METABOLISMO DE COBALAMINA Y FOLATOS

MARTÍN CARRERAS

E
l ácido fólico y la vitamina B12 otro lado, un remanente de di-hidro-
(cobalamina) son dos coenzimas folato (DHF).
esenciales importantes en varia-
das reacciones metabólicas, en Queda demostrada así, la impor-
las que participan como aceptores y da- tancia del ácido fólico para la síntesis de
dores de grupos metilo y metileno. El ADN debido a su utilización en la síntesis
ser humano debe obtener ambos a par- de timidilato, y el rol esencial de la co-
tir de la dieta. balamina en aumentar la disponibilidad
de THF a partir del MTHF absorbido por
La cobalamina existe como dos las células desde el plasma.
coenzimas activas: la metil-cobalamina
(MCbl) y la desoxiadenosil-cobalamina Absorción, Distribución y Excreción
(dACbl). La MCbl participa transfiriendo de Cobalamina
g ru p os m etilos d esd e el m etil-
tetrahidrofolato (MTHF) hacia la homo- Los seres humanos dependen en-
cisteína, que tiene como productos la teramente de fuentes exógenas para
metionina y al tetrahidrofolato (THF), suplir los requerimientos diarios de vita-
por lo que su función en el reciclado del mina B12. Las fuentes naturales son di-
ácido fólico se vuelve esencial aquí, ya versos microorganismos presentes en el
que es el THF el que se convierte a la suelo, el agua y el intestino de diferen-
mayoría de sus formas activas. Por otro tes animales, que sintetizan cobalamina.
lado, la dACbl participa de reacciones de Como los vegetales no contienen vitami-
conversión de l-metilmalonil CoA en suc- na B12 (salvo que estén contaminados
cinil CoA y participa del metabolismo de con los microorganismos que la sinteti-
lípidos y carbohidratos. zan), los animales dependen o del con-
sumo de productos animales que la con-
El ácido fólico
participa de variadas
reacciones metabóli-
cas, entre las que se
encuentran: conver-
sión de homocisteína
en metionina (en la
que participa además
la cobalamina), con-
versión de serina en
glicina (da como pro-
ducto la síntesis de di-
metileno-THF), meta-
bolismo de la histidina,
síntesis de ácido fórmi-
co, síntesis de purinas
y síntesis de timidilato
(dTMP), la reacción
donde el folato tiene
su mayor impacto, que
req u i ere d el di-
Fig. 1: Metabolismo de ácido fólico para la síntesis de dTMP a partir de
metileno-THF para dUMP. MTHF= metil-tetrahidrofolato, THF= tetrahidrofolato, DmTHF= di-
convertir dUMP en metileno-tetrahidrofolato, DHF= dihidrofolato, Hcys= homocisteína, Met=
dTMP y dejará, por metionina, Ser= serina, Gli= glicina, MTX= metotrexato, Cbl= cobalamina.
 Metabolismo de Cobalamina y Folatos
tengan o de la síntesis en su tubo diges-
tivo por los microorganismos en cues-
tión. El requerimiento diario recomenda-
do de 3 a 5 µg se obtienen de productos
de origen animal en la dieta, entre los
que se cuentan principalmente hígado y
carnes. A pesar de que en los vegetaria-
nos se esperaría una deficiencia, esta no
es frecuente en aquellos que comen
abundantes legumbres ya que estos ali-
mentos frecuentemente están contami-
nados con microorganismos que produ-
cen cobalamina. Sin embargo, es una
buena practica que los complejos vita-
mínicos para vegetarianos contengan
cobalamina para reforzar su ingesta.
Fig. 2: Esquematización de la digestión y absor-
ción de la cobalamina (vitamina B12). R= Proteína
R, IF= Factor intrínseco, TCII= Transcobalamina
II, B12= cobalamina.
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La absorción de la cobalamina re-
quiere de diversos componentes. Debido
a que está unida a proteínas, la pepsina
gástrica la separa de las mismas para
unirse en el estomago al factor R (o co-
balofilina) secretado por las glándulas
salivales. El complejo Factor R-
Cobalamina sigue camino al duodeno,
donde las proteasas pancreáticas liberan
a la cobalamina para que ésta pueda
unirse al Factor Intrínseco (FI) secretado
por las células parietales de la mucosa
gástrica. El complejo FI-Cbl viaja hasta
el íleon terminal, donde existen los re-
ceptores específicos para FI que endoci-
tan e internalizan el complejo. Los ente-
rocitos ileales finalmente vuelcan a la
cobalamina unida a una β-globulina de
transporte (transcobalamina II) hacia la
circulación portal.
La mayoría de la cobalamina plas-
mática es absorbida por el hígado, don-
de reside el 90% de la reserva corporal
(de entre 1 y 10 mg). Allí reside en su
forma activa, y desde el hepatocito es
recirculada hacia el torrente sanguíneo
para su distribución en todos los tejidos
que la requieran. Una pequeña cantidad
de cobalamina es excretada por la bilis
cada día (3 µg aproximadamente), de la
