Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo Copyright © 2004 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo

Vol 41 • No. 2

REVISIÓN

Disruptores Endocrinos. Efectos en la Reproducción.
Endocrine Disrupting Chemicals. Effects in the Reproduction.
Parte 2
Chichizola, C.

Mecanismo de Acción de los Disruptores Hormonales.
Un químico disruptor endocrino puede afectar al sistema endocrino de un organismo por varias vías. Éstas focalizan particularmente los disruptores sexuales.

1. Unión y Activación de Receptores Estr génicos o
(actúan como estrógenos). Por imitación del 17β estradiol. Existe una cantidad de receptores estrogénicos en una amplia variedad de tejidos. Muchos químicos que pueden unirse y activar el receptor estrogénico presentan efectos aditivos y producen una acción más prolongada 84. Químicos como el butilbencilftalato y el di-n-butilftalato demostraron que suman sus efectos a algún estrógeno natural presente 85. Además del efecto aditivo, estos productos podrían tener una acción sinérgica. No es común que ocurra que dos químicos actúen a través de un receptor, un trabajo que demostraba ésto luego fue retirado 86. De cualquier manera, se sabe que el sinergismo ocurre en áreas de la toxicología cuando dos químicos trabajan en distintos mecanismos, por ejemplo: en los fumadores de tabaco se acentúa la toxicidad de muchos químicos.

4. Modificando el Metabolismo Hormonal. Algunos químicos como el Lindano y la Atrazina pueden efectuar el camino metabólico del estradiol, produciendo más metabolitos estrogénicos. Otros químicos activan enzimas, las cuales aceleran el metabolismo de las hormonas, por lo tanto, afectan su estado natural. Los testículos contienen enzimas específicas para metabolizar estrógenos. Estas enzimas metabolizan rápidamente al estrógeno a una forma impedida de unirse a su receptor espécífico. Si esta enzima está afectada por un xenoestrógeno, este metabolismo se reduciría, incrementando la exposición de los testículos al estrógeno. Ésto podría ser particularmente relevante durante el desarrollo fetal, cuando hay altos niveles de estrógenos 87. 5. Modificando el número de receptores hormo nales en la célula. El número de receptores hormonales en las células es un mecanismo de control complejo. Un químico podría reducir o incrementar el número de receptores y, por lo tanto, afectar el estado de respuesta a las hormonas naturales o artificiales. 6. Modificando la producción de hormonas naturales. Los químicos pueden afectar la producción normal de hormonas por interferir en otros sistemas como el tiroideo, inmune o nervioso. 7. Por inhibición selectiva de la transcripción del DNA. Se ha demostrado que el metal Arsénico produce una disrupción en la transcripción del DNA inducida por los glucocorticoides mediados por su receptor (GR).

2. Unión pero no Activación del Receptor Estr ogénico (actúan como antiestrógenos). 3. Unión a otros Receptores. Como los receptores de andrógenos para hormonas masculinas. Esta unión puede activar o inactivar el receptor. Esto pasa con los antiandrógenos como el DDT y sus metabolitos.

Carlos Chichizola. Bioquímico. Dir. Alkemy-Center Lab. Santa Fe. E-mail: cchichizola@alkemyweb.com Palabras clave: Miméticos Estrogénicos, Químicos Ambientales, Receptores Estrogénicos, Contaminantes Orgánicos Persistentes, Señales ambientales. Key words: Hormonal Mimics, Environmental Chemicals, Estrogen Receptors, Persistent Organic Pollutants, Environmental Signals. Recibido: 02-02-03 Aprobado: 29-04-04

CHICHIZOLA, C.

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Mecanismo de Acción de Algunos de los Químicos Ambientales.
En reportes recientes se demuestra que algunos químicos sintéticos que contaminan el ambiente, pueden activar el receptor retinoide, ejerciendo una acción simil a los mismos convirtiéndose en retinoides ambientales 88. También, ha sido sugerido que los PCBs, pudieran unirse a receptores tiroideos. Se están realizando trabajos en este sentido para demostrar esta posibilidad 89, pero todavía no ha sido demostrado. Zoeller y col. 90 recientemente reportó que algunos PCBs activan, claramente, el sistema de hormonas tiroideas sin una demostración directa de la unión al receptor de la hormana tiroidea. Otros estudios también demostraron unión de agentes ambientales a la proteína transportadora de T4, pero no al receptor de la hormona tiroidea 91,92. Todavía no ha sido demostrado que los químicos ambientales sintéticos actúan como andrógenos, pero un gran número de plaguicidas han sido recono cidos recientemente, como antagonistas androgénicos, por ejemplo los metabolitos del diclorodifeniltricloroetano (DDT) y algunos insecticidas 93,94. Howell y col. 95,96 describió másculinización del pescado mosquito hembra, Gambusia affinis hol brooki, el cual fue capturado río abajo de una papelera en Cantonment, Escambia Country, Florida. Las hembras exhibieron características sexuales secundarias masculinas tales como un órgano sexual masculino y comportamiento sexual masculino. Los au-

Fig. 10

tores remarcaron que esta especie era sensible a los efectos de masculinización de andrógenos y propusieron que un material androgénico se producía en el efluente. En estudios posteriores 103 el grupo determinó que el agente de masculinización era un andrógeno pero de una fuente muy inusual. Se encontró un esterol en una planta, el stigmasterol, y se determinó que el Micobacterium smegmatis, el cual produce andrógenos como producto metabólico habría formado varias colonias en la ruta del efluente. Estas bacterias utilizan el colesterol de la planta (stigmasterol) como fuente de carbono y lo metabolizan a un potente andrógeno, la androstenediona. Fig. 10 Últimamente se ha visto que concentraciones no tóxicas de arsénico pueden funcionar como un factor de modulación del receptor glucocorticoideo (GR), por la inhibición selectiva de la transcripción del GR mediada a través de la función nuclear alterada 97. Kaltreider 97 demostró que muy bajos niveles de Arsénico (equivalentes a 10 ppb) inhiben selectivamente la acción glucocorticoidea mediada por el GR. Los niveles capaces de producir disrupción endocrina son mucho más bajos que aquellos necesarios para causar toxicidad celular, especulando que estas bajas concentraciones pudieran, en exposiciones crónicas, estar involucradas en numerosas enfermedades, incluyendo cáncer y diabetes. La EPA en enero de 2001 redujo el estándar de exposición del Arsenico de 100 ppb a 10 ppb, sin embargo en base a la hipótesis de Kaltreider esta concentración pudiera todavía ser inadecuada. El mecanismo propuesto por Kaltreider es que la disrupción del Arsénico en el mecanismo de acción de los glucocorticoides se produciría después que el complejo receptor hormona penetra al núcleo involucrando una inhibición selectiva de la transcripción del DNA que normalmente habría sido estimulada por el complejo glucocorticoide - GR. El mecanismo detallado no es bien conocido todavía. Estudios previos demostraron que el arsenito, cadmio y el selenito interactúan con las cisteínas del dominio de unión del ligando de GR, por este mecanismo inhibe la unión de la dexametasona al GR 98.

