Clasificacin de las alteraciones genticas

I. Arroyo Carrera
Unidad de Neonatologa. Hospital San Pedro de Alcntara. Servicio Extremeo de Salud.
Cceres

Resumen

Palabras clave

Abstract

Key words

La identificacin del genoma humano conllev enormes avances, tanto tecnolgicos como en
conocimientos, que han permitido profundizar en la investigacin de las bases genticas de la
enfermedad, tanto desde el punto de vista etiopatognico y de comprensin de sus mecanismos
de transmisin, como por el desarrollo de mtodos diagnsticos y nuevas opciones teraputicas.
Este origen gentico, no slo se ha reconocido de forma progresiva en un mayor nmero de
enfermedades infantiles, sino en mltiples enfermedades comunes del adulto.
Actualmente, la enfermedad gentica es una parte fundamental de la Medicina con implicaciones,
no slo diagnsticas y de tratamiento especfico para el individuo afecto, sino para la familia, a la
que debemos ofrecer estudio, asesoramiento y posibilidades de diagnstico prenatal.
Esta revisin con un enfoque prctico intenta actualizar los conceptos genticos, incluyendo las
enfermedades de base cromosmica, monognica y multifactorial. Se incide en la comprensin
de los mecanismos de herencia, mendelianos y no mendelianos, y el riesgo de transmisin.
El pediatra, tanto de Atencin Primaria como Especializada, debe incluir esta visin gentica en
su prctica clnica cotidiana.
Enfermedades genticas; Anomalas cromosmicas; Anomalas monognicas; Herencia
multifactorial; Patrones hereditarios.

CLASSIFICATION OF GENETIC ALTERATIONS

Identification of the human genome entailed enormous technological and knowledge advances
that have made it possible to go deeper into the investigation of the genetic bases of the disease
both from the etiopathogenic point of view and the understanding of its transmission mechanisms
as well as by the development of diagnostic methods and new therapeutic options.
This genetic origin has not only been recognized progressively in a greater number of child
diseases but also in multiple common diseases of the adult. Currently, genetic disease is a
fundamental part of Medicine with implications that are not only diagnostic and of specific
treatment for the individual involved but are also for the family who should be offered a study,
counseling and possibilities of prenatal diagnosis.
This review, with a practical approach, attempts to update the genetic concepts, including
diseases having chromosomic, monogenic and multifactorial bases. Understanding the
Mendelian and non-Mendelian inheritance mechanisms and the risk of transmission is stressed.
Both primary as well as specialized care in Pediatrics should include this genetic view in its daily
clinical practice.
Genetic diseases; Chromosomic abnormalities; Monogenic abnormalities; Multifactorial
inheritance; Hereditary patterns.

Pediatr Integral 2006;X(8):543-554.

CLASIFICACIN DE LAS
ALTERACIONES GENTICAS

El origen gentico de las enfermedades es ms frecuente de lo que podamos conocer hace no muchos aos,
con contribucin, no slo a las enfermedades infantiles, sino a enfermedades frecuentes del adulto.

Un 2-3% de los recin nacidos tienen

una alteracin gentica que puede ocasionar discapacidad, retraso mental y, en
ocasiones, una muerte precoz; aunque,
en los ltimos aos, este porcentaje ha
disminuido en relacin con el diagnstico
prenatal y las leyes de interrupcin de la
gestacin. Las anomalas genticas re-

presentan entre un 10-30% de los ingresos hospitalarios peditricos con una estancia superior a la media, son responsables de un 40-50% de la mortalidad infantil, del 50% de la ceguera y sordera infantiles y de ms del 50% del retraso mental. A los 25 aos de edad, un 5-10% de
la poblacin presenta patologas donde

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el factor gentico tiene un importante papel. Estas cifras incluso estn subestimadas si tenemos en cuenta que no se realiza el despistaje en toda la poblacin de
estos defectos, que hay alteraciones genticas oligosintomticas o asintomticas
no diagnosticadas y que en esta cifra no
incluimos la etiologa gentica de las prdidas fetales ni la contribucin a las enfermedades frecuentes del adulto, como
el cncer, la insuficiencia cardiaca congestiva y la diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporcin muy importante de la
poblacin puede verse afectada por una
enfermedad con componente gentico.
Los avances tcnicos y conceptuales en Gentica han permitido la identificacin de un nmero muy extenso
de genes implicados en enfermedades
humanas, as como un mejor conocimiento de su base molecular, que est cambiando nuestra percepcin de los
mecanismos de transmisin.
Esto ha permitido un gran progreso en
la prctica mdica, especialmente en el
diagnstico, tratamiento, asesoramiento
gentico y cribaje de individuos con riesgo de padecer enfermedades genticas.
Actualmente, los pediatras, al igual
que otros especialistas mdicos, debemos estar familiarizados con las enfermedades de base gentica para, no
slo orientar el diagnstico, si no se ha
realizado todava, y el cuidado del nio,
sino tambin para asesorar a la familia sobre la historia natural del defecto,
las posibilidades de recurrencia en futuras gestaciones y en otros familiares
y los mtodos que existen para su diagnstico prenatal.
Aunque las leyes bsicas de la herencia descritas por Gregor Mendel en
1865 mantienen su vigencia para muchas
alteraciones hereditarias, es ahora evidente la existencia de otras enfermedades hereditarias con diferentes modos de
transmisin denominados globalmente como mecanismos de herencia no mendeliana, cuyo conocimiento y descripcin de
nuevos patrones corresponden a las ltimas dos dcadas. Adems, en muchas
enfermedades monognicas se est viendo que el fenotipo no puede explicarse
nicamente por las mutaciones en un nico locus, siguiendo la herencia mendeliana, sino que se ha demostrado la exis-

tencia de una complejidad hereditaria con

otros factores ambientales y genticos modificadores de la expresin situados en
alelos de otros loci; ejemplos son: la fenilcetonuria y la fibrosis qustica.
Es probable que debamos abordar
la enfermedad humana de base gentica como un continuo entre los patrones
mendelianos y los patrones polignicos
o multifactoriales y no como patrones
estanco independientes, aunque desde
un punto de vista didctico mantengamos la clasificacin de estas enfermedades en tres grandes grupos: cromosmicas, monognicas y multifactoriales; las monognicas, a su vez, se subdividen, segn el modo de herencia, en
mendelianas y no mendelianas.
Todos estos grupos pueden manifestarse clnicamente en diferentes momentos, tanto prenatales como postnatales.
Las anomalas cromosmicas estn en un
extremo del espectro, con manifestacin
prenatal que contina postnatalmente.
El otro extremo del espectro corresponde
a las enfermedades de origen multifactorial donde muy pocas de ellas tienen manifestacin prenatal, como ejemplo, la fisura labiopalatina, y la mayora debutan
clnicamente a lo largo de la vida, muy frecuentemente en la edad adulta, por ejemplo la hipertensin arterial y la diabetes
mellitus tipo 2. Las monognicas tienen
una edad de manifestacin intermedia,
con un pico poco despus del nacimiento y primeros aos de la vida; pensemos,
como ejemplo, en las enfermedades metablicas congnitas y muchos patrones
malformativos.
Hay un cuarto grupo de anomalas genticas que no estn presentes desde la
concepcin y son las adquiridas por las
clulas somticas en el curso de los millones de mitosis que tienen lugar durante nuestras vidas. Estas anomalas tienen
un papel muy importante en el desarrollo del cncer, as como en la mayor incidencia de ciertas enfermedades con la
edad y en el propio envejecimiento.
ANOMALAS CROMOSMICAS

Son la primera causa de retraso mental y abortos; clnicamente, presentan patrones malformativos congnitos. Afectan a 1/150 recin nacidos vivos.

