / tratamiento 1
Coste tratamiento previsto (2 pacientes/mes): 24 viales 4043,76 €

En el caso de administrar la toxina el mismo día a los dos pacientes mensuales el

coste sería la mitad (viales de 100 U).
Hasta la fecha se han tramitado y autorizado por uso compasivo los tratamientos de 11
pacientes para indicaciones fuera de ficha técnica:
• Sialorrea: 6 pacientes.
• Incontinenecia urinaria: 2 pacientes.
• Fisura anal: 2 pacientes.
• Acalasia esofágica: 1 paciente.

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8.- AREA DE CONCLUSIONES

8.1 Resumen de los aspectos más significativos.

• La Toxina Botulínica es un fármaco ya disponible en nuestro centro para el

tratamiento del blefaroespásmo y las distonías.
• La indicación para la que se solicita no está aprobada por la AGEMED, ni la
EMEA, ni la FDA.
• En una reciente revisión Cochrane publicada en 2006, solo se encontró un EC
randomizado controlado que cumpliera los estándares mínimos.
• La revisión Cochrane concluyó que la evidencia de los ensayos controlados
randomizados que apoya la efectividad de la toxina botulínica para el manejo
de la disfonía espasmódica era deficiente.
• El único ensayo valorable (Truong y cols) muestra superioridad estadística
frente a placebo, pero su pequeño tamaño de muestra (n=13) hace que sea
difícil establecer conclusiones en cuanto a la eficacia del fármaco.
• La bibliografía en base a la cual se justifica la petición por parte del Servicio
de Otorrinolaringología se reduce a un estudio retrospectivo y descriptivo
realizado sobre 20 pacientes, que no parece aval suficiente para la utilización
de un fármaco con efectos adversos potencialmente graves.
• La EMEA, la AGEMED y la FDA han emitido alertas acerca de efectos
adversos graves (incluido un desenlace mortal en España) supuestamente
causados por la diseminación de la TB.

8.2 Conclusiones.

• La evidencia de la efectividad de Toxina Botulínica en disfonía espasmódica

es deficiente.
• Los efectos adversos asociados al fármaco son potencialmente graves.

8.3 Propuesta.

• Se propone clasificar la solicitud de Toxina Botulínica en el tratamiento de la

disfonía espasmódica como criterio B: NO SE INCLUYE EN LA GFT por
insuficiente evidencia de efectividad del fármaco.

9.- BIBLIOGRAFÍA

1. Truong D, Rontal M, Rolnick M, Aronson A, Mistura K. Double-blind controlled study of

botulinum toxin in adductor spasmodic dysphonia. Laryngoscope 1991; 101: 630-34.
2. Watts C et al. Botulinum toxin for treating spasmodic dysphonia (laryngeal dystonia): a
systematic Cochrane review. Clinical Rehabilitation 2006; 20: 112-122.
3. Brunetto BM, Nazar S, Olavarría L y cols. Experiencia con toxina botulínica en el
tratamiento de la disfonía espasmódica. Rev. Otorrinolaringol. Cir. Cabeza y cuello
2004; 64: 105-112.
4. Micromedex® Healthcare Series en www.thomsonhc.com
5. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota Informativa 2007/11
de 6 de julio de 2007.
6. Ficha Técnica Botox®.
7. FDA. Early Communication about an Ongoing Safety Review Botox and Botox
Cosmetic (Botulinum toxin Type A) and Myobloc (Botulinum toxin Type B). www.fda.gov