[BIOLOGIA DEL TEJIDO OSTEOARTICULAR]

Catedra de Traumatologia y Ortopedia

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BIOLOGIA DEL TEJIDO OSTEOARTICULAR

Yhessica Aquino Mamani

ASESOR: Dr. Carlos Molina Delgado Especialista en traumatologa y ortopedia

Katherine Linda Arapa Apaza

Catedra de Traumatologia y Ortopedia FACULTAD DE MEDICINA HUMANA 1

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TABLA DE CONTENIDO
INTRODUCCION..................................................................................................................... 3 I. FUNCIONES DEL HUESO Y DEL SISTEMA ESQUELTICO............................... 4

II. ESTRUCTURA SEA .................................................................................................... 5 III.

3.1.

HISTOLOGA DEL TEJIDO SEO .......................................................................... 6

CLULAS ................................................................................................................................................ 7

Osteocitos: ..................................................................................................................................................... 8 Osteoclastos: ................................................................................................................................................. 9 3.2. MATRIZ ORGNICA ............................................................................................................................. 9

b.- Protenas no colgenas: .......................................................................................................................... 0 3.3. MATRIZ INORGNICA ......................................................................................................................... 1

Tejido seo compacto ...................................................................................................................................... 1 Tejido seo esponjoso ..................................................................................................................................... 2 Cartlago ............................................................................................................................................................... 2

IV. V.
5.1. 5.2.

VASOS SANGUINEOS Y NERVIOS DEL HUESO ............................................... 2 FORMACIN DE LOS HUESOS .............................................................................. 3
Osificacin Intramembranosa: .......................................................................................................... 4 Osificacin Endocondral: ................................................................................................................. 6
3

VI.

REMODELAMIENTO SEO ..................................................................................... 7

CONTROL DEL REMODELAMIENTO SEO .......................................................................................... 16

BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................... 20

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INTRODUCCION

Desde un punto de vista histolgico, el hueso es un tejido conjuntivo mineralizado muy vascularizado e inervado, que est estructurado en laminillas de matriz osteoide calcificada. La disposicin de estas laminillas es la que determina que el hueso sea cortical o esponjoso. Ambos estn constituidos por osteonas. El hueso cortical o compacto se estructura en conductos de Havers recubiertos de laminillas en disposicin concntrica donde se sitan los osteocitos. El hueso esponjoso o trabecular lo constituyen laminillas seas en forma de red que delimitan cavidades areolares en cuyo interior se encuentra mdula sea 1 Tanto el hueso cortical como el esponjoso contienen clulas especializadas, matriz orgnica y fase mineral. El tejido seo es una forma especializada de tejido de sostn en el que los componentes extracelulares estn mineralizados, confirindole la propiedad de marcada rigidez y fuerza a la vez que conserva algn grado de elasticidad. El hueso tambin sirve como reservorio de calcio y otros iones inorgnicos y participa activamente en el mantenimiento de la homeostasis del calcio en el cuerpo. La estructura de los huesos provee de la mxima resistencia para la tensin mecnica mientras mantiene la mnima masa sea. El esqueleto humano adulto es constantemente por un proceso conocido como remodelado. El remodelado desempea un papel vital en la homeostasis del calcio y adems preserva la solidez de los huesos al sustituir el hueso viejo por nuevo hueso mecnicamente slido.

Wheater PR, Burkitt HG, Daniels VG. Functional Histology. New York: Churchill Livingstone ed.; 1987. p. 142-60.

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I.

FUNCIONES DEL HUESO Y DEL SISTEMA ESQUELTICO

El tejido seo constituye aproximadamente el 18% del peso corporal, y desempea seis funciones bsicas: 1. Sostn: El esqueleto es la estructura del organismo que da sostn a los tejidos blandos y provee los puntos de insercin para los tendones de la mayora de los msculos esquelticos. 2. Proteccin: El esqueleto protege de lesiones a los rganos internos ms importantes. Por ejemplo, los huesos del crneo protegen al cerebro, las vrtebras a la mdula espinal y la caja torcica al corazn y los pulmones. 3. Asistencia en el Movimiento: La mayora de los msculos esquelticos se fija en huesos; cuando se contraen, traccionan de stos para producir el movimiento. 4. Homeostasis Mineral: El tejido seo almacena diversos minerales. Especialmente calcio y fsforo, lo cual contribuye a la solidez del hueso. Los huesos liberan hacia la sangre los minerales necesarios para mantener su equilibrio (homeostasis) y distribuirlos a otras partes del organismo. 5. Produccin de clulas sanguneas: Dentro de algunos huesos, in tejido conectivo denominado mdula sea roja produce glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas, procesos llamado hemopoyesis. La mdula sea roja consta de clulas sanguneas en desarrollo, adipocitos, fibroblastos y macrfagos dentro de un tejido de sostn (estroma) formado por fibras reticulares. Se encuentra en los huesos en desarrollo del feto y en algunos huesos del adulto, como la pelvis, las costillas, esternn, las vrtebras, el crneo y los extremos de los huesos largos del brazo y el muslo. 6. Almacenamiento de triglicridos: La mdula sea amarilla est constituida principalmente por adipocitos, los cuales almacenan triglicridos.2

i.

Tortora y Derrickson. 2007. Principios de Anatomia y Fisiologia. 11Edicin, Editorial Mdica Panamericana.