Los cromosomas son las estructuras

del ncleo celular donde se encuentra la
gran mayora de nuestro cido desoxirribonucleico (ADN). En ellos reside la informacin gentica que se transmite de
generacin en generacin. Este ADN est formado por 6.000.000.000 de pares de
bases nucleotdicas que se empaquetan
y condensan para formar los cromosomas,
visibles al microscopio en la fase de divisin celular. La especie humana tiene
23 pares de cromosomas, haciendo un
nmero total de 46 cromosomas en cada clula diploide; los miembros del mismo par de cromosomas se llaman homlogos y cada miembro del par es heredado habitualmente de uno de los progenitores. Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas y se numeran del 1 al 22 en orden decreciente
de longitud, los del par 23 se denominan sexuales y se representan X e Y. Las
mujeres poseen habitualmente dos cromosomas X en este par, y los varones un
cromosoma X y otro Y. La divisin celular
que se produce para originar clulas sexuales se denomina meiosis; en ella, una
clula diploide (46 cromosomas) se divide para formar clulas haploides (23 cromosomas) que, al unirse con la clula sexual del otro progenitor, darn lugar a
un nuevo ser diploide. Durante la meiosis,
se producen fenmenos de recombinacin gentica, algunos beneficiosos para
la supervivencia de la especie y otros con
efecto negativo para el nuevo ser.
Los estudios cromosmicos, cuya representacin visual en metafase se denomina cariotipo, son importantes para el
pediatra, porque anomalas en el nmero
y estructura de los cromosomas conducen a la presencia de determinados patrones de defectos congnitos. Hoy en da
disponemos para visualizar los cromosomas no slo de tcnicas de citogentica que, si se realizan con alta resolucin,
detectan hasta ms de 850 bandas (segmentos claros y oscuros en que se dividen los cromosomas al teirlos con diferentes sustancias) que corresponden a
una resolucin de 3-4 megabases, sino la
posibilidad de combinar con tcnicas moleculares que mejoran sustancialmente la
resolucin, como la hibridacin fluorescente in situ (FISH en sus siglas inglesas),
la hibridacin genmica comparada (CGH)

y la multiplex ligation-probe amplification

(MLPA).
Para representar todas las anomalas
cromosmicas, existe una nomenclatura
de consenso (International System for Human Cytogenetic Nomenclature: ISCN) para escribir el cariotipo sin necesidad de
visualizar las imgenes; su revisin ms
reciente corresponde al ao 1995. El cdigo ISCN escribe primero el nmero de
cromosomas del individuo, seguido por
sus cromosomas sexuales y, posteriormente, por la descripcin de cualquier
anomala si la hubiera; el punto de rotura
se describe por una numeracin estndar
basada en el patrn de bandas Giemsa
de los cromosomas, subdividido en subbandas, este nmero es ms alto segn
se aleja del centrmero.
Las anomalas cromosmicas son congnitas o adquiridas; estas ltimas, que
no son objeto de esta revisin, estn asociadas en su gran mayora con procesos
neoplsicos. Las constitucionales originan
defectos congnitos, infertilidad y otras patologas mdicas. Como grupo, las anomalas cromosmicas son frecuentes; con
tcnicas de cariotipo convencional afectan a 1 de cada 150 recin nacidos vivos
y son la primera causa de retraso mental
y abortos; en estudios de abortos espontneos del primer trimestre, estn presentes en casi la mitad de los mismos y en
el 20% de los del segundo trimestre. En
estudios cromosmicos de gametos, existen anomalas cromosmicas en el 10%
de los espermatozoides y en el 25% de los
ovocitos. Debido a que la mayora de las
concepciones con anomalas cromosmicas se abortan, la frecuencia observada
en los nacidos vivos es mucho ms baja,
como se ha reflejado previamente.
Las anomalas cromosmicas se clasifican en numricas, que afectan al nmero de cromosomas, y estructurales,
que afectan a la estructura, manteniendo el nmero global de 46. Ambas pueden afectar a todas las clulas corporales
debido a anomala en las clulas sexuales
previa a la fertilizacin, o en mosaico, originada posteriormente, con lneas celulares afectas y otras no; la proporcin del mosaicismo y los tejidos afectados determinarn la expresin clnica del defecto.
Las anomalas numricas se subdividen en poliploidas y aneuploidas; en

las poliploidas, las clulas contienen

un juego/s extra de cromosomas, mltiplo de 23. La ms comn es la triploida = 69 cromosomas, presente en aproximadamente 1 de cada 10.000 recin nacidos vivos y mucho ms frecuente en las
prdidas gestacionales, pues est presente en el 1-3% de todas las concepciones y representa aproximadamente el
15% del total de las anomalas cromosmicas observadas en abortos y tambin
en molas. Aunque el objeto de esta revisin de clasificacin no es describir los
patrones fenotpicos correspondientes a
las diferentes anomalas genticas, s comentar que las tripoidas son incompatibles con supervivencias largas, ocurren
de forma espordica y en la mayora de
los casos es debido a la fertilizacin de
un vulo haploide por dos espermatozoides haploides. Las tetraploidas = 92
cromosomas son menos frecuentes.
En las aneuploidas, existe un nmero de cromosomas que no es mltiplo del nmero haploide de cromosomas = 23, esta ganancia o prdida de
cromosomas puede suceder tanto en
los autosomas como en los cromosomas sexuales. La adicin de un nico
cromosoma se llama trisoma y la prdida de un nico cromosoma, monosoma. Por lo tanto, una clula con trisoma 18 se caracteriza por tener 47 cromosomas, incluyendo tres copias del cromosoma 18; una clula con monosoma 6
tendra 45 cromosomas con slo una copia del cromosoma 6. La causa ms frecuente de aneuploida es la no disyuncin
meitica; son muy frecuentes en los abortos espontneos. Slo la ganancia de unos
pocos cromosomas especficos, la ms
frecuente la trisoma 21, o de los cromosomas sexuales es compatible con la vida. La nica monosoma viable sin ser en
mosaico es la prdida de un cromosoma sexual, dando lugar a un individuo con
44 autosomas y un cromosoma X. Este hecho confirma una regla gentica vlida,
no slo para este tipo de anomalas, y es
que se tolera mejor el exceso que el defecto de material gentico.
Las aneuploidas de los cromosomas
sexuales tienen consecuencias menos graves que las de los autosomas, siendo su
frecuencia mayor en los recin nacidos vivos, aproximadamente 1 de cada 400 va-

rones y 1 de cada 650 mujeres y, a excepcin de la monosoma completa del X

que en ocasiones es letal, originando abortos frecuentes, el resto es compatible con
la vida. De ellas, las ms frecuentes son
la referida monosoma X con una frecuencia
de 1/2.500-5.000 nacidos vivos, aunque
slo aproximadamente el 50% de los casos son monosomas completas; la trisoma X (47,XXX), con una frecuencia de
1/1.000 mujeres, que produce poca repercusin clnica con frecuente infertilidad, y los cariotipos 47,XXY, y 47,XYY con
una frecuencia cada uno de ellos de aproximadamente 1/1.000 varones.
Las alteraciones numricas generalmente tienen un origen espontneo
y su riesgo de recurrencia es mnimo.
El riesgo de tener un recin nacido con
trisoma aumenta con la edad materna
aunque no todas las aneuploidas se asocian con la edad materna; la causa ms
frecuente de monosoma X es la prdida
del cromosoma X paterno y ocurre en el
1% de las concepciones, aunque el 9798% acaban en prdidas fetales.
Durante la formacin de los gametos pueden ocurrir, no slo ganancias
o prdidas de cromosomas completos,
sino que pueden producirse roturas con
un subsiguiente reordenamiento en una
configuracin diferente con prdida(s)
o duplicacin de partes del cromosoma o alteracin de su disposicin. Estas alteraciones estructurales pueden
presentarse de forma balanceada, el
reordenamiento se produce sin prdida o ganancia de material gentico,
o no balanceada, donde el reordenamiento origina una ganancia o prdida de material cromosmico.
Los reordenamientos balanceados generalmente no producen repercusin clnica, excepto los pocos casos donde los
puntos de rotura afectan a un gen funcional importante; sin embargo, los portadores sanos de estos reordenamientos balanceados tienen frecuentemente un riesgo elevado de producir gametos no balanceados con consecuencias clnicas en
su descendencia. Las anomalas estructurales pueden aparecer espontneamente,
de novo, o ser heredadas.
Las anomalas cromosmicas estructurales ms frecuentes son: translocaciones, inversiones, deleciones, in-