Recientemente una tercera forma. Estos resultados revelan que el "metal pesado cadmio" es un nuevo estrógeno medioambiental. También ha sido demostrado en líneas celulares obtenidas de cáncer de mama que este metal promueve la proliferación y la regulación celular de la expresión del gen del ERα 100. La respuesta inducida por los xenobióticos se relacionó con el 3 metilcolantrene (3-MC). 2 El Cadmio se demostró recientemente que activa receptores estrogénicos alfa (ERα) por interaccionar con el dominio de unión del ligando al receptor 99. El AhR y su patrón heterodimérico.115 son miembros de la familia Receptores Estrogénicos en Vertebrados. actuando a nivel celular por la activación de receptores múltiples. Chen y Yager 107. furanos. el AhR traslocador nuclear (ARNT) y ARNT2 114. mono-orto y no-orto sustituidos con diferentes grados de sustitución de cloros. un complejo de mezclas de varios congeneres di-orto. Esto provee todavía otra área de control para señales estrogénicas y localiza un módulo de respuesta . Además del 3-MC y el PB. cuyo mecanismo de acción resulta mediado por los AhR (receptores de hidrocarburos aromáticos). sugiriendo la posibilidad de un tercera forma o gamma (γ) de ER 102.112 y el PCB expuesto a humanos parece mostrar un patrón similar a la inducción de la enzima 113. PAHs y no-orto PCBs. estimulaban la proliferación celular uterina y la inducción de lactotransferrina en el ERα de ratón. El sistema de reconocimiento de la señal ligando está ampliamente distribuido filogenéticamente. En mamíferos. el atlantic croake.108 recientemente localizaron ER α y β en las mitocondrias de células tratadas con estradiol. pero no el 17 β-E2. Se ha hecho una hipótesis sobre el rol de los receptores múltiples en la disrupción endocrina. sugiriendo que la señal de estrógenos puede ser amplificada en cadena a través de los mismos. pájaros y peces se identificaron subtipos del ERα y receptores estrógenicos beta (ERβ). PB y PCN en roedores 111. el receptor estrógenico gamma (ERγ) se clonó de un pez cartilaginoso. en la organela celular activa que puede utilizar la capacidad de donar electrones del estrógeno catecol.104. Sin embargo. Un ejemplo lo constituye el Aroclor de PCBs. La actividad de los receptores de membrana para estrógenos y dopamina pudieran activarse por estrógenos ambientales como un mecanismo de disrupción hormonal de los mismos 106. resultando en la inducción de varios enzimas de fase I y II que catalizan el metabolismo de los xenobióticos y de las hormonas endógenas 109. en un estudio usando ratones con Knock out (ERKO) del receptor ERα se demostró que los catecol estrógenos y el metoxicloro. Los ER también se encuentran en la perimembrana de células neuronales 105 sugiriendo que podría ocurrir una señal estrogénica rápida no genómica. el fenobarbital (PB) o la mezcla de ambos 110 porque varios compuestos y mezclas tienen patrones de expresión de genes similares a los inducidos por los PAHs. Micropogonias undulates 101. Los Arocloros provocan las respuestas de tipo 3MC. Queda por demostrar que el ERγ existe en otras especies de vertebrados. el esteroide pregnenolona 16a carbonitrilo (PCN) es un conocido inductor de la expresión de los genes que codifican P450s de las subfamilias CYP3A y el CYP2B. Está bien establecido que la inducción enzimática por el tipo 3-MC es similar a la producida por las dioxinas. La activacion de la transcripcion de genes por las mezclas de los xenobióticos puede involucrar receptores y vías de señales múltiples. También un número de sustancias químicas parecen mimetizar al PCN en la inducción de la transcripción de los genes mencionados. el 3MC el PB o a la mezcla de estos dos últimos. El marco de respuesta del tipo PB es la inducción de P450s de la subfamilia CYP2B mientras que la respuesta de tipo 3-MC es por inducción de P450s de la subfamilia CYP1A. Análisis filogenéticos sugieren que ERγ evolucionó a través de la duplicación del gen del linaje ERβ temprano en estos peces Los tres subtipos de ER unen al 17 β-Estradiol con alta afinidad. Las Mezclas Químicas Activan Receptores Múltiples. Se sabe que las membranas de las células endoteliales contienen el ERα acoplado a la óxido nítrico sintetasa como un modulador de la señal estrogénica 103.80 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No.

UDP-glucuronosiltransferasa 1A6. Similarmente los elementos genéticos responsables de la unión de PXR se han identificado 122.CHICHIZOLA. la persistencia de la respuesta dependerá del grado de metabolización del ligando y del mecanismo de transcripción del gen mediado por el AhR. 81 Per-ARNT-SIM(PAS) de factores de transcripción helix-loop-helix básicos. se sabe que el orto PCBs activan el PXR del ratón 124 y el CAR del humano 125. Las Mezclas Químicas y los Efectos Mediados por los Receptores AhR. Las enzimas de la batería de genes de Ah cuya expresión está directamente regulado por el AhR incluye los P450s. CYP1A1 y CYP1B1. diferentes estudios han mostrado que las respuestas a los tipos PB y el PCN son mediados por miembros de una familia de receptores nucleares de factores de transcripción que incluyen los receptores de la hormona esteroide y tiroidea. Aunque los compuestos individuales y las mezclas provocan una variedad de acciones debido a sus propiedades agonistas /antagonistas. La interacción de agonistas y antagonistas con el receptor humano pueden ser evaluados. La identificación de los elementos de respuesta PB en las regiones 5’ de los genes CYP2B 118 y subsecuente identificación del CAR como el receptor que es activado por la exposición al PB fue un gran avance 119-121. NAD(P)H: .117. los cuales también incluyen un factor inducible de hipoxia. donde en las regiones regulatorias 5’ del ADN se produce la inducción de muchos genes codificando las enzimas de la fase I y II. PXR y CAR de roedores y humanos y los estudios de su interacción con los elementos regulatorios de un número de genes han indicado que la afinidad y especificidad del ligando no puede ser comparado a otras especies 126. La técnicas moleculares y celulares desarrolladas recientemente y los sistemas de análisis que usan genes reporteros permitieron determinar la afinidad y eficacia de unión de agonistas y antagonistas de estos receptores “in vitro”. el receptor androstane constitutivo (CAR) y el receptor pregnano X (PXR). Los cambios en la expresión de genes en la respuesta a la exposición de varios xenoquímicos no planares. glutation S-transferasa Ya. PCDF (policlorados dibenzodioxinas y dibenzofuranos) y PCBs. La exposición a los agonistas de AhR puede ser el resultado de quemar a fuego abierto sustancias orgánicas 129 y también producido por el humo del tabaco. Muchas mezclas ambientales contienen numerosos agonistas de AhR (receptores de hidrocarburos aromáticos). Debido a que las mezclas pueden contener múltiples agonistas y antagonistas de muchos receptores y que los genes que son inducidos por PB y PCN se superponen (ambos químicos inducen P450s de las subfamilias CYP2B y CYP3A) los factores que controlan esta transcripción han sido desconocidos hasta hace poco tiempo. principalmente PAHs. la 1α (HIF-1α). Aunque el efecto de varios xenoquímicos sobre PXR y CAR están bajo investigación. Los PB y PCN codifican las enzimas que metabolizan xenobióticos de la famila P450s y glucuronosil-transferasas. incluyendo o-PCBs y varios pesticidas fueron similares a aquellos provocados por PB y PCN. median la respuesta de tipo PB y PCN 116. PCDDs. En contraste. Ambos PXR y CAR forman heterodímeros con el receptor X retinoide (RXR) para activar la transcripción del gen y estudios recientes indican que los dos receptores pueden unir el mismo elemento de DNA 123 lo cual explica la habilidad de PB para causar alguna inducción de CYP3A y PCN para inducir CYP2B. Esta acción está mediada a través de los CAR y PXR. Al unirse el ARNT a su receptor AhR se libera del mismo la proteína 90-kDa HSP activándolo y permitiendo que el complejo AhR-ARNT entre al núcleo. Se pensó que la expresión de un número significante de otros genes está regulado por la acción de CAR y PXR 127 y que la regulación de CAR y PXR no está limitada al hígado y se observó en tejido extrahepático incluyendo cerebro 128. La identificación y caracterización de RXR. C. Estudios recientes mostraron evidencia que dos receptores huérfanos de la familia de receptores nucleares. Receptores CAR y PXR como Mediadores de la Respuesta tipo PB y PCN.

