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Actualidad en
Farmacologa
y Teraputica
F
F
U N D A C I N
U
S P A O L A
N
Farmacoterapia
Broncodilatacin antimuscarnica prolongada
en la EPOC
Ensayos Clnicos Comentados
El MIRACL, el milagro de las estatinas
D E
I
AFT VOL.1 N2
SEPTIEMBRE 2003
A R M A C O L O G A
Nuevos medicamentos
Nuevos medicamentos del ao 2003
Farmacoeconoma
Fronteras en Teraputica
Nace la Fundacin
Espaola de
Farmacologa
Infliximab, una nueva terapia para la artritis reumatoide
Integramos la investigacin bsica y aplicada

al servicio de nuevas ideas farmacoterpicas
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid
Avda. Arzobispo Morcillo, 4
28029 Madrid
T. 913975433
F. 912073711
c.e. ith@uam.es
FUNDACIN