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FIGURA 1.
Opciones para
la descendencia
de una
translocacin
recproca
balanceada
resultantes de
la segregacin
meitica

Translocacin balanceada
recproca entre los
cromosomas 2 y 11 de un
progenitor (cromosomas
representados). Los
cromosomas 2 y 11 del otro
progenitor son normales
Cromosoma 2

Cromosoma 11
DESCENDENCIA RESULTANTE DE
LA SEGREGACIN MEITICA

Normal

Translocacin balanceada

Trisoma 2q
Monosoma 11q

Monosoma 2q
Trisoma 11q

serciones, duplicaciones, cromosomas

en anillo, cromosomas marcadores e
isocromosomas.

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Translocaciones
Se producen por intercambio de material entre dos cromosomas no homlogos. En las recprocas se producen roturas en dos cromosomas con intercambio
mutuo de los fragmentos, dando lugar a
dos cromosomas resultantes llamados derivados. La frecuencia en la poblacin general es de 1 cada 500. Los portadores
de las mismas son, en la mayora de los
casos, sujetos sanos, sobre todo si son
heredadas y los progenitores son sanos.
Es importante este dato para el asesoramiento gentico, cuando son de novo el
riesgo debemos estimarlo en 2-3 veces el
poblacional, esto es debido a la posibili-

dad de la existencia de prdidas o ganancias submicroscpicas no detectables

en el cariotipo, a un posible mosaicismo
o a un punto de rotura intragnico.
El riesgo de las translocaciones recprocas balanceadas es para la descendencia por su comportamiento en la segregacin meitica, pudiendo originar gametos no balanceados con consecuencias de prdidas fetales o nios con anomalas mltiples (Fig. 1).
La translocacin robertsoniana es un
tipo especial de translocacin recproca
donde los puntos de rotura cromosmicos estn situados en o cerca de los centrmeros de dos cromosomas acrocntricos con la fusin subsiguiente de sus brazos largos; la prdida de los brazos cortos acrocntricos no tiene significado clnico por no localizarse ah material gni-

co esencial. Se trata, pues, de un reordenamiento balanceado, aunque el nmero

de cromosomas de estos individuos es
45; su incidencia en la poblacin general
es 1/1.000. Como en las translocaciones
recprocas, el riesgo est en la segregacin meitica, con formacin de gametos
no balanceados, con un porcentaje muy
alto de monosomas y trisomas cromosmicas que, en el caso de afectar a cromosomas con trisomas viables como, por
ejemplo, el 21, suponen un riesgo muy elevado de hijos afectos porque los no viables acabarn en abortos.
Inversiones
Se producen dos roturas en un mismo cromosoma con reinsercin en su lugar original pero en sentido inverso. Si el
segmento afecta al centrmero se denomina pericntrica, si slo afecta a un brazo cromosmico, paracntrica. Son reordenamientos balanceados que raramente originan problemas a los portadores a
no ser que uno de los puntos de rotura haya originado la disrupcin de un gen importante funcionalmente. Existe una inversin pericntrica del cromosoma 9, frecuente en la poblacin, que es una variante estructural comn o polimorfismo
sin importancia funcional. Sin embargo,
otras inversiones pueden dar lugar a disbalances en la descendencia, con consecuencias clnicas importantes debido a
los sobrecruzamientos meiticos dentro
de los segmentos invertidos con posible
duplicacin o prdida de material en los
cromosomas recombinantes. El riesgo se
puede estimar en un 5-10% de tener un
nio con una anomala cromosmica viable si ya se ha tenido un hijo previo patolgico, el riesgo es menor si la inversin
se ha detectado por una historia de abortos de repeticin y es tambin muy bajo
en la descendencia de portadores de inversiones paracntricas.
Deleciones
Suceden cuando existe prdida de
parte de un cromosoma. La consecuencia
es la monosoma gnica para ese segmento cromosmico que, en la mayora de
los casos, origina repercusiones clnicas,
desde ser incompatible con el nacimiento
a trmino en casos de deleciones muy
grandes hasta nacidos con malformacio-

nes y retraso mental. Pueden estar localizadas en los extremos cromosmicos =

terminales o en segmentos intersticiales.
En ocasiones, no se presentan como simples deleciones sino asociadas a duplicaciones de otro segmento cromosmico
originadas en el reordenamiento meitico en un portador de una translocacin;
en este caso, el fenotipo responder tanto a la monosoma como a la trisoma parcial.
Segn el tamao de las deleciones,
stas pueden verse al microscopio en un
cariotipo convencional, pueden ser slo
visibles en cariotipos de alta resolucin
realizados en pro-metafase (unas 3-4 megabases de resolucin) o pueden ser submicroscpicas y slo detectarse por tcnicas de citogentica molecular.
Las deleciones ms frecuentes en humanos son las que afectan a la prdida
de material terminal del brazo corto de un
cromosoma: 4 (4p-), 5p-, 9p-, 11p-, 13q-,
18p- y 18 q-, que se asocian con patrones
fenotpicos bien conocidos.
Las microdeleciones tambin se denominan sndromes de genes contiguos
y se definen por el conjunto de manifestaciones clnicas originadas por una pequea delecin cromosmica que afecta a dos o ms genes adyacentes. La ms
frecuente es el sndrome de DiGeorge/velocardiofacial originado por la delecin
22q11, con una incidencia de 1/3.0004.000 recin nacidos. Otras microdeleciones son el origen del sndrome de Williams (delecin 7q11.23), los sndromes
de Prader-Willi y Angelman (delecin
15q11-q13), el sndrome de Smith-Magenis (delecin 17p11.2), el sndrome de Rubinstein-Taybi (delecin 16p13.3), el sndrome de Miller-Dieker (delecin 17p13.3),
el sndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalas genitourinarias y retraso
de crecimiento y desarrollo con delecin
11p13) y la ictiosis ligada a X asociada a
condrodisplasia punctata e hipogonadismo (delecin Xp22.3). Es importante la
sospecha clnica para poder orientar el
estudio diagnstico hacia la zona posiblemente afectada mediante tcnicas de
citogentica molecular.
Las microdeleciones subtelomricas, reas cromosmicas muy ricas en
genes con elevado reordenamiento, se
asocian a casos de retraso mental ines-