cual casi el 50% es reabsorbida. Este
circuito enterohepático es de gran im-
portancia, ya que su interrupción acelera
el agotamiento de los depósitos hepáti-
cos de la vitamina, que normalmente
pude durar entre 4 y 5 años.
Absorción, Distribución y Excreción
de Folato
Las fuentes más ricas en folatos
son variadas, e incluyen principalmente
a las verduras de hoja, frutas, levadura
e hígado. Sin embargo es importante
remarcar que los poliglutamatos (a par-
tir de los cuales se extraen los folatos)
son compuestos termolábiles que son
destruidos casi en un 90% por la cocción
prolongada de los alimentos que los
contienen. En los adultos sanos, la dosis
diaria recomendada ronda los 400 µg.
La mayor parte de los folatos die-
tarios se encuentran en la forma de poli-
 Metabolismo de Cobalamina y Folatos
glutamatos reducidos que deben
ser convertidos en MTHF para su plasmáticos
absorción. Las enzimas necesarias
para esto (como carboxipeptidasas
y reductasa de DHF) se encuentran Cobalamina
principalmente en la mucosa del (vitamina B12)
duodeno terminal y del yeyuno
Fig. 3: Valores plasmáticos de referencia de folatos y coba-
proximal, sitio de absorción máxi- lamina.
ma del MTHF.
El MTHF absorbido se vuelca a la
circulación y es absorbido por diversos
tejidos. El hígado actúa como sitio de
depósito. La unión a proteínas plasmáti-
cas es reducida y la importancia de esto
en el metabolismo no está bien dilucida-
do aún.
El hígado reduce y metila de ma-
nera activa al DHF y al MTHF, que es
transportado por bilis para su excreción
hacia el intestino. De esta forma se pro-
veen hasta 200 µg al intestino, donde
realizan una recirculación enterohepáti-
ca, mecanismo que no solo proporciona
folatos de forma diaria al organismo,
sino que también impide el agotamiento
rápido de las reservas, que son mucho
más reducidas que las de cobalamina, y
se estima que duran entre una y cuatro
semanas a partir de la eliminación de
folatos en la dieta.
Estados Carenciales
Los estados carenciales se suce-
den por diversos mecanismos entre los
cuales figuran el déficit en el aporte die-
tario, trastornos en la absorción, tras-
tornos en su utilización y trastornos en
la excreción. Los estados de aumento
del requerimiento también se han aso-
ciado a estados de déficit relativo.
Entre los trastornos de absorción
se pueden citar para la cobalamina la
disminución de síntesis del FI en diver-
sas gastropatías que llevan a la atrofia
de las glándulas del fundus, aclorhidria e
insuficiencia pancreática, todas situacio-
nes que interfieren con la digestión y
absorción de la cobalamina. Para el áci-
do fólico es importante la integridad de
la mucosa yeyunal para la absorción,
por lo que el esprúe tropical y el esprúe
Valores
Normales Déficit
Folato 3.1-17.5 ng/ml <2.2 ng/ml
>250 pg/ml <125 pg/ml
celíaco pueden causar un estado defici-
tario. Las hepatopatías, en particular la
hepatopatía alcohólica, puede causar
una disminución en el procesamiento y
aumento de la pérdida biliar de ambas.
Diversos fármacos pueden interrumpir o
alterar la circulación enterohepática,
acelerando el agotamiento de las reser-
vas si la ingesta no logra compensar las
pérdidas. El déficit relativo debido al au-
mento de la demanda de ácido fólico se
ha asociado principalmente al embarazo
y lactancia, así como al periodo de creci-
miento y estados patológicos como ane-
mias hemolítica (aumenta la demanda
para la hematopoyesis) y el cáncer dise-
minado. De hecho, en diversos esque-
mas de quimioterapia antineoplásica se
interfiere el reciclado del folato como
objetivo terapéutico mediante el empleo
de metotrexato, un inhibidor de la DHF-
Reductasa.
Las manifestaciones principales de
déficit son a nivel de los tejidos que su-
fren alto recambio celular, principalmen-
te el tejido hematopoyético y los epite-
lios y mucosas.
Tanto en la carencia de cobalami-
na como en la de folatos, los defectos en
la síntesis de ADN causan anemia con
eritropoyesis ineficaz y megaloblastosis.
Los eritrocitos pueden superar los 110 fL
en volumen. Esto se debe a la pérdida
de sincronización entre la maduración
citoplasmática y nuclear, que lleva a la
destrucción aumentada de precursores
en la medula ósea. Están afectadas
otras líneas mieloides, como por ejem-
plo los neutrófilos que se encuentran
con sus núcleos hipersegmentados y la
aparición de megacariocitos aberrantes
en los aspirados de médula ósea hiper-
celulares. Se afecta también la mucosa
digestiva, debido a la disminución del
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 Metabolismo de Cobalamina y Folatos

