Depresin - Biologa de los Trastornos Afectivos

INTRODUCCIN
Se acepta que la etiopatogenia de los trastornos afectivos (depresin-mana), como
la de otros trastornos psiquitricos, debe ser multifactorial, existiendo factores
genticos/biolgicos y tambin psicosociales (personalidad, acontecimientos vitales,
soporte social...). As, podramos hablar de unos factores predisponentes, otros
precipitantes y otros ms mantenedores del trastorno depresivo, que habr que
tener en cuenta en la exploracin y en el momento de planificar el tratamiento.
Segn nos refiramos a una depresin reactiva, una distimia, un trastorno depresivo
mayor o una melancola, el peso se decantar hacia uno u otro de los factores
etiolgicos.
As, en la depresin mayor melanclica, que se considera un trastorno
eminentemente "endgeno" y que es el que presenta una clnica de mayor
gravedad, se piensa que la influencia de factores gentico-biolgicos es
determinante en su inicio y evolucin.
Ya Hipcrates reconoce en su Corpus hippocraticum un tipus melancholicus
inclinado a padecer melancola, de especial incidencia en primavera y otoo, y cuya
causa relaciona con una patologa de los humores bsicos y concretamente con un
exceso o alteracin de la bilis negra (Lewis, 1967).
Desde entonces las descripciones clnicas y clasificaciones han ido perfilando mejor
la clnica de los trastornos afectivos, pero no ha sido hasta hace pocas dcadas, en
que el inicio de los primeros tratamientos antidepresivos eficaces, en los aos
cincuenta, propicia las primeras teoras biolgicas de la depresin, favorecidas por
las progresivas anomalas biolgicas detectadas en las depresiones endgenas
(tabla I).

PRIMERAS HIPTESIS BIOLGICAS DE LA DEPRESIN

La bioqumica es uno de los campos ms fructferos en el estudio de la biologa de la
depresin, aunque los hallazgos no permitan ser concluyentes.
Desde que se sientan las primeras bases del conocimiento funcional del sistema
nervioso central, surgen las primeras hiptesis biolgicas de la fisiopatologa de los
trastornos afectivos y de los posibles mecanismos de accin de los frmacos
antidepresivos.
Las

primeras

hiptesis

biolgicas

valorables

fueron

la

de

la

deficiencia

catecolamnica (Schildkraut, 1965; Bunney y Davis, 1965) y la hiptesis de la

deficiencia indolamnica (Coppen, 1967; Lapin y Oxenkrug, 1969).
La hiptesis de deficiencia catecolamnica se basaba en la observacin de que
muchos frmacos con efecto estimulante-antidepresivo (DOPA, anfetaminas,
salbutamol,
noradrenalina

antidepresivos
(NA)

tricclicos...)

aumentaban

tenan
la

un

efecto

concentracin

activador

sinptica

de

de

la

este

neurotransmisor, mientras que otras sustancias que producan deplecin de NA

(reserpina, alfametildopa, propranolol, alfametilparatirosina) producan sntomas
depression-like.
Esta hiptesis postulaba, en sntesis, que la depresin sera el resultado de un dficit
central de NA, y que la mana podra deberse a un exceso cerebral de este
neurotransmisor.
La hiptesis indolamnica refera que el dficit cerebral de serotonina (5-HT) era
responsable de la enfermedad depresiva, basndose en el hallazgo de que la
utilizacin como antihipertensivo de la reserpina, alcaloide que vaca los depsitos
intraneuronales de 5-HT, provocaba depresin en un porcentaje elevado de
pacientes hipertensos (Goodwin y Bunney, 1971); por otro lado, frmacos que
aumentaban la 5-HT sinptica, como la 5-hidroxitriptamina (5-HTP), el l-triptfano
(TRP) o algunos antidepresivos tricclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) mejoraban la sintomatologa depresiva.
Adems, existe la evidencia de que la mayora de medicacin antidepresiva y
tambin la terapia electroconvulsiva tienen un profundo efecto en el sistema
neurotransmisor catecolamnico e indolamnico (Murphy et al, 1978; Carlsson y
Linqdvinst, 1978; Charney et al, 1981).
De las observaciones sealadas no era ilgico concluir las hiptesis referidas; sin
embargo, estas hiptesis no explicaban la falta de eficacia inmediata de los
tratamientos antidepresivos, a pesar de los rpidos efectos de diversos
antidepresivos para aumentar las concentraciones sinpticas de 5-HT y de NA.
Adems, sustancias que de forma similar afectan presinpticamente a la funcin
monoaminrgica, caso de la anfetamina y la cocana, no son antidepresivos
eficaces.
Por otro lado, la deficiencia de NA o de 5-HT, o bien de los metabolitos en lquido
cefalorraqudeo (LCR), sangre u orina, no han sido consistentemente demostradas
en los pacientes depresivos. (Charney et al, 1981), a pesar de los esfuerzos
desarrollados por mltiples investigaciones en refrendar estas hiptesis.