pecfico con malformaciones menores; en

diversas series se han encontrado en alrededor de un 3-5% de estos pacientes.
Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y son una causa frecuente de esterilidad masculina.
Globalmente, las deleciones son el
grupo ms frecuente de anomalas cromosmicas con significado clnico despus de las aneuploidas.
Inserciones
Cuando un segmento cromosmico
se inserta en otra parte de un cromosoma. La mayora origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevado para la descendencia por la produccin de gametos
no balanceados en la segregacin meitica (50% con delecin o duplicacin, no
ambas).
Duplicaciones
Presencia de material cromosmico
extra de un cromosoma, origina una trisoma parcial del segmento duplicado;
generalmente, son consecuencia de la segregacin anmala en portadores de una
translocacin o inversin y suelen producir efectos menos graves que las deleciones.
Cromosomas en anillo
Se originan cuando existen roturas en
los dos extremos de un cromosoma con
delecin de los segmentos terminales y
unin de la porcin central en forma de
anillo. Son poco frecuentes, aunque estn descritos en todos los cromosomas.
Las consecuencias fenotpicas son muy
variables y dependen del material perdido; clnicamente, su expresin va desde
la normalidad hasta rotura central con malformaciones congnitas. Existe un riesgo
muy elevado para la descendencia debido a la inestabilidad de estos cromosomas en anillo, que originan gametos con
trisoma o monosoma parcial.
Cromosomas marcadores
Es la existencia en un cariotipo de material cromosmico extra en principio no
identificable. Son producto de reordenamientos de las regiones satlite y/o centrmeros y hay que recurrir a tcnicas de
citogentica molecular para su identificacin. El riesgo de efecto deletreo viene

marcado por la presencia de eucromatina (material cromosmico que contiene

genes con efecto conocido), aunque tambin hay que tener en cuenta si en la regin afecta existe impronta gentica conocida o la presencia de disoma uniparental (vase posteriormente en el texto).
Cuando se encuentra en un estudio prenatal, debemos realizar cariotipo a los padres, pues el riesgo es mnimo si uno de
los progenitores es portador sano. En los
cromosomas marcadores de novo (aproximadamente 13%), es muy importante la
identificacin por citogentica molecular
del material extra para conocer la presencia o no ausencia de eucromatina que
nos dar el pronstico. El cromosoma marcador ms frecuente es debido a la duplicacin invertida de la regin centromrica del 15, ocasionando una tetrasoma parcial del segmento duplicado; en
muchas ocasiones, sta es pequea y slo afecta a heterocromatina pericentromrica sin repercusin clnica; cuando es
ms grande y afecta a regiones adyacentes, por ejemplo, la del Prader-Willi/Angelman, produce patologa.
Isocromosomas
Es un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y ninguna del otro, son
consecuencia de una divisin anmala del
mismo, transversal en lugar de longitudinal. Existe una alteracin sustancial del
material gentico, trisoma de un brazo y
monosoma del otro, que suele ser letal en
los autosomas. El ms frecuente con mucho en los recin nacidos es el isocromosoma que contiene dos brazos largos
del cromosoma X: 46,X,i(Xq) responsable
de un 15-20% de los casos de sndrome
de Turner.
ANOMALIAS MONOGNICAS

Estn originadas por alteracin en

uno o los dos alelos de un gen debido a
cambios = mutaciones a nivel de los nucletidos que afectan a la funcin normal del producto gnico.
El nmero de anomalas monognicas
conocidas ha ido aumentando progresivamente hasta ser en la actualidad, a fecha 18 de mayo de 2006, segn el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
de 16.790. De ellas, en 10.573 se conoce

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la secuencia del gen. La herencia es autosmica en 15.734 (93,70%), ligada a X

en 937 (5,58%), ligada a Y en 56 (0,34%)
y mitocondrial en 63 (0,38%).
Las mutaciones monognicas son debidas fundamentalmente a tres tipos de
alteraciones: sustitucin de un nico nucletido, deleciones e inserciones. El efecto del cambio de un nico nucletido depende de cmo afecte esta sustitucin a
la estructura de la protena resultante.
Cuando ocurre en una regin codificante
= exn, el resultado puede ser una mutacin sinnima o silenciosa (silent), si el
cambio de base especifica el mismo aminocido, puesto que en el cdigo gentico cada aminocido tiene ms de un codn (tres bases consecutivas que constituyen la unidad de lectura) que lo especifica; una mutacin con error de sentido (misense), que implica un cambio de
aminocido en la protena, las ms frecuentes; o una mutacin sin sentido o absurda (nonsense), las menos frecuentes,
donde la sustitucin introduce un codn
de terminacin y se detiene de forma prematura el ensamblaje de la protena. Las
consecuencias funcionales y repercusiones clnicas de estos tipos de mutacin
son muy variables. En las mutaciones silenciosas, donde no hay cambios en la
estructura de aminocidos de la protena,
habitualmente no hay repercusin funcional, aunque existen casos descritos con
patologa, probablemente en relacin con
alteracin del proceso de maduracin del
cido ribonucleico (splicing) o de la expresin gnica. En las mutaciones con
error de sentido, las consecuencias funcionales dependen de las diferencias en
las propiedades entre los aminocidos
cambiados y el lugar de la protena donde ocurre la sustitucin. En las sin sentido, depende fundamentalmente del lugar
de la protena donde se detiene su formacin, pudiendo desde no tener consecuencias funcionales a producir una protena no funcional.
Tambin, algunas mutaciones que ocurren en regiones no codificantes = intrones pueden originar un producto gnico
anmalo, sobre todo cuando afectan a las
regiones de unin intrn/exn = sitio aceptor y exn/intrn = sitio donante. Si se alteran estas regiones altamente conservadas, puede afectarse la correcta madu-

racin del ARN (splicing), producindose

diferencias a nivel proteico y repercusin
clnica.
Las deleciones o inserciones son prdidas o adiciones de nucletidos a la secuencia normal del ADN y su tamao es
muy variable, desde slo una base a un
nmero muy elevado. La consecuencia es
la alteracin del marco o molde de lectura (frameshift mutation); puesto que, a
partir de la alteracin, se cambian los tripletes, originndose una nueva secuencia de aminocidos en el producto final.
Tambin, este cambio puede ocasionar
un codn de terminacin prematuro y dar
lugar a una protena ms corta o ms larga segn su localizacin.
Si la delecin o insercin afecta a mltiplos de tres nucletidos no se afecta el
marco de lectura, sino que el producto final tendr prdidas o ganancias de aminocido/s, en ocasiones con importantes
consecuencias clnicas, como la delecin
de tres bases que ocasionan la prdida
de un aminocido, fenilalanina, en la posicin 508 del gen CFTR, que es la causa de la mayora de las mutaciones encontradas en los pacientes con fibrosis
qustica.
Existe una nomenclatura internacional
para la descripcin de los cambios en la
secuencia (mutaciones y polimorfismos)
del ADN y las protenas. Los polimorfismos son variaciones de la secuencia del
genoma que, en principio, no tienen un
efecto adverso conocido; algunos de ellos
son frecuentes y se denominan polimorfismos comunes si estn presentes en >
1% de la poblacin. Sin embargo, algunos polimorfismos pueden explicar la variedad humana en relacin con ciertos hechos, como la respuesta, tanto teraputica como de efectos adversos, a frmacos (farmacogenmica), y la variable expresin intrafamiliar de ciertas enfermedades genticas.
Hemos de tener en cuenta que, desde el punto de vista evolutivo, las mutaciones son esenciales para que se genere la diversidad gentica suficiente para
que las especies puedan adaptarse a su
medio mediante la seleccin natural.
Uno de los campos donde se trabaja en la actualidad para intentar entender
la expresin de nuestro genoma y donde pueden residir nuestras diferencias con

los animales, ya que poseemos prcticamente el mismo nmero de genes que

ellos, es el estudio de las duplicaciones
segmentarias. Algo ms del 5% de nuestro genoma est compuesto por duplicaciones de tramos de ADN que han ocurrido recientemente, muchas ms que en
otros animales y, adems, la mayora han
ocurrido en los ltimos seis millones de
aos. Se ha demostrado que estas duplicaciones predisponen a las regiones donde se encuentran a reordenamientos por
recombinacin no allica y han sido implicadas como probables mediadores en
ms de 25 alteraciones genticas.
HERENCIA MENDELIANA

Es el modo como se heredan la mayora de las alteraciones monognicas.

