Drogas

Antiepilpticas
Dr. Javier De La Hera
Dra. Ana Graciela Siso de Serrano

Epilepsia

Trastorno crnico de la funcin cerebral

caracterizado por convulsiones recurrentes
Segundo trastorno neurolgico de mayor
frecuencia
1% de la poblacin mundial afectada

Convulsiones

Alteraciones transitorias de
la conducta (Motora, sensitiva,
sensorial, psquica, autonmica)

debidas a descargas
anormales de grupos de
neuronas cerebrales.

Epilepsia

Parcial:
Descarga se inicia en un foco o grupo de
neuronas corticales

Generalizada:
Se inicia en forma dispersa e involucra
ambos hemisferios desde el principio

Epilepsia parcial

Parcial simple:
Paciente consciente.
Manifestaciones acordes al sitio de inicio
30-60 segundos
Parcial compleja:
Prdida de la conciencia
Movimientos estereotipados
30 segundos a 2 minutos

Epilepsia parcial

Parcial secundariamente generalizada

Contracciones Tnico-clnicas
1-2 minutos

Epilepsia generalizada

Crisis de ausencia (Pequeo mal)

Sbita prdida de conciencia, mirada fija, cese
de actividades durante 30 segundos
Convulsin mioclnica:
Breve contraccin muscular
Convulsiones tnico-clnicas generalizadas
(Gran mal)

Antiepilpticos Clsicos

De primera generacin:
Fenitona Fenobarbital Primidona Etosuximida
De segunda generacin:
Carbamazepina cido Valproico
Benzodiacepinas

Antiepilpticos

Nuevos antiepilpticos:
Gabapentin Topiramato Lamotrigina
Fosfenitona Oxcarbazepina Levetiracetam.

Antiepilpticos

Otros:
Acetazolamida ACTH Corticosteroides

Mecanismo de accin general de los

antiepilpticos

En general los frmacos antiepilpticos

actan poco sobre el foco epilptico, sino
mas bien impidiendo la propagacin de
la descarga a estructuras normales
vecinas.

Mecanismos generales de accin de los

antiepilpticos tiles en
Epilepsia parcial y Tnico-clnica generalizada

Prolongar el estado inactivado de los canales de

sodio (Na+) voltaje dependientes
Fenitona, Carbamazepina Valproato Lamotrigina
Topiramato, Zonisamida
Incrementar la inhibicin sinptica mediada por
GABA
Fenobarbital
Inhibicin de la transmisin glutamatrgica
Fenobarbital

Incremento de la inhibicin sinptica

mediada por GABA

Potenciacin de las acciones de GABA sobre el

receptor GABA A
(Benzodiacepinas, Fenobarbital)
Inhibicin de la enzima que metaboliza GABA
GABA transaminasa o GABA-T
(Vigabatrina)
Inhibicin de la recaptacin de GABA
(Tiagabina Topiramato)
Promover la liberacin de GABA
(Gabapentin)

Incremento de la inhibicin sinptica

mediada por GABA
Tiagabina

Gabapentin

Inhibicin de la transmisin
glutamatrgica

Inhibir la liberacin de glutamato

(Benzodiacepinas, Lamotrigina y Fenitona)
Bloqueo del receptor AMPA
(Fenobarbital y Topiramato)
Bloqueo del receptor NMDA
(Remacemida)
Bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor
NMDA
(Dizolcipina)
Bloqueo del sitio de Glicina en receptor NMDA
(Felbamato)

Mecanismos generales de accin de los

antiepilpticos tiles en las crisis de ausencia

Inhiben las denominadas corrientes de

calcio en las neuronas talmicas, o
corrientes T
Etosuximida, Trimetadiona, Valproato

Drogas antiepilpticas

Amplio espectro, tiles en el tratamiento de

las epilepsias parciales y generalizadas,
inclusive las ausencias
cido Valproico
Lamotrigina
Levetiracetam
Topiramato

Fenitona (Epamin)
Mecanismo de accin:
Prolongar el estado inactivado de los
canales de Na+ voltaje dependientes
Principales usos teraputicos:
Tnico-clnicas generalizadas
Epilepsias parciales.

