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METABOLISMO DE COBALAMINA Y FOLATOS

MARTÍN CARRERAS

E
l ácido fólico y la vitamina B12 otro lado, un remanente de di-hidro-
(cobalamina) son dos coenzimas folato (DHF).
esenciales importantes en varia-
das reacciones metabólicas, en Queda demostrada así, la impor-
las que participan como aceptores y da- tancia del ácido fólico para la síntesis de
dores de grupos metilo y metileno. El ADN debido a su utilización en la síntesis
ser humano debe obtener ambos a par- de timidilato, y el rol esencial de la co-
tir de la dieta. balamina en aumentar la disponibilidad
de THF a partir del MTHF absorbido por
La cobalamina existe como dos las células desde el plasma.
coenzimas activas: la metil-cobalamina
(MCbl) y la desoxiadenosil-cobalamina Absorción, Distribución y Excreción
(dACbl). La MCbl participa transfiriendo de Cobalamina
g ru p os m etilos d esd e el m etil-
tetrahidrofolato (MTHF) hacia la homo- Los seres humanos dependen en-
cisteína, que tiene como productos la teramente de fuentes exógenas para
metionina y al tetrahidrofolato (THF), suplir los requerimientos diarios de vita-
por lo que su función en el reciclado del mina B12. Las fuentes naturales son di-
ácido fólico se vuelve esencial aquí, ya versos microorganismos presentes en el
que es el THF el que se convierte a la suelo, el agua y el intestino de diferen-
mayoría de sus formas activas. Por otro tes animales, que sintetizan cobalamina.
lado, la dACbl participa de reacciones de Como los vegetales no contienen vitami-
conversión de l-metilmalonil CoA en suc- na B12 (salvo que estén contaminados
cinil CoA y participa del metabolismo de con los microorganismos que la sinteti-
lípidos y carbohidratos. zan), los animales dependen o del con-
sumo de productos animales que la con-
El ácido fólico
participa de variadas
reacciones metabóli-
cas, entre las que se
encuentran: conver-
sión de homocisteína
en metionina (en la
que participa además
la cobalamina), con-
versión de serina en
glicina (da como pro-
ducto la síntesis de di-
metileno-THF), meta-
bolismo de la histidina,
síntesis de ácido fórmi-
co, síntesis de purinas
y síntesis de timidilato
(dTMP), la reacción
donde el folato tiene
su mayor impacto, que
req u i ere d el di-
Fig. 1: Metabolismo de ácido fólico para la síntesis de dTMP a partir de
metileno-THF para dUMP. MTHF= metil-tetrahidrofolato, THF= tetrahidrofolato, DmTHF= di-
convertir dUMP en metileno-tetrahidrofolato, DHF= dihidrofolato, Hcys= homocisteína, Met=
dTMP y dejará, por metionina, Ser= serina, Gli= glicina, MTX= metotrexato, Cbl= cobalamina.
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tengan o de la síntesis en su tubo diges- La absorción de la cobalamina re-


tivo por los microorganismos en cues- quiere de diversos componentes. Debido
tión. El requerimiento diario recomenda- a que está unida a proteínas, la pepsina
do de 3 a 5 µg se obtienen de productos gástrica la separa de las mismas para
de origen animal en la dieta, entre los unirse en el estomago al factor R (o co-
que se cuentan principalmente hígado y balofilina) secretado por las glándulas
carnes. A pesar de que en los vegetaria- salivales. El complejo Factor R-
nos se esperaría una deficiencia, esta no Cobalamina sigue camino al duodeno,
es frecuente en aquellos que comen donde las proteasas pancreáticas liberan
abundantes legumbres ya que estos ali- a la cobalamina para que ésta pueda
mentos frecuentemente están contami- unirse al Factor Intrínseco (FI) secretado
nados con microorganismos que produ- por las células parietales de la mucosa
cen cobalamina. Sin embargo, es una gástrica. El complejo FI-Cbl viaja hasta
buena practica que los complejos vita- el íleon terminal, donde existen los re-
mínicos para vegetarianos contengan ceptores específicos para FI que endoci-
cobalamina para reforzar su ingesta. tan e internalizan el complejo. Los ente-
rocitos ileales finalmente vuelcan a la
cobalamina unida a una β-globulina de
transporte (transcobalamina II) hacia la
circulación portal.