Los patrones varan en funcin de si se
requieren los dos alelos del gen mutados (recesiva) para expresarse la alteracin o slo uno (dominante).
Representan un 5-10% de los ingresos peditricos y suelen manifestarse clnicamente al nacimiento o en los primeros aos de la vida, aunque existen otras
enfermedades monognicas con alta prevalencia que pueden manifestarse en la
adolescencia y la edad adulta, como: la
hemocromatosis y la hipercolesterolemia familiar. Entre las enfermedades monognicas con patrn de herencia mendeliano estn fundamentalmente las metabolopatas congnitas o errores congnitos del metabolismo, individualmente poco frecuentes pero que, como grupo, afectan a 1 de cada 500-700 recin
nacido vivos, con frecuencias ms altas
en algunos grupos tnicos o poblaciones
genticamente aisladas, y muchos de los
patrones reconocidos de malformaciones
congnitas.
Los cuatro patrones ms comunes
de herencia mendeliana: autosmica dominante, autosmica recesiva, recesiva
ligada a X y dominante ligada a X, se basan en dos factores, el tipo de cromosoma, autosoma o sexual, en que se encuentra el locus del gen, y si el fenotipo
se expresa slo cuando los dos cromosomas del par llevan el alelo mutado (recesiva) o si se expresan cuando slo
un cromosoma lleva el alelo mutado (dominante).

Herencia autosmica dominante

Slo una copia del gen necesita estar
alterado para manifestar la clnica (individuo heterocigoto para el defecto). Los patrones malformativos congnitos ms frecuentes con este patrn de herencia segn los datos del Estudio Colaborativo Espaol de Malformaciones Congnitas
(ECEMC) son: la acondroplasia, el sndrome de Crouzon, el enanismo tanatforo, el sndrome de Apert y el sndrome de
Treacher-Collins. Hemos de tener en cuenta que este estudio slo recoge los datos
de nios con manifestacin clnica en las
primeras 72 horas de vida. Otras enfermedades que pueden no diagnosticarse
al nacimiento con este patrn hereditario
son: la neurofibromatosis tipo 1, el sndrome QT largo, la enfermedad poliqustica renal del adulto, la enfermedad de Gilbert y el cncer de mama familiar. Slo
una minora de estas anomalas son debidas a defectos enzimticos.
Los hijos de un progenitor afecto con
un defecto con herencia autosmica dominante tienen una probabilidad del 50%
de heredar la mutacin independientemente del sexo. La afectacin y su grado
dependen de la penetrancia y la expresividad de la mutacin. Existen pacientes
afectos en todas las generaciones excepto
en los casos de penetrancia incompleta y
los hijos de descendientes no afectos sern todos sanos excepto tambin en los
raros casos de penetrancia incompleta.
En un porcentaje de los individuos
afectos con patrones clnicos debidos a
mutaciones con herencia autosmica dominante, stas aparecen por primera vez
en ellos, de novo. En algunas de estas
anomalas representan la gran mayora de
los casos que vemos en la clnica, por
ejemplo: la acondroplasia o el sndrome
de Apert. Uno de los factores implicados en la aparicin de estas mutaciones
de novo es la edad paterna avanzada.
Herencia autosmica recesiva
Los genes heredados de ambos progenitores deben estar mutados para que
se manifieste el fenotipo (individuo homocigoto para el defecto). Ejemplos son
la hemocromatosis, la fibrosis qustica, la
anemia de clulas falciformes, la gran mayora de los errores congnitos del metabolismo, como el sndrome adrenoge-

nital congnito por dficit de 21-hidroxilasa, la fenilcetonuria y la enfermedad de

Gaucher y, dentro de los patrones malformativos congnitos: la poliquistosis renal infantil, el sndrome de Meckel-Gruber,
el sndrome de Smith-Lemli-Opitz, que tiene su origen en un defecto enzimtico del
metabolismo del colesterol, aunque produce un patrn malformativo especfico
descrito previamente al descubrimiento
de su base gentica, el sndrome de Jeune y el sndrome de Ellis Van Creveld.
Cada progenitor es habitualmente portador heterocigoto de un alelo mutado; por
lo tanto, un hijo de dos portadores del defecto tiene un riesgo del 25% de heredar
ambos alelos mutados independientemente del sexo y manifestar la enfermedad; un 50% de la descendencia de estos progenitores heredarn un alelo mutado y el otro normal = portador heterocigoto y un 25% recibirn las dos copias
normales del gen.
Pueden existir varios individuos afectos en la misma generacin con ausencia
de la enfermedad en mltiples generaciones donde existen portadores heterocigotos. La probabilidad de aparicin de
un defecto con este patrn de herencia
autosmica recesiva depende de la consanguinidad y de la frecuencia de portadores heterocigotos en la poblacin general.
Herencia recesiva ligada a X
Todos los varones con una mutacin
recesiva ligada al cromosoma X presentan afectacin clnica; puesto que, al tener slo un cromosoma X que presenta el
defecto, no poseen el alelo normal del cromosoma homlogo. Las mujeres con sintomatologa son una minora y se limitan
a aquellas situaciones donde existe inactivacin del alelo normal y a aquellas enfermedades monognicas ligadas a X con
mecanismos de herencia no mendeliana
(vase despus en el texto) como el sndrome del X frgil.
El 100% de las hijas de un varn afecto sern portadoras de la mutacin y ninguno de sus hijos varones. Las hermanas
de un varn afecto tienen una probabilidad del 50% de ser portadoras y, por lo
tanto, el 50% de sus hijos varones heredarn la enfermedad y el 50% de sus hijas sern portadoras, como la madre. Los

hermanos varones normales de un varn

afecto no tienen ni transmiten el defecto.
Aunque no son frecuentes, hay casos que
corresponden a mutaciones de novo.
Ejemplos de enfermedades recesivas
ligadas a X son: las distrofias musculares
de Duchenne y Becker y la hemofilia A y
B. Entre los patrones malformativos congnitos: el sndrome oro-facio-digital tipo
I, un tipo de displasia ectodrmica hipohidrtica, el sndrome de Aarskog, el
sndrome de Coffin-Lowry y otras etiologas de retraso mental familiar ligado a X
tanto sindrmico como no sindrmico en
que se han identificado hasta la fecha al
menos 24 genes implicados.
Herencia dominante ligada a X
En general, se afectan ambos sexos,
aunque en algunos defectos con este tipo de herencia los varones afectos se ven
muy infrecuentemente o no se ven nunca
debido al efecto letal del alelo mutado en
el varn homocigoto. Los hijos de una madre afecta, tanto varones como mujeres,
tienen un riesgo del 50% de heredar el
alelo mutado y padecer la enfermedad,
como la madre. Los hijos de un varn afecto no heredarn el alelo mutado y s lo heredarn todas sus hijas. Ejemplos de enfermedades con herencia dominante ligada a X son: el raquitismo hipofosfatmico ligado a X y la Incontinentia pigmenti.
La herencia ligada al cromosoma Y
tiene poco inters clnico.
HERENCIA NO MENDELIANA

Hay alteraciones genticas que siguen patrones de herencia distintos a

los mendelianos.
Conforme ha ido aumentando el conocimiento de las bases moleculares de
las enfermedades, se ha comprobado que
ciertas anomalas, generalmente poco frecuentes, no seguan los patrones clnicos
de herencia mendeliana. En las ltimas
dos dcadas, se han podido establecer
mecanismos moleculares de transmisin
gentica distintos, que se denominan genricamente patrones de herencia no mendeliana. Entre ellos estn: la herencia
mitocondrial, el mosaicismo, la impronta
(imprinting) gentica, la disoma uniparental, la expansin de tripletes y la
herencia triallica.

