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antineoplásicos
Interacción del
antagonista UCM-21195
con un modelo 3D del
receptor serotoninérgico
5-HT4.
Clasificación de fármacos antineoplásicos
• 6 principales grupos (clase L01 según criterios ATC).
Complejos de coordinación platinados
Complejos de coordinación platinados
YHN NHY
Pt
X X
Targets no DNA
• 5-10% Unión a DNA
• 75-85% Unión a proteínas
• Membrana celular:
– Fosfolípidos
– Fosfatidilserina
• Citoplasma:
– Microfilamentos del citoesqueleto
– Péptidos con tioles (SH-)
– Glutation (GSH) y metalotioneinas
• Otros:
– Receptores
– Proteínas con cisteína y metionina
– Atomos de N de residuos de histidina
RESISTENCIA Y TOXICIDAD
Cisplatino
• Formación de aductos con DNA
• Activación de molécula mediante hidrólisis
• Principales targets: N7 de guanina y adenina
Mecanismos de muerte celular: necrosis y
apoptosis
Oxaliplatino
• Volumen estérico de ciclohexano
– Impide puente de replicación (síntesis de DNA mas lejos de los aductos)
– Evita reconocimiento por enzimas reparadoras
• Número menor de aductos de oxaliplatino para alcanzar la citotoxicidad de
cisplatino o carboplatino
• Carencia de resistencia cruzada con cisplatino y carboplatino
Carboplatino
• Hidrólisis mas lenta debido al débil grupo saliente
• Posee menor nefrotoxicidad debido a sus ligandos dicarboxilatos que
facilitan su excreción.
Diferencias en la formación de aductos entre
compuestos platinados
Agentes antimicrotúbulos
Taxanos
Docetaxel Paclitaxel
Microtúbulos: targets de taxanos
Microtúbulos
Centrosoma
Tubulina
– Dominio N-terminal:
plegamiento Rossman y 205
residuos.
– Dominio intermedio: residuos
201-381.
– Dominio C-terminal: asociado a
la unión de MAPs
Modelo de tampon de tubulina GTP
Mecanismo de acción de taxanos
• Target celular: N-terminal del aa 31 de la β-tubulina
• Estabiliza el microtúbulo e inhibe la depolimerización requerida para la
mitosis y proliferación celular.
• La célula queda estancada en fase G2M
• Bloqueo del paso metafase anafase
GDP
GDP
Lazo M Taxano
SAR taxanos
• OH-1 no es esencial, puede removerse, epimerizarse o esterificarse.
• Anillo oxetano-2 es esencial para actividad
• Sustituyentes acilos en 3, 4 y 8 son esenciales.
• Remover OH-5 disminuye levemente la actividad
• Un OH libre en 6 es requerido. Al esterificarse produce profarmacos solubles.
• El fenilo-7 es requerido
• Reducción de carbonilo-10 mejora levemente la actividad
Diferencias entre taxanos
• Docetaxel posee mayor afinidad a β-tubulina
• Efecto antiangiogénico de docetaxel es 4 veces mayor a paclitaxel
• Docetaxel actúa preferentemente en fase S, parcialmente en G1.
• Paclitaxel ataca prefentemente en fase G2 y M
Epotilonas
• Originados de bacterias (Sorangium celulosum) por fermentación en
grandes cantidades
• Poseen un estrecho espectro antifúngico (sólo Mucor hiemalis)
• Poseen mayor solubilidad acuosa
• Peores sustratos para la glicoproteína P
• Limitación: labilidad metabólica (hidrólisis de lactona)
Ixabepilona
Similitud estructural con taxanos
Paclitaxel
Ixabepilona
Alcaloides de la Vinca
• Descubiertos de la familia Catharanthus
• Savia de la especie C. roseus se identificaron: vincristina y vinblastina.
• Derivados semisintéticos: vindesina, vinorelbina y vinflunina.
Catharanthus roseus
Mecanismo de acción
Se unen tanto a tubulina no polimerizada como a microtúbulos y sus acciones son dependientes de la
concentración:
• Concentraciones muy altas inducen a la tubulina a formar polímeros espirales
• A concentraciones relativamente altas causan la despolimerización de los microtúbulos y deshacen el
huso mitótico, bloqueando las células en mitosis
• A concentraciones más bajas, los alcaloides de la vinca suprimen la dinámica de los microtúbulos sin
despolimerizar el huso mitótico, aunque aún son capaces de bloquear las células en mitosis e inducir
apoptosis
Relación estructura-actividad
Bridging region
B N aumentan actividad
F Transporte a membrana
G Tolera modificaciones
Inhibidores de la Ribonucleotido Reductasa
(RNR)
• Importante en la sintesis de 2-deoxiribonucleotidos, precursores
inmediatos del DNA.
