Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus

Dr. Claudio Gonzalez

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10/06/13

Diabetes Mellitus
Conjunto de enfermedades crnicas, progresivas, panmetablicas Caracterizadas por hiperglicemia Debidas a una insuficiente actividad de la insulina

Dr. Claudio Gonzalez

10/06/13

El diagnstico de diabetes
Glicemia de ayunas (luego de 8 hs de ayuno) Valores normales: menores a 100 mg/dL Glicemia Alterada en Ayunas: entre 100 y 126 mg/dL Diabetes Mellitus: valores iguales o superiores a 126 mg/dL Glicemia post-carga (Prueba de Tolerancia oral a la glucosa) Valores normales a la segunda hora: menores a 140 mg/dL Tolerancia Alterada a la Glucosa: valores entre 140 y 200 mg/dL (segunda hora) Diabetes Mellitus: valores iguales o mayores a 200 mg/dL (segunda hora) En cualquier momento del da: valores iguales o mayores a 200 mg/dL ms sntomas Hemoglobina glicada HbA1c: igual o mayor a 6.5%
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Clasificacin de diabetes
Tipo 1 suele comenzar en la infancia (no siempre). Fenotipo delgado. Presentan descompensaciones agudas con frecuencia (ej cetosis). Se observa destruccin de las clulas beta. Tratamiento: insulina Tipo 2 suele comenzar en la adultez (no siempre). 80-90% son obesos. Las descompensaciones agudas son menos frecuentes. Cursa con insulinorresistencia y dficit de secrecin de insulina Gestacional Otras formas
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Epidemiologa
La diabetes afecta a cerca del 10% de la poblacin mayor de 20 aos La prevalencia aumenta con la edad El 90-95% de los casos: Diabetes tipo 2. De los diabticos tipo 2, slo el 50% conoce su condicin Del 50% que se sabe diabtico, slo el 50% recibe tratamiento Cuntos reciben tratamiento apropiado?
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Complicaciones crnicas
Macrovasculares Infarto de miocardio (2 a 4 veces ms riesgo) Accidente cerebrovascular Alteraciones circulatorias perifricas Microvasculares Nefropata (primera causa de insuficiencia renal crnica) Neuropata Retinopata (primera causa de ceguera no traumtica) Mixtas Ejemplo: Pie diabtico (primera causa de amputacin NO traumtica)
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Relacin hiperblica entre la secrecin de insulina y la sensibilidad a insulina en individuos con valores normales de glucosa en ayunas
1400

1200

NFG (n=156)

Respuesta a la glucosa (AIRglucose) (pM)

1000 800 600 400 200 0 0 5 10 15 20 25 30

ndice de sensibilidad a la insulina (x10-5 min. -1/pM)

Utzschneider KM et al, 2006. Diabetes Care 29:356362.

La disfuncin de las clulas esta presente en individuos con diabetes tipo 2 y en individuos con alto riesgo de padecerla
700 600

PCOs en mujeres IGT Diabetes gestacional anterior Familiares con diabetes tipo 2 75to

Respuesta a la glucosa (AIRglucose) (pM)

500

400

300

50mo 25to 5to

200

Personas de la tercera edad DM tipo 2

100

ndice de sensibilidad a la insulina (SI; x10-5 min-1/pM)

Vidal J, Kahn SE, 2001. De: Genetics of Diabetes Mellitus, WL Lowe Jr, ed., Kluwer, Boston, 2001;109 131.