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II. ESTRUCTURA SEA Los huesos se clasifican en diversos tipos segn su forma. Un hueso largo (como el fmur o el hmero) consta de las siguientes partes:

1. Difisis: Es el cuerpo o porcin cilndrica principal del hueso. 2. Epfisis: Son los extremos proximal y distal del hueso. 3. Metfisis: Es el sitio de unin de la difisis con la epfisis; su espesor va disminuyendo con la edad. En un hueso en crecimiento, cada metfisis incluye la placa epifisiaria o cartlago de crecimiento, capa de cartlago hialino que permite a la difisis del hueso crecer en longitud. Cuando el hueso deja de crecer en longitud, alrededor de los 18 a 21 aos de edad, el cartlago de la placa epifisiaria se reemplaza por hueso; la estructura sea resultante se conoce como lnea epifisiaria. 4. Cartlago articular: Es una capa delgada de cartlago hialino que cubre la parte de la epfisis de un hueso que se articula con otro hueso. El cartlago articular reduce la friccin y absorbe los impactos en las articulaciones mviles. 5. Periostio: Es una capa resistente de tejido conectivo denso e irregular que rodea la superficie sea que no tiene cartlago articular. Las clulas formadoras de hueso del periostio permiten el crecimiento en espesor, pero no en longitud. Protege al hueso, participa en la reparacin de fracturas, colabora en la nutricin del hueso, y sirve como punto de insercin de tendones y ligamentos. Se encuentra unido al hueso subyacente mediante las fibras perforantes (fibras de Sharpey), finos haces de fibras colgenas que se extienden desde el periostio hacia la matriz extracelular del hueso (denominada matriz osteoide). 6. Cavidad medular: Es el espacio interno de la difisis que contiene a la mdula sea amarilla grasa. 7. Endostio: Es la capa que recubre la cavidad medular, y contiene clulas formadoras de hueso.3

Universidad Nacional de Comahue Argentina. Archivo Sistema seo.

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Fig. 1 Estructura de un hueso largo

III.

HISTOLOGA DEL TEJIDO SEO

En todos los tejidos de sostn o conjuntivos hay dos componentes esenciales, las clulas y el material extracelular o matriz. El material extracelular es el responsable de las propiedades fsicas de los distintos tejidos y en el tejido seo, la matriz orgnica sufre un proceso de mineralizacin que le confiere su dureza particular. El tejido seo est bsicamente formado por una matriz de protenas (30%) endurecida por minerales (70%) y un grupo de clulas que crean, destruyen y conservan esa matriz para mantenerla constantemente regenerada4. El hueso o tejido seo tiene una matriz extracelular abundante, y clulas muy separadas entre s. La matriz est formada por: 25% de agua 25% de fibras colgenas 50% de sales minerales cristalizadas.

La sal mineral ms abundante es el fosfato de calcio Ca3 (PO4)2, la cual se combina con otra sal mineral, el hidrxido de calcio Ca (OH)2, para formar los cristales de hidroxiapatita. A medida que stos se van formando, se combinan tambin con otras sales minerales, como el carbonato de calcio (CaCO3) y con

Francisco Forriol C. Manual del residente de C.O.T. Tomo 2.

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iones como el magnesio, flor, potasio y sulfato. Mientras estas sales minerales se depositan en las estructuras formadas por las fibras colgenas de la matriz osteoide, se cristalizan y el tejido endurece. Este proceso de calcificacin lo inician clulas formadoras de hueso denominadas osteoblastos. Se sabe que las sales minerales no son suficientes para la formacin de cristales sino que adems se requiere de la presencia de fibras colgenas. Las sales minerales primero comienzan a cristalizar en los espacios microscpicos entre las fibras colgenas. Despus de que se llenan los espacios, los cristales minerales se acumulan alrededor de fibras. Aunque la dureza de un hueso depende de las sales minerales inorgnicas cristalizadas, su flexibilidad est en relacin con las fibras colgenas. Como vigas de metal que refuerzan el concreto, las fibras colgenas y otras molculas orgnicas proveen la fuerza tensil, resistencia al estiramiento o la ruptura. 3.1. CLULAS

El tejido seo presenta cuatro tipos celulares y son: Clulas ostegenicas: Son clulas madre, no especializadas, con capacidad de divisin; sus clulas hijas son los osteoblastos; se localizan en la porcin interna del periostio, el endostio y en los conductos intraseos que contienen vasos sanguneos. Son las nicas clulas seas que realizan divisin celular. Desde los trabajos de Friedenstein en 1976 se conoce que estas stem cells pueden dar origen a cinco estirpes celulares distintas: fibroblastos, osteoblastos, condroblastos, adipocitos y mioblastos, en respuesta a diferentes seales moleculares que inician la cascada de activacin de diferentes genes.5 Osteoblastos: Son las clulas que construyen los huesos; sintetizan los componentes de la matriz del tejido seo e inician en proceso de calcificacin. (sufijo blasto indica clulas que secretan matriz). Los osteoblastos son clulas grandes (20-30 m), de forma polidrica, con citoplasma basfilo y con un aparato de Golgi y un retculo endoplsmico rugoso de tamao importante. Proceden de las

Isabel Fernndez T., Hernndez-Gil, Miguel Alobera G. , Mariano del Canto P. , Luis Blanco J. Bases fisiolgicas de la regeneracin sea I. Histologa y fisiologa del tejido seo.

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clulas mesenquimales pluripotenciales de la mdula sea, endostio, periostio y pericitos perivasculares. Emiten procesos citoplasmticos hacia la matriz, que comunican con la red de osteocitos y con osteoblastos vecinos. Los osteoblastos y osteocitos se comunican entre s por protenas transmembrana o integrinas, que actan de enlace entre clulas o entre una clula y la matriz extracelular, permitiendo el paso de mensajeros como calcio, citoquinas o prostaglandinas. En estas clulas la conexin intercelular es la Conexina 43. Los osteoblastos sintetizan la matriz orgnica o sustancia osteoide a un ritmo de 2 a 3 m por da y expresan una enzima caracterstica la fosfatasa alcalina (ALP), que permite la mineralizacin a un ritmo de 1-2 m por da. Actualmente, se sabe que: 1.- sintetizan las protenas colgenas y no colgenas de la matriz orgnica del hueso, 2.- dirigen la disposicin de las fibrillas de la matriz extracelular, 3.- contribuyen a la mineralizacin de la sustancia osteoide, gracias a la fosfatasa alcalina, 4.- median en la reabsorcin llevada a cabo por los osteoclastos a travs de la sntesis de citoquinas especficas y 5.- sintetizan factores de crecimiento. La vida media de los osteoblastos humanos es de 1 a 10 semanas, al trmino de las cuales pueden desaparecer por mecanismos de apoptosis, transformarse en clulas limitantes o de revestimiento (bone lining cells) o en osteocitos (15 %). Ambos tipos celulares representan estados ms avanzados de maduracin. Las clulas limitantes son clulas elongadas y planas, con un ncleo en forma de huso, sin apenas organelas. Pueden expresar los marcadores osteoblsticos