• Implica cambio de un OH por un H
Hidroxiurea
• Sintetizada por químicos alemanes en la década del 50.
• Radiosensibilizador
• Reprime el radical tirosilo del sitio activo de la RNR, inactivando la enzima
Gemcitabina (difluordeoxicitidina)
• Profármaco nucleosídico que inhibe la DNA polimerasa, pero también
posee leve acción en RNR.
Inhibidores de la timidilato sintetasa
• Cataliza la conversión de deoxiuridina monofosfato a timidilato en una
metilación reductora.
• Leve cambio, pero aporta lipoficidad para discriminar otras bases de
uracilo.
Ciclo de la timidilato sintetasa
5-Fluoruracilo (5-FU)
• Dsarrollado en la década de 1950 al observar que hepatomas en ratas
utilizaban uracilo a una tasa mas alta que los tejidos normales.
• Profármaco que entra por transporte facilitado
Capecitabina
• Creada debido al la gran toxicidad gastrointestinal de 5-FU.
• Activada por una cascada de 3 enzimas
• Posee una alta lipoficidad debido a su grupo pentiloxilcarbonil.
• El último paso enzimático se produce 10 veces mas rápido en celulas
tumorales que en células normales.
Mecanismo de acción de capecitabina
Inhibidores de la fosforribosilpirofosfato
(PRPP) amidotransferasa
• Produce un desplazamiento nucleofílico de un pirofosfato del
fosforribosilpirofosfato (PRPP) por una molécula de amoniaco, generado
por hidrólisis de glutamina a acido glutámico.
• Es el primer paso irreversible de la síntesis de novo de purinas
Tiopurinas y compuestos relacionados
• Deben metabolizarse por la hipoxantina guanina fosforribosil
transferasa(HGPRT)
Azatioprina
Inhibidores de la glicinamida ribonucleótido formil
transferasa (GARFT)
• Cataliza el tercer paso bioquímico, la transformación de glicinamida
ribonucleótido (GAR) a su formil derivado (FGAR) usando 10-formil-THF
como donante de formilo.
Nucleósidos
• Activados a sus trifosfatos por fosforilación catalizada por kinasas.
• Luego se incorporan al DNA afectando su replicación e impidiendo la
reparación.
• También inhiben a la DNA y RNA polimerasas
L-Asparraginasa
• Rol fisiológico: hidrólisis de L-asparragina a acido aspártico y amonio.
• Los tejidos normales pueden sintetizar L-asparragina en cantidades
suficientes para la síntesis de proteínas, pero algunos tumores linfoides la
toman del plasma.
• Su administración produce hidrólisis de L-asparragina circulante y
previene la captación de ésta por el tumor, lo que conlleva a interrumpir
la síntesis proteica.
Antibióticos antitumorales
Antibióticos antitumorales
• Sustancias producidas por microorganismos con actividad antitumoral al
interaccionar con DNA.
• Atracción entre nucleófilos y electrófilos se rige por dos interacciones relacionadas pero
independientes:
– Atracción electrostática entre cargas positivas y negativas (control electrostática)
– Solapamiento de orbitales
• Consecuencias de la alquilación:
– Evita replicación y transcripción
– Fragmentación de DNA por rx hidrolíticas
– Alteración de puentes de hidrógeno (mal apareamiento )
Tipos de agentes alquilantes
• Monofuncionales
• Bifuncionales
• Trifuncionales
Mostazas Nitrogenadas
• El N es capaz de desplazar un ión cloruro intramolecular para formar el ión
aziridium, altamente electrofílico.
• Se produce entrecruzamniento entre bases de DNA diferentes.
• Son bifuncionales (poseen dos sitios electrofílicos)
• Hay pruebas de que la inhibición de la replicación del
ADN causado por entrecruzamientos de ADN da lugar a la terminación de
la transcripción.
Reacciones de alquilación
Fragmentación del DNA
Clorambucilo
• Sintetizado por Everett y colegas en 1953.
• Al poseer un carboxilo, el efecto EN es fuerte; por ende disminuye la
nucleoficidad del N.
• Activado por β-hidroxilación
Bendamustina
• Descubierta en el este germano en 1960, pero sus estudios comenzaron a
realizarse recién en 1990.
• El benceno es reemplazado por un bencimidazol.
• El grupo carboxílico aumenta solubilidad.
Melfalán
• Contiene una L-fenilalanina (postulado para melanomas en donde la
melanina es un producto de la metabolización de L-fenilalanina).
• Función de cadena lateral: facilitar absorción por el sistema sodio
dependiente ASC (Ala, Cys, Ser).