Los importantes trabajos iniciales de M. Asberg (1976) que muestran una

disminucin clara del metabolito primario de la 5-HT, el 5-hidroxiindolactico (5HIAA) en LCR de un grupo de pacientes depresivos con mayor riesgo suicida o con
conducta impulsiva, no son confirmados por otros estudios (Koslow et al, 1983;
Gerner et al, 1984), y por otro lado tambin se ha observado una disminucin del 5HIAA en otros diagnsticos no afectivos (Asberg et al, 1987; Roy et al, 1990).
Actualmente sabemos que no es posible que una hiptesis tan simplista, como es la
de la carencia nica de uno u otro neurotransmisor, pueda explicar la etiopatogenia
de los trastornos afectivos ms endgenos.
El avance de estos ltimos aos en el conocimiento de la compleja regulacin de la
sntesis de los neurotransmisores y de su liberacin a nivel sinptico, los datos
ofrecidos por las determinaciones de los receptores pre y postsinpticos y las
interacciones de estos receptores con los sistemas de segundos y terceros
mensajeros, as como las relaciones de los diferentes neurotransmisores entre s y
con otras sustancias, entre otros hallazgos, obligan a modificar estas hiptesis
biolgicas primarias sobre la fisiopatologa de los trastornos afectivos.
A pesar de que varios neurotransmisores (5-HT, NA, dopamina, GABA, acetilcolina)
y neuropptidos (somatostatina, vasopresina, colecistocinina, opioides endgenos y
corticoliberina) se relacionan actualmente de una forma directa o indirectamente en
la patogenia de los trastornos afectivos, las sustancias que siguen estando ms
implicadas en investigaciones recientes continan siendo los neurotransmisores
noradrenrgicos, y sobre todo la 5-HT, aunque el modelo basado en la carencia de
una u otra sustancia ha ido cediendo terreno a teoras basadas en el desequilibrio
entre los sistemas de neurotransmisin y sobre todo en la desregulacin de los
receptores donde actan y que regulan la actividad de dichos neurotransmisores.

NUEVAS LINEAS DE INVESTIGACIN EN LA ETIOPATOGENIA DE

LOS TRASTORNOS AFECTIVOS
Disponemos en la actualidad de datos que indican que las alteraciones del sistema
neurotransmisor pueden ocurrir por cambios en el nmero o sensibilidad de los
receptores pre y postsinpticos en el sistema nervioso central, sin una alteracin en

la cantidad del neurotransmisor mismo. Las hiptesis basadas en la "deficiencia" de

neurotransmisores han sido pues modificadas y se proponen nuevas hiptesis que
implican al "receptor" de la accin antidepresiva.
Estas hiptesis establecen que la fisiopatologa de la depresin podra estar ms
relacionada con una anormal regulacin de la sensibilidad del receptor que con
deficiencias en el neurotransmisor, y que el retraso en la presentacin de los efectos
teraputicos del tratamiento antidepresivo estara relacionado con alteraciones
tiempo-dependientes en la sensibilidad de los receptores catecolamnicos e
indolamnicos (Charney et al, 1981).
Un similar punto de vista de "hiptesis de desregulacin" ha sido expresado tambin
por Siever y Davis (1985), que proponen que en el trastorno afectivo los
mecanismos homeostticos que controlan la funcin del neurotransmisor estaran
"desregulados" y que los agentes farmacolgicos antidepresivos efectivos retorna
ran el sistema a una regulacin normal. Los receptores para neurotransmisores
tienen como misin recibir mensajes qumicos especficos y traducirlos en las
correspondientes respuestas neuronales postsinpticas. Se cree que la superficie
externa del receptor sirve para reconocer y unirse al transmisor qumico, mientras
que la superficie interna acta como un transductor para efectuar los cambios
intracelulares. Cada receptor tiene como mnimo dos componentes, uno de
reconocimiento y otro efector, y existe un conjunto ms o menos complejo de
componentes intermedios en dependencia del tipo de receptor de que se trate.
Seran los receptores, ms que el neurotransmisor, los que van a determinar qu
transmisor ser el que acte sobre una clula dada y si la accin resultante de esta
accin ser excitatoria o inhibidora.
Los receptores han pasado de ser considerados como estructuras rgidas a serlo
como estructuras plsticas que responden bsicamente a cambios en la
homestasis del neurotransmisor.
En algunos casos el receptor est acoplado a la adenilciclasa, y la formacin de
AMPc iniciar una serie de cambios entre los que se incluyen la fosforilacin de
protenas enzimticas intracelulares o de la propia membrana; esto ofrece un