Fenitona

La absorcin por va oral es casi completa

aunque lenta. Tmax: 3-12 horas
Calcio y anticidos reducen su absorcin
Alimentos la favorecen

Fenitona

Los diferentes preparados comerciales no

son bioequivalentes

Epamin
Capsulas 100mg

Dantoinal
Tabletas 100mg

Fenitona
Luego de administracin intramuscular
precipita (Necrosis tisular)
Por va endovenosa: Irritacin paredes de
los vasos

Formulada con Popilenglicol y etanol

Ajustada a PH 12

No debe diluirse en soluciones glucosadas

Fenitona
Caractersticas cinticas importantes

Escasa hidrosolubilidad
Se une en elevada proporcin (90-95%)
a las protenas plasmticas
Metabolismo heptico saturable
Cintica no lineal

Fenitona

Fenitona

Fenitona

Cintica de cero orden a dosis elevadas

Se prolonga la vida media de eliminacin de
la droga. (De 12-36 horas aumenta a >72h)
Toma ms tiempo alcanzar el estado de
equilibrio o estado estacionario
(2-3 hasta 4 semanas)
Pequeos incrementos de la dosis provocan
grandes aumentos de la concentraciones
plasmticas

Fenitona
Efectos adversos

Administracin rpida EV:

Arritmias cardacas, hipotensin, depresin
central
Extravasacin: Necrosis piel y subcutneo
Sobredosis aguda por va oral:
Signos y sntomas de disfuncin cerebelosa
y vestibular (Nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)

Fenitona
Efectos adversos crnicos

Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis.

Nistagmo (20g/l), ataxia (30g/ml) y letargo (40g/ml)
Alteraciones del tejido conjuntivo:
Hiperplasia gingival (20% de los pacientes)
Trastornos del tejido conjuntivo Rasgos faciales toscos
Hirsutismo
Osteomalacia o raquitismo
Anemia megaloblstica
Incremento del metabolismo de la vitamina k.

Fenitona
Efectos adversos crnicos

Reacciones de hipersensibilidad en Piel, Mdula sea e

Hgado
Erupcin morbiliforme (2-5% pacientes)
Sndrome de Stevens-Jhonson
Lupus Eritematoso Sistmico
Necrosis heptica
Reacciones hematolgicas:
Neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas
Linfadenopatas y esplenomegalia
Hiponatremia Hiperglucemia

Fenitona
Sndrome de Stevens Jhonson

Fenitona
Interacciones medicamentosas

Inductor del Sistema Microsomal Heptico

Reduce concentraciones sricas de:
Antiepilpticos
(Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato,
Lamotrigina, Tiagabina Topiramato)
Anticonceptivos orales
Corticoesteroides
Anticoagulantes orales (Warfarina),
Ciclosporina

Fenitona
Interacciones medicamentosas

Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico

pueden desplazar a Fenitona de su sitio
de unin a la albmina plasmtica
Altera las pruebas de funcin tiroidea

Fenitona
Otros usos teraputicos

Arritmias cardacas
Migraa
Neuralgia del trigmino
Mioclonas.

Fosfenitona (Cerebyx)

Pro-droga soluble en agua

T1/2 de conversin: 8-15 minutos
Administracin ms fcil
Acta ms rpido y con menos efectos
adversos cardiovasculares o tisulares

Fenobarbital

Barbitrico selectivamente antiepilptico

Principales usos teraputicos:

Epilepsia generalizada tnico-clnica
Crisis parciales y algunas mioclonas.
(Especialmente en nios)

Fenobarbital
Mecanismo de accin

Modulador alostrico positivo de GABA

Incremento del tiempo de apertura de
los canales de cloro
Apertura directa de ionforo de cloro
Bloquea la liberacin de Glutamato
Bloquea receptores AMPA

Fenobarbital
Aspectos cinticos

Lenta absorcin a partir de su administracin por

va oral, endovenosa, intramuscular o rectal

An despus de su administracin
endovenosa, demora entre 20-90 minutos
alcanzar actividad antiepilptica

Se elimina por excrecin renal (PH dependiente)

hasta un 25% de la dosis administrada

Fenobarbital
Efectos adversos

Sedacin
Irritabilidad e hiperactividad en nios
Confusin en ancianos
Alteraciones cognitivas y retraso
psicomotor
Efectos adversos severos son raros:
Dermatitis exfoliativa
Hipoprotrombinemia

Fenobarbital
Interacciones medicamentosas

Inductor del SMH

Disminucin de las concentraciones
plasmticas de anticonceptivos orales y
otros anticonvulsivantes.
Valproato puede elevar hasta en un 40%
las concentraciones plasmticas de
Fenobarbital

Carbamazepina (Tegretol)
Mecanismo de accin propuesto:
Prolongacin del estado inactivado de los canales
de Na+ voltaje dependientes Recuperacin
lenta de la despolarizacin
Bloqueo receptor NMDA
Principales usos teraputicos:
Epilepsias parciales
Tnico-clnicas generalizadas
Neuralgia del trigmino Dolor neuroptico
Trastorno bipolar