549

550

Herencia mitocondrial
La mitocondria es el lugar donde se
produce la mayor cantidad del ATP celular por medio de la fosforilacin oxidativa y para ello tiene su ADN propio (ADNmt)
independientemente del nuclear; est
constituido por una molcula de ADNmt
circular de 16.569 pares de bases y todas las mitocondrias poseen un nmero
variable (2-10) de esta molcula de
ADNmt. Las clulas deben generar nuevas mitocondrias cuando crecen y se dividen. La replicacin del ADNmt ocurre
de una manera aleatoria con algunas molculas de ADNmt que se replican varias
veces y otras que no se replican, aunque
la cantidad total de ADNmt en la mitocondria hija es constante. El ADNmt tiene claras caractersticas diferenciales: tiene pocos intrones comparado al genoma
nuclear y la mayora de sus nucletidos
codifican protenas, ARNr o ARNt; hay
cuatro codones que codifican de forma
distinta al nuclear y la presencia de secuencias repetitivas en l predispone a
la recombinacin homloga, las deleciones y las duplicaciones. El ADNmt se
transmite por va materna en todos los vertebrados debido a que est nicamente
en el vulo; el espermatozoide tiene muy
pocas mitocondrias y slo localizadas en
la cola, aunque recientemente se ha publicado un caso con herencia paterna de
una delecin del ADNmt. La tasa de acumulacin de mutaciones puntuales en el
ADNmt es 6-17 veces ms rpida que en
el ADN nuclear. Existe una gran variabilidad en la expresin fenotpica de las mutaciones del ADNmt, que es caracterstica de la herencia mitocondrial y vendr
dada por la proporcin de ADNmt mutado y normal en el tejido afecto al distribuirse el nmero de mitocondrias al azar
entre las clulas hijas. El nmero de mitocondrias vara, pues, entre los diferentes tejidos e incluso entre las diferentes
clulas de un mismo tejido. Se necesita
un nmero mnimo de mitocondrias con
ADNmt mutado para que se produzca
el fenotipo clnico. Tambin, existe una
variabilidad en la expresin con la edad
debido a que la funcin mitocondrial disminuye con la edad. El riesgo de recurrencia es variable y difcil de predecir
aunque, cuando un porcentaje 40% de
las mitocondrias de los linfocitos de una

mujer tienen una mutacin en el ADNmt,

suelen transmitirla a todos sus hijos.
Las enfermedades mitocondriales
se clasifican por el tipo y localizacin
de la mutacin causal en mutaciones tipo I, que son mutaciones en los genes nucleares del complejo de fosforilacin oxidativa que codifican protenas mitocondriales y que siguen un patrn de herencia mendeliano clsico, no mitocondrial,
al no ser dependientes del ADNmt. Mutaciones tipo II debidas a mutaciones
puntuales en el ADNmt con expresividad
fenotpica muy variable con efectos de
factores ambientales, ejemplos son: la neuropata ptica hereditaria de Leber, la epilepsia mioclnica y fibras rojas rasgadas,
la miopata mitocondrial, encefalopata,
acidosis lctica y episodios semejantes a
accidentes vasculares cerebrales (MELAS) y la deficiencia de citocromo C oxidasa. Mutaciones tipo III debido a deleciones y duplicaciones del ADNmt, ejemplo es el sndrome de Kearns-Sayre. Mutaciones tipo IV debidas a defectos genticos no definidos; ejemplo, la enfermedad de Alper.
Mosaicismo
El mosaicismo germinal o gonadal se
define como la presencia de dos o ms
poblaciones genticamente diferentes en
las clulas germinales. Debe sospecharse cuando, de padres claramente no afectos, nacen dos o ms nios con el mismo
y bien definido sndrome de herencia autosmica dominante conocida; esta situacin no puede explicarse por mutaciones de novo que hayan ocurrido de forma espontnea e independiente en cada
individuo afecto. En estos casos, una mutacin ha aparecido durante el desarrollo
precoz de la lnea germinal en uno de los
padres y esto da lugar al establecimiento
de una lnea de clulas germinales con la
mutacin. El mosaicismo germinal se ha
demostrado molecularmente en algunos
casos de enfermedades humanas, como:
la osteognesis imperfecta tipo II, la esclerosis tuberosa y la distrofia muscular
de Duchenne. Se desconoce la base molecular por la cual el mosaicismo germinal ocurre con relativa frecuencia en algunas enfermedades y no en otras.
Dependiendo del estadio de desarrollo embrionario, el mosaicismo puede

presentarse en las lneas celulares germinales, somticas o ambas, y su variabilidad clnica es grande. Un ejemplo
de mosaicismo cromosmico es la hipomelanosis de Ito. Las consecuencias clnicas de un mosaicismo monognico dependen del tipo de la mutacin y la extensin del tejido afecto. Por ejemplo, el
mosaicismo somtico puede explicar algunos casos de sndrome de Rett en varones y el mosaicismo para la disoma uniparental paterna del cromosoma 11p es
responsable de aproximadamente el 20%
de los pacientes con sndrome de Beckwith-Wiedemann.
Impronta (imprinting) gentica o
genmica
Es la diferente expresin de los genes
dependiendo si el alelo mutado es de origen paterno o materno, una clara contradiccin a la ley de Mendel que afirmaba
que el origen parental del material gentico no influa en su expresin. El mecanismo que produce este efecto se denomina
impronta gentica o genmica y afecta a
la expresin del gen pero sin cambiar su
secuencia de nucletidos; por lo tanto, el
gen no est necesariamente mutado en
sentido estricto sino inactivado, habitualmente por un proceso de metilacin a nivel de los centros reguladores de la impronta que suelen afectar a varios genes
organizados en dominios. Durante la gametognesis, antes de la fertilizacin, determinados genes se marcan (improntan)
de manera diferente segn sean heredados del padre o de la madre; la impronta
ocasiona la inactivacin de la transcripcin
del alelo improntado, que permanece estable durante mltiples divisiones celulares, siendo un proceso reversible. Este mecanismo slo afecta a algunos genes de
nuestro genoma aunque en los ltimos aos
se ha descrito progresivamente un mayor
nmero de genes sometido a impronta.
La existencia de este mecanismo se
sospech ante diferentes hechos, entre
otros el trasplante de proncleos en el estadio de cigoto en animales de experimentacin, donde se observ que, segn
el proncleo, fuera de origen paterno o materno, las consecuencias eran muy distintas; si ambos eran maternos, el desarrollo
del embrin es normal con pobre desarrollo de la placenta y membranas fetales;

si ambos eran paternos, la placenta y las

membranas fetales se desarrollan normalmente con pobre desarrollo embrionario. La homologa en humanos es la mola sin desarrollo de estructuras embrionarias, que tiene dos juegos haploides de
cromosomas de origen paterno y el teratoma, tumor embrionario sin tejido placentario, que presenta dos juegos haploides de cromosomas de origen materno.
Las triploidas humanas tambin son fenotpicamente diferentes segn el juego
extra haploide de cromosomas sea de origen paterno, que presenta una mola parcial, o materno, con malformaciones caractersticas y retraso de crecimiento secundario a una placenta pequea anmala.
Se han encontrado enfermedades humanas debido a alteraciones en los mecanismos de impronta genmica, como
el sndrome de Prader-Willi/Angelman,
dos sndromes malformativos congnitos
con patrones fenotpicos muy diferentes
pero originados por la prdida de genes
vecinos, improntados de forma opuesta,
unos paternos y otros maternos, localizados en la misma regin citogentica,
15q11-13. As, en aproximadamente el
70% de los casos de sndrome de Prader-Willi existe una delecin en el alelo
heredado del padre y en ms o menos el
mismo porcentaje de sndrome de Angelman existe delecin de la misma regin de origen materno. Otras enfermedades en que la impronta gentica est
implicada son: el sndrome de BeckwithWiedemann, la diabetes transitoria del recin nacido, el pseudohipoparatiroidismo tipo IB y el sndrome de Silver-Russell. En casos aislados, se ha demostrado este mecanismo en otras patologas,
como: la enfermedad de Huntington, la
distrofia miotnica o la atrofia muscular
espinal tipo II.
Tambin, existe una mayor incidencia; de estas anomalas en nios nacidos
por tcnicas de reproduccin asistida que,
en el caso del sndrome de Beckwith-Wiedemann, puede cuantificarse en un aumento de 6 veces el riesgo; el origen parece estar en la alteracin de los mecanismos de impronta gentica que tienen
lugar en momentos muy cercanos a cuando se produce la manipulacin de los gametos y embriones en las tcnicas de reproduccin asistida.