anteriormente citados como sialoprotena sea, osteopontina, osteonectina, y fosfatasa alcalina as como el receptor de parathormona (PTH). Permanecen a lo largo de la superficie endstica, constituyendo con el endostio una capa protectora de la superficie sea, que juega un papel importante en la activacin del remodelado seo. Osteocitos: Son las clulas maduras principales del tejido seo; derivan de los osteoblastos que quedan atrapados en la matriz; intercambian nutrientes con la sangre. (Sufijo cito indica clulas constituyentes de los tejidos). Una vez mineralizada la matriz, algunos osteoblastos quedan atrapados dentro,

transformndose en osteocitos. Los osteoblastos, osteoclastos y clulas limitantes se hallan en la superficie sea, mientras que los osteocitos estn en el interior. Los
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osteocitos son las clulas ms abundantes del hueso (10 veces ms que los osteoblastos). Poseen forma estrellada y su cuerpo se sita en el interior de lagunas u osteoplasmas y los procesos citoplasmticos se comunican entre s a travs de los conductos calcforos que estn llenos de fluido seo extracelular. De esta forma, los osteocitos se organizan formando un sincitio de clulas interconectadas que representa una nica estructura, con la ventaja de que existe una gran superficie de contacto en el interior y hacia la superficie sea, para asegurarse oxgeno y nutrientes. Cuando se produce un trauma en el hueso el cese de la circulacin sangunea origina hipoxia y necrosis de los osteocitos que estn a ms de 0.1 mm de un capilar intacto. Los osteocitos tambin participan en la sntesis y mineralizacin de la matriz osteoide, pero se cree que su funcin principal es la de controlar el remodelado seo, detectando las variaciones mecnicas de las cargas, fenmeno denominado mecanotransduccin. Los osteocitos constituyen el estado final desde la lnea osteoblstica y son incapaces de renovarse. Poseen los mismos marcadores que los osteoblastos, pero tienen como marcador especfico el CD44, receptor de membrana que se expresa fuertemente en osteocitos y es negativo en osteoblastos y clulas limitantes. Osteoclastos: Son clulas muy grandes, formadas por la fusin de monocitos, ubicadas en el endostio. En su cara proximal a la superficie sea, la membrana plasmtica del osteoclasto se pliega profundamente y forma un borde indentado; producen destruccin del hueso por medio de enzimas lisosmicas para permitir el desarrollo, crecimiento, mantenimiento y reparacin normales del hueso. (sufijo clasto indica destruccin)1. Se trata de clulas grandes (100 m), multinucleadas, ricas en mitocondrias y vacuolas. 3.2. MATRIZ ORGNICA

La matriz orgnica o sustancia osteoide representa un tercio del peso seo. Est formada fundamentalmente por protenas, entre las que destaca el colgeno (90%). La matriz juega un papel importante en el conjunto del sistema seo, siendo evidente este hecho cuando aparecen enfermedades del colgeno como la osteognesis imperfecta. Sin embargo, actualmente debe considerarse a la matriz
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mineralizada extracelular como algo ms que un reservorio de calcio y fsforo, ya que constituye una reserva de protenas que participan en la regulacin de la diferenciacin celular y en la integridad y funcin del tejido seo.

a.- El colgeno: El 90% de la matriz extracelular (MEC) est constituida por colgeno, sobre todo tipo I (>95%) y tipo V (<5%). Tambin se ha comprobado la presencia en pequeas proporciones de colgeno tipo III, relacionado con las fibras de Sharpey y tipo XII, formado bajo estrs mecnico. En la molcula de colgeno se halla la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD), que es reconocida por las integrinas de superficie de las clulas seas. Contiene caractersticamente, los aminocidos hidroxilisina e hidroxiprolina siendo, este ltimo, un marcador especfico de todos los fenotipos de colgeno y estando sus valores de excrecin urinaria en relacin directa con la tasa de reabsorcin sea. Las fibras de colgeno se estabilizan mediante puentes de hidrgeno entre aminocidos y a travs de la formacin de puentes de piridinolina, entre las hidroxilisinas y lisinas. Sin embargo, el colgeno no tiene gran afinidad por el calcio, por lo que son otras las protenas implicadas en el depsito minera