mecanismo intracelular que amplifica o implica al primer mensajero en una

secuencia de reacciones metablicas intracelulares.
Otros tipos de acciones de transduccin de los neurotransmisores son los de abrir
canales de membrana para movimientos inicos y otros movimientos moleculares,
as como la liberacin de hormonas y otros neurotransmisores o en la sntesis de
protenas.
Diferentes alteraciones relacionadas con los receptores pueden estar implicadas en
la fisiopatologa de los trastornos afectivos. Tericamente la alteracin puede
encontrarse en el nmero o en la afinidad del propio receptor por el ligando, en el
complejo receptor-efector, en el mecanismo de transduccin de la correspondiente
seal al efector, en el propio efector o en cualquiera de los procesos postsinpticos
activados por dicho efectores.
De todas las posibilidades de alteracin referidas, la del nmero de receptores ha
sido la informada con ms frecuencia, aunque tambin se han encontrado
alteraciones en su afinidad.
Los receptores son protenas cuya cantidad puede aumentar o disminuir slo por
sntesis o desgradacin; al tratarse de un proceso que consume tiempo, esto podra
ser la causa de la lenta accin teraputica de los antidepresivos.
Se ha supuesto que los antidepresivos tricclicos comunes inhiben inmediatamente
el mecanismo de recaptacin de NA y/o de 5-HT en la neurona presinptica, lo que
originara un incremento de la concentracin de neurotransmisores en los receptores
postsinpticos; en respuesta a ello la neurona postsinptica puede reducir el nmero
de receptores y presumiblemente tambin su actividad (down regulation). La
correlacin encontrada por la investigacin bsica entre la down regulation de los
receptores

postsinpticos

betaadrenrgicos

la

respuesta

clnica

los

antidepresivos es probablemente en la actualidad uno de los pocos datos que

sugiere un papel directo del sistema noradrenrgico en la depresin.
Debido a la existencia de autorreceptores inhibidores en la neurona presinptica, el
incremento en la concentracin del neurotransmisor en el espacio intersinptico
disminuir la liberacin del mismo.

Los estudios realizados sobre receptores alfa-2 en plaquetas (modelo perifrico del
sistema noradrenrgico) han mostrado resultados aparentemente contradictorios. La
activacin de los receptores alfa-2 producir una disminucin de la NA liberada. Se
ha detectado un incremento de estos receptores en pacientes depresivos frente a
controles (Garca Sevilla et al, 1981 y 1987; Siener y Uhde, 1984; Piletz et al, 1990),
si bien otros estudios no encuentran estas diferencias (Wood y Coper, 1982; Siever
et al, 1987).
Las ltimas consecuencias de estos desplazamientos del equilibio entre la
concentracin del neurotransmisor y la sensibilidad del receptor postsinptico y
presinptico an no estn claras.
A estas modificaciones del receptor, secundarias a cambios en su activacin por el
neurotransmisor correspondiente, hay que aadir otras denominadas heterostticas,
en las que la modulacin del receptor no se debe o no se acompaa de cambios en
la sntesis, liberacin o metabolismo del neurotransmisor en la porcin presinptica
de la neurona.
Estas alteraciones receptor-receptor pueden ejercerse a travs de un circuito local,
entre sinapsis adyacentes situadas en la misma dendrita, o bien a travs de un
comodulador comn, o sea con interacciones entre receptores situados en la misma
sinapsis.
Las hiptesis de la desregulacin y de la sensibilidad del receptor proponen, en
sntesis, que deficiencias funcionales en la neu-rotransmisin pueden ocurrir con un
contenido normal de neurotransmisores, y han sido planteadas frente a la falta de
estudios concluyentes para identificar una clara evidencia de las deficiencias
catecolamnicas e indolamnicas en los pacientes depresivos (Heninger et al, 1990),
y en el contexto de una continuada muestra de que estas deficiencias se hallan
implicadas en la fisiopatologa de los trastornos afectivos y en la accin teraputica a
los frmacos antidepresivos.

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Fuente:
JANO - Viernes 19 Febrero 1999. Volumen 56 - Nmero 1288 p. 57