Carbamazepina
Aspectos cinticos

Limitada hidrosolubilidad
Concentraciones pico 4-8 horas luego de
su administracin oral
Metabolito activo:
10,11- epxido de Carbamazepina
Induce su propio metabolismo
Luego de 2-4 semanas T1/2: 10-20 horas
Estado estacionario en 3 das

Carbamazepina
Efectos adversos

Toxicidad hematolgica:
Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los
pacientes
Trombocitopenia transitoria en un 2% de los
pacientes durante el inicio del tratamiento
Leucopenia persistente, en un 2% de los pacientes.
requiere retiro del frmaco.
Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada
200.000. pacientes

Carbamazepina
Interacciones medicamentosas

Potente inductor del SMH

Anticonceptivos orales
Ciclosporina
Corticosteroides
Haloperidol
Antiepilpticos:
Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina,
Topiramato, Valproato.

Carbamazepina

Inhiben su metabolismo:
Valproato Propoxifeno
Macrlidos (Eritromicina)
Antagonistas de los canales de calcio
Fluoxetina Izoniacida

Oxcarbazepina (Trileptal)

Menos potente y con un mejor perfil de

toxicidad que Carbamazepina
Menor induccin enzimas hepticas
Eficaz en pacientes que no responden a
Carbamazepina
Uso en monoterapia como tratamiento inicial
de epilepsia parcial y como coadyuvante en
epilepsia refractaria
Indicada en epilepsia parcial en adultos
y nios (4-16 aos)

Oxcarbazepina (Trileptal)
Buena absorcin oral, no afectada por
alimentos
Metabolito activo: 10-monohidroxilado
(MMH)
MMH excretado por orina T1/2: 8-10h
Efectos adversos serios:
Hiponatremia Convulsiones Rash

Valproato sdico cido Valproico

(Valpron Valcote)

Antiepilptico de amplio espectro:

Epilepsias parciales y tnico-clnicas
generalizadas, ausencias y mioclonas
Droga de segunda lnea en el tratamiento del
estado epilptico
Mecanismo de accin:
Prolongacin del estado inactivado de los
canales de Na+
Reduccin de las corrientes T
Estimula la cido glutmico descarboxilasa
(GAD)
Inhibe GABA transaminasa (Gaba-T)

cido Valproico
Efectos adversos

Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal

Aumento de apetito y de peso corporal
Cada del cabello
Toxicidad idiosincrsica:
Hepatotxicidad
Primeros cuatro meses Nios < 2 aos + susceptibles
Trombocitopenia

Espina bfida, anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos

Valproato
Interacciones medicamentosas

Inhibe el metabolismo de Fenobarbital,

Fenitona y Carbamazepina, ocasionando
aumento de sus concentraciones
plasmticas
Desplaza e Fenitona de su unin a la
albmina plasmtica

Etosuximida (Zarontin)

Principal uso teraputico:

Crisis de ausencias
Mecanismo de accin:
Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral
(corrientes T) en las neuronas talmicas
Efectos colaterales:
Ms frecuentes: Gastrointestinales y somnolencia
Raramente: Reacciones de hipersensibilidad en piel,
toxicidad hematolgica y reacciones tipo Parkinson
Desencadena convulsiones tnico-clnicas en algunos
pacientes

Benzodiacepinas

Su eficacia como antiepilpticos, se ve

limitada por el desarrollo de tolerancia
Principal efecto colateral: Sedacin

Benzodiacepinas

Clonazepam (Rivotril) :
Crisis de ausencia, mioclonas y espasmos infantiles
Cloracepato di potsico (Tranxen):
Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones
parciales complejas
Nitracepam (Onirema):
Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas
Clobazam (Frisium)

Benzodiacepinas
Tratamiento inicial del Estado Epilptico

Diazepam
Efectividad clnica durante 20-30 minutos Debe
administrarse una segunda droga (EV)
Lorazepam
Mayor efectividad, duracin de accin (12h) y un
mejor perfil de seguridad (EV o IM)
Midazolam
Rpido comienzo, pero muy corta duracin de
accin (EV o IM)

Nuevos antiepilpticos
Gabapentin (Neurontin)

Principales usos teraputicos:

Espectro reducido: Epilepsias parciales
Parciales secundariamente generalizadas
(Como coadyuvante, en adultos y nios
mayores de 12 aos)
Migraa
Dolor crnico
Desorden bipolar.

Gabapentin (Neurontin)

Mecanismo de accin propuesto: Desconocido

Inhibe canales de Na+
Incrementa liberacin de GABA
Reduce liberacin de glutamato

Cintica lineal
No se une a las protenas plasmticas
No se metaboliza
No induce enzimas hepticas
Se excreta sin cambios por va renal
Vida media de 5-8 horas.