Disoma uniparental
Ocurre cuando se heredan las dos
copias de un cromosoma, o un segmento, del mismo progenitor. Cuando un cromosoma o gen tiene las dos copias idnticas del mismo progenitor se denomina isodisoma; si las copias son no idnticas aunque proceden del mismo progenitor se llama heterodisoma. La disoma uniparental puede afectar tanto a
los autosomas como a los cromosomas
sexuales. El mecanismo ms frecuente
que origina una disoma uniparental es
el rescate de una trisoma que ocurre
cuando el cigoto es inicialmente trismico para un determinado cromosoma y,
posteriormente, pierde un cromosoma
extra. En un tercio de los casos, el cromosoma perdido ser del origen parental que no contribuy al cromosoma extra de la trisoma inicial y dar lugar a una
disoma uniparental. La isodisoma sucede cuando la no disyuncin ocurre en
la meiosis I y la heterodisoma cuando
ocurre en la meiosis II.
Las consecuencias de la disoma uniparental dependen de la existencia de
impronta genmica para un gen(es) del
segmento afecto; as, est descrito este
mecanismo gentico como una de las
causas etiolgicas del sndrome de Prader-Willi/Angelman y del sndrome de
Beckwith-Wiedemann. La no disyuncin
es ms frecuente en los gametos femeninos que en los masculinos, esto explica la mayor frecuencia del sndrome de
Prader-Willi comparado con el Angelman.
Otro efecto patolgico de este mecanismo depende de la presencia de mutaciones recesivas en la isodisoma, por
ejemplo, se ha descrito fibrosis qustica
en un paciente que hered las dos copias con la misma mutacin en el gen
CFTR pero slo uno de los padres era
portador de la mutacin; este paciente
hered las dos copias del cromosoma 7
del progenitor portador. Tambin, el efecto est en relacin con la extensin del
mosaicismo, caso de estar presente en
estos individuos.
Expansin de tripletes
Las anomalas debido a la repeticin
de tripletes es el grupo ms frecuente de
enfermedades que son originadas por mutaciones inestables dinmicas en un gen.

En estos defectos, un segmento de ADN

que contiene una repeticin de tres nucletidos (triplete) incrementa su nmero de repeticiones segn pasa de generacin en generacin; a este mecanismo
se le ha denominado expansin allica.
Cuando la expansin alcanza un nmero crtico, ocurren cambios en la expresin y la funcin del gen, originando un
fenotipo clnico. En algunas de las enfermedades originadas por este mecanismo,
como la enfermedad de Huntington y la
ataxia espinocerebelosa tipo 1, el nmero de repeticiones est asociado a la edad
de comienzo de la enfermedad y sta es
debida a una ganancia de la funcin del
gen. En otras, como el sndrome del X frgil, etiologa de ms del 50% de los pacientes con retraso mental ligado a X, no
se produce la manifestacin clnica hasta que el nmero de repeticiones es muy
elevado, ms de 200; cuando esto ocurre, el gen se inactiva por metilacin y se
produce una prdida de funcin del gen
con la consecuencia fenotpica. Los individuos normales tienen menos de 50 copias del triplete CGG y son estables. Existen individuos con un nmero de repeticiones entre 50 y 200, es lo que se denomina premutacin; son sujetos sanos pero portadores de una premutacin que es
inestable y puede expandirse en futuras
generaciones dando lugar a la enfermedad. Otras enfermedades que tienen su
origen en la expansin de tripletes son: la
distrofia miotnica, la ataxia de Friedreich,
la atrofia muscular espinobulbar y otras
enfermedades neurolgicas poco frecuentes.
Herencia triallica
Es el mecanismo de herencia no mendeliana aqu descrito de conocimiento ms
reciente. En una familia con sndrome de
Bardet-Biedl, sndrome donde se han identificado al menos seis genes responsables, los pacientes afectos tenan dos mutaciones allicas en el gen SBB2 y una tercera mutacin en el gen SBB6. En esta familia haba individuos no afectos que tenan las dos mutaciones del gen SBB2; se
requiere, por tanto, una mutacin en un
tercer alelo para que se manifieste la enfermedad. Posteriormente, se han descrito otras familias con el sndrome que confirman este modo de herencia.

551

ANOMALAS MULTIFACTORIALES
(POLIGNICAS)

Muchas enfermedades genticas no

siguen un patrn monognico sino que
son el resultado de una combinacin de
factores genticos mltiples y ambientales.
Hay anomalas genticas que presentan una predisposicin familiar pero
no son debidas a alteraciones cromosmicas ni siguen un patrn de herencia
monognico. Estas anomalas, denominadas polignicas, complejas o multifactoriales, son el resultado de una combinacin de alteraciones en mltiples genes con varios grados de efectos que actan de manera conjunta con factores
ambientales, dando lugar a una determinada manifestacin clnica cuando la
suma aditiva de los diferentes factores
alcanza un umbral. La heterogeneidad
gentica en estas enfermedades multifactoriales puede ser debida al resultado de mutaciones distintas en el mismo
locus, de mutaciones en diferentes loci
o ambas. Se calcula que aproximadamente el 50% de todas las alteraciones
congnitas son de origen multifactorial
y, en general, el riesgo emprico de recurrencia de estos defectos no es mayor
del 5-10%; aunque, el riesgo exacto para una anomala especfica es variable
incluso entre familias y poblaciones y depende de mltiples factores, entre los
que se encuentran: el porcentaje de contribucin de los factores genticos, la incidencia en la poblacin, el nmero de
afectados en la familia, el grado de parentesco, la existencia o no de consanguinidad y la diferencia de prevalencia
en ambos sexos.
Ejemplos de enfermedades genticas
de base multifactorial son enfermedades
frecuentes, como: la hipertensin arterial,

552

la diabetes mellitus y la esquizofrenia, y

tambin malformaciones congnitas, como: las cardiopatas, la fisura labiopalatina y los defectos del tubo neural, donde
se han identificado factores ambientales,
como el contenido de folatos de la dieta,
y factores genticos, como varios genes
responsables del metabolismo de la homocistena.
Debido a que estas anomalas tienen
numerosos factores etiolgicos son ms
difciles de estudiar, se han identificado
relativamente pocos genes con un papel
sustancial en las enfermedades multifactoriales. Adems, pueden ocurrir modificaciones del fenotipo cuando actan
otros genes modificadores de la expresin. Su identificacin, as como el anlisis de los polimorfismos de un nico nucletido sern de gran utilidad en el estudio de estas enfermedades multifactoriales, as como el anlisis de las complejas interacciones entre los genes y el
ambiente.
BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.**

Delgado Rubio A, Galn Gmez E. Consejo Gentico en la Prctica Mdica. Bilbao: Imprenta Boan; 2005.
Libro reciente de autores espaoles orientado hacia el consejo gentico con buen resumen de conceptos genticos y orientacin prctica hacia las herramientas diagnsticas.
2.*

Den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human
sequence variations. Hum Genet 2001;
109: 121-4.
Descripcin de la nomenclatura utilizada para los cambios (mutaciones y polimorfismos)
en la secuencia del ADN y las protenas. Es una
ampliacin de una nomenclatura previa publicada por los mismos autores el ao anterior en
Hum Mut.
3.**

Gorlin RJ, Cohen MM, Hennekam RCM.