Fig.2 Composicin del hueso

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b.- Protenas no colgenas: Entre ellas destacan: o Proteoglicanos: Constituyen el 10% de las protenas no colgenas. Son molculas de gran tamao. En la matriz osteoide hay cuatro tipos de proteoglicanos: Hialuronano y Condroitn-sulfato: de molcula grande, intervienen en las etapas iniciales de la morfognesis sea. Biglicano y decorina. o Protenas con cido -carboxi-glutmico: Son la osteocalcina (OCN) y la protena de la matriz con cido -carboxiglutmico. Este cido es un aminocido que liga calcio y necesita vitamina K para su sntesis. La osteocalcina es una pequea protena de la matriz sintetizada por los osteoblastos y plaquetas, dependiente de las vitaminas D y K. Representa el 15% de las protenas no colgenas de la matriz y contiene tres restos de cido carboxiglutmico. Sus niveles plasmticos se han considerado como uno de los marcadores bioqumicos de la osteognesis, relacionndose con el nmero y actividad de los osteoblastos. o Glicoprotenas: Son la osteonectina, la fosfatasa alcalina y las protenas con el tripptido RGD (Arg-Gly-Asp). La osteonectina es una glicoprotena con gran afinidad por el colgeno tipo I, por el calcio y por la hidroxiapatita. Representa el 25% de las protenas no colgenas. Se cree que interviene en la regulacin de la adhesin celular entre la matriz y las clulas. En el hueso es necesaria para la mineralizacin normal. La fosfatasa alcalina es una enzima que libera fosfato inorgnico a partir de steres fosfricos, necesario para la mineralizacin. Existen varias isoenzimas y, entre ellas la sea, se ha considerado un buen marcador de la actividad osteoblstica. Protenas con el tripptido RGD, tambin llamadas SIBLINGS (Small IntegrinBinding Ligand, N-linked Glycoprotein) son fundamentalmente cinco:

osteopontina, sialoprotenas seas, fibronectina, trombospondina y vitronectina. Son glicoprotenas fundamentales en los procesos de remodelado y regeneracin seos, con una secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) que es reconocida por las

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integrinas de los osteoblastos y los osteoclastos (av3, entre otras). Tambin actan como receptores de superficie de las clulas seas permitiendo la adhesin de las clulas a la matriz extracelular y activando seales. o Protenas procedentes del plasma: Se encuentran en la matriz orgnica sea en mayor proporcin que en el plasma. Son la albmina y la a2-SHglicoprotena, probablemente relacionadas con la incorporacin del calcio a la matriz osteoide. o Factores de Crecimiento: Son polipptidos sintetizados en el propio hueso o procedentes de otros lugares (hgado, plaquetas, etc.), que intervienen en la diferenciacin, crecimiento y proliferacin de las clulas de forma autocrina o paracrina.3 3.3. MATRIZ INORGNICA

El componente mineral del hueso representa el 65% del peso seo. Est formado por calcio, fosfato y carbonato (en proporciones de 10:6:1) en forma de pequeos cristales de hidroxiapatita Ca10 (PO4)6(OH)2 y, en menor proporcin hay magnesio, sodio, potasio, manganeso y flor. El plasma se encuentra sobresaturado de calcio y fsforo respecto a la hidroxiapatita, por lo que debe haber sustancias que inhiban la mineralizacin. Las protenas con capacidad adhesiva favorecen la mineralizacin, mientras que los proteoglicanos, magnesio, ATP y pirofosfato la inhiben.

Los huesos no son completamente slidos, ya que tienen muchos espacios. Segn el tamao y distribucin de estos espacios, las regiones de un hueso se clasifican en compactas y esponjosas. En general el hueso compacto constituye el 80% del esqueleto, y el esponjoso el 20% restante. Tejido seo compacto Forma la capa externa de todos los huesos; brinda proteccin y sostn. Est formado por unidades llamada osteonas o sistemas de Havers, que constan de:

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Un conducto central que tiene un trayecto longitudinal y que contiene un vaso sanguneo, llamado conducto de Havers. Una serie de laminillas concntricas que rodean al conducto de Havers, que son anillos de matriz dura calcificada. Lagunas, que son espacios ubicados entre los anillos de las laminillas, y que contienen osteocitos. Canalculos que se irradian desde las lagunas en todas direcciones, llenos de lquidos extracelular, y que contienen delgadas prolongaciones de los osteocitos; comunican a las lagunas entre s y con los conductos centrales.

Las osteonas son circulares y no se ajustan perfectamente entre ellas, y las zonas que quedan entre las osteonas estn llenas de laminillas intersticiales y laminillas circunferenciales. Tejido seo esponjoso Consta de laminillas dispuestas en una red irregular llamadas trabculas. En algunos huesos, estos espacios estn llenos de mdula sea roja. Las trabculas poseen osteocitos situados en lagunas con canalculos comunicantes con otras lagunas. Cartlago Es de tipo semirrgido y elstico. Posee ms sustancia intercelular que clulas. No tiene irrigacin capilar propia, por eso sus clulas (los condrocitos) reciben el oxgeno y los nutrientes por difusin desde el pericondrio (revestimiento fibroso).

IV.

VASOS SANGUINEOS Y NERVIOS DEL HUESO

Los huesos reciben mucha sangre. Los vasos sanguneos, especialmente abundantes en las porciones seas que con tienen mdula sea roja, entran a la estructura sea por el periostio. En esta seccin se analizan los vasos sanguneos de un hueso largo. Las arterias peristicas, junto con los nervios, penetran la difisis por numerosos conductos perforantes (de Volkmann) y distribuyen sangre en el periostio y la
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parte externa del hueso compacto. Cerca del centro de la difisis, una arteria nutricia de gran calibre sigue un trayecto oblicuo a travs del hueso compacto, para luego salir por un orificio llamado agujero nutricio. Al entrar en la cavidad medular, dicha arteria se divide en sus ramas proximal y distal, las cuales suministran sangre tanto a la parte interna del tejido seo compacto de la difisis como a la mdula sea roja en las placas (o lneas) epifisarias en el tejido esponjoso. Algunos huesos, como la tibia, poseen una sola arteria nutricia, mientras que otros, como el fmur, tienen varias. Los extremos de los huesos largos reciben sangre de las arterias metafisarias y epifisarias, que nacen en los vasos que irrigan la articulacin correspondiente. Las arterias metafisarias penetran la metfisis de huesos largos y, junto con la arteria nutricia, distribuyen sangre en la mdula sea roja y el tejido seo de las metfisis, Las arterias epifisarias entran en las epfisis de los huesos largos e irrigan la mdula sea roja, adems del tejido seo epifisario. Las venas que extraen la sangre de los huesos largos son evidentes en tres sitios: 1) una o dos venas nutricias acompaan la arteria del mismo nombre en la difisis: 2) numerosas venas epifisarias y metafisarias siguen la misma trayectoria que las arterias respectivas en las epfisis, y 3) muchas venas peristicas de pequeo calibre salen del periostio con las arterias correspondientes. Los vasos sanguneos seos son acompaados por fibras neurales. El periostio posee abundantes nervios sensoriales; algunos de ellos captan las sensaciones de dolor y son especial mente sensibles a los desgarros y las fuerzas de tensin, a lo cual se debe el intenso dolor que ocasionan las fracturas s los tu mores seos.

