Guin n: 04

Departamento de Farmacologa y Teraputica

Facultad de Medicina

T4.-

METABOLISMO Y ELIMINACIN DE FRMACOS

OBJETIVOS DOCENTES
- Conocer los mecanismos involucrados en el metabolismo de farmacos. Conocer las
diferentes vas metablicas.
- Conocer las repercusiones clnicas de los fenmenos de induccin e inhibicin metabolica.
- Conocer el concepto y la relevancia clinica del fenmeno de primer paso.
- Entender y saber de que dependen los distintos procesos involucrados en la eliminacion
renal de frmacos.
- Conocer las diferentes vas de eliminacin de medicamentos.
- Recirculacin enteroheptica.
- Conocer los factores que influyen el las diferentes vas de eliminacin de medicamentos.
- Aclaramiento renal de frmacos.
En la mayora de las ocasiones, la finalizacin del efecto producido por un frmaco se
debe, bien a la eliminacin de su lugar de accin (eliminacin, eliminacin renal) o bien
porque se altera su estructura y por tanto su capacidad para continuar ejerciendo su efecto (metabolismo de frmacos).

A. METABOLISMO DE FRMACOS
1.- DEFINICIN DE METABOLISMO: al conjunto de reacciones bioqumicas que producen
modificaciones sobre su estructura qumica. En trminos de metabolismo estas modificaciones
pueden producir metabolitos inactivos, metabolitos activos o productos metablicos con actividad farmacolgica distinta a la del frmaco original.
Estos cambios metablicos se producen mediante dos tipos de reacciones que frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2.
1.1.- REACCIONES DE FASE 1
Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones.) reducciones o hidrlisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del frmaco un
grupo reactivo que lo convierte en ms activo quimicamente.
Las reacciones de fase 1 ms frecuentes son las oxidaciones, que son catalizadas
por un sistema enzimtico complejo conocido como sistema de oxigenasas de funcin mixta, cuyo sistema enzimtico ms importante es el sistema del citocromo P450(CYP), del que existen quizs unas 100 isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de frmacos en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
Tambin son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolticas.
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1.2.- REACCIONES DE FASE 2

Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general, inactivan el frmaco. En
trminos tambin generales estas reacciones actan sobre el grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, aadiendo un sustituyente ms grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la
eliminacin renal o biliar.
La mayora, aunque no todas, de las reacciones de conjugacin del organismo tienen
lugar en el hgado.

2.- INDUCCIN E INHIBICIN METABLICA

Un gran nmero de frmacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la capacidad
enzimtica heptica. Los frmacos y las sustancias inductoras metablicas actan incrementando la actividad oxidasa microsomal y la actividad de los sistemas conjugantes, por mecanismos no bien conocidos.
Estos efectos, de algunos frmacos, pueden ser importantes en la clnica, al ser responsables
de interacciones farmacolgicas.

3.- METABOLISMO DE PRIMER PASO

Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hgado a partir de la
circulacin portal, lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se
administran por va oral que por cualquier otra va.

B.- ELIMINACIN DE FRMACOS

Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior. En
general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.

VAS DE ELIMINACIN:
1.- Va renal (la ms importante)
2.- Va biliar (con recirculacin enteroheptica)
3.- Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido)
4.- Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.

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1.- ELIMINACIN DE FRMACOS POR VA RENAL

1.1.- SISTEMAS DE ELIMINACIN:
1.1.1.- Filtracin glomerular
Mecanismo: Presin hidrosttica
Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas plasmticas
1.1.2.- Secrecin activa:
Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro en
el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases.
Mecanismo: Sistema de transporte activo
Consideraciones anatmicas: Flujo renal
Factores condicionantes:Depende de energa, transporte mximo,no depende de
unin a proteinas. Puede existir competencia entre frmacos con carga similar
1.2.- REABSORCIN ACTIVA
Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa
Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco.
1.3.- REABSORCIN PASIVA EN TBULO DISTAL Y EN TBULO PROXIMAL
Mecanismo: Gradiente de concentracin
Factores condicionantes: Caracteristicas fisicoqumicas del frmaco, pH de orina.
Concentracin del frmaco en sangre y orina
1.4.- MODIFICACIONES EN LA ELIMINACIN RENAL
Aumento de flujo
Modificacin del pH de la orina
Competicin en los sitemas de secrecin tubular
Insuficiencia renal: importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin.
1.5.- ACLARAMIENTO DE UN FRMACO
El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un frmaco en
la unidad de tiempo (minutos).
Concentracin de frmaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min)
Aclaramiento = Cl = ______________________________________________________
Concentracin de frmaco en plasma (mg/ml)
Si C1 > 130 ml/min existe secrecin activa del frmaco
Si C1 < 130 ml/min existe reabsorcin

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2.- ELIMINACIN BILIAR:

Algunos frmacos slo se eliminan por esta va mientras que los otros lo hacen por va renal
y en parte biliar.
2.1.- MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se
conocen 3 sistemas:
Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido glucurnico).
Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4+)
Otras molculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitlicos)
2.2.- CIRCULACIN ENTEROHEPTICA
Contribuye a aumentar la vida media de los frmacos
Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros mecanismos
Participacin de la flora intestinal

3.- ELIMINACIN POR LECHE

3.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad
3.2.- MECANISMO: Difusin pasiva
3.3.- FACTORES CONDICIONANTES:
pK del frmaco (cido o base dbil)
Concentracin en plasma y leche
pH de la leche (6-7)
Unin a proteinas de plasma y leche
3.4.- IMPORTANCIA PRCTICA:
Posibilidad de sensibilizacin del lactante
Posibilidad de ejercer efectos txicos por la inmadurez del lactante
4.- ELIMINACION POR SALIVA
4.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para monitorizar frmacos.
4.2.- MECANISMO: Difusin pasiva; pH = 5.8-7.8
4.3.- Conceptualmente es importante saber que la concentraciones salivares de frmacos
son fiel reflejo de la concentracin libre de frmaco en plama y en el LCR. Adems la
obtencin de saliva es ms facil que obtencin de plasma.
4.4.- Expecionalmente hay frmacos que se eliminan activamente a saliva y otros que producen toxicidad local.

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