Una mezcla química puede contener un número de xenoestrógenos que actúan agonísticamente sobre el receptor estrogénico. aumentando la respuesta del estrógeno endógeno o puede contener un número de xenoantiestrógenos que antagonizan la unión al ER inhibiendo la acción normal del estrógeno endógeno. Una mezcla conteniendo xenoestrógenos/xenoantiestrógenos puede no tener respuesta biológica en el organismo. proliferación celular y reestructuración del tejido). los activadores más comunes parecen ser los derivados de los índoles 146. Esta proteína se libera del receptor en presencia de la hormona esteroidea. El receptor activado se une al DNA en un sitio específico iniciando la transcripción de genes y eventualmente resultando en una respuesta biológica específica (por ej. Teóricamente los químicos ambientales pueden actuar en algunos de los pasos descriptos. La inducción de CYP1A1 y/o CYP1B1 ocurre cuando xenobióticos tal es como TCDD o PAHs se unen al AhR y dan como resultado una actividad antiestrógeno a través del incremento del metabolismo y depleción del estrógeno endógeno 148. Los receptores para estas hormonas se encuentran en el núcleo o particionados entre el núcleo y el citoplasma. Los eventos moleculares que llevan a la activación transcripcional del gen CYP1A1 regulado por el AhR han sido bien caracterizados 130. Respuesta a la Exposición a las Mezclas Químicas.82 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. interacciones de AhR con otra proteína para aumentar 134-138 o inhibir su función 139 y la regulación de la respuesta de AhR por degradación de AhR mediada por proteosomas 140. En numerosos químicos ambientales no puede demostrarse “in vitro” actividad estrogénica o antiestrogénica. 2 quinona reductasa 1 (NQ01) y aldehido dehidrogenasa clase 3. Resultados recientes sustentan la hipótesis que el AhR es un receptor para algunos hormonas endógenas no identificadas o factores autocrinos 143-145 y continúan los esfuerzos para identificar los ligandos AhR endógenos.131.150 incluye la actividad hormonal y carcinogénica de los estrógenos endógenos y considera las poblaciones de alto riesgo genéticamente e incluye el rol de las mezclas químicas en el desarrollo de cáncer de mama. sin embargo “in vivo” pueden ser activados por uno de los citocromos P450 (P450 o CYP). Los P450s son el fuerte del sistema de detoxificación y como tal están involucrados en el metabolismo de la mayoría de los xenobióticos como el de las hormonas esteroideas. son transportadas por proteínas con un dominio específico de unión. Las mezclas químicas ambientales pueden contener compuestos químicos que inducen y/o son metabolizados por P450s. De las enfermedades que involucran al AhR y los genes regulados por AhR el cáncer de pulmón inducido por PAHs es una de los que más se conoce a nivel molecular 147. La regulación del sistema hormonal esteroideo ocurre a traves de un mecanismo “feed-back” que involucra tanto a la producción de la hormona como a su receptor en los tejidos blanco. un químico ambiental o estrógeno se convierte en el tejido ma- . Un modelo de investigación sobre cáncer de mama 149. La identificación y caracterización reciente del gen que codifica al receptor AhR 142 representa otro nivel de regulación en el control complejo de las respuestas mediados por el mismo. Por otro lado compuestos que son metabolizados por P450s pueden tener un efecto neto estrogénico. El receptor se encuentra en la célula como un heterodímero unido a una proteína de 90 kDa (heatshock protein) que impide que el receptor se active y se una al DNA. Recientes estudios se enfocaron sobre las funciones detalladas de los dominios específicos del AhR 132. Las hormonas esteroideas tienen poca solubilidad en el plasma.141. En el primer paso de este modelo. La molécula libre y no la unida a proteínas es la que se une a la célula blanco a través de su receptor. Aunque un número de compuestos endógenos mostraron que activan el AhR . Las últimas investigaciones demuestran que agentes hormonalmente activos o xenoestrógenos y xenoantiestrógenos actúan a través de su unión al receptor de estrógeno (ER). Algunos compuestos estrogénicos pueden alterar la respuesta no por unión al ER pero sí por unión a la proteína de transporte lo que resulta en más estrógeno endógeno libre. funciones del AhR dentro de la cromatina 133.

Los PAHs un grupo de contaminantes ambientales a acción mutagénica y carcinogénica activan pri- mariamente el P450s y el epóxido hidroxilasa. xantina. Presumiblemente los estrógenos y antiestrógenos ocupan los ER previniendo la unión de los PAHs a éstos. Ha sido sugerido por Sarkar 157 el efecto del etanol en la producción de radicales libres. cafeína. En general. Las concentraciones usadas fueron más bajas que las utilizadas para una respuesta uterotrófica en hembras ovarectomizadas indicando una susceptibilidad única en el desarrollo del organismo. particularmente en estadios hipoestrogénicos. Aunque pesticidas. Resultados de muchos estudios indican que muchos químicos ambientales incluyendo pesticidas. Este modelo explica por qué más del 60% de todos los tumores de mama son ER-positivos cuando menos del 20% de las células epiteliales de mama son ER-positivas. fitoestrógenos y otros son estrogénicos “in vitro”. En el segundo paso el agente genotóxico derivado del químico ambiental induce mayor concentración enzimática que puede resultar en un nivel más alto de toxicidad en las subpoblaciones.CHICHIZOLA. los PAHs pueden acumularse en el núcleo de la célula. resultando en un incremento de la mutagénesis 160164. PAHs. sin embargo en presencia de altas dosis de estrógenos se inhibe el desarrollo y /o crecimineto de tumores mamarios inducidos por PAHs mutagénicos. en humanos.166. no se identificaron carcinógenos químicos en la mama humana como tal. No está claro si la actividad estrogénica de estos compuestos son aditivos en tejido humano. Al reaccionar PAH con el diolepóxido se une al DNA y forma un ducto PAH-DNA. Ha sido sugerido que por unión a los ERs. las ERpositivas serán seleccionadas debido a que las ERnegativas crecerán más lentamente. PCBs. inducen cáncer mamario en animales de laboratorio. Además. De cualquier manera la potencia de estos compuestos es muy baja comparada con estrógenos endógenos (10000 a 200000 veces más bajas) y no está claro si los humanos ante una mezcla química ambiental reciben un efecto estrogénico neto. teobromina o 1. Ha sido comunicado alta cantidad de estos ductos en tejidos mamario de pacientes con cáncer de mama comparados con controles 159. Aunque esta hipótesis no está adecuadamente testeada. el ciclo menstrual y los niveles de LH en plasma en ratas adultas y que dosis más bajas tuvieron un efecto más grande que altas dosis. estos compuestos circulan en sanre periférica y se encuentran en los tejidos en concentraciones nanomolar. por lo cual hacen a estos compuestos potenciales agentes genotóxicos importantes en la iniciación del cáncer de mama. inhibiendo la mutagénesis. Ftalatos. En el tercer paso el estradiol incrementa la proliferación de células ER-positivas. en forma individual son estrogénicos “in vitro” o “in vivo”. Datos recientes sugieren que el consumo de alcohol puede aumentar la bioactivación del acetaldehído mutágeno/carcinógeno y/o radicales libres.12-dimetilbenzo(a)antraceno 164. o PCB hidroxilados. se necesitan más estudios para aclarar si el daño inducido por el etanol en el DNA es mediado por la formación de radicales libres. Aunque numerosos productos químicos.7 dimetilxantina) aumenta significativamente la biotransformación de etanol a acetaldehído. dando tiempo al DNA para la reparación o apoptosis. esta actividad estrogénica es aparente solamente a altas concentraciones (micromolar) 151-156. en presencia de estradiol si ambas células ER-positivas y ER-negativas se transformaron en malignas. Sin embargo. hipoxantina. Castro 158 demostró que la incubación de un citosol preparado de tejido de mama de rata con xantina oxidoreductasa como cosustrato (nicotinamida adenina dinucleótido. Se necesitarían concentraciones del orden micromolar para que ejercieran su acción. C. 3-metilcolantreno o 7. Los humanos están continuamente expuestos y tienen niveles detectables de PAHs. como bebidas con cafeína y alimentos ricos en purinas puede aumentar la biotransformación de etanol a acetaldehído. Rubin 167 reportó que la exposición perinatal a bajas dosis de bifenol A en agua de consumo afecta el peso del cuerpo. 83 mario en un agente genotóxico (PAH activado o catecol-estrógeno derivado a quinona. respectivamente). PCBs. El consumo de alimentos que proveen cosustratos como xantina oxidoreductasa. Estos datos sugieren que la bioactivación “in situ” de etanol a un carcinógeno como el acetaldehído y potencialmente a radicales libres puede estar involucrado en el cáncer de mama inducido por alcohol. si así fuera la actividad total de una mezcla de órganoclorados individuales estrogénicos en .

