Embriología Humana y Genética Básica

Errores Dismorfogenéticos y Alteraciones

Genéticas

Maria Luisa Guevara Gil, MSc

Docente Investigador
Facultad de Medicina Humana- USMP
mguevara1@usmp.edu.pe
 Tercera Sesión
 Describe errores dismorfogenéticos: deformación,
secuencia. disrupción, displasia, asociación,
malformaciones, síndrome
 Anomalías cromosómicas numéricas y
estructurales. Descripción de algunos síndromes
 Riesgo de recurrencia, asesoría genética,
diagnóstico prenatal
 Errores Dismorfogenéticos
 Definición:
Son procesos que llevan a malformaciones físicas
o rasgos del patrón de desarrollo que difieren de lo
normal.
 Se reconocen mas de 3000 síndromes
dismorfológicos (aparte de las cromosomopatías)
 Entre 2-4% de RN presentan dichos errores
 Son problema de salud emergente en países en
vías de desarrollo (4.4% de mortalidad en 1970,
35% en 2001- Chile)
 Causas de las MFC

 40-60% casos = nn

 1- Genéticas: ~ 15%
Aberraciones cromosómicas numéricas y
estructurales de cromosomas autosómicos
y sexuales y mutaciones en genes causales
2 - Ambientales: ~ 10%

 ej por teratógenos que actúan sobre el embrión.

 Cuanto más temprano actúan, mayor es la
probabilidad de producir daño. Período crítico
fecundación - 12-16 semanas gestación

Son: agentes infecciosos (virus), ag químicos

(fármacos-talidomida), ag físicos (radiaciones)
3- Multifactoriales: ~ 20%

 Combinación de factores genéticos y

ambientales
 Ej labio leporino, defectos cierre tubo
neural
En el proceso diagnóstico, según la clasificación de
Spranger y col (1982) se reconocen las siguientes
categorías:
1- Malformación
2- Disrupción
3- Deformación
4- Secuencia
5- Asociación
6- Displasia
7- Síndrome
 Defecto pre-natal en el desarollo

Defecto primario aislado Defectos múltiples del desarrollo

Malformación Deformación Disrupción Secuencia Asociación Síndrome

Esquema diagnóstico del RN con defectos del desarrollo

 1- Malformación

Defecto primario resultado de un proceso

intrínsecamente anómalo durante la
organogénesis.
Puede comprometer a un órgano o sistema y
tiene diverso grado de severidad (depende del
momento y el campo embrionario que afecta).

Generalmente genético. Riesgo de recurrencia

alto (hasta 25%)
Ej Atresia del esófago, anoftalmia, labio leporino
Labio leporino
bilateral
 2- Disrupción

Destrucción de un proceso del desarrollo que en su

origen era normal por acción de fuerzas extrínsecas,
traumatismo abdominal, malformacion uterina, daños
vasculares u otros que interfieren el desarrollo
Son de naturaleza no genética

Ej amputaciones por bridas amnióticas producidas por

ruptura prematura del amnios.

Riesgo de recurrencia bajo (1/2000-1/15000 RN vivos)

Efectos de disrupción en niña de 8 meses con hallazgos
típicos de síndrome de bridas amnióticas
(Bibas Bonet y col, 2002)
 3- Deformación

Estructuras bién desarrrolladas durante

embriogénesis, sufren alteraciones por factores
mecánicos externos (en vía intrauterina),
compresión o disminución de liquido amniótico o
factores extrínsecos que comprometen el sistema
músculo-esquelético
No son de naturaleza genética
Riesgo de recurrencia variable

Ej Pie bot, luxación de caderas, asimetría facial,

tortícolis congénita
Niña con deformación (pie bot) antes y
después de tratamiento
4- Secuencia

 Patrón de anomalías múltiples derivadas de una sola

anomalía o factor mecánico inicial.
 Una causa única compromete un tejido embrionario del
que se desarrollan estructuras anatómicas o se provoca
una malformación primaria que a su vez provoca
malformaciones secundarias
 Ej Secuencia de Potter:

agenesia renal bilateral oligoanuria oligoamnios

severo hipoplasia pulmonar (falta de circulación liq
amniót por el árbol respiratorio).

La patogénesis es conocida, pero no la etiología.