V. FORMACIN DE LOS HUESOS El embrin no contiene huesos sino estructuras de cartlago hialino. De manera gradual se produce la osificacin y osteognesis, a partir de centros de osificacin constituidos por cmulos de clulas especiales formadoras de hueso denominadas osteoblastos.

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El aparato de Golgi de los osteoblastos se especializa en la sntesis y secrecin de mucopolisacridos, y su retculo endoplasmtico elabora y secreta una protena denominada colgeno. Los mucopolisacridos se acumulan alrededor de cada osteoblasto y los haces de fibras colgenas de embeben de esa sustancia. Todo esto junto constituye la matriz sea; las fibras colgenas le dan resistencia.

A medida que se forma la matriz sea, empiezan a depositarse en ellas compuestos inorgnicos como sales de calcio, que le dan al hueso su dureza caracterstica. O sea que la osificacin consta de dos procesos: 1- La sntesis de matriz sea orgnica por los osteoblastos 2- La calcificacin de la matriz.

La osificacin comienza en la difisis y avanza hacia las epfisis. Y luego aparecen centros de osificacin secundaria en las epfisis.

Mientras no ha terminado el crecimiento longitudinal del hueso, queda una capa de cartlago denominada cartlago epifisario entre cada epfisis y la difisis. La proliferacin de las clulas del cartlago epifisario provoca el crecimiento longitudinal del hueso; cuando los huesos han alcanzado su longitud mxima, ese cartlago desaparece.

5.1.

Osificacin Intramembranosa:6

Las clulas del mesnquima proliferan en torno a una red de capilares y gradualmente se modifica su forma. Estas clulas neoformadas llamadas osteoblastos en una etapa inicial se disponen en forma irregular, luego se disponen en hileras y secretan una sustancia colgena llamada hueso provisional, hueso no maduro o tejido osteoide. Esta sustancia da al tejido aspecto membranoso.
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M,Lisenkov.V,Bushkovich.V . Anatoma Humana Prives. TomoI Genralidades Aparato Locomotor. Editorial MIR, MOSCU

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A alguna distancia de los osteoblastos el tejido osteoide se transforma en matriz sea y posteriormente se calcifica. Esta calcificacin es consecuencia de la liberacin de una enzima llamada fosfatasa por parte de los osteoblastos. El hueso neoformado siempre est separado de los osteoblastos por una capa delgada de tejido osteoide, sin embargo, algunos osteoblastos quedan atrapados en el hueso mismo, dentro de las llamadas lagunas, y forman las clulas seas u osteocitos. Los osteocitos rodeados se dedican principalmente a mantener la integridad de la matriz circundante y no intervienen de forma directa en la formacin sea. Con el tiempo se forman espculas seas que progresivamente se irradian desde los centros primarios de osificacin hacia la periferia. La caractersticas definitivas del tejido dependen de su localizacin dentro del hueso: en las reas esponjosas, el entramado de tejido seo contiene tejido conectivo vascular intermedio que corresponde al precursor embrionario de la mdula sea; en las reas compactas, el tejido seo est ms condensado y se dispone en forma de masas cilndricas que contienen un canal vascular central, el sistema haversiano. Sobre las superficies externa e interna del hueso compacto se encuentran unas capas fibrovasculares (periostio y endostio) que presentan clulas que conservan la capacidad osteognica, dotando al hueso de su naturaleza permanentemente variable. Esta forma de osificacin es caracterstica de los huesos de la bveda craneal tales como: frontales y parietales, parte del occipital y temporales, mandbula y maxilares.

Los procesos de formacin de tejido seo son esencialmente los mismos, tanto en la osificacin intramembranosa como en la endocondral y son:

Los osteoblastos se diferencian de las clulas mesenquimatosas. Los osteoblastos depositan la matriz que posteriormente sufrir una mineralizacin.

El hueso aparece inicialmente en forma de red constituda por trabculas (el hueso esponjoso primario).
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El hueso esponjoso primario es sustitudo por hueso secundario, posteriormente eliminado para eliminar la mdula sea, o transformado en hueso cortical primario mediante la ocupacin de los espacios entre las trabculas.

5.2.

Osificacin Endocondral:3

Hacia el final de la sexta semana de desarrollo los moldes de cartlago hialino, en los esbozos de las extremidades, estn rodeados por una capa de mesnquima vascularizado y compacto que en una etapa inicial forma el pericondrio y posteriormente se convierte en periostio. Poco despus, una yema vascular invade el centro del modelo cartilaginoso, lugar denominado ncleo de osificacin, que en los huesos largos el ncleo primario se ubica en la diafisis y los ncleos secundarios se ubican en las epfisis. Alrededor de los sitios de erosin las clulas cartilaginosas reaccionan de manera que por ltimo se identifican cuatro zonas (ncleo de osificacin), cada una de las cuales corresponde a una etapa especfica de la formacin endocondral de tejido seo:

Una zona en la cual las clulas de cartlago muestran mitosis abundantes, llamada regin de crecimiento activo.

Zona de hipertrofia celular. Zona donde las clulas mueren y la matriz intercelular presenta depsitos de sales clcicas.

Zona de capilares invasores que ocupan las lagunas dejadas por las clulas muertas.