Podemos dividir a las enfermedades relacionadas al medio ambiente en dos categorías: 1) Las que por efecto de los agentes ambientales causan alteraciones de los mecanismos fisiológicos. Además el hecho de que alguno de estos xenobióticos son persistentes pueden tener efectos por acumulación a pesar de su baja potencia y concentración 168. el comportamiento. alteración de los niveles de ER. de origen chino los cuales son similares en composición de los congéneres a los Arocloros de US 1242 y 1254 respectivamente Los PCB3 y PCB5 fueron tan potentes como el estradiol produciendo 100% del efecto proliferativo del estradiol a concentraciones de 0. Otro indicio que los compuestos ambientales de mezclas pueden ser antiestrogénicos es el hallazgo de un estudio de toxicidad crónica comprensivo de cuatro mezclas de PCB comerciales (Arocloros 1016. 1) Enfermedades Causadas por Alteración de los Mecanismos Fisiológicos. Estos resultados son alarmantes porque todos los reportes previos han sugerido que los congéneres de PCBs individuales y sus mezclas son estrogénicas en el rango micromolar y no muestran efecto a niveles nanomolar y picomolar. La mayoría de las mezclas a las cuales los humanos están expuestos contienen una variedad de compuestos con efectos estrogénicos o antiestrogénicos. condición que ocurre en los niños. Recordemos que un agente químico puede producir una respuesta estrogénica “in vivo” por otro mecanismo (ej. Si estas acciones ocurren durante el desarrollo pueden alterar la estructura física. La mayoría de los análisis miden la actividad estrogénica de un compuesto sobre la base de la unión al ER y la activación de la transcripción.p’-DDT para investigar la acción combinada de químicos estrogénicos débiles con estradiol.6 nM. Contaminantes Ambientales y su Efecto en la Reproducción. Rajapakse concluye que las implicaciones potenciales en salud de los efectos aditivos por combinación entre xenoestrógenos y estrógenos merece una seria consideración. la reproducción y sensibilizar la susceptibilidad a otras enfermedades. alteración del metabolismo estrogénico endógeno). Las hembras que se alimentaron con las mezclas con el más alto contenido de cloro (aroclor 1260) tuvieron una significativa disminución de la incidencia de neoplasmas mamarios comparadas con el grupo control 172. 1242.03 y 0. la inteligencia. A 30 nM. Ellos encontraron que a concentraciones efectivas corresponientes a grados de mezclas molares entre 1:20000 y 1:100000 (E2:BPA o E2:o. Estos datos sugieren que mezclas de compuestos estrogénicos débiles como los xenoestrógenos pueden inducir un efecto estrogénico aún cuando los niveles de estradiol son muy bajos.84 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. Con posterioridad pueden alte- . Para que una mezcla química estrogénica débil resulte con actividad estrogénica no sólo depende de la concentración total sino tambien de la concentración individual de cada químico. 1254 y 1260) en los cuales las ratas recibieron una de las mezclas por 24 meses. La Contribución Ambiental en las Enfermedades Humanas. el tratamiento con PCB3 todavía resulta en un 86% de efecto proliferativo donde el PCB5 no mostró efecto. Otras mezclas de PCBs testeados en concentraciones similares no fueron estrogénicos. Du 171 determinó la proliferación celular en cultivos de células MCF-7 tratados con estradiol y mezclas de PCB3 y PCB5. Du sugiere que PCB5 puede ser tóxico a 30nM.p’DDT). Hany 170 reportó que una mezcla de PCBs preparado para reflejar los congéneres de PCB y su concentración rutinariamente detectadas en leche de mama humana fueron estrogénicos. Los agentes ambientales actúan alterando la bioquímica y la fisiología del organismo. se puso de manifiesto una modulación sustancial de los efectos de estradiol. Rajapakse 169 usó un gen reportero de levadura para bifenol A y o. Por lo tanto. Ratas hembras lactantes cuyas madres recibieron la mezcla de PCBs incrementaron el peso uterino a las 21 días. 2 bajas dosis pudieran producir efectos tóxicos. es posible que mezclas químicas pueden ser mas estrogénicas/antiestrogénicas “in vivo” que los análisis predictivos “in vitro”. La razón de esta discrepancia es desconocida pero puede ser que PCB3 y PCB5 contuvieran un contaminante estrogénico más potente que otros congéneres de PCB. y 2) las que causan daño celular directo.

184 clasifican 150 hombres expuestos ocupacionalmente al plomo. (bifenilos polibromados) alcanzaron la pubertad antes que las no expuestas.190. Ha sido sugerido que la dopamina central pudiera estar involucrada en algunas alteraciones del comportamiento como la depresión. 85 rar las funciones sexuales y mentales. Sabemos que hay individuos susceptibles a ciertas enfermedades y que los factores ambientales provocan cambios en la susceptibilidad. que incluyen una disminución en la densidad espermática. disminución del volumen del semen y cambios en la motilidad y morfología 182.Disrupción Hormonal Sexual Estos efectos durante el desarrollo son de particular significancia porque ellos son. y disminuir el recuento espermático. a menudo. Otro estudio de 149 trabajadores industriales masculinos que presentaban buena salud 185 reportaron una correlacion entre el nivel del plomo en sangre y los parámetros reproductivos.Cáncer El cáncer en general resulta de la interacción entre la exposición ambiental y la genética.2`.194 y con el subsiguiente daño del DNA posiblemengte mediado por los radicales libres 195. DDE.2`. conversión de 17β estradiol a catecol estrógenos y redox activa . hexaclorobifenil. DDT y Lindano (g-hexaclorociclohexano) en hombres con problemas de infertilidad que en controles 179. Lancranjan y col.177.4`.5.4. Bemis y Seegal 173 comunicaron evidencias que la interacción sinérgica entre el metilmercurio y los PCBs produce reducción del contenido del neurotransmisor dopamina cerebral. irreversibles y los pacientes deben vivir con función sexual y reproductiva alterada por el resto de su vida. además. El plomo también funciona com disruptor endocrino causando disminución espermática. pueden producir malformación genital. indicando un aumento en la incidencia de endometriosis en mujeres expuestas a los PCBs y/o dioxinas 176. . Efectos sobre el Embrión y el Desar rollo Prenatal Aún pequeñas dosis de hormonas en el comien zo del desarrollo sexual del embrión pueden causar anormalidades en el comportamiento sexual. inducción de anormalidades cromosómicas 191. a.4`.196. Un estudio que demuestra los efectos de los contaminantes específicos es el de Yucheng en Taiwan. cuentas totales y motilidad espermática.Anormalidades del Comportamiento. Podemos describir dos categorías de enfermedades para ilustrar este punto. 2) Enfermedades Causadas por Alteración de los Mecanismos Moleculares y Celulares.5 pentaclorobifenil) fue correlacionado inversamente con el índice de la motilidad espermática en muestras con un conteo menor que 20 mill.4`. 2.3`.4. la motilidad espermática disminuye y la morfología anormal aumenta con el incremento de la exposición.192. a. Disruptores Endocrinos. En los adultos hay evidencia de la influencia de los disruptores endocrinos sobre la incidencia de cáncer de los órganos reproductivos y sobre las enfermedades como la endometriosis.3.4. Inducen carcinogénesis por múltiples mecanismos como modificando covalentemente el receptor estrogénico 189. lo cual es consistente con estudios en mama 178. mecanismo epigenotóxico 193. Los hallazgos tienen alguna consistencia. Los factores genéticos no son más del 5% de los cánceres 186. Varones nacidos de madres contaminadas mostraron disminución del tamaño del pene pero no efecto sobre el tamaño testicular o estados de desarrollo de Tanner 174. no se comunicaron diferencias en el conteo espermático 181. también se ha comprobado que son carcinógenos 187.CHICHIZOLA. fibroides. Los estrógenos endógenos no sólo actúan como hormonas. y formando aductos de estrógenos quinonas 187. En contraste.188.5 hexaclorobifenil y 2.5`. Los niveles de los congéneres de PCBs (2. en una investigación clínica de 38 trabajadores que reparaban transformadores y 56 trabajadores controles que tenían en suero niveles de PCBs de 12 ppb y 6 ppb respectivamente. Blank y col. dioxinas y furanos de aceites de cocción contaminados. En un estudio de 29 pacientes y 14 controles se encontraron cantidades más altas de tetra y pentaclorados bifenilos. hiperplasia prostática y recuentos de esperma reducidos. Otro estudio lo asocia con aumento de infertilidad 183. b. 175 mostraron que niñas expuestas en útero a PBBs. C. de espermatozoides/mL 180. sobre exposición a PCBs.

como anticonceptivo. De manera similar al vinclozolin (plaguicida antiandrogénico). los hijos de las mujeres que consumieron esta droga desarrollaron distintos tipos de cáncer y anormalidades genitales. (198) Los mayores daños ocurren durante el embarazo cuando los POPs (COPs. más 2-hidroxiestrona).Contaminantes Orgánicos Persistentes) imitan o bloquean las delicadas señales que envía el sistema hormonal madre-feto al feto para guiar su desarrollo. También se encontró que la exposición de células de cultivo de mamas humanas al DDT. en la leche materna. El estradiol se metaboliza por dos caminos en las mujeres. 1995). Jacobson y por la EPA (1994). Fig. se ha sugerido que la exposición a estos químicos.86 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. actúan como bloqueadores androgénicos. DDE. Se han encontrado productos químicos con la capacidad de alterar el sistema endocrino en semen. 11 16α hidroxiestrona 2-hidroxiestrona .11 La concentración de estos dos esteroides pueden ser alterada por el ejercicio (más ejercicio. El DES que fue originalmente dado para prevenir los abortos naturales. más 2-hidroxiestrona) y por la calidad de la dieta (menos grasa. Años más tarde. lindano y endosulfan llevan a un incremento de los niveles de 16a hidroxiestrona. en la actualidad se lo toma como modelo de los problemas que pueden causar este tipo de drogas. Por otro lado el aumento de los niveles de 2-hidroxiestrona respecto de la 16α hidroxiestrona reducen el riesgo de cáncer de mama debido a que el 2-hidroxiestrona es un estrógeno débil. el niño es propenso a padecer ciertas enfermedades y poseer desórdenes en su comportamiento. para los síntomas de la menopausia. Atrazina. posiblemente debido a que la 16α hidroxiestrona es estrogénica. Debido a que el feto es extremadamente sensible aún a concentraciones pequeñas. en el útero. De Vito (1995). se unen y bloquean al receptor andrógenico. 1995). Algunas sustancias químicas tienen la capacidad de atravesar la placenta por lo cual pasan de la madre al feto en desarrollo. clodecona. También ciertos químicos afectan el balance por ejemplo: indol 3 carbinol presente en vegetales tales como el repollo y el brócoli incrementan el nivel de 2-hidroxiestrona y por lo tanto pueden redu cir el cáncer de mama. puede tener efectos algunos años después. los defectos desarrollados por un niño el cual ha sido expuesto a concentraciones Fig. mientras el feto está en el útero. folículos del ovario. para niñas que estaban creciendo demasiado. 2 Como las hormonas también regulan el desarrollo del sistema inmunológico y cerebral. vacas y cualquier otro tipo de ganado. también fue utilizado por los granjeros para hacer aumentar de peso a los pollos. lo que potencialmente llevaría a un incremento del riesgo de cáncer de mama (Bradlow. Gray y Kelce 197 describieron que el DDE y los productos de descomposición del DDT que se encuentran en el cuerpo humano. Un ejemplo de un estrógeno sintético es el DES (dietilstilbestrol) que le fue suministrado a más de cinco millones de personas entre los años 1948 y 1971. una vía es la 16α hidroxiestrona y la otra vía es la 2-hidroxiestrona (Bradlow. Los investigadores encontraron que altos niveles de 16a hidroxiestrona respecto de 2-hidroxiestrona llevan a un riesgo más alto de cáncer de mama. y en concentraciones especialmente altas. De acuerdo con investigaciones científicas realizadas por Colborn (1996).