 5- Asociación

Aparición no aleatoria de dos o más anomalías que se

presentan con mayor fca que lo esperado por probabilidad.
Causa desconocida

Ej VATER (anomalía vértebras, ano, traqueo-esofágicas,

cardiopatías, renales, displasia radial y polidactalia)

Mayor proporción hombres que mujeres (2.6:1)

50-85% mueren al primer año
Manejo: corrección quirúrgica, soporte dependiendo de la
extensión daño. Funcionamiento cerebral normal
Radiografía RN con asociación
VATER: alteraciones costales, vertebrales, y
del sacro. Agenesia unilateral antebrazo y
mano
Guízar, Zafra (1999)
6- Displasia

Organización anormal de células en tejidos que da lugar a

múltiples anomalías estructurales
ej displasias óseas, acondroplasia (4p16 gen FGFR3):
talla corta de miembros, macrocefalia, frente amplia

Riesgo de recurrencia ≥ 25%. Bajo si es mutación

reciente.

Las displasias generalizadas son de naturaleza genética.

7- Síndrome
Cuadro clínico o conjunto de síntomas y signos que
aparecen juntos de forma consistente y en donde se
sospecha una causa específica común
Ej S de Marfan: hereditario (autos dom),30%
casos esporádico.Desorden tejido conectivo, afecta
sist esquelético y cardiovascular, ojos y piel
Gen responsable: fibrilina-1(FBN1 en crom15)

Ej S de Down
Rasgos fenotípicos en S. de Marfan
Síndrome de
Down
Susceptibilidad de órganos según la etapa de desarrollo
Wilson y Fraser: Handbook of Teratology (1987)
Malformations due ti presumed spontaneous mutation in newborn infants. NEJM 320:19-23
 Anomalías cromosómicas numéricas: aneuploidías,
poliploidías, mosaicismo, S de Edwards, Patau,
Down.

 Anomalías estructurales: del, t, isocromosomas,

inv, dup, cromosomas marcadores, ins
S. de Wolf-Hirschorn, S Cri du Chat, S di George
 Células con número constante de cromosomas
dependiendo de la especie….
2n= 46 en Homo sapiens
2n= 8 en Drosophila melanogaster
2n= 78 en Canis familiaris
2n= 40 en Mus musculus
2n=48 en Pan troglodytes (chimpanzé)

•Número cromosomas es constante en divisiones celulares sucesivas

(mitosis).
•En meiosis, las divisiones dan la mitad de cromosomas (gametos)
•Si hay fallas en estos procesos, se producen aberraciones.

Las fallas constituyen causas importantes de pérdidas

reproductivas y problemas que incluyen el cáncer
 Anomalías Cromosómicas
Numéricas
 A- En juegos completos de cromosomas

 B- En uno o más cromosomas del juego

 A- Juegos completos de cromosomas

-Variaciones en la ploidía: euploidía.

Múltiplo del número haploide
Ej n= 23 haploide
2n= 46 diploide
3n= 69 triploide
4n= 92 tetraploide
5n=115 pentaploide .......
 Poliploidía

Es cuando el número de cromosomas es múltiplo exacto

del número haploide.
Ej: 92,XXYY
Generalmente producida por falla división de gametos, o
fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.
Fetos triploides son abortados (ej: 69,XXY)
Constitución cromosómica con tres cromosomas
(A,B,C) en el juego básico
Anomalías
numéricas

Triploidía
69,XXY
B- En uno o más cromosomas del juego
-Sellama aneuploidía cuando el número de
cromosomas no es múltiplo exacto del número
haploide.
Variación en sólo uno o algunos cromosomas
• Ej: 47,XX,+21 ó 45,X ó 47,XXY
• Habitualmente por no disyunción de cromátides
hermanas o retraso (lagging) de un cromosoma al
polo opuesto de la célula en anafase

• Puede originarse en la meiosis (resultados

diferentes si se produce en meiosis I ó meiosis II) ó
mitosis
 Aneuploidías
Constitución cromosómica con tres cromosomas
(A,B,C) en el juego básico
Formación de gametos aneuploides por no disyunción en
la primera o segunda división meióticas

46 46

Meiosis I

24 22 23 23

Meiosis II

24 24 22 22 24 22 23 23

No separación meiosis I
No separación meiosis II
Por efecto de no disyunción materna, el óvulo tiene 24
cromosomas y el espermatozoide 23, lo que hace un cigoto
con 47 cromosomas
 MOSAICISMO