Los

capilares

invasores

se

acompaan

de

clulas

mesenquimatosas

especializadas, los osteoclastos, que disgregan la matriz calcificada, de manera que se fusionan las lagunas que eran pequeas en etapa inicial. Otras clulas mesenquimatosas especializadas, los osteoblastos, se disponen siguiendo las paredes de las lagunas grandes neoformadas y depositan hueso sobre las espculas cartilaginosas calcificadas restantes. Este fenmeno llamado osificacin endocondral, origina espculas de cartlago
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revestidas de hueso. Poco despus de haberse formado, muchas espculas de situacin central son disgregadas por osteoclastos y solo quedan intactas las espculas laterales que refuerzan la pared del hueso. Por la resorcin, en el centro del hueso se forma la cavidad medular de grueso calibre.

VI.

REMODELAMIENTO SEO

Una correcta salud sea es indispensable para que el esqueleto pueda cumplir con sus tres funciones fundamentales: mecnica, como soporte del cuerpo; protectora de los rganos internos que delimita y metablica como reserva de iones, principalmente calcio (Ca) y fsforo (P). Para ello, el esqueleto cuenta con la habilidad de renovarse continuamente mediante el proceso de

remodelamiento seo que comienza tempranamente, en el tero, y contina hasta la muerte del individuo. El remodelamiento seo no es ms que el reemplazo peridico de hueso viejo y daado por hueso nuevo, en el mismo sitio, reparando el dao por fatiga del material que pudiera producirse por la acumulacin de mineral. Este proceso es el responsable de la completa regeneracin del esqueleto adulto cada 10 aos
7

El recambio seo comprende dos etapas: resorcin y formacin sea que son llevadas a cabo por el esfuerzo colaborativo y secuencial de un grupo de clulas que se encuentran dentro de una estructura temporaria denominada "unidad de remodelamiento seo" (URO) (Fig. 3). Es decir, la resorcin del hueso viejo y su reemplazo por hueso nuevo es producto de la accin principal de dos tipos

celulares diferentes: osteoclastos y osteoblastos que, a pesar de no encontrarse separados, son independientes.

Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev2000; 21: 115-37.
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Fig. 3 Unidad de remodelamiento oseo El remodelamiento es un proceso cclico que comienza con el hueso en estado de reposo y culmina de igual manera. En todo el esqueleto y en un perodo de tiempo dado millones de estas UROs se encuentran operando en diferentes
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estadios del ciclo.

Cada URO permanece inactiva aproximadamente de 6 a 8

meses aunque contina acumulndose mineral con lo cual el hueso se endurece y pierde elasticidad.9 Las alteraciones biomecnicas producidas por este envejecimiento hacen que comiencen a producirse microfracturas las que, por una seal no del todo clara, son detectadas por clulas inmersas en la matriz mineralizada. Estas clulas liberan factores hacia la superficie sea

desencadenando el inicio del ciclo de remodelamiento en el que se evidencian 4 fases: activacin, resorcin, reversin y formacin (Fig. 4).

Ross PF, Christiano AM. Nothing but skin and bone. J Clin Invest 2006; 116: 1140-9. Camozzi V, Tossi A, Simoni E, Pagani F, Francucci CM, Moro L. Role of biochemical markers of bone remodel- ling in clinical practices. J Endocrinol Invest 2007;30: 13-7.
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Fig. 4 Ciclo de remodelamiento oseo La activacin produce la atraccin desde la circulacin osteoclsticos de precursores

mononucleares (provenientes de progenitores hematopoyticos) preosteoclastos multinucleados es realizada por

cuya diferenciacin celular a

citoquinas provenientes de las clulas en reposo que tapizan la superficie sea y otras clulas del mesnquima. Los preosteoclastos se pegan a la superficie a resorber mediante receptores de integrinas presentes en sus membranas que tienen la particularidad de unirse a determinados pptidos presentes en la matriz extracelular que contienen la secuencia arginina-glicina-asprtico (RGD). Dicha unin delimita un compartimento denominado "laguna desencadena la polarizacin del osteoclasto que de resorcin" y prolongaciones

emite

citoplasmticas llamadas ribete en cepillo a travs de las cuales volcarn sus productos iniciando la siguiente fase dicha. Durante la fase resortiva una bomba de protones (H+) especfica y otros denominada de resorcin propiamente

canales inicos presentes en la membrana del ribete en cepillo del osteoclasto producen una disminucin considerable del pH en la laguna de resorcin. Esta acidificacin es acompaada por la secrecin de una serie de enzimas
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lisosomales tales como fosfatasa cida tartrato resistente (TRAP) y catepsina K, as como metaloproteasas de la matriz (MMP) entre las que se encuentran colagenasas como la MMP-9. La disminucin del pH en forma conjunta con la liberacin de enzimas que presentan actividad mxima a pH cidos produce la degradacin del cristal de hidroxiapatita y en forma subsiguiente la del colgeno creando cavidades denominadas "lagunas de Howship" en el hueso trabecular y tneles cilndricos en el hueso cortical 10. Generalmente se encuentra slo uno o a lo sumo dos osteoclastos en el mismo sitio resortivo pero, en condiciones de resorcin exagerada, es posible encontrar hasta cuatro o cinco clulas resortivas11. La resorcin es un proceso rpido que dura aproximadamente 10 a 12 das, finaliza con la apoptosis del osteoclasto y es seguida por la fase reversa.