malformaciones genéticas e infertilidad. Las lesiones genitales en el niño incluyeron hipospadias y testes aparentemente desprovistas de células germinales.000 hasta 66. han sido observados también en hombres cuyas madres han tomado DES 200.75 ml y el número de espermatozoides de 113. 87 de estas sustancias “in utero” y por la leche materna.000 por mililitro. incrementan el riesgo de que se produzcan abortos 208. Las investigaciones realizadas en 61 países demuestran que el volumen de semen ha disminuido desde los 3. Han sido reportados otros pocos casos de cáncer testicular (seminoma) y de quistes epididimales en hombres expuestos prenatalmente al DES 204. Un grupo de la Universidad de Chicago reportó que los hombres expuestos al DES tuvieron una incidencia más alta de testículos no descendidos (criptorquidia) y quistes epididimales comparados con hombres no expuestos.201. La madre del niño tomó altas dosis de DES durante el embarazo (50 mg/día) comenzando en la sexta semana de gestación. bajo IQ. 203.000. 200mg/día desde la octava semana hasta el final 206. Desarrollo intelectual: los estudios realizados por Sarah y Joseph Jacobson sobre el daño causado por los PCBs a los niños que han recibido exposiciones intrauterinas de los mismos demuestra que tienen disminución en los puntajes IQ.40 a los 2. Recuentos espermáticos: Ha sido demostrado que estos agentes. Gill y Col. Estrogenización en humanos por efecto del dietilstilbestrol-DES Los defectos del tracto genital. hiperemesis.CHICHIZOLA. Un estudio reciente por el grupo de Wilcox confirmó anormalidades estructurales en hombres expuestos al DES pero encontró que no existe una diferencia signifitiva de la fertilidad de los participantes del estudio y sujetos controles 205. similares a aquellos vistos en el ratón tratado con DES. La posibilidad de cáncer testicular como resultado de exposición prenatal al DES fue reportado por Gill y col. particularmente en la concepción de hijos sanos o en el desarrollo normal de los mismos. 202. C. con fuertes efectos sobre la memoria y la atención. abortos. Lo que preocupa es que estos defectos se ven en niños que han sido expuestos a concentraciones de PCBs muy poco superiores a las que se encuentran en la población en general 209. Los POPs han sido asociados por tener un impacto particular en la mujer. Los estudios demuestran que tanto el volumen de semen como el número de espermatozoides han disminuido entre los años 1949 y 1990. primer embarazo. desórdenes inmunológicos y neurológicos. bajo recuento espermático y bajo volumen de esperma.203 confirmaron y extendieron estos estudios y demostraron que hay una más alta incidencia de testes hipoplásticas y de esperma anormal. Anormalidades Reproductivas. Cuando se realizó la anamnesis de las madres de varones con criptorquidia se encontró que las condiciones clínicas reportadas por la madre durante estas gestaciones (la vida fetal de estos) fueron obesidad. o hipertensión y se asoció cada una con niveles elevados de estrógenos 199. El análisis de distintas evidencias sugiere que los estrógenos pueden ser los responsables de afectar seriamente la fertilidad masculina 210. Davis y Potter 207 no observaron anormalidades en los genitales externos de 4 niños cuyas madres fueron expuestas al DES en altas dosis después del primer trimestre Impacto de los Contaminantes Orgánicos Persis tentes (POPs) en la Salud. Uno de los primeros reportes sobre los efectos adversos de la exposición prenatal al DES sobre la progenia masculina fue un caso simple de seudohermafroditismo en un niño. problemas en el aprendizaje. Se han considerado las siguientes patologías que están relacionadas con la exposición del feto a los agentes disruptores: Aborto: los estudios en animales han demostrado que la exposición a ciertos químicos sintéticos como los PCBs. alterarían la composición espermática pudiendo ser causa de infertilidad masculina. endometriosis. En un estudio se reportó cáncer de testículos en un hombre expuesto al DES.000. . pueden ser los siguientes: cáncer.

Noruega. La administración de estrógenos en un rata ovarectomizada re- . En toxicología el término “impresión del gen” se refiere a cambios persistentes en la expresión del gen que ocurre a través de mecanismos no mutagénicos. llegan más temprano a la pubertad (Herman-Giddens. Se cree que el cáncer testicular resulta principalmente de problemas que ocurren durante el desarrollo de las testes mientras el individuo está en desarrollo en el útero y se cree que los químicos disruptores son la causa del crecimiento (Skakkebaek y col.1995). Holanda. Desde que los genes supresores tumorales son en algunos casos genes monoalélicos impresos genómicamente. 1998. aunque se ha sugerido que los disruptores químicos hormonales y la población ambiental son una posible causa. Finlandia tiene la más baja incidencia en Europa.UU.1997). los hombres de Finlandia tienen la más alta concentración de esperma en Europa (Jensen. 2 Cáncer Testicular: Incrementó su incidencia en el 55% entre los años 1979 y 1991 en Inglaterra y Gales. Reducida proporción de bebes masculinos: el grado de nacimientos masculinos disminuyó durante los últimos 20-40 años en Dinamarca. Esto se apoya en un estudio.UU. De cualquier manera en los casos donde el proceso de transformación neoplásica involucra activación o represión persistente de genes monoalélicos impresos no genómicamente. Canada y EE. Otros estudios mostraron que las niñas que entraron a la pubertad más tempranamente incrementaron el riesgo de cáncer (Boyce. El mismo enigma aparecía en la biología molecular del cáncer. La impresión genómica refiere a un fenómeno específico. Mecanismos Moleculares y Celulares durante el Desar rollo Fetal.: No está claro porque pasa esto. Raloff. Suecia. Recientemente se ha descripto un gen llamado hiwi que es hasta 16 veces más activo en hombres con cáncer testicular que en pacientes sanos 211. 1998).88 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. Finlandia. el cual compara el comienzo de la pu- bertad en niñas cuyas madres durante el embarazo tenían niveles de exposición a PCBs y DDE . La llegada de la pubertad en varones no fue afectada.1998). el cual provoca retraso de la fertilización del huevo. Los elementos de la impresión genómica son el cambio persistente en la expresión del gen que se logró de una manera epigenética y el silenciamiento del gen de un padre pero no del otro. Pubertad temprana: las investigaciones sugieren que las niñas en EE. enero 1998. Estas niñas cuyas madres tuvieron los más altos niveles de exposición al DDE y PCBs en el útero. El proceso de diferenciación celular se basa sobre la expresión del gen o el prendido y apagado secuencial de diferentes genes para establecer un fenotipo estable. Las propiedades antiestrogénicas de las dioxinas alteran durante la mitad del ciclo la licuefacción del mucus y la maduración del huevo 212. este es epigenético y heredado. Mientras este proceso puede no ser monoalélico. en la cual el “silenciamiento” de lo genes supresores tumorales se asociaron con el proceso de cáncer. Hubo 1137 casos nuevos en 1991 (Campaña de Investigación de Cáncer. Esta hipótesis está apoyada por los datos de Seveso en Italia. el término gen impreso es de utilidad. El cáncer testicular es una enfermedad de hombres jóvenes. Grados de incremento medidos en otros países incluyen: un incremento del 300% entre el 1945 y 1990 en Dinamarca y un incremento anual del 2. Se considera que los estrógenos actúan como señales ambientales celulares reversibles. Está claro que los grados de incremento e incidencia varían entre diferentes países. el proceso ajusto la definición específica. Alemania. “la forma epigenética heredada no Mendeliana de la regulacion del gen que resulta en una expresion monoalélica” o “la impresión genómica es una forma epigenética de la regulación del gen que resulta en la expresión de sólo un alelo parenteral” 213.3% en países del Báltico. pero el incremento de edad en la población no es una razón para el incremento de este cáncer (como ocurre con otros). donde un accidente industrial liberó grandes cantidades de dioxinas. Las propiedades antiandrogénicas de las dioxinas en ratones alteran el tiempo de tránsito del esperma y el comportamiento de apareamiento. entraron a la pubertad 11 meses más temprano que niños con una baja exposición. Ocho años después del accidente nacieron de 9 matrimonios 12 mujeres y ningún varón con la más alta exposición a las dioxinas (Davis. 1997).