Gabapentin (Neurontin)

Efectos adversos
Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y
temblor.

Pregabalina (Lyrica)

Anlogo del Gabapentin 5 > potente

Efectos adversos:
Cefalea vrtigo somnolencia
Epilepsia parcial Dolor neuroptico

Nuevos antiepilpticos
Lamotrigina (Lamictal)

Antiepilptico de amplio espectro

Principales usos teraputicos:
Epilepsia parcial
Tnico-clnica generalizada
Ausencias
Sndrome de Lennox-Gastaut
Enfermedad bipolar

Lamotrigina

Mecanismo de accin:
Prolongacin del estado inactivado de los
canales de Na+
Inhibicin de la liberacin de Glutamato
actuando sobre los canales de N de calcio

Lamotrigina

Caractersticas cinticas importantes:

Completa absorcin a partir de la va oral
Metabolismo heptico por conjugacin con
cido glucuronido. Sin metabolitos activos
Cintica no lineal, con eliminacin dependiente
de la dosis.
Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Lamotrigina

Lamotrigina
Efectos adversos

Erupciones cutneas
Riesgo de erupciones no serias: 5%
Alteraciones cutneas severas: 1x 3.000. hasta
1x 5.000. pacientes (primeras 8 semanas)
Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nuseas y
vmitos
No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora
el estado de alerta y el estado de nimo de
pacientes deprimidos.

Lamotrigina
Interacciones medicamentosas

Valproato incrementa su vida media de

eliminacin (60h) y concentraciones plasmticas
al inhibir su metabolismo
Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y
Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina
(24-36 horas) a aproximadamente 15 horas

Reduce las concentraciones plasmticas de

Valproato en un 25%

Nuevos antiepilpticos
Topiramato (Topamax):

Antiepilptico de amplio espectro

Principales usos teraputicos:
Convulsiones parciales y Tnico-clnicas
generalizadas en adultos y nios de 2-16 aos
Tambin es de utilidad en el tratamiento del
Sndrome de Lennox-Gastaud, Sndrome de
West y hasta en las ausencias
Tratamiento profilctico de la migraa

Topiramato

Mecanismo de accin:
Acta sobre los canales de Na+
dependientes de voltaje
Incrementa las corrientes gabargicas
postsinpticas (Inhibe recaptacin de GABA)
Limita la activacin de los receptores
AMPA y Kainato por glutamato

Topiramato

Caractersticas farmacocinticas de
mayor importancia:
Rpidamente absorbido luego de su
administracin oral.
Excretado principalmente (66%) por la
orina sin cambios.
Vida media 20-30h.

Topiramato
Efectos adversos

En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se

observan sobre todo a las dosis ms elevadas.
Dificultades en el habla, trastornos cognitivos
(Dosis elevadas)
Miopa y glaucoma agudos (doloroso, pero reversible)
Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo.
Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes,
probablemente por su efecto de inhibicin de la
anhidrasa carbnica.

Topiramato
Interacciones medicamentosas

En monoterapia, los efectos adversos

disminuyen dramticamente al compararlos
con los observados en polifarmacia
Reduce las concentraciones plasmticas
de estradiol

Nuevos antiepilpticos no comercializados

Zonisamida

Antiepilptico de amplio espectro

Usos teraputicos: Coadyuvante en el
tratamiento de convulsiones parciales
refractarias en el adulto
Mecanismo de accin:
Prolonga la inactivacin de los canales de
Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+, tipo T.

Zonisamida

Caractersticas cinticas:
Buena absorcin oral
Vida media prolongada de cerca de 63 horas.
Excrecin renal del frmaco inalterado de un
30%.
Interacciones medicamentosas:
Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina
disminuyen la proporcin concentracin
plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que
Lamotrigina lo incrementa.

Tratamiento
Epilepsias parciales

Primera eleccin:
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Fenitona
Valproato

Alternativas:
Primidona
Fenobarbital
Lamotrigina
+ Gabapentn
+ Topiramato
. Levetiracetam
. Zonisamida

Tratamiento de epilepsias
Tnico-clnicas generalizadas

Primera lnea:
Valproato
Fenitona
Carbamazepina

Alternativas:
Lamotrigina
Fenobarbital
Primidona

Tratamiento de las ausencias

Primera eleccin:
Etosuximida
Valproato

Alternativas:
Lamotrigina
Clonazepam
Topiramato

Tratamiento epilepsia
Mioclnica y atnica

Primera eleccin:
Valproato

Alternativas:
Clonazepam
Felbamato