Clases Terica 21 03/06/2013

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 El pncreas tiene funciones endocrinas y exocrinas

Las enfermedades pancreticas causan morbilidad y mortalidad significativas. Las patologas ms significativas del pncreas endocrino son: la diabetes mellitus y los tumores endocrinos. Las patologas del pncreas exocrino incluyen: pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, cncer de pncreas y fibrosis qustica.
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 Agrupa a una serie de trastornos que se caracterizan por la inflamacin del pncreas Las manifestaciones clnicas pueden variar desde una enfermedad leve y autolimitada a la patologa inflamatoria aguda de riesgo vital

La duracin de la enfermedad puede ir desde un episodio transitorio hasta una prdida irreversible de funcin y destruccin irreversible del parnquima.

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 Inflamacin aguda del pncreas que varia en gravedad desde edema y necrosis grasa a necrosis del parnquima con hemorragia. La incidencia anual es de 10-20 casos cada 100000 habitantes. El 80% de los casos se asocian a enfermedades del tracto biliar o alcoholismo. La litiasis biliar esta presente en el 35 al 60% de los casos y el 5% de los pacientes con colelitiasis desarrollan pancreatitis. La proporcin hombres/mujeres es de 1:3 en el grupo de patologa biliar y de 6:1 en el grupo de alcoholismo.
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 Edema, congestin Necrosis grasa por enzimas lipolticas

Infiltrado inflamatorio
Necrosis del parnquima pancretico Hemorragia intersticial

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Necrosis grasa - Pncreas

Formacin de jabones de calcio debido a degradacin de lpidos por las enzimas pancreticas liberadas al intersticio

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Morfologia Pancreatitis Aguda

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Infiltrado Inflamatorio en Pancreatitis

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 Activacin de zimgenos Activacin de factores de transcripcin (NFkb).

Autodigestin Autofagia

Expresin de protenas de fase aguda (PAP).

Expresin de citoquinas (TNFalfa).

Muerte celular

Incremento del calcio intracelular.

Bloqueo de la exocitosis.

Stress del retculo endoplsmico (UPR).

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Apoptosis
No hay derrame de contenido celular al medio Requiere energa No origina respuesta inflamatoria

Necrosis
Est asociada al derrame de contenido celular al medio. Sucede sin gasto de energa. Desencadena respuesta inflamatoria aguda.

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 La pancreatitis severa involucra extensa necrosis celular.

La pancreatitis leve esta asociada a la muerte celular por apoptosis.

Uno de los mayores indicadores del pronstico en pacientes con pancreatitis es la cantidad de necrosis en la glndula
NECROSIS MAL PRONOSTICO

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 La hiptesis mas aceptada seala que se produce la autodigestin del tejido pancretico por enzimas pancreticas activadas intracelularmente.

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Activacin intracelular de zimgenos

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 SPINK1 codifica un inhibidor de serin proteasa tipo Kazal 1. El SPINK1 normalmente evita la autodigestin del pncreas por la tripsina activada.
Las mutaciones hereditarias inhibidoras del gen SPINK1 llevan al desarrollo de pancreatitis.

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 Autosmica dominante Ataques recurrentes de pancreatitis grave que generalmente empiezan en la niez Mutacin hereditaria en el gen del tripsingeno catinico (PRSS1) que afecta una regin esencial para la inactivacin de la tripsina por la propia tripsina. La tripsina anormalmente activa, produce la activacin de los otros zimgenos.
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 Una vez que se ha generado tripsina, sta puede activar a otros zimgenos como fosfolipasa y proelastasa
Las enzimas activadas producen la desintegracin de las clulas grasas y el dao de las fibras elsticas de los vasos sanguneos La tripsina tambin activa la procalicreina y se activan los sistemas de coagulacin y complemento amplificando la inflamacin y la trombosis.
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 El dolor abdominal es la principal manifestacin

Se corrobora por elevados niveles sricos de enzimas pancreticas y por la exclusin de otras causas de abdomen agudo.
Los hallazgos de laboratorio incluyen marcada elevacin de amilasemia en las primeras 24h, seguida por elevacin de lipasemia entre las 72 y 96 h. Las pruebas de imagen permiten la visualizacin directa del pncreas inflamado (TC)
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Pancreatitis Aguda
Un proceso inflamatorio agudo del pncreas con compromiso VARIABLE local y sistmico El diagnstico de PA se basa en la trada Cuadro clnico Laboratorio - Imgenes 1. Cuadro clnico: Dolor en epigastrio o en abdomen superior, nauseas y vmitos. 2. Laboratorio: amilasemia y/o lipasemia por encima de tres veces el valor normal. La amilasa aumenta 2 a 12 hs 3. Imgenes: La ecografa abdominal es el mtodo por imgenes a utilizar en la evaluacin inicial de la PA y debera efectuarse dentro de las 24 a 48 hs de hospitalizacin.
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 El proceso inflamatorio involucra no slo al pncreas sino tambin a tejidos vecinos y rganos remotos. La liberacin de enzimas txicas, citoquinas y agentes vasoactivos a circulacin produce la activacin de la respuesta inflamatoria sistmica (SIRS).