Un mecanismo para lograr esta programación genética es la metilación o desmetilación del DNA selectivo de su promotor. Se asumió que los estrógenos funcionan en el proceso tumorígeno como un estímulo secundario o promotor 220. Esta sobreexpresión se observa por los niveles de RNAm y la concentración tisular de la proteína y perdura como si el ratón estuviese recibiendo inyecciones de estrógenos aún 3 semanas después de la ovariectomía. el tamaño y el peso uterino. retornan casi al estado no estimulado. no forman uniones covalentes con el DNA. C. La demostración de “cross-talk” entre receptores de membrana y receptores de hormonas esteroides también se demostró para IGF-I y ER. Es bien conocido que el tratamiento de varias especies. efectos carcinogénicos en el riñón del hamster adulto 224. Cuando se retira la administración de estrógenos. No se sabe si los estrógenos juegan algun rol en la metilación o desmetilación de los genes. La administración de estrógenos al ratón recién nacido induce la expresión de múltiples genes. Esto es consistente con la inhabilidad de tal tratamiento en el adulto para cambios de la expresión del gen de la lactotransferrina. En el ratón estrogenizado. 89 sulta en el desarrollo de órganos. dos de estos sitios permanecen no metilados.CHICHIZOLA. Este fue luego confirmado en ratas carentes del gen ERα 228. pudiendo ser el resultado del “imprinting” inducida genómicamente por la hormona manteniendo su efecto aún en su ausencia 216. dopamina y . El tratamiento con estrógenos que resulta de la exptresión persistente de lactotransferrina también produce cánceres epiteliales de útero en la mayoría de los ratones 217. Un evento fundamental en la diferenciación celular involucra genes programados para la realización de tales eventos. La exposición a estrógenos resulta en la sobreexpresión persistente de lactotransferrina en el útero de hembras 215. ha sido demostrado que estrógenos de varias estructuras y potencias biológicas pueden funcionar como carcinógenos. no como otros quimicos carcinogénicos. con estrógenos exógenos se asocia con tumores en diferentes órganos 219. el ratón adulto tratado con la misma dosis de DES por el mismo período de tiempo no tuvo un cambio en el modelo de metilación de DNA del gen de la lactotransferrina. alguno de ellos persite durante mucho tiempo aún después de cesar en la administración de la hormona 215. ejemplo se demostró que los efectos con estrógenos fueron inducidos en células uterinas en cultivo 225 o en el útero del ratón “in vivo” 226 por factor de desarrollo epidérmico (ECF). El modelo de metilación alterado asociado con tratamiento de estrógenos durante la diferenciación de células del epitelio uterino provee un mecanismo para la expresión irreversible de una señal reversible o provee de una posible ruta para el cambio epigenético a genético en la carcinogénesis hormonal. A pesar de no poder demostrar que las sustancias químicas de acción estrogénica. Por. Esta evidencia incluye transferencia neoplásica de células en cultivo 221-223. proliferación celular y exposición del gen blanco en el útero 214. Luego se de mostró que la señal ECF requería la presencia de un ER funcionante en células en cultivo para la expresión del efecto del factor de desarrollo 227. sólo un sitio CpG permanece no metilado 216. ni inducen mutaciones estructurales del DNA. Esto pudiera explicar cómo una señal reversible pueda hacerse irreversible en la ausencia de la hormona que generó la señal. incluyendo hormonas. De hecho se sabe muy poco acerca del rol de los estrógenos u otras hormonas en la “imprinting” del gen. o ratón neonatal 217 y útero de hamster. En el promotor de lactotransferrina del ratón cinco sitios CpG disponibles para la metilación están en una región desde el ERE. La generalizacion de este mecanismo a carcinogénesis hormonal requiere estudios sobre la metilación y expresión de diferentes genes que son importantes para la diferenciación o proliferación celular. Recientemente se demostró que la exposición hormonal induce la expresión persistente de genes normalmente reguladores hormonales. La terminología es especialmente útil cuando considera mecanismos de carcinogénesis hormonal. Un caso puede ser que el camino de la señal asociada a estrógenos pueda contribuir a la metilación o desmetilación del DNA hecho de cualquier manera. Se demostró que las celulas de cáncer de mama han silenciado genes que de otra manera funcionarían como genes supresores de tumores y que este silenciamiento es una función alterada de la metilación 218. posiblemente por su acción sobre los sitios de metilación del gen.

E. En la diferenciación celular el proceso de “imprinting” del gen y el silenciamiento alélico genómico ocurre normalmente. el químico estrogénico puede modificar el gen a través de un proceso que lleva a cambios genéticos persistentes. En suma. El EGF parecería tener un efecto similar 229. El caso de la acción de los estrógenos sobre el “imprinting” de determinados genes está consolidada por dos trabajos recientes que demuestran que el neoplasma del tracto genital inducido por el DES puede transmitirse generacionalmente a la progenia femenina 229 o masculina 230. Esto provee un modelo adicional con el cual ver los efectos posibles del “imprinting” de estrógenos durante el desarrollo.90 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. proliferación y diferenciación celular asociado con fosfatidilinositol-3kinasa y AKT también requiere un ER funcionante para su accion (Burow. McLachlan). al menos. enzima involucrada en metilación del DNA. . o.A. Disruptores Endocrinos y Fertilidad La exposición perinatal a las mezclas químicas producen alteración de la función endocrina sexual si las sustancias químicas actúan como antiandrógenos. En el caso de la estrogenización el c-fos y el c-jun fueron expresados persistentemente. El “imprinting” celular puede incrementarse por compuestos estrogénicos a través de.Antiandrógenos: Se unen al receptor androgénico sin activarlo. probablemente al nivel de la metilación de DNA. plaguicidas (procymidone.M. En animales de experimentación. Los estrógenos en pollos o ranas resulta en una inducción bifásica de la vitelogenina. una aguda rápida. La “memoria” molecular aparentemente es codificada en la conformación del sitio de la cromatina asociada con la vitelogenina como puede verse por la biosíntesis tardía de la proteína. seguida de un segundo estímulo. -por otro lado. receptores hidrocarbonados aromáticos agonistas AhR o tóxicos de las células germinales fetales. Posiblemente este mecanismo pudiera deberse a que el estrógeno aumenta los niveles de c-fos o c-jun en celulas o tejidos blanco. funguicidas (vinclozolin) y estrógenos (DES y estradiol). Los estudios del receptor “cross-talk” establecieron al ER como una señal importante de transducción proteica en sistemas de señal de hormonas peptídicas. J. luego en presencia de un estímulo hormonal se altera la función celular produciendo la enfermedad. dos mecanismos: -en un caso. se sugiere un mecanismo donde los estrógenos directamente o a través de vías de señales relacionadas juegan un rol en los genes programados o de impresión involucrados en la proliferación. La respuesta inmediata de genes al estrógeno también procede aparentemente vía ER. De esta manera los genes están persistentemente sobreexpresados o apagados. la exposición perinatal a los antiandrógenos se puede detectar como disminución de la distancia anogenital.p´-DDE). Estudios de este tipo no han sido hechos con mamíferos. 2 IGF-I. se puede especular que para los estrógenos o químicos estrogénicos la distinción entre fisiología y patología está borrosa. estrógenos. reten- . diferenciación o supervivencia celular. vinclozolin. Cuando un gen programado a responder al estradiol en la pubertad es desprogramado o reprogramado para la acción del químico sintético. La actividad antiandrogénica se registró para un número diferente de sustancias químicas. sugeriría que c-fos puede ser un regulador de este proceso 230.. Se demostró también que el camino o vía de supervivencia. los componentes que alteran la vía de señal en puntos clave en la diferenciación celular alteran la expresión del gen generando una memoria bioquímica. Éste es el concepto de memoria epigenética que es irresistible en el mecanismo de acción de hormonas durante el desarrollo. incluyendo farmacéuticos (hidroxiflutamida). La mayoría de lo genes en este proceso serían aquellos involucrados en la respuesta a señales hormonales secundarios (sustancias químicas de acción estrogénica). La Vitelogenina o proteína de la yema de huevo constituye un ejemplo de este fenómeno 231-238. éste responderá anormalmente a la señal secundaria. resultando en una función celular anormal. Recientemente ha sido demostrado que las celulas que sobreexpresan c-fos el cual regula la metiltransferasa. EGF y ER en cultivos celulares.