Durante las divisiones sucesivas del embrión, se copia el

número de cromosomas tanto en el tejido fetal como en el
extra-embrionario (corion, amnios)
Puede darse la presencia de más de una línea celular. Si
este cambio se da muy temprano en el desarrollo
embrionario, habrá un mayor porcentaje de células con la
alteración numérica

Ej mos 45,X/46,XX
mos 47,XY+21/46,XY
mos 47,XXY/46,XY
 Algunas aneuploidías viables de
cromosomas autosómicos……
…más de 75 enfermedades debidas a alteraciones
en los autosomas.
Algunas trisomías para cromosomas enteros, otras
para brazos (p ó q), otras en mosaico.
Monosomías 4p (W-H), 5p(cri du chat),7p, 8q,9p
entre otros
Trisomías 1q,2q,3q,4p,4q,5p, 8p, 9p
Tetrasomías 9p, 18p, 12p
Tipo y número de células aneuploides resultantes dependen del
momento en el que suceda la no separación….
Monosomías de autosomas = no viables
Trisomía 16= abortos espontáneos
 Trisomía 13 (Síndrome de Patau)
Fca= 1/10,000. Tasa de abortos espontáneos es alta
Depende de edad materna
Bajo peso al nacer, labio hendido, fisura palatina,
microftalmia, hexadactilia, muerte temprana.
Criptorquídea, útero bicorne.
Malformaciones cerebrales, cardiacas (com.
Interventricular) en 80% casos, urinarias (50%).
Trisomía libre (80% casos); mosaicos ó t rob en 20%
Hallazgo citogenético en 1960

Supervivencia: 2-20 meses

 Microcefalia, microftalmia, labio y paladar hendidos

Posición
característica
mano, polidactilia Trisomía 13- fenotipo
47,XX,+13
 Trisomía 18 (Síndrome de Edwards)

Fca= 1/6000-8000 RN, edad materna, 4 mujeres:1 hombre

Bajo peso al nacer, crec. prenatal deficiente, micrognatia,
microcefalia, pab auriculares implantación baja,
cabalgamiento dedos
malformaciones cardiacas (com intraauricular,
intraventricular en 95% casos),hernia diafragma,
malformaciones gastrointestinales, renales. Retraso mental
severo
Expectativa de vida: 2-20 meses (50% mortalidad 1er mes-
10% vivos al año)
Trisomía libre=80% casos; t=10% casos; 10%=mosaico
Posición característica mano,
cabalgamiento dedos

Trisomía 18-fenotipo
 Trisomía 21- Síndrome de Down

Lejeune y col (1959) inician citogenética médica con el hallazgo

de 47 cromosomas en estos afectados
Incidencia 1/800 nacidos vivos, variabilidad depende de edad
materna. En madres <20 años: 1/2000; madres >40 años 1/40
Retardo mental, facies característica (epicanto), edema cuello,
problemas cardiacos, estatura pequeña, microcefalia, pliegue palmar
transverso, hipotonía muscular.
Resulta por trisomía libre (en 95% casos derivado materno),
translocación (4.8% casos) o mosaicismo (2.7% casos)
t(14;21) es la t más común, de novo (50% casos padres con
cariotipo normal). En 50% madre con 45 cromosomas, t (14;21)
t(21;22) la siguiente más común.
Cariotipo que muestra trisomía 21 libre
47,XY,+21
Cromosoma 13: verde Cromosoma 21: rojo
 Genes relevantes a SD en cromosoma 21
Región crítica : 21q22.2
 APP: Prot Precurs. b-Amyloid
(Alzheimer familiar)
21p  SOD Sulfoxide Dismutase extra
numeraria en ratones: >> Oxidación,
cen envejecimiento prematuro
 IFNRA1,2,3: Interferon receptor A
 MX: mixovirus resistence
 Minibrain,SM (single-minded):
APP genes asociados con problemas de
desarrollo cerebro y performance
BACE2
intelectual (drosofila, ratón)
SOD1,
IFNRA1,2,3
 AML1: acute myeloid leukemia
oncogene
21q22 Minibrain  CRYA1: crystallin a 1, mutaciones
SM
producen cataratas
AML1
CRYA1
 ETS2:v-ets avian erythroblastosis
virus oncogene homolog 2: ratones
ERG mutantes, problemas desarrollo
ETS2 craneal
MX1,MX2  COL: familia de colágenos
COL18A1, 6A1, 6A2
Alteraciones en la estructura de los cromosomas