Fisiopatologa de la diabetes tipo 2

Insulinorresistencia
Incremento de la produccin heptica de glucosa
Pobre seal insulnica Incremento del glucagon prandial

Disminucin de la captacin muscular de glucosa

Dficit beta secretor

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Fisiopatologa de la diabetes tipo 2

Insulinorresistencia
Incremento de la produccin heptica de glucosa METFORMINA
Pobre seal insulnica

Incremento del glucagon prandial GLP1

Disminucin de la captacin muscular de glucosa GLITAZONAS

Dficit beta secretor SULFONILUREAS,

INCRETINAS, INSULINA
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Insulinorresistencia

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Una filogenia comn con receptores IGF

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Subtipos de receptores del sistema IGF en mamferos

Homotetrmeros
Receptor Nombre Ligandos

Heterotetrmeros (hbridos)

IR-B/IR-B IR-A/IR-A IGFIR-B/IR-A IR-B/IGF- IR-A/IGFIR/IGF-IR IR IR IR-B Insulina IR-A Insulina IGF2 IGF-IR IGF1 IGF2 HIR-AB Insulina IGF2 HR-B IGF1 IGF2 HR-A IGF1 IGF2 Insulina

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Crecimiento Supervivencia Metabolismo Reproduccin

Crecimiento
Reduccin de La supervivencia

Metabolismo Incremento en la supervivencia

Proliferacin celular Disminucin de la Sensibilidad insulnica

Cncer Aterosclerosis PCOS Hipertrofia cardaca Acantosis nigricans

Diferenciacin celular
Aumento de la sensibilidad Insulinica. Regulacin metabolica activa

Longevidad

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Inhibidores de la actividad de tirosina kinasa

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Insulinorresistencia
Factores genticos Factores epigenticos Factores ambientales

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Algunos hechos en insulinorresistencia y sndrome metablico...

Existe impedimento a la disposicin de glucosa estimulada por insulina (resistencia glucometablica) Se verifica acumulacin intramiofibrilar de grasa Existe tendencia a la esteatosis heptica Se incrementa la produccin heptica de glucosa
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Insulinorresistencia y regulacin de malonil CoA

Ejercicio Leptina Adiponectina AICAR

AcetilCoA carboxilasa

(-)

(+)
AMPK

Malonil Co A

(+)
Malonil Co A decarboxilasa (-) Oxidacin de AG Diacilglicerol PKC IKK
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Efectos de la Metformina
Martin M and Marais R J Clin Oncol 2012

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Biologa del adipocito

FFA TNF alfa IL-6

NFkB /Otros

PPAR gamma

Adiponectina

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PPAR
AG Eicosanoides 8(S)-HETE

Fibratos

TZD

AG Prostanoides(15d-J2)

PPAR alfa

PPAR gamma

Oxidacin de AG Reduccin de TG y (LDL) Incremento de HDL Actividad antiinflamatoria ?

Insulino sensibilidad Reduccin de la glucemia Actividad antiinflamatoria ? Reduccin de lpidos

PPAR

Proliferacin celular Implantacin embrionaria Diferenciacin glial

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Coactivadores y PPAR gamma

Modificado de Puigserver & Spiegelman,2003

STEM CELL MESENQUIMATOSA

PPARg/RxR

PREADIPOCITOS
TRAP220 PBP PPARg/RxR PGC-1

WAT ???

BAT

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Insulinorresistencia
FFA IL6 TNF alfa Ceramidas Fosforilacin En serina/treonina
Alteracin de Utilizacin de Glucosa Mediada por insulina

Disfuncin Mitocondrial

Aumento de Malonil CoA

Inhibe

FFA

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Insulinosecrecin

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~ 1 milln islotes ~ 2.000 clulas /islote ~ 2.000 millones clulas 1-2 g clulas

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ADMINISTRACIN DE INSULINA: Contnua vs. Pulstil GLUCOSA PLASMTICA

(mmol/L)

7 5 3 INSULINA PLASMTICA LIBRE

(mg/kg.min)

UTILIZACIN DE GLUCOSA

3 2 1 0 PRODUCCIN HEPTICA DE GLUCOSA

(mg/kg.min)

(U/L)

6 0
4 0 2 1 0

2 0 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 Minutos 120 0

-60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 Minutos 120

Bratusch-Marrain y col. Diabetes 35:922,

GLUCOSA Y SECRECIN DE INSULINA

Glucosa

3.3 mM
Insulina

5.5 mM

16.6 mM

3.3 mM

16.6 mM

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ALTERACIONES DE FUNCIN CELULAR B EN DIABETES MELLITUS tipo 2

Alteracin del patrn de secrecin oscilatoria. Disminucin/ausencia primera fase de secrecin. Segunda fase
inadecuada ( ).