La mayoría de la cobalamina plas-


mática es absorbida por el hígado, don-
de reside el 90% de la reserva corporal
(de entre 1 y 10 mg). Allí reside en su
forma activa, y desde el hepatocito es
recirculada hacia el torrente sanguíneo
para su distribución en todos los tejidos
que la requieran. Una pequeña cantidad
de cobalamina es excretada por la bilis
cada día (3 µg aproximadamente), de la
cual casi el 50% es reabsorbida. Este
circuito enterohepático es de gran im-
portancia, ya que su interrupción acelera
el agotamiento de los depósitos hepáti-
cos de la vitamina, que normalmente
pude durar entre 4 y 5 años.

Absorción, Distribución y Excreción


de Folato

Las fuentes más ricas en folatos


son variadas, e incluyen principalmente
a las verduras de hoja, frutas, levadura
e hígado. Sin embargo es importante
remarcar que los poliglutamatos (a par-
tir de los cuales se extraen los folatos)
son compuestos termolábiles que son
destruidos casi en un 90% por la cocción
prolongada de los alimentos que los
contienen. En los adultos sanos, la dosis
diaria recomendada ronda los 400 µg.
Fig. 2: Esquematización de la digestión y absor-
ción de la cobalamina (vitamina B12). R= Proteína La mayor parte de los folatos die-
R, IF= Factor intrínseco, TCII= Transcobalamina tarios se encuentran en la forma de poli-
II, B12= cobalamina.

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glutamatos reducidos que deben Valores


Normales Déficit
ser convertidos en MTHF para su plasmáticos
absorción. Las enzimas necesarias
Folato 3.1-17.5 ng/ml <2.2 ng/ml
para esto (como carboxipeptidasas
y reductasa de DHF) se encuentran Cobalamina
>250 pg/ml <125 pg/ml
principalmente en la mucosa del (vitamina B12)
duodeno terminal y del yeyuno
Fig. 3: Valores plasmáticos de referencia de folatos y coba-
proximal, sitio de absorción máxi- lamina.
ma del MTHF.
celíaco pueden causar un estado defici-
El MTHF absorbido se vuelca a la tario. Las hepatopatías, en particular la
circulación y es absorbido por diversos hepatopatía alcohólica, puede causar
tejidos. El hígado actúa como sitio de una disminución en el procesamiento y
depósito. La unión a proteínas plasmáti- aumento de la pérdida biliar de ambas.
cas es reducida y la importancia de esto Diversos fármacos pueden interrumpir o
en el metabolismo no está bien dilucida- alterar la circulación enterohepática,
do aún. acelerando el agotamiento de las reser-
vas si la ingesta no logra compensar las
El hígado reduce y metila de ma- pérdidas. El déficit relativo debido al au-
nera activa al DHF y al MTHF, que es mento de la demanda de ácido fólico se
transportado por bilis para su excreción ha asociado principalmente al embarazo
hacia el intestino. De esta forma se pro- y lactancia, así como al periodo de creci-
veen hasta 200 µg al intestino, donde miento y estados patológicos como ane-
realizan una recirculación enterohepáti- mias hemolítica (aumenta la demanda
ca, mecanismo que no solo proporciona para la hematopoyesis) y el cáncer dise-
folatos de forma diaria al organismo, minado. De hecho, en diversos esque-
sino que también impide el agotamiento mas de quimioterapia antineoplásica se
rápido de las reservas, que son mucho interfiere el reciclado del folato como
más reducidas que las de cobalamina, y objetivo terapéutico mediante el empleo
se estima que duran entre una y cuatro de metotrexato, un inhibidor de la DHF-
semanas a partir de la eliminación de Reductasa.
folatos en la dieta.
Las manifestaciones principales de
Estados Carenciales déficit son a nivel de los tejidos que su-
fren alto recambio celular, principalmen-
Los estados carenciales se suce- te el tejido hematopoyético y los epite-
den por diversos mecanismos entre los lios y mucosas.
cuales figuran el déficit en el aporte die-
tario, trastornos en la absorción, tras- Tanto en la carencia de cobalami-
tornos en su utilización y trastornos en na como en la de folatos, los defectos en
la excreción. Los estados de aumento la síntesis de ADN causan anemia con
del requerimiento también se han aso- eritropoyesis ineficaz y megaloblastosis.
ciado a estados de déficit relativo. Los eritrocitos pueden superar los 110 fL
en volumen. Esto se debe a la pérdida
Entre los trastornos de absorción de sincronización entre la maduración
se pueden citar para la cobalamina la citoplasmática y nuclear, que lleva a la
disminución de síntesis del FI en diver- destrucción aumentada de precursores
sas gastropatías que llevan a la atrofia en la medula ósea. Están afectadas
de las glándulas del fundus, aclorhidria e otras líneas mieloides, como por ejem-
insuficiencia pancreática, todas situacio- plo los neutrófilos que se encuentran
nes que interfieren con la digestión y con sus núcleos hipersegmentados y la
absorción de la cobalamina. Para el áci- aparición de megacariocitos aberrantes
do fólico es importante la integridad de en los aspirados de médula ósea hiper-
la mucosa yeyunal para la absorción, celulares. Se afecta también la mucosa
por lo que el esprúe tropical y el esprúe digestiva, debido a la disminución del