•Precedida por rotura de cromosomas en una o más

porciones. Si hay fractura, los extremos son inestables y
pegajosos.
•Normalmente, los mecanismos de reparación son muy
efectivos, pero existe posibilidad de re-unión incorrecta.
•Si las células se exponen a agentes mutágenos (físicos o
químicos), estas posibilidades se incrementan.
Hay varios tipos de alteraciones en la estructura de
los cromosomas:
Translocación,
Deleción,
Inversión pericéntrica ó
paracéntrica,
Duplicación,
Isocromosoma,
Cromosoma marcador
Inserción
Translocación
balanceada
Translocación balanceada entre 11p y 17q
Translocación robertsoniana
Translocación robertsoniana entre cromosomas 14 y 21

Cromosoma 14 Cromosoma 21

t (14;21)
Translocación robertsoniana:
segregación de gametos
 45,XY,der(13;14)(q10;q10)

trob: fusión de dos cromosomas, rearreglo balanceado. No ganancia ni pérdida neta de

material genético (fenotipo normal).
Riesgo de desbalance en progenie o aborto espontáneo aumentados
Deleción
Deleción terminal 4p Deleción intersticial 4q
Síndrome de Wolf- Hirschhorn

del 4p 16.3
85-90% de casos son deleciones de novo
Anomalías congénitas múltiples y retardo mental severo
Incidencia: 1/ 50,000 RN
Cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia,
hipertelorismo, retrognatia, orejas implantación baja,
convulsiones desde 9-10 meses, cardiopatía congénita,
desarrollo incompleto sistema renal
1/3 pacientes mueren antes de 24 meses. Pocos casos de
supervivencia hasta 10-16años.
 Deleción 5p -

Dismorfia facial típica,

retraso psicomotor, llanto
agudo, microcefalia,
hipertelorismo,
micrognatia, hipotonía
muscular,
malformaciones
cardiacas, tracto urinario,
respiratorio
de novo 85% de casos
1/50,000 RN
Esperanza de vida limitada. Los
adultos permanecen
institucionalizados por RM grave
S de cri du chat 5p -
 Síndrome de Di George
deleción 22q11.2

Variabilidad clínica.
Se conoce como CATCH (defectos cardíacos, facies anormal,
defectos sistema inmune (hipoplasia timo), paladar hendido,
hipocalcemia) retardo mental moderado, autismo, depresión,ADD
Ecografía anormal (anomalía cardíaca)
Frecuencia: 1/3,000- 4,000 RN
En 15% parejas con hijo afectado, uno de los padres tb tiene la
deleción (50% riesgo recurrencia). En ausencia de deleción
parental recurrencia es rara.

3/26 casos de del sin historia familiar positiva.

Pérdida de señal indica deleción
 Inversión pericéntrica

Inversión paracéntrica
Inversión pericéntrica en cromosoma 18
Isocromosoma

División tranversal de cromátides: división anormal del centrómero

en mitosis : cromosoma tiene dos brazos idénticos
Isocromosoma Xq
 1434 View: Overview Glossary HistCite Guide

Author FUJITA M; FLORI E; LEMAIRE F; CASANOVA R; ASTRUC D

Title A NEW CASE OF COMPLETE TRISOMY 5P WITH ISOCHROMOSOME 5P
ASSOCIATED WITH A DE-NOVO TRANSLOCATION T(5;8)(q11p23)
Source CLINICAL GENETICS 45 (6): 305-307
Date 1994 JUN
Type Journal : Article

Commen
t
Address HOP HAUTE PIERRE,CYTOGENET LAB,F-67098 STRASBOURG,FRANCE.
HOP HAUTE PIERRE,PEDIAT SERV 2,STRASBOURG,FRANCE.
Abstract A boy with a de novo translocation t(5;8)(q11;p23) and an isochromosome 5p is
described. The main clinical features found in the complete trisomies 5p are
reviewed and the mechanisms of the chromosomal rearrangements involving
centromeric and telomeric regions are discussed.

http://garfield.library.upenn.edu HistCite
Duplicación
Duplicación directa de un segmento del
cromosoma 1q
 Cromosoma marcador

Se aplica este término a un cromosoma que no puede ser

identificado.
1- Ej Cariotipos de pacientes con neoplasias (rearreglos
complejos o bandeo pobre).
2- Cromosoma adicional, más pequeño que un G, con bandeo
pobre. Generalmente resulta por rearreglos que involucran
acrocéntricos (crom 15)