recambio celular, lo que puede originar ral, causando trastornos de la sensibili-

diarrea, malabsorción y atrofia del intes-
tino. La hiperhomocisteinemia se ha
asociado a enfermedad coronaria, pero
la interacción entre los aumentos plas-
máticos de homocisteína por carencia de
cobalamina y folatos, y la incidencia de
enfermedad coronaria no han sido estu-
diados de manera suficiente.
La carencia de folatos se ha aso-
ciado también a defectos en el cierre del
tubo neural, incluyendo espina bífida,
encefalocele y anencefalia, por lo que a
todas la embarazadas se las suplementa
con hasta 600 µg diarios de ácido fólico.
Asimismo, se recomienda que las muje-
res que buscan el embarazo comiencen
a tomar suplementos de ácido fólico en-
tre uno y tres meses antes de quedar
embarazadas.
La participación de la vitamina B12
en la conversión del l-malonil CoA en
succinil CoA y la interacción en el meta-
bolismo lipídico sería el causante de di-
versos trastornos neurológicos y lesio-
nes del sistema nervioso central, que
afectan principalmente a la médula espi-
nal. Se ha evidenciado degeneración de
la mielina en los cordones dorsal y late-
dad profunda en los miembros, marcha
atáxica y parestesias graves en los
miembros inferiores. Si bien todos los
otros defectos de la carencia de vitami-
na B12 pueden ser corregidos con la ad-
ministración de folatos, los folatos no
logran revertir la neuropatía por caren-
cia de cobalamina e incluso, se postula,
podrían agravarla.
El déficit de cobalamina y folato
se diagnostica mediante la medición di-
recta de los niveles séricos. En el caso
de la cobalamina, se pueden medir di-
rectamente los niveles séricos o la con-
centración plasmática de ácido metilma-
lionico, ésta última se considera más
sensible que la primera. En cuanto al
nivel sérico de folatos, estos pueden ser
medidos pero es importante considerar
que sufren variaciones importantes se-
gún la dieta en el transcurso de 24 y 48
horas. Debido a estas fluctuaciones es
una mejor medida de la reserva de fola-
tos la medición del volumen en los eri-
trocitos o de las reservas linfocitarias
por la prueba de supresión de desoxiuri-
dina.
30 de diciembre de 2007

Bibliografía

Kaushansky, K. y Kipps, T. J.; Capitulo 53: Fármacos Hematopoyéticos en Brunton,

Laurence et al; Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica,
11ma edición, 2007.

Aster, J.; Capitulo 13: Enfermedades de los hematíes y trastornos hemorrágicos en

Kumar, V. et al; Robbins y Cotran: Patología Estructural y Funcional, 7ma edición,
2005.

Babior, B. y Franklin Bunn, H.: Chapter 92: Megaloblastic anemias en Kasper, D. et

al: Harrison's Principles of Internal Medicine, 16ta edición.