. Gray 246 mostró que la exposición prenatal permanente a TCDD redujo el numero de espermatozoides y el peso de la glándulas accesorias pero que no alteró los niveles de testosterona. disminución en el peso de las glándulas sexuales accesorias e inhibición de la expresión endógena de los genes. Además. Se ha estudiado los efectos tóxicos del TCDD en la reproducción. disminución de espermatogénesis. Los efectos antiandrogénicos de los estrógenos son detectables “in vivo” en animales de laboratorio como alteraciones en el comportamiento. Análisis de la incorporación de timidina tritiada revelaron una proliferación más grande de células de Sertoli en testes con PCB que controles. En ratas macho adultas esta sustancia indujo una disminución en el estado androgenico (muy disminuida la testosterona). al menos. La exposición al PCB redujo el P450s microsomal . A menudo se ha dicho que los efectos de TCDD son. Machal 254 estudió los efectos de la exposición crónica a los PCBs sobre el citocromo P450s y la esteroidogénesis en hígado y testes de un toro. retraso en la separación prepucial. componentes sexuales alterados.CHICHIZOLA. o por inhibición de la secreción androgénica testicular vía bloqueadores de la secreción de LH o por supresión directa de la síntesis de testosterona por las células de Leydig. Esta hipótesis se sustenta por los resultados de los análisis en animales tratados con PCB y analizada la proliferación de células de Sertoli 253. una disminución en la producción de testosterona basal e inducida por GCH 252 y una disminución en el efecto de la testosterona sobre la capacitación espermática 253. C. pero “in vivo” no se pudo verificar 248.Los agonistas AhR: Los TCDD (tetracloro dibenzo dioxina). se estudió el efecto de la exposición de TCDD en el útero y sobre la lactación. El goitrogen 6 y el propil2tiouracil reducen los niveles de tiroxina con un incremento concomitante en el peso testicular. La administración en ratas macho adultas una simple dosis de TCDD indujo una disminución en plasma de la concentración de testosterona y dihidrotestosterona en un 90 y 75 % respectivamente y concomitantemente disminución del peso de la vesícula seminal y de la próstata 239. También pueden alterar la reproducción masculina uniéndose al ER y activando la respuesta de genes específicos. non-orto-sustituidos PCBs (policlorados bifenilos) unidos al AhR (receptpr de hidrocarburos aromáticos) inducen el P450s que puede activar procarcinógenos y alterar el metabolismo de las hormonas esteroideas. disminución de LH. Observó inducción enzimática de orto-deetilación usando una droga como el etoxiresorufin en el hígado e inducción de 6β hidroxilación de testosterona en el testículo. Ratas de 15 días (control y tratadas con PCB) recibieron timidina tritiada dos horas antes de morir y su testes fueron fijadas en 10% de formalina. La exposición al acetato de plomo en agua de consumo resultó en una disminución de la cantidad de espermatozoides 249-251. En el caso de los PCBs la exposición perinatal de ratas a Aroclor 1242 o 1254 resultó en un hipotiroidismo 253. Los PCBs se unen al AhR que induce P450s que puede aumentar el catabolismo de las hormonas esteroideas o disminuir la producción de testosterona. Además. 91 ción del pezón. del peso de la testis y de la producción de esperma diaria que caracteriza este fenómeno. una simple exposición a TCDD en el día gestacional 15 fue suficiente para reducir permanentemente las reservas de esperma epididimarias 247. Hasta este momento estos múltiples efectos del TCDD en la reproducción no están claros. desmaculinización y alteraciones del comportamiento sexual 240-245. parcialmente debidos al catabolismo de la testosterona porque el TCDD aumenta el catabolismo de testosterona. capacidad reproductiva. Los efectos reproductivos a la exposición del TCDD han sido bien documentados en animales de laboratorio. además halló niveles altos de androstenediona inducibles también por PCBs. La hormona tiroidea suprime directamente la mitogénesis de las células de Sertoli neonatales y en el hipotiroidismo se puede inducir el incremento de la proliferación de células de Sertoli neonatales y una población de células más numerosas pueden ser responsables del incremento del número de células germinales.Estrógenos: Pueden producir efectos antiandrógenicos. hipospadia. En general los estudios experimentales son coincidentes con estudios epidemiológicos. niveles séricos de LH y espermatogénesis. .

Machal sugirió que todos estos efectos pueden contribuir significativamente a la disminución de los niveles de testosterona a menudo observados con exposición al PCB. sugiriendo que la formación de radicales libres puede ser un factor importante.92 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. la concentración de esperma aumentó y la 8OhdG disminuyó 257.258. inducida por los estrógenos producidos por las testes fetales. El mecanismo de formación de radicales libres por el plomo no ha sido resuelto. Esta degradación de fosfolípidos puede llevar a la destrucción de membranas celulares. hamsters y humanos embarazados expuestos a estrógenos intrauterinos.2 deoxi guanosina (8-OhdG) estuvieron estadísticamente asociados con la disminución en el número y la motilidad espermática 257. Consecuentemente las células espermáticas son susceptibles a la peroxidación lipídica por varios radicales libres tales como aniones superóxido. La exposición al plomo aumenta la generación de radicales libres. Hsu 261 encontró que el esperma de ratas expuestas al plomo tenían aumentado los niveles de radicales libres que fueron inversamente correlacionados con la cantidad de esperma. aumento del esperma anormal. los niveles de MDA disminuyeron 259. La modulación aguda o persistente de la expresión de genes hormona respondientes o de desarrollo crítico del tracto genital masculino por compuestos estrogénicos está en desarrollo en numerosos laboratorios. los radicales libres pueden reaccionar con moléculas de DNA llevando a mutaciones que afectan el status de la progenia genética y la espermatogénesis. Los fosfolípidos son los compuestos principales (60-70%) de los lípidos en las células espermáticas 256 y éstos tienen un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados. Criptorquidia. El CYP11A mitocondrial. En estudios de infertilidad en poblaciones humanas masculinas se demostró que niveles de MDA y/o niveles de un biomarcador para el daño oxidativo del DNA. Estrés Oxidativo. Observaciones similares han sido comunicadas en. el gubernaculum. Contaminantes en el Líquido Espermático. radicales hidroxilados y peróxido de hidrógeno.ILF3 (insulin like factor 3-ILF3). Marchlewicz 262 demostró que muchos espermatozoides de ratas expuestas al plomo tenían reacciones anormales de las enzimas antioxidantes en la pieza media. Cuando los hombres infértiles recibieron como antioxidantes vitamina E y C su grado de fertilización “in vitro” aumentó. movilidad y grado de penetración al oocito. quistes epididimales. La disminución de la vitamina C en la dieta tuvo el efecto de incrementar los niveles de 8OhdG en el esperma 260. 2 testicular y afecto la formación de androstenediona y la 16β hidroxilación de testosterona. El ratón con ILF3 mutante exhibe criptorquismo bilateral. Mecanismos Moleculares en Anormalidades Reproductivas. La degradación de ácidos grasos se acompaña de un aumento en la oxidación lipídica por la formación de malondialdehido (MDA). la enzima limitante de la esteroidogenesis fue inhibida un 50% en las testes de animales expuestos. En otro estudio una simple exposición perinatal al Aroclor 1254 altera permanentemente la exposición en el adulto a la acción hepática y testicular del P450 255. Usando un análisis basado en una señal quimioluminiscente producida por la reacción del luminol con radicales libres. disminución del número de esperma. hipospadias y enfermedades prostáticas). Además. Emmen y col. 263 mostraron que la criptorquidia asociada con tratamiento prenatal con varios estrógenos en el ratón puede estar relaciona do a la inhibición del factor de insulina 3 . el 8OH. La exposición en útero de estrógenos en ratas inducen fenotipos macho estrogenizados (testes retenidas o criptorquidea. ratones. ductos müllerianos retenidos. Los genes involucrados en el proceso de morfogénesis del tracto genital masculino se están definiendo ahora. Impacto de la Acción Estrogénica. Se mostró que el ILF3 afecta el descenso testicular a través de la señal de las testes fetales al gubernaculum. Éste y otros estudios de exposición perinatal al PCB sugiere que el mecanismo del mismo podría resultar del “imprinting” enzimática. el cual retiene una estrutura “fe- . se piensa que ocurre como resultado del desarrollo alterado de un componente del mescenterio genital.