1-mar 2- 47,XY,+mar
Inserción
Inserción de un segmento de 2q en 12p

Cromosoma 2q Cromosoma 12p

Riesgo de recurrencia. Asesoría genética.
Dx pre-natal
 Riesgo de Recurrencia

Definición:
Probabilidad de que una enfermedad encontrada en un
miembro de una progenie aparezca en otros miembros
de la misma ascendencia.
Para el cálculo de riesgo de recurrencia, o la probabilidad de ser afecto, podemos
dividir las enfermedades hereditarias en dos grandes grupos:

1- Donde el modo de herencia es "simple" (dominantes o recesivas y

autosómicas o ligadas al X) en las que el riesgo es fácil de calcular; sin embargo,
la mayoría de estas enfermedades son poco frecuentes.

2- Alteraciones donde la herencia juega un importante papel etiológico, pero

intervienen otros factores que hacen que no se siga un patrón de herencia
sencillo.
Aquí el riesgo de recurrencia debe deducirse de la observación de la frecuencia de
la enfermedad en familiares de afectos.

Ej labio leporino no sindrómico

Recurrrencia en familias de afectados crece, de acuerdo al grado de parentesco,
severidad del defecto, o el número de individuos de la familia afectados
Este riesgo es mayor que en la población general.
 Asesoría Genética

Caso de manejo de parejas que han tenido múltiples pérdidas

gestacionales
La pareja debe estar presente en el asesoramiento y éste depende de
la historia obstétrica y antecedentes.
Tener en cuenta estudios genéticos anteriores y si hubiera
translocación, estimar las probabilidades de segregación de gametos .
Actitud de empatía, manejar respuesta psicológica.
Compartir experiencias en relación al caso en estudio .
Un buen consejero genético entiende que lo que es correcto para una
familia, puede no serlo para otra
En ningún caso INFLUIR sobre la decisión de la pareja en relación al
embarazo.
 Diagnóstico Pre-natal
Factores de riesgo específicos:
1- Hijo anterior con defecto estructural o anomalía
cromosómica
2- Aborto o mortinato previo
3- Anomalía estructural en padre o madre
4- Translocación balanceada en madre o padre
5- Enfermedades hereditarias: Duchenne,
mucoviscidosis
6- Exposición a teratógenos: fármacos, radiaciones
7- Infecciones: rubeola por ej
8- Edad materna (ej trisomía 21)
Las técnicas de Dx pre-natal más usadas:

No invasivas: -sangre materna (alfa feto proteína-

defectos tubo neural)
-ecografía

Invasivas: vellosidades coriónicas, amniocentesis, sangre

fetal
 Vellosidades Coriónicas

•Semana de gestación 10-12, detecta anomalías

cromosómicas, patología molecular.
•Aspiración de vellosidades coriónicas
•Se deben establecer 2-3 cultivos de distintos pedazos
de la muestra
•Una célula anormal en cultivo, usualmente artefacto o
mosaicismo confinado a placenta
•Dos o más cél anormales= dudas
•Dos o más cél anormales en dos o más cultivos=
mosaicismo verdadero
•Repetir toma de muestra o hacer sangre fetal
 ……//Vellosidades coriónicas

•Examen directo y cultivo: el citotrofoblasto tiene activ

mitótica: resultados preliminares en 24h
•Cultivo requiere 8-14 días para dar resultados
•Riesgo de aborto: 1%
Indice mitótico obtenido de preparación directa de
vellosidades coriónicas
 A

Metafases obtenidas a
partir de preparación
directa que muestran:
A- Cariotipo femenino
normal, bandeo G
B- Trisomía 18

B
 Amniocentesis

Método más común, alrededor de 16 semanas de

gestación
10-20 ml de líquido amniótico
Cultivos de 8-14 días
Resultado previo de dx con células de amniocitos
usando FISH
Abortos: 0-5-1% casos
Metafase a partir de líquido amniótico. Feto masculino
(GTG)
Sangre fetal
Riesgo de complicaciones obstétricas si la muestra
no es bien tomada.
Permite dilucidar resultados “confusos” de otras
técnicas
Se usa cuando la paciente es referida tarde durante
el embarazo al laboratorio
Se sospecha de anomalía por ecografía
 Criterios de evaluación:
-Para Dx prenatal, mínimo 25 de prep directa, con bandeo y 3 clones distintos
de cultivos (mínimo 10-20 metafases)