Aumento de secrecin de proinsulina.

Reversibilidad seguida de Irreversibilidad
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de cambios secretorios inducidos por gluco/lipotoxicidad.

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Prdida de la respuesta insulnica en DM2

Normal
120 100 20 g glucosa 120 100 80 60

Diabetes tipo 2
20 g glucosa

Plasma IRI (U/ml)

80 60

40
20 0 - 30 120 0 30 60 90

40
20 0 - 30 120 0 30 60 90

Time (minutes)

Time (minutes)

Ward WK et al: Diabetes Care 7:491-502; 1984

Pulsatilidad de la secrecin en voluntarios sanos

Meier J 2011 Nauck ADA 2011

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Patrones de glucosa, insulina y glucagn despus de administrar glucosa va oral en diabetes tipo 2
Glucosa (mg/dl)
400 300 200 100 -60 0 60 120 180 240 300

Diabetes tipo 2 Normal

Minutos
360 240 120 0

Glucagn (fmol/l)

Insulina (pmol/l)

60

45

30 -60 0 60 120 180 240 300

-60

60

120

180

240

300

Minutos

Minutos
Mitrakou A et al, 1990. Diabetes 39:13811390.

En personas con DMT2, el nivel de glucagn despues de una comida es excesivo y no se corrige con la administracion exogena de insulina
300 Insulina tras ingerir

Insulina (U/ml)

comida rica en carbohidratos

Despus de la infusin de insulina Antes de la infusin de insulina

100 60 20 120

Glucagn (ng/ml)

100 80 60 -60 0 60 120 180 240

Tiempo (min.)
Unger RH, 1971. N Engl J Med 285:443449.

Incretinas Intestinales

Pptido Insulinotrpico Glucosa Dependiente (GIP) Glucagon Like Peptides (GLP)

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Glucagon Like Peptides

En Pncreas, proceso postranslacional:
Proglucacon Glucagon + MPGF

En clulas L, proceso postranslacional:

Proglucagon glicentina GLP-1 GLP-2
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The Incretins (cont)

GLP-1: Glucagon-Like Peptide1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K A K F L R I V E W G G GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q D N W Q K T Q I N H Y
Amino acids shown in blue are homologous with the structure of glucagon.

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El efecto de las incretinas disminuye en la diabetes tipo 2

Controles sanos
15 10 5 0 5 10 80 60 120 180 Efecto normal de las incretinas

Diabetes tipo 2
Glucosa en plasma venoso (mmol/l)
20 15 10 5 0 5 10 80 60 120 180

20

Glucosa en plasma venoso (mmol/l)

Insulina (mU/l)

60 40 20 0 -5 -10 60 120 180 * * * * * * *

Insulina (mU/l)

60 40 20 0

Disminucin del efecto de las incretinas

*

* *

-5 -10

60

120

180

Tiempo (min)
Glucosa por va oral * p 0,05. Adaptado de Nauck M y cols. Diabetologia 1986;29:46-52.