Fig. 5 Representacion esquemtica de las celular asociadas con el hueso Durante la etapa de reversin la laguna de resorcin es reemplazada por monocitos y osteocitos, que fueron liberados de la matriz mineralizada durante la
Mundy GR. Bone-Resorbing Cells. In: Favus MJ editor. Davies J, Warwick J, Tatty N, Philip R, Helfrich M, Horton M. The osteoclast functional antigen, implicated in the regulation of bone resorption, is biochemically related to vitronectin receptor. J Cell Biol 1989; 109: 1817-26.
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resorcin, y por preosteoblastos que fueron reclutados para comenzar a formar nuevo hueso. En esta etapa es donde se producen las seales de acoplamiento ms importantes y aunque, hasta el momento, la naturaleza exacta de dichas seales es desconocida existen una serie de hiptesis respecto a ello 12. Una sugiere que, durante la resorcin, los osteoclastos liberaran ciertos factores de crecimiento que haban quedado inmersos en la matriz sea mineralizada, los que actuaran como factores quimiotcticos osteoblsticos estimulando su

proliferacin y diferenciacin. Alguno de los candidatos potenciales sugeridos son factor de crecimiento tumoral beta (TGF beta; factor de crecimiento insulnico I y II (IGF I y II); protenas morfogenticas (BMPs); factor de crecimiento y

diferenciacin plaquetario (PDGF) y factor de crecimiento fibroblstico (FGF). Entre todos ellos el principal candidato es el TGF beta ya que diversos estudios demostraron que prolonga la vida media de los osteoblastos inhibiendo su
13

apoptosis, a la vez que inhibe la produccin por dichas clulas de otros factores que aumentan la resorcin . Otra de las teoras sugeridas es que el propio implicadas

osteoclasto jugara un rol en el acoplamiento donde estaran seales efrina.14

bidireccionales entre osteoblastos y osteoclastos va receptores de

Baron R. Anatomy and ultrastructure of bone. In: Favus MJ, Ed. Primer on Metabolic Bone diseases and disorders of mineral metabolism. New York: Raven Press; 1993. 13 Cordova A. Compendio de Fisiologa para Ciencias de la Salud Interamericana de Espaa Madrid: Mc- GRAW HILL; 1996. 14 McCormick RK. Osteoporosis: intergrating biomarkers and other diagnostic correlates into the management of bone fragility. Altern Med Rev 2007; 12: 113-45.
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Fig. 6. Representacin esquemtica de los conos de corte En el adulto, y debido al proceso de acoplamiento, los osteoblastos son atrados al lugar donde se gener previamente la resorcin. Esta etapa es la menos conocida de todo el ciclo de remodelamiento, no se observa durante el crecimiento, por ello se denomina de modelamiento. A diferencia del remodelamiento, el

modelamiento no se encuentra acoplado en el sentido de que la formacin puede producirse donde previamente no existi resorcin, siendo as el responsable del crecimiento en largo y ancho de los huesos.

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Fig. 7. Representacin esquemtica de un osteoclasto La formacin comprende dos etapas en las que los osteoblastos sintetizan

primeramente la matriz del osteoide y luego regulan su mineralizacin. Los osteoblastos provienen de progenitores mesenquimticos que pueden proliferar y diferenciarse a precursores osteoblsticos, preosteoblastos y osteoblastos maduros15. A diferencia del osteoclasto que llega al hueso desde la circulacin, los precursores osteoblsticos mayoritariamente lo alcanzan por migracin de progenitores desde los tejidos conectivos circundantes 2. Cuando el hueso

est inactivo los osteoblastos se encuentran sobre la superficie sea y se las denomina clulas en reposo. Estas clulas presentan una forma alargada, plana que se modifica hacia una forma cbica cuando existe formacin activa. Dentro de la cavidad de resorcin los osteoblastos primeramente forman una capa sintetizando protenas de la matriz, principalmente colgeno tipo I y otras protenas no colgenas (osteocalcina, osteonectina, factores de crecimiento, citoquinas, etc), todas ellas importantes para el proceso de mineralizacin. A continuacin se incorporan factores locales
15

citoquinas produciendo la

Dempster D. Bone remodeling and its regulation. En: ECTX training course in bone markers. 35 th European Symposium on Calcified Tissues (ECTS) 24 de mayo de 2008. Barcelona Espaa; 2008. p.9.

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maduracin del osteoide. Sobre las fibras de colgeno maduro comienza el proceso de calcificacin correspondiente a la incorporacin de cristales de hidroxiapatita. Todos estos procesos determinan que, a diferencia de la

resorcin, la formacin sea ms lenta (3 meses). Los osteoblastos gatillan la mineralizacin liberando pequeas vesculas pegadas a su membrana denominadas vesculas matriciales, que establecen condiciones ptimas para iniciar la deposicin de mineral. Dichas vesculas concentran iones calcio y fosfato y enzimas que degradan a los inhibidores de la mineralizacin como pirofosfatos y proteoglicanos presentes en la matriz extracelular. A medida que la mineralizacin contina, los osteoblastos quedan inmersos en la matriz y cambian su morfologa transformndose en osteocitos 3. Es decir, que al

cumplir su funcin, slo aproximadamente el 20% de los osteoblastos muere por apoptosis, el resto queda inmerso dentro de la matriz mineralizada que ellos mismos produjeron transformndose en osteocitos. Estas clulas no

proliferativas corresponden al ltimo estadio de diferenciacin de las clulas del linaje osteoblstico, son relativamente inertes metablicamente y como se

ubican dentro de lagunas osteocticas rodeadas de un tejido mineralizado duro pierden su capacidad migratoria.

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Fig. 8. Representacin esquemtica de la remodelacin sea Los osteocitos han tomado un inters creciente en los ltimos aos ya que se ha descubierto que participan activamente en la regulacin homeosttica del

remodelamiento seo. Estas clulas se caracterizan por tener una morfologa estrellada que recuerda la trama dendrtica del sistema nervioso. Son las

clulas ms abundantes del hueso (10 osteocitos cada 1 osteoblasto) y se comunican entre s o con clulas de la superficie sea mediante mltiples

extensiones de sus membranas citoplasmticas. Mediante estas proyecciones forman un sincisio celular estratgico de redes de conexin (uniones gap) que representaran un sistema muy eficiente en la transmisin metablica de seales a travs de enormes distancias
16

. Su localizacin las transforma en excelentes

clulas mecanosensoras capaces de detectar seales de estrs mecnico , las que traducen en seales qumicas (citoquinas), son enviadas a la superficie iniciando as el proceso del remodelado seo. El osteocito se polariza en el

sentido de que sus prolongaciones son ms numerosas hacia la superficie del hueso para
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conectarse con clulas en reposo y/o con

osteoblastos. Los

Noble BS. The osteocyte lineage. Arch Biochem Biophys 2008; 473: 106-11.