Leucocitosis, hemlisis, coagulacin intravascular diseminada, secuestro de lquidos, sndrome de distrs respiratorio agudo y shock con insuficiencia renal aguda.
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Pancreatitis aguda severa

La definicin de PA severa est determinada por la presencia de falla multiorgnica, incluyendo shock, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, sangrado gastrointestinal y coagulopata, y/o complicaciones locales, como necrosis infectada, pseudoquistes, y abscesos. Es letal dependiendo del grado de severidad en un 30 a 60% de los casos.

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VMP1

LC3

Merge

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Control

Pancreatitis

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Control

VMP1

VMP1

VMP1

LC3

Merge

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Autofagia como mecanismo de defensa en pancreatitis

J BIOL CHEM. 2011 MAR 11;286(10):8308-24

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La autofagia selectiva de los granulos de zymogeno inicialmente activados por la pancreatitis evita la dispersin de tripsina activa en el citoplasma, previniendo la muerte de la clula acinar.
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Autofagia selectiva en pancreatitis humana

Human acute pancreatitis resection specimens immunofluorescence

J BIOL CHEM. 2011 MAR 11;286(10):8308-24

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 Inflamacin del pncreas con destruccin del parnquima exocrino, fibrosis y en las fases mas avanzadas, la destruccin del parnquima endocrino. Se puede presentar como episodios repetidos de pancreatitis aguda Se caracteriza por la alteracin irreversible de la funcin pancretica. La causa ms frecuente es el alcoholismo.
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Fibrosis parenquimatosa. Reduccin del nmero y tamao de acinos Dilatacin variable de los conductos Disminucin de los islotes de Langerhans
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 Obstruccin ductal por concreciones: Aumenta la concentracin de protenas en el jugo pancretico y forman tapones ductales. Los cogulos ductales pueden calcificarse formando clculos que a su vez pueden obstruir conductos pancreticos y contribuir al desarrollo del dao. IL-8, protena quimiotctica de monocitos (MCP-1), TGF-beta y factor de crecimiento de plaquetas inducen la activacin de clulas estrelladas que dan lugar a la formacin de colgeno y finalmente fibrosis.
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Fibrosis Qustica
Mutaciones del gen CFTR (regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qustica). Autosmica recesiva
Disminucin de la secrecin de bicarbonato ductal favoreciendo la formacin de tapones proteicos y llevando a la insuficiencia pancretica y pancreatitis crnica. Se describe en un 25 a 30% de los pacientes con pancreatitis ideoptica
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Pancreatitis autoinmune
Se llama tambin pancreatitis esclerosante linfoplasmoctica.
Se caracteriza por infiltrado inflamatorio, mayor cantidad de clulas plasmticas productoras de IgG4.

Responde al tratamiento con corticoides

Su clnica puede parecerse al cncer de pncreas.

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 El cncer de pncreas es la cuarta causa de muerte por cncer precedida por el cncer de pulmn, colon y mama. La supervivencia estimada a los 5 aos es inferior al 5%. Como en el caso del cncer de colon, se describe una progresin desde un epitelio no neoplsico a lesiones histolgicas no invasivas en los pequeos conductos, hasta el cncer invasivo.
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Morfologa del cncer de pncreas

El 60% se origina en la cabeza de la glndula, el 15% en el cuerpo y el 5% en la cola En el 20% la neoplasia afecta en forma difusa toda la glndula. Suelen ser masas duras, estrelladas, de color gris blanquecino y mal delimitadas. La mayora de los carcinomas son adenocarcinomas ductales que forman glndulas y secretan mucina. Infiltra ampliamente los tejidos peripancreticos Induce intensa reaccin del huesped compuesta por fibroblastos, linfocitos y matriz extracelular. Llamada respuesta desmoplstica.
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 Las lesiones precursoras se llaman neoplasias pancreticas intraepiteliales (PanIN)

Las alteraciones genticas identificadas en las PanIN son similares a las descriptas en los carcinomas invasivos.

Las clulas epiteliales de las PanIN muestran un marcado acortamiento de telmeros que puede predisponer a que se acumulen alteraciones cromosmicas progresivas
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 Es una enfermedad de mutaciones hereditarias y adquiridas en los genes asociados con el cncer.
Los patrones de alteracin gentica en el cncer de pncreas difieren de los que se ven en otras neoplasias. Los principales genes involucrados son: K-RAS, p16, SMAD4 y p53.