Tiempo (min)
Isoglucmicos glucosa por va intravenosa

GLP-1
El efecto insulinotrpico es dependiente de la glucemia de modo ms manifiesto que con secretagogos sulfonilureicos Nauk et al, 1997;
Holst, 2000

La secrecin es estimulada a determinada razn ATP:ADP Gonzlez C et al Expert Opin Investig Drugs
(2006)

Tiene efecto supresor de la secrecin de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al,
1993

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Los Efectos de GLP-1 sobre la Insulina y el Glucagon Demostraron ser Dependientes de la Glucosa en la Diabetes Mellitus Tipo 2
Glucosa (mmol/L)
15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 Placebo infusin GLP-1 *

Infusin

250 200 150 100 50 20 15 10 5 0

Insulina (pmol/L)

Con hiperglucemia GLP-1 estimul la insulina y suprimi al glucagon

* * * *

* 120

* 180 240

60

Cuando los niveles de glucosa se acercaron a la normalidad, los niveles de insulina declinaron y el glucagon no fue suprimido.

Glucagon (pmol/L)

Tiempo (minutos)
N=10 pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2. Los pacientes fueron estudiados en dos ocasiones. Se
permiti una comida normal y esquema farmacolgico por un da entre los experimentos con GLP-1 y placebo. *p<0,05 GLP-1 vs. placebo
Adaptado de Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.

Factores que modifican la liberacin de GLP-1

Nauck, M. Diabetologia 2010

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rea Incremental Secrecin GLP-1 en diabetes tipo 2 y en controles. Nauck, M. Diabetologia 2010

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Overlapping and Contrasting Actions of GLP-1 and GIP

GLP-1
Released from L cells in ileum and colon Stimulates insulin release from beta cell

GIP
Released from K cells in duodenum Stimulates insulin release from beta cell

Potent inhibition of gastric emptying

Potent inhibition of glucagon secretion Reduction of food intake and body weight Significant effects on beta-cell growth and survival Insulinotropic actions preserved in type 2 diabetes
Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:29292940.

Modest effects on gastric emptying

No significant inhibition of glucagon secretion No significant effects on satiety or body weight Potential effects on beta-cell growth and survival Defective insulinotropic action in type 2 diabetes

Cociente proinsulina : insulina

A medida que la funcin de la clula beta se deteriora, aumenta la relacin proinsulina : insulina

Ello es un marcador de estrs retculoendoplasmtico

Podra ser una seal que dirija a las clulas a la apoptosis GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina
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GLP-1 reduces the apoptosis rate

25

bcl-2
p<0.01

% vs Day 1

% Apoptotic nucleus

20
p<0.01

200
150 100 50 0
p<0.01

15
10 5 0

Day 1

Day 3 caspase-3

Day 5

1000

% vs Day 1

Day 1

Day 3

Day 5

500

p<0.001

Control

GLP-1

Day 1

Day 3

Day 5

Farilla L. et al. Endocrinology 144:5149, 2003

Reduccin de la masa betacelular en DM2

1955 1985 2003
0.7 0.6 0.5 0.4 -cell Mass -cell Mass 0.4 Normal Obese

Masa celular -/- (g) Volumen -celular (ml) Volumen celular (%

3
Normal Obese

0.3 0.2

* *
1

0.3
0.2 0.1 0

0.1

0.0

Control Diabetes
Datos correspondientes a DM1 removidos Pancreas con amiloidosis no considerado Maclean N, Ogilvie RF: Diabetes 4:367-376; 1955

Control

DM2

ND T2 DM

NDIFG T2 DM

Kloppel G et al: Surv Synth Path Res 4:110-125, 1985

Butler AE et al: Diabetes 52:102-110; 2003

IAPP / Amilina
1 K A
10 R L A T Q N H CA T F L VR S S N N

N C SS

20

S G N Y T NH2 C V L F 37 G N O A P I TP SP S LV 30

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Formacin de amiloide asociada con reduccin de celulas beta en DM2

60 50

n=24 sujetos r=-0.85 p<0.001

Area -cel /area islote (%)

40

30
20 10 0 0 10 20 30 40 50

Severidad de la amiloidosis (%)

Hull RL et al

Los Doctores son personas que prescriben sustancias sobre las que conocen poco, para tratar enfermedades sobre las que conocen menos, a personas sobre las que no conocen nada

Voltaire, S XVIII

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