Syndromes of the head and neck. 4th ed.
New York: Oxford University Press; 2001.

Amplio texto con las descripciones de mltiples sndromes malformativos congnitos muy
bien sintetizados y revisados.
4.*

Mitelman F. ISCN 1995. An international

system for human cytogenetic nomenclature (1995). Basel: Karger; 1995.
Descripcin de la nomenclatura de consenso para escribir las diferentes anomalas cromosmicas del cariotipo incluyendo los estudios de FISH.
5.**

Jones KL. Smiths recognizable patterns

of human malformation. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006.
Nueva edicin muy reciente del libro de texto
bsico para los pediatras sobre patrones malformativos congnitos.
6.**

Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Gentica Mdica. 3 ed. Madrid:
Elsevier; 2004.
Texto bsico (tipo compendio) de gentica mdica traducido al espaol y relativamente reciente. Informacin bien sintetizada y actualizada, expuesta de forma sencilla y didctica.
7.***

Online Mendelian Inheritance in Man

(OMIM). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim
Amplia y completa base de datos de acceso libre en la red, actualizada todos los das, con
la descripcin de las anomalas con herencia
mendeliana, iniciada por Victor McKusick de la
Universidad John Hopkins. Tiene mltiples opciones de bsqueda y enlaces. Imprescindible
como referencia.
8.***

Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, Korf

BR. Emery and Rimoins principles and
practice of Medical Genetics. 5th ed.
Edinburgh: Churchill-Livingstone; 2002.
Texto de referencia, extenso, de gentica mdica.
9.***

Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle

D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B.
The metabolic and molecular bases of
inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
Libro clsico y cada vez ms amplio con actualizaciones peridicas, ya va por la 8 edicin, sobre las bases moleculares de las enfermedades hereditarias. Imprescindible para
errores congnitos del metabolismo.
10.*

Yaron Y, Orr-Urtreger A. New genetic

principles. Clin Obstet Gynecol 2002;
45: 593-604.
Artculo de revisin de los mecanismos de herencia no mendeliana.

Caso clnico
Varn, producto de primera gestacin de madre de 21 aos de edad, padre de 26 aos, sanos, no consanguneos. Sin historia familiar. Embarazo
controlado de curso normal excepto infeccin vaginal tratada en 6 mes, sin
contacto o ingesta conocida de txicos
y/o teratgenos, fumadora de 2-3 cigarrillos al da. Parto hospitalario, a trmino, eutcico. Apgar 1= 9. 5= 10.
Peso al nacer: 2.180 g (< P 10), talla:
46 cm (P 10-25), permetro ceflico: 32
cm (P 10-25).
Fenotipo al nacimiento: dolicocefalia con occipucio prominente y estrechamiento biparietal, hipertelorismo con
raz nasal sobreelevada, orejas de implantacin baja, microrretrognatia, primer dedo de las manos digitalizado, 2
dedo de las manos de implantacin baja, clinodactilia bilateral de los 5 dedos,
desviacin en flexin de los 2os y los 5os
dedos de las manos sobre los 3os y los
4os, pliegue palmar nico transverso derecho, pies con aumento de separacin
entre 1 y resto de dedos, dedos cortos
con sindactilias cutneas que afectan a
los 2os-5os dedos en ambos pies, en el
derecho afectan a 1as y 2as falanges entre 2 y 3 y entre 4 y 5, en el izquierdo a 1as y 2as falanges del 2 al 5, criptorquidia bilateral. Estas manifestaciones clnicas no se identificaron compatibles con un patrn malformativo especfico.
Dentro del estudio diagnstico, se
realiz un cariotipo convencional con resultado 46,XY. Pruebas complementarias con hallazgos patolgicos: agenesia parcial del cuerpo calloso en resonancia magntica cerebral. Potenciales
evocados visuales y electrorretinograma
del ojo derecho alterados.
Evolutivamente, el paciente presenta un retraso de crecimiento postnatal
y un retraso psicomotor con microcefalia desde los 2 meses de vida, prctica
ausencia del lenguaje con mejor com-

prensin oral a los 6 aos de edad en la

actualidad y torpeza motora con marcha
liberada a los 24 meses.
Esta misma pareja tuvo un segundo
hijo 4 aos despus producto de un embarazo controlado, de curso normal y un
parto a trmino, eutcico. Apgar 1= 9.
5= 10. Peso al nacer: 2.385 g (< P 10),
talla: 47 cm (P 25), permetro ceflico: 34
cm (P 50-75). El nio presentaba un fenotipo al nacimiento con anomalas craneofaciales y distales de miembros superponible al del hermano.
Ante la sospecha clnica de que alguna manifestacin clnica pudiera corresponder a un origen cromosmico se
realiz un cariotipo de alta resolucin
(850 bandas) donde se identific una
delecin intersticial en el brazo largo de
un cromosoma 2, cariotipo 46,XY,der
(2) ins (10;2)(p11.22;q24.3q31.3) mat
(Figs. 2 y 3). En el cariotipo de la madre se identific una insercin aparentemente balanceada que afectaba al
segmento delecionado del brazo largo de un cromosoma 2 que estaba insertado en el brazo corto de un cromosoma 10; de ah, la frmula cromosmica del paciente, con ese cromosoma
2 con la delecin derivado de la alteracin materna, frmula cromosmica materna 46,XX, ins (10;2)(p11.22;
q24.3q31.3) (Figs. 4 y 5). El cariotipo
del padre fue normal. Se repiti el cariotipo del primer hermano con alta resolucin identificndose la misma delecin, cariotipo 46,XY,der (2), ins
(10;2)(p11.22;q24.3q31.3) mat.
Se complet el estudio familiar para
detectar posibles portadores de la insercin balanceada. La abuela materna
tena un cariotipo de alta resolucin normal. No fue posible localizar inicialmente al abuelo materno. Se realiz cariotipo a los tres hermanos de la madre con
resultado normal. Posteriormente al estudio de los hermanos maternos, se consigui muestra del abuelo materno con
cariotipo normal. Se trata, pues, de una
insercin aparentemente balanceada
que apareci de novo en la madre de los
pacientes.

FIGURA 2. Cariotipo de alta

resolucin del 2 hermano con una
delecin intersticial del brazo largo
de un cromosoma 2

FIGURA 3. Ideograma de los

cromosomas 2 del paciente, uno
normal y el otro con la delecin
intersticial del brazo largo

FIGURA 4. Cariotipo de la madre

con la insercin balanceada de un
segmento intersticial de un brazo
largo de un cromosoma 2 en el
brazo corto de un cromosoma 10

FIGURA 5. Ideograma de los

cromosomas 2 y 10 de la madre
donde se visualiza el nivel del brazo
corto de un cromosoma 10 donde
se ha insertado el fragmento del
brazo largo de un cromosoma 2

553

ALGORITMO:
CLASIFICACIN
DE LAS
ALTERACIONES
GENTICAS

CLASIFICACIN DE LAS ALTERACIONES GENTICAS

CROMOSMICAS

Numricas

Poliploidas:
Triploida
Tetraploida

554

Aneuploidas:
Trisomas
Monosomas

Estructurales

Translocaciones
Inversiones
Deleciones
Inserciones
Duplicaciones
Cromosomas
en anillo
Cromosomas
marcadores
Isocromosomas

MONOGNICAS

Herencia
mendeliana

Autosmica
dominante
Autosmica
recesiva
Recesiva
ligada a X
Dominante
ligada a X

MULTIFACTORIALES

Herencia
no mendeliana

Mitocondrial
Mosaicismo
Impronta genmica
Disoma uniparental
Expansin de
tripletes
Triallica