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 El gen K-RAS (cromosoma 12p) es el oncogn alterado que se asocia con ms frecuencia con el cncer de pncreas. Mutado en el 90% de los casos. Sus mutaciones afectan a la actividad intrnseca GTPasa del producto del gen K-ras, produciendo una protena constitutivamente activa.
Ras a su vez activa varias vas de transduccin de seal que culminan en la activacin de los factores de transcripcin fos y jun.
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 El gen p16 (cromosoma 9p) es el gen supresor de tumores que se inactiva con ms frecuencia en el cncer de pncreas. Est inactivado en el 95% de los casos.
El producto del gen p16, p16, juega un papel crtico en el control del ciclo celular. La inactivacin de p16 altera un importante punto de control del ciclo celular, resultando en proliferacin celular descontrolada.
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 El gen supresor SMAD4 (cromosoma 18q) est inactivado en el 55% de lo cnceres pancreticos y slo rara vez en otros tipos de cncer. SMAD4 o DPC4, codifica una protena que participa de la transduccin de seal de la familia del factor transformador del crecimiento (TGF-beta) de los receptores de superficie celular. SMAD4 inhibe el crecimiento celular y favorece la apoptosis.
La inactivacin de SMAD4 altera el control de la poblacin celular.

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 La inactivacin del gen supresor p53 (cromosoma 17p) se ve en el 50 al 70% de los cnceres de pncreas.
El producto del gen es una protena que se une al DNA nuclear que acta como punto de control del ciclo celular como inductor de apoptosis.

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Epidemiologia, Etiologia y Patogenia del cancer de pncreas

El 80% de los casos suceden entre los 60 y 80 aos de edad. El consumo de tabaco duplica el riesgo de padecer la enfermedad La pancreatitis crnica y la diabetes mellitus se han asociado a mayor riesgo de contraer cncer de pncreas, pero no esta comprobada su intervencin causal con la excepcin de la pancreatitis hereditaria (PRSS1 y SPINK1 aumentan 50-80 veces el riesgo, riesgo de cancer a los 70 aos: 25 al 40%)
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 Los carcinomas de pncreas permanecen silentes hasta que su extensin afecta a otras estructuras. La ictericia obstructiva se asocia en la mayor parte al cncer de pncreas. El curso clnico es corto y progresivo y menos del 20% son resecables al diagnostico. La deteccin de K-RAS mutado no esta sistematizada. Los marcadores utilizados son el antgeno carcinoembrionario y el antgeno CA19_9. No se dispone de pruebas de deteccin sistemtica.
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Marcadores Tumorales
Antgeno carcinoembrionario (CEA):
El CEA es un grupo heterogneo de glicoprotenas que se califica como un marcador tumoral de amplio uso clnico, aunque hasta el momento se desconoce cul es su funcin especfica. CEA es una buena herramienta diagnstica de carcinoma pancretico en etapa avanzada, pero no como prueba de deteccin precoz.
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Marcadores Tumorales
CA19-9: Este marcador tumoral es por excelencia uno de los ms usados en el diagnstico de cncer de pncreas. Es un glicolpido de alto peso molecular derivado de un anticuerpo monoclonal incubado en un ratn que fue inmunizado con una lnea celular de colon humano. La sensibilidad media de 79% y una especificidad media de 82% en el diagnstico de cncer pancretico. No obstante, la principal limitacin de este marcador es que se puede hallar en niveles altos en pacientes con ictericia obstructiva no asociada a tumores y podra no detectar la patologa en aquellos tumores pequeos y resecables.
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Marcadores Tumorales
CA 242: Es un glicoconjugado que se encuentra elevado en pacientes con cncer pancretico. La sensibilidad media es de 75% y la especificidad media de 90% para esta patologa, mientras que al combinarlo con CEA aumenta drsticamente su especificidad a 92%, pero disminuyendo su sensibilidad a 30%, por lo que podra ser ventajoso usar esta combinacin para diferenciar el cncer pancretico de patologas pancreticas no malignas. Adems se ha visto que CA242 podra servir para evaluar pronstico y tasa de sobrevida, ya que los pacientes con este marcador positivo tienen tasas de sobrevida ms cortas que pacientes con el resultado negativo.
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Valor diagnstico de los marcadores tumorales

Si bien los marcadores tumorales otorgan informacin diagnstica en el cncer pancretico, sus niveles son detectables slo en etapas avanzadas de la enfermedad. Se ha propuesto modificar los puntos de corte de los valores de referencia, pero esto llevara a errores en el diagnstico ya que se podra hallar valores elevados en patologas no malignas.
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Imgenes
Ultrasonografa, tomografa computada, resonancia magntica, la tomografa por emisin de positrones y la colangiopancreatografa endoscpica retrgrada. Todas estas tcnicas tienen un amplio valor diagnstico, ya que permiten observar tumores muy pequeos, no son invasivas, presentan valores de sensibilidad y especificidad razonables y en muchos casos guan al clnico en el momento de realizar una biopsia percutnea pancretica. La tomografa computada tiene un valor predictivo positivo de 98% y una especificidad cercana a 95% para diagnosticar adenocarcinoma pancretico. No obstante, el diagnstico es dependiente de la presencia o ausencia de una masa pancretica.
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The Pancreapedia
http://www.lib.umich.edu/spo/panc/1
Welcome to The Pancreapedia Our mission is to expedite understanding of pancreatic function and disease through provision of information and community building.

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