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recambio celular, lo que puede originar ral, causando trastornos de la sensibili-


diarrea, malabsorción y atrofia del intes- dad profunda en los miembros, marcha
tino. La hiperhomocisteinemia se ha atáxica y parestesias graves en los
asociado a enfermedad coronaria, pero miembros inferiores. Si bien todos los
la interacción entre los aumentos plas- otros defectos de la carencia de vitami-
máticos de homocisteína por carencia de na B12 pueden ser corregidos con la ad-
cobalamina y folatos, y la incidencia de ministración de folatos, los folatos no
enfermedad coronaria no han sido estu- logran revertir la neuropatía por caren-
diados de manera suficiente. cia de cobalamina e incluso, se postula,
podrían agravarla.
La carencia de folatos se ha aso-
ciado también a defectos en el cierre del El déficit de cobalamina y folato
tubo neural, incluyendo espina bífida, se diagnostica mediante la medición di-
encefalocele y anencefalia, por lo que a recta de los niveles séricos. En el caso
todas la embarazadas se las suplementa de la cobalamina, se pueden medir di-
con hasta 600 µg diarios de ácido fólico. rectamente los niveles séricos o la con-
Asimismo, se recomienda que las muje- centración plasmática de ácido metilma-
res que buscan el embarazo comiencen lionico, ésta última se considera más
a tomar suplementos de ácido fólico en- sensible que la primera. En cuanto al
tre uno y tres meses antes de quedar nivel sérico de folatos, estos pueden ser
embarazadas. medidos pero es importante considerar
que sufren variaciones importantes se-
La participación de la vitamina B12 gún la dieta en el transcurso de 24 y 48
en la conversión del l-malonil CoA en horas. Debido a estas fluctuaciones es
succinil CoA y la interacción en el meta- una mejor medida de la reserva de fola-
bolismo lipídico sería el causante de di- tos la medición del volumen en los eri-
versos trastornos neurológicos y lesio- trocitos o de las reservas linfocitarias
nes del sistema nervioso central, que por la prueba de supresión de desoxiuri-
afectan principalmente a la médula espi- dina.
nal. Se ha evidenciado degeneración de
la mielina en los cordones dorsal y late- 30 de diciembre de 2007

Bibliografía

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Kumar, V. et al; Robbins y Cotran: Patología Estructural y Funcional, 7ma edición,
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Babior, B. y Franklin Bunn, H.: Chapter 92: Megaloblastic anemias en Kasper, D. et


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