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osteocitos tambin participan en la finalizacin del proceso de formacin ya que secretan una citoquina denominada esclerostina que tiene la particularidad de suprimir la funcin osteoblstica.17

Fig.8. Unidad de remodelacin sea

CONTROL DEL REMODELAMIENTO SEO

Para que

se

inicie el remodelamiento

seo debe existir

una correcta

comunicacin osteoblasto-osteoclasto asociados en tiempo y espacio en la misma URO. Existen tres modelos sugeridos de comunicacin celular; uno de ellos determina una comunicacin directa entre estas dos clulas mediante ligandos y receptores unidos a las membranas celulares que iniciando seales intracelulares; otro sugiere interaccionan

la existencia de interconexiones

tipo uniones "gap" permitiendo el pasaje de pequeas molculas entre ambas clulas,
17

y finalmente el tercero seala que las

comunicaciones podran

van Bezooijen RL, Roelen BA, Visser A, van der Wee- Pals L, de Wilt E, Karperien M, et al. Sclerostin is an osteocyte-expressed negative regulator of bone formation, but not a classical BMP antagonist. J Exp Med 2004; 199: 80514.

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efectuarse por

factores parcrinos difusibles como

citoquinas, factores de

crecimiento, quimioquinas u otras molculas. El remodelamiento seo se inicia en respuesta a diferentes estmulos entre los que se encuentran: generacin de baja concentracin del microfracturas con Ca++ prdida de carga

mecnica,

en el lquido extracelular (LEC) y

alteracin en la concentracin de hormonas y citoquinas.

Fig. 9 Sistema RANK-RANKL-OPG La apoptosis del osteocito produce seales regulatorias que desencadenan la diferenciacin osteoclstica para iniciar osteocitos determinarn qu parte la reparacin del hueso daado. Los se degradar ya que censan sus prolongaciones

del hueso

microfracturas y prdida de carga mecnica y mediante

dendrticas envan seales qumicas (citoquinas) que se encuentran involucradas en la interaccin celular hacia la superficie sea.18 En este sentido, dos de las seales osteociticas potenciales involucradas en la iniciacin del

remodelamiento son el TGF-beta y el xido ntrico (NO), las que induciran en las clulas de la progenie osteoblstica la secrecin del factor estimulante de colonia de macrfagos (f-SCM), citoquina indispensable para el reclutamiento,

Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Yamaguchi K, Kinosaki M, Mochizuki S, et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclasto- genesis-inhibitory factor and identical to TRANCE/RANKL.
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diferenciacin y sobrevida de clulas del linaje osteoclstico, ya que controla la migracin celular y la reorganizacin del citoesqueleto. La homeostasis del Ca++ del LEC est regulada por la parathormona (PTH), principal factor hormonal que determina el nivel del remodelamiento seo. El rol homeosttico de dicha hormona induce un aumento en la resorcin del hueso para mantener la concentracin de Ca++ constante. Sin embargo, los

osteoclastos no presentan receptores para PTH, por lo cual, el reclutamiento, maduracin y actividad de estas clulas por parte de PTH es indirecto. Son los osteoblastos quienes poseen receptores para PTH, por ello son activados por la hormona liberando citoquinas que favorecen la diferenciacin y sobrevida, a la vez que inhiben la apoptosis del osteoclasto. Este grupo de citoquinas pertenece al sistema regulador del remodelamiento seo llamado: Sistema RANK RANKL OPG).

Fig. 10. Representacion esquematica de la osteoprotegerina La PTH estimula la liberacin al medio del ligando del factor nuclear receptor activador del

NF-kB (RANKL). Este factor es una protena sintetizada por

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osteoblastos, clulas en reposo y clulas del estroma que puede encontrarse unida a la membrana plasmtica o en forma soluble. En forma soluble tambin es secretada por los linfocitos T activados. El RANKL se unir al receptor-activador del factor nuclear NF-kB (RANK) que se encuentra presente en la membrana del preosteoclasto favoreciendo su diferenciacin, activacin a osteoclasto

maduro y sobrevida inhibiendo su apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor trampa (decoy) que acta como

antagonista del RANKL. Es una protena liberada por los osteoblastos en forma soluble para proteger al esqueleto de una excesiva resorcin sea. Al unirse al RANKL lo bloquea del para su unin al RANK inhibiendo la diferenciacin y osteoclstico y aumentando su apoptosis, por lo

activacin

precursor

cual la relacin RANKL/OPG es indicativa de la osteoclastognesis en una serie de enfermedades del remodelamiento seo 19(Fig. 7). Por otra parte, varias quimioquinas son utilizadas por los osteoblastos para comunicarse con los precursores osteoclsticos. Entre ellas la Protena

Quimiotctica Monoctica-1 (MCP-1), tambin conocida como CCL2 es producida por los osteoblastos y es una de las princi pales candidatas para actuar en el reclutamiento de precursores osteoclsticos. La expresin osteoblstica de

MCP-1 es activada por citoquinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral beta (TNF-beta) e interleuquina 1 alfa (ILde sus receptores osteoclsticos es activada por RANKL. Asimismo, las clulas en reposo expresan molculas de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) que podran predisponer o limpiar la superficie sea mediante la activacin de MMP previo a la resorcin osteoclstica.

Boyce BF, Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprotegerin. Arthritis Res Ther 2007; 9:S1 (doi: 10.1186 - 2165).
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BIBLIOGRAFIA

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Salud

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