Otros experimentos condujeron a evaluar si la exposición prenatal al DES feminizaba las células de la vesícula seminal o alternativamente bloqueaba la masculinización del órgano a nivel molecular. 269 estudiaron la localización de los genes Hox relacionados a la morfogénesis del ducto mülleriano fetal en el ratón. Contaminantes Orgánicos Persistentes y Cáncer de Mama. V y VI han sido caracterizadas en la vesícula seminal de la rata 270.271 y del ratón. ellos expresaban lactotransferrina y ERα 276. Una proteína secretora uterina estrógenodependiente 272 y el gen que la codifica fue indentificada como lactotransferrina un miembro de la familia del gen de la transferrina 273. Los mecanismos moleculares asociados con patología mülleriana después de la exposición prenatal al DES están comenzando a ser entendidos. Se demostró que la vesícula seminal del ratón expuesta al DES fue competente para expresar la proteína SVS-IV específica de vesícula seminal bajo control androgénico como lactotransferrina. Se detectan POPs en casi todas los muestras de tejido adiposo mamario o grasa de leche materna. En ambos el SVS-IV estuvo bajo control de andrógeno y por lo tanto no expresó en hembras o tejido masculino castrado. Retención del ducto mülleriano. Muchos estudios de vesículas seminales de ratón tratados con DES demostraron que mientras ellos retenían la citoarquitectura asociada con el órgano masculino. El nivel del mensajero de lactotransferrina expresado incrementó después de la castración del macho y estuvo muy aumentado en útero cuando se estimulaba con estrógenos.CHICHIZOLA. El mecanismo molecular para la retención del conducto mülleriano asociado con DES se está aclarando. debido a la duplicación de 1P31-P35 lleva al desarrollo femenino en un individuo XY. Cuando se analizó la vesícula seminal de machos expuestos prenatalmente al DES se detectó RNAm de lactotransferrina. Los cambios en la distribución longitudinal de genes a lo largo del tracto genital debido a la exposición prenatal de DES han sido relacionados con los cambios descriptos en la disrupción del gen Hoxa 10. Estos resultados constituyeron la primer demostración a nivel genético de la alteración del desarrollo sexual. Feminización del tejido masculino inducido por estrógenos. SVS-IV. 93 menina” elongada 264. La lactotransferrina fue expresada en glándula mamaria y leucocitos pero no estaba regulada por estrógenos en estos tejidos 274. De hecho virtualmente todas las células del epitelio de la vesícula seminal del ratón expuestas al DES expresan antígenos reconocidos por antisueros a lactotransferrina y a ERα. C. En este caso el grupo de Yamada 266 reportó que el desarrollo del genital externo del ratón involucra señales para el factor de desarrollo fibroblástico (FGF) durante la formación del tubérculo genital. De hecho la misma célula a menudo fue capaz de hacer ambos productos 277. Ma y Col. La lactotransferrina no expresa en rata hembra ovarectomizadas o ratón control masculino. Proteínas secretoras andrógenodependientes. Los autores proponen que este desbalance genético está asociado con condiciones que incluyen genitales ambiguos y faltas en el descenso testicular 278. Reversión del sexo. Se demostró que el efecto reside a nivel del conducto más que del testículo fetal 267. La hipospadia constituye un defecto del genital masculino externo asociado con tratamiento prenatal de estrógenos. La sobre expresión de WNT-4. Una gran cantidad de estudios han analizado la conexión entre muchos POPs y este tipo de cáncer. Numerosos estudios relacionan varios compues- . la alteración molecular demostró ser una falla del receptor MIS en el conducto fetal que impide responder al péptido 268. La lactotransferrina está bajo el poderoso control de los estrógenos. un gen putativo determinante del sexo. Hipospadias. El ratón nockeado con el gen de FGF 10 muestra desarrollo anormal del pene sugiriendo un rol importante de esta molécula como señal en la inducción de hipospadias. Un estudio en humanos describe un mecanismo molecular plausible para un fenotipo femenino en machos genéticos. está localizada en el epitelio uterino y varía con los niveles de estrógenos durante el ciclo menstrual 274. El ratón masculino que fue cas- trado y tratado con estrógenos no expresó lactotransferrina en su vesícula seminal 275.265.

Caren Lanting y otros muestran que la presencia de DDT y PCBs en la leche materna reduce la habilidad de amamantar. Estadísticas de Cáncer de Mama relacionadas al Medio Ambiente. Se sabe que la evidencia científica que relaciona el cáncer de mama con los contaminantes ambientales está aumentando. 2 tos órganoclorados. quienes compararon muestras de sangre de mujeres con cáncer de mama y encontraron niveles de DDE. Se ha encon- trado niveles elevados de estradiol en suero e incrementada excreción urinaria de estrona. Otros estudios han encontrado 300-302. . China y Singapur 291-294. Italia en 1976). Se estudió la relación entre cáncer de mama y exposición a dioxina (mujeres de aproximadamente 40 años expuestas en Seveso. Los estudios realizados por Walter Rogan. están relacionados a la incidencia de cáncer de mama.de Mujeres para el Desarrollo y el Medio Ambiente-Women´s Environment & Development Organization) ha inspeccionado 50 países en el mundo y el 22% han demostrado contaminación de la leche materna por exposición a contaminantes químicos. reduciendo su duración en un 40% entre mujeres con altos niveles de estos contaminantes en su leche 283-285. Un estudio reciente de meta-analisis de cinco reportes previamente publicados concluyó que no hubo correlación significante entre exposición a órganoclorados y el riesgo de cáncer de mama 308. o no encontraron 303-307. Feigelson 310 reportó que polimorfismos genéticos en dos genes involucrados en el metabolismo estrogénico. Se encontró en estudios realizados en Connecticut que los valores de PCBs y DDT en los tejidos de mujeres con cáncer de mama son entre 50 y 60 % mayores que lo encontrado habitualmente 286-288. 35 % mayores respecto a controles normales 279-282. DDT y DDE en tejidos de mujeres con enfermedad maligna. Mecanismos Moleculares y Celulares en el Cáncer de Mama. Millikan 312 encontró una relación estadísticamente significativa entre cáncer de mama y niveles de PCBs en suero en mujeres AfroAmericanas pero no en mujeres blancas pero además. Estos estudios incluyen los realizados por Frank Falck. PCBs y otros pesticidas con el cáncer de mama. que incluyen DDE. La WEDO (Org. Los científicos creen que la reducción en un 30% de este tipo de cáncer en Israel entre los años 1976 y 1986 se debió a la prohibición de tres pesticidas cancerígenos. el CYP17 y el HSD17B1. una relación entre exposición y enfermedad. Mary Wolff y otros. El cáncer de mama ejemplifica la dificultad en la comprensión de la interacción de la acción endocrina y carcinogénica de los estrógenos. un metabolito del DDT.5 % tenía diagnóstico de cáncer de mama con niveles de dioxinas más altos de lo encontrado en otras poblaciones expuestas (entre 13 y 1960 ppt) 289. aunque este estudio no puede omitir la existencia de subpoblaciones vulnerables genéticamente. Se estudió los niveles de varios contaminantes clorados persistentes en tejidos adiposo mamario de mujeres con enfermedad de mama maligna y no maligna y se encontró niveles más elevados de muchos compuestos como PCBs. y se encontró que el 1. estradiol y estriol en pacientes con cáncer de mama comparado con controles 290. Feigelson 309 propuso un modelo multigénico de cáncer de mama basado en la susceptibilidad de los individuos. El primer estudio que sugiere correlación entre estrógenos ambientales y cáncer de mama fue el de Falck 299. Moysich 311 encontró que mujeres con PCB alta tenían una variante CYP1A1 en el alelo y tenían una muy alta incidencia de cáncer de mama comparado con mujeres que no tenían esta variante alélica 311.UK) comparado con pacientes de bajo riesgo como Japón. La hipótesis de que los clorados persistentes juegan un rol en la etiología del cáncer de mama es controvertido 295-298.94 DISRUPTORES ENDOCRINOS RAEM • 2004 Vol 41 • No. aclara que aunque la relación entre PCBs y cáncer de mama es débil. Sugiere que las diferencias genéticas entre mujeres que tienen alteraciones de la biosíntesis y el metabolismo de estrógenos endógenos explicarían la diferencia en la incidencia de cáncer de mama. En mujeres posmenopáusicas que viven en zonas de alto riesgo de cáncer de mama se encontraron altos niveles de estrógeno en suero y en orina (USA.

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