Estramustina
• Se diseñó como profarmaco debido al grupo atrayente carbonilo.
• Se esperaba: alquilación y actividad en R.estrogénico.
• Estudios demostraron que su acción radica en interacción con
microtúbulos (desmontaje).
• Importante en Ca de próstata debido que existen proteínas de unión a
estramustina (EMBP).
Ciclofosfamida
• Hipótesis de su creación:
algunas células tumorales
poseen altas [fosforamidas].
(RECHAZADA).
• Enlace P=O impide formación
de ión aziridium
• La activación se hace por
CYP450 y por deshidrogenasa
alcohólica hepática. (Tox
hepática)
Ifosfamida
• Metabolismo más lento debido a impedimento estérico de C-4 (por eso
las dosis de ifosfamida son mayores para alcanzar mismo efecto que con
ciclofosfamida).
• C-4 permite formación de metabolitos inactivos
Aziridinas (etileniminas)
• Grupo farmacológico con aziridium incluido.
• Poseen grupos atrayentes para así aumentar pka y por ende aumentar
electroficidad.
• Son necesarios 2 aziridium como mínimo
Metanosulfonatos (Busulfan)
• Metanosulfonatos son buenos agentes salientes.
• Actividad óptima: puente de 4 átomos de C
Nitrosoureas
• Poseen un grupo nitroso que labiliza en enlace C-N, esto genera una sal de
diazonio.
• 2 mecanismos: alquilación y carbomoilación (inhibición de reparación de
DNA)
• Atraviesan la BHE por su alta lipoficidad
Triazenos (dacarbazina)
• Actividad citotóxica: metildiazonio generado por metabolismo.
• Metabolismo: demetilación oxidativa
• Fotodegradativa
Temozolomida
• Dg específico: astrocitoma anaplásico
• No sufre bioactivación hepática (favorable para diferentes tipos de
metabolizadores)
Metilhidrazinas (Procarbazina)
• Se sintetizaron pensando en su acción iMAO, pero en los estudios de
carcinogénesis se demostró su actividad antitumoral.
Inhibidores de tirosina kinasa
Proteinas Tirosin kinasa
• Desordenes comunicacionales son mecanismos importantes en patogenia
tumoral.
• PTKs regulan la actividad biológica de proteínas por fosforilación de aa
con ATP induciendo cambios conformacionales, de inactiva a activa
proteína.
• Existen 3 tipos:
– Tirosina kinasa (TK): fosforilan el OH fenólico de Tyr
– Serina treonina kinasas: fosforilan OH de ambos aa
– Histidina kinasas (HK): fosforilan el N del His
• Fosforilación de proteínas es un mecanismo de transducción implicado en
transporte, proliferación celular, diferenciación y respuestas hormonales.
• Pueden ser citoplasmáticas o transversas en membrana (receptor protein
kinases, RPTKs).
• CA aumento de PTKs y mensajeros asociados
Principales cascadas de señales relacionadas
con kinasas
Inhibidores de PTKs usados en la clínica
Tipo Objetivo Agente
VGFR Bevacizumab
• Inhibidor de angiogénesis:
– Inhibe producción de citokinas angiogénicas (factor de crecimiento fibrobástico básico,
bFGF) y VEGF.
• Efecto antineoplásico:
– inhibe producción de TNK-α (factor de crecimiento y supervivencia de células del
mieloma).
– Aumenta expresión de NK
– Aumenta eliminación de citokinas del microambiente de la médula ósea (IL-6, IL-1b,
IL.10), éstas modulan el crecimiento de las celulas del mieloma.
Talidomida
Lenalidomida
Diferencias entre talidomida y lenalidomida
• Lenalidomida es 10-6000 veces mas potente en inhibir citokinas proinflamatorias.
• Lenalidomida es 300 veces más potente en inhibir proliferación celular.
• Talidomida es 10 veces mas potente en efecto antiangiogénico
Retinoides
• Vitamina A y análogos (retinoides) tienen importancia en diferenciacion y
crecimiento celular y la pérdida de función retinoide se acopla a
carcinogénesis.
Actividad antineoplásica
• Unión al receptor clásico de ácido retinoico (RAR) y al receptor X no
clasico de retinoides (RXR).
• Todos los TRANS activan RAR y los CIS a ambos.
• RAR puede heterodimerizar con RXR, dps se unen a DNA (elementos de
respuesta al acido retinoico, RARE).
• Si no existe ligando, el complejo induce represión de genes. Con el
ligando, se inducen cambios conformacionales lo que induce transcripción
de genes.
Retinoides y leucemia promielocítica (APL)
• APL proviene de una translocación que produce una proteína quimérica
entre RAR-α y PML (proteína de leucemia promielocitica).