ENFERMEDADES GENETICAS

MC EDISON SUAREZ

medico anatomo patologo

TRANSTORNOS GENETICOS
 Frecuencia de 670 en 1000.
 Trastornos genéticos clásicos pero varios tipos de
cáncer y de enfermedades cardiovasculares tienen
componentes genéticos mayores.
 La aterosclerosis y la hipertensión derivan de
interacciones de los genes y el ambiente.
 La mayoría de los cánceres se deben a una
acumulación de mutaciones en las células
somáticas.
 El 50 % de los abortos espontáneos durante los
primeros meses de gestación tienen una anomalía
cromosómica demostrable.
TRANSTORNOS GENETICOS
 A raíz de la decodificación del genoma humano
apareció la GENOMICA que es el estudio de todo el
genoma de un individuo y sus interacciones.
 La genética en cambio estudia solo los efectos
fenotípicos de uno o varios genes.
 La PROTEOMICA se ocupa de la determinación de
todas las proteínas expresadas en una célula o tejido.
 Para el análisis simultaneo de los patrones de
expresión de miles de genes y proteínas se desarrolló
una nueva disciplina llamada BIOINFORMATICA que
incluye a biólogos, científicos informáticos, físicos y
matemáticos.
TRANSTORNOS GENETICOS
• Enfermedades hereditarias: derivan de uno de los padres y se
transmiten en la línea germinal durante generaciones, por lo tanto
son familiares.
• Congénito significa: nacido con.
• Algunas enfermedades congénitas no son genéticas.
• No todas las enfermedades genéticas son congénitas.
MUTACION

• Cambio permanente en el ADN.

• Mutaciones del genoma: perdida o ganancia de cromosomas enteros
(monosomias o trisomias).
• Mutaciones de un cromosoma: reordenamiento del material genético dando
lugar a cambios estructurales visibles en el cromosoma.
• Mutaciones génicas submicroscópicas: deleciones completas o parciales de
un gen o sustitución de una única base de un nucleótido.
ENFERMEDADES GENETICAS: son todas aquellas
desviaciones del estado de salud en las que intervienen en
mayor o menor medida, anomalías de la constitución
genética.

 DISMORFOLOGIA: estudio del desarrollo físico anormal.

Clasificación de los defectos congénitos:

Más común es según sistemas orgánicos o región corporal
(craneofacial, extremidad y corazón)
MALFORMACION CONGENITA: defectos intrínsecos en la
morfogénesis (detención, retardo o dirección errónea del
desarrollo) que llevan a anormalidades en la estructura de una
única región anatómica, de todo un órgano, o varios órganos
(ejm: cardiopatías congénitas aisladas, labio leporino)

Congénito hace referencia a la presencia de dicha

característica al momento del nacimiento.

Las malformaciones pueden ser mayores o menores, de

acuerdo a si comprometen o no la función del órgano y la
salud del paciente. En caso de MF múltiples ( 3 o más) se
habla de un SÍNDROME MALFORMATIVO ( Sd. Down,
Sd. Alcohólico fetal)
SECUENCIA: ( antes denominada anomalía)
defecto primario junto con sus alteraciones estructurales
secundarias ( secuencia de Pierre Robin, un defecto primario
en el desarrollo mandibular que produce una mandíbula
pequeña, glosoptosis y fisura palatina)( Secuencia de
fenotipo de Potter u oligohidramnios)

Etiología Patogénesis Fenotipo

- Agenesia renal bilateral - Compresión fetal

- Riñones poliquísticos, tipo1 OLIGOHIDRAMNIOS - inmovilidad
- Obstrucción uretral - deform. Faciales

- Filtración crónica del LA de extrem. ( pie

zambo)
- presentación de

nalgas
- def. de crecimto.

- hipopl. Pulm.
DISPLASIA: defecto primario que implica la organización
anormal de células en el tejido ( hemangioma).

SINDROME: cuadro de malformaciones primarias múltiples

causadas por una única etiología.

DEFORMACION: alteración de la forma o de la posición de

una parte del cuerpo normalmente formada, causada por
fuerzas mecánicas, generalmente ocurre en período fetal; una
alteración secundaria puede ser extrínseca ( oligohidramnios) o
intrínseca ( distrofía miotónica congénita)
DEHISCENCIA: defecto morfológico de un órgano, parte de
él o de una región más amplia del cuerpo provocada por la
desorganización extrínseca, o interferencia con un proceso de
desarrollo originalmente normal; una malformación
secundaria ( defecto secundaria de una Extremidad causado
por un episodio vascular)

Las malformaciones y las displasias son episodios primarios

en la embriogénesis e histogénesis. Las dehiscencia y
deformaciones son secundarios.
Para valorar a un niño con malformaciones congénitas
evaluar si el defecto es aislado, o no, o si forma parte de un
sindrome.
CROMOSOMAS: estructura filiforme formada por cromatina;
los genes se distribuyen a lo largo de los cromosomas.

 GENES: unidad básica de la herencia y unidad

transcripcional, están contenidos en los cromosomas y están
formados por secuencias de ADN que codifica ARN-
proteína.

 CARIOTIPO: presentación ordenada de los cromosomas

según:
Tamaño ( longitud)
Posición del centrómero: Metacéntrico
Acrocéntrico
Submetacéntrico

 
ANOMALIAS CROMOSOMICAS: se caracterizan por la
deficiencia o exceso del material cromosómico (aneuploidía).

-Sobra un cromosoma autosómico completo: TRISOMIA

-Sobra un cromosoma sexual completo: XXY o S.Klinefelter.
- Falta un par cromosómico: MONOSOMIA ( las
monosomías autosómicas nunca llegan a término)
Monosomía del cr.X: Sme. De Turner

POLIPLOIDIAS: presencia de serie completa de cr.

adicionales. La mayoría son letales.

- triploidías ( 69 cr. por célula, 69 XXX)

- tetraploidía ( 92 cr. X por célula, 92 XXXX)
 Manifestaciones Sd. Klinefelter
 Talla elevada
 Mayor acumulación de grasa subcutánea
 Dismorfia facial discreta
 Alteraciones dentarias
 En ocasiones criptorquidia, micropene,
escroto hipoplásico o malformaciones en los
genitales.
 Esterilidad por azoospermia.
 Ginecomastia uni o bilateral
 Vello pubiano disminuido
 Gonadotrofinas elevadas en la pubertad
 Disminución de la libido
 Retraso en el área del lenguaje, lectura y
comprensión
 Lentitud, apatía.
 Trastornos emocionales, ansiedad, depresión.
 Falta de autoestima.
Síndrome de Turner
Características principales de las anomalías
cromosómicas:

- generalmente hay MF congénitas múltiples, trastornos en la

diferenciación sexual, del crecimiento, desarrollo y retardo
mental ( ausente en anomalías de cr. sexuales)

- la ocurrencia es producto generalmente de errores

accidentales ( falta de separación de un par cromosómico o
rotura cromosómica); en la producción de los gametos de los
progenitores ( constitución cromosómica normal).
Ocasionalmente el defecto ocurre en las divisiones
posteriores a la concepción generando mosaicismos.

- el RR ( riesgo de recurrencia) en una familia está

correlacionado con la edad de la madre.
-No son heredadas, está dada por la ocasional ocurrencia de
translocaciones cromosómicas balanceadas en individuos
normales. Siempre que no exista exceso o déficit de material
cromosómico, el individuo no presenta alteraciones clínicas.
La translocación presente en las células germinales puede
determinar una constitución cromosómica desequilibrada en
el gameto y el producto ( probabilidad 5- 15% transmisión a
hijos siguientes)

- Si la anomalía es solo numérica ( trisomía, monosomía) la

constitución cromosómica de los padres es normal y no hay
riesgo de recurrencia aumentado.
Si la anomalía es estructural ( translocación, deleción) se
debe descartar una translocación balanceada en alguno de los
padres.
HERENCIA MENDELIANA

1° LEY DE MENDEL: LEY DE LA SEGREGACION: el gen

es suceptible de separarse en el híbrido para entrar a gametos
diferentes y distribuírse en la descendencia ( comportamiento
de 1 par de genes alelos).
A esta ley se le llama también Ley de la uniformidad de los
híbridos de la primera generación (F1). , y dice que cuando se
cruzan dos variedades individuos de raza pura ambos
(homocigotos) para un determinado carácter, todos los
híbridos de la primera generación son iguales.
1ra ley de Mendel
 2° LEY DE MENDEL: LEY DE LA DISTRIBUCION
INDEPENDIENTE: los genes que están en cromosomas
diferentes se distribuyen en forma independiente durante
la meiosis.
 La característica del otro progenitor (característica
recesiva) es latente y se manifestará en la siguiente
generación resultante de cruzar a los híbridos entre sí.
Tres cuartos muestran la característica dominante y un
cuarto la característica recesiva.
 3° LEY DE MENDEL:
 Se conoce esta ley como la de la herencia independiente de
caracteres, y hace referencia al caso de que se contemplen
dos caracteres distintos. Cada uno de ellos se transmite
siguiendo las leyes anteriores con independencia de la
presencia del otro carácter.
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE:

- un miembro del par génico mutado para expresar la

enfermedad ( gen dominante)
- transmisión a descendencia 50%, sin saltos generacionales
- afecta de igual manera a hombres y mujeres
- transmisión vertical, padre-hijo del gen patológico
- heterocigoto afectado transmite el rasgo a la ½ de hijos o
hijas
- afecta proteínas estructurales
- RR: 50%

Ej: Acondroplasia, Distrofia Miotónica, Sme. de Marfan, Enf.

de Huntington, Neurofibromatosis.
HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA:

- enfermedad manifiesta: ambos miembros del par génico

afectados ( genes recesivos).Homocigotas para gen recesivo.
- portadores sanos: tiene un gen recesivo del par de genes.
- enfermedades recesivas: cuando ambos miembros de una
pareja son portadores del mismo gen recesivo.
- afecta proteínas enzimáticas
- 25% se transmite a la descendencia
- afecta igual a hombres y mujeres
- aparece entre hermanos, afecta cosanguineidad
- RR: 25%
- RR: 50% en homocigoto + heterocigoto

Ej: F. Quística, Talasemia, Fenilcetonuria, Hiperplasia

suprarrenal congénita, Sordera congénita, Galactosemia,
Poliquistosis renal infantil.
HERENCIA MULTIFACTORIAL:

La mayoría de los defectos congénitos tienen una etiología

compleja en la que interactúan factores constitucionales
(genes) y factores medioambientales pre y postnatales.
Los trastornos multifactoriales suelen presentar agregación
familiar ( familias en las que ya existe un caso).
RR en hermanos subsiguientes a un niño afectado varía entre
1-10 % de acuerdo a la historia familiar, severidad clínica y
sexo del paciente.
Trastornos Multifactoriales que producen:

* MF congénitas aisladas: - def. en tubo neural

- cardiopatías congénitas
- disloc. cgta. de cadera
- estenosis pilórica
- hidrocefalia

* Enf. Comunes: DBT, HTA, AR,

arteriosclerosis coronaria
epilepsia ideopática, neoplasias,

enf. Maníaco depresiva.

CONSEJO GENETICO
PREREQUISITO: establecimiento de diagnóstico específico
del niño afectado incluyendo su etiología.

Categorización etiológica: s/ RR ( probabilidad del defecto en

cada hijo futuro)

- trastorno cromosómico numérico: RR mínimamente elevado

sobre riesgo por edad materna; menor igual 1%

- trastorno cromosómico estructural de novo ( padres con

cromosomas normales): RR no está aumentado con respecto
al riesgo por edad materna.

- t. Cromosómico estructural derivado de rearreglo

cromosómico balanceado en 1 de los padres: RR: 5- 15%
- t. Autosómico recesivo: RR: 25%

-t. Autosómico dominante y 1 progenitor afectado: RR: 50%

- t. A. Dominante y ningún progenitor afectado: mutación

fresca: RR nulo

- t. Ligado al cr. X recesivo, determinar si la mdre es o no

portadora, si lo es: RR: 50% para el hijo varón, nulo para hija
mujer; si no es portadora es una mutación fresca RR: nulo.

- t. Multifactorial: RR: viene de datos empíricos por estudios

epidemiológicos y familiares del defecto en cuestión. RR: 2-
10%.

- t. Teratogénico: RR: dependerá se el próximo embarazo está

o no expuesto al mismo agente causal.
OBJETIVO DEL C. GENETICO:

* proveer a la pareja información sobre Rgo. de ocurrencia o

RR de un defecto genético en su descendencia.
* darles apoyo necesario para que tomen desiciones
reproductivas autonómicas.
* comunicarles opciones reproductivas: abstenerse en tener
hijos, tenerlos y correr riesgos, fertilización asistida o
practicar diagnóstico prenatal.
INDICACIONES DE ESTUDIO GENETICO
PRENATAL:

1) Edad materna avanzada ( > 35 años)

2) Hijo previo con anomalía cromosómica de novo
3) Anomalías cromosómicas estructurales en algunos de los
padres.
4) antecedentes familiares de algún defecto de causa génica
diagnosticable por métodos bqcos. o por análisis de ADN.
5) historia familiar de un defecto que no tiene diagnóstico
prenatal posible pero es ligado al X recesivo.
6) defecto de cierre del tubo neural.
DEFECTO EN CIERRE DEL TUBO NEURAL
( DTN)

Defecto en el cierre o posterior reabertura del tubo neural.

Cierre: cuarta semana de gestación
Prevalencia neonatal 1- 3/1000

* Espina bífida: más común, protrusión del tejido espinal por la

columna vertbral ( suele incluir meninges, médula espinal y raíces
nerviosas). Las lesiones pueden ser abiertas o cerradas.
75% hidrocefalia acompañante que puede causar retraso mental.
Parálisis o debilidad muscular, pérdida del control de esfínteres y pies
zambos. Sobreviven: 10 años.

* Anencefalia: ausencia parcial o completa de la bóveda craneal y de

los hemisferios cerebrales. No sobreviven más de horas o días.
* Encefalocele: protrusión del cerebro en un saco cerrado. Raro su
compatibilidad con la vida.

DTN se originan por combinación de factores genéticos y

ambientales.
RR en hermanos : 5% cuando hay afectado un hermano
10% cuando están afectados dos hermanos

DIAGNOSTICO PRENATAL: aumento de AFP en suero materno o

líquido amniótico.

PREVENCION: el 50% puede evitarse mediante la administración

periconceptiva de ácido fólico y complejos polivitamínicos en la
dieta
Todas las mujeres que hayan tenido un hijo anterior con un DTN
deben tomar 4 mg/ día de ácido fólico si planean embarazarse.

Todas las mujeres en edad fértil deben tomar 0,4 mg/ día de ácido
fólico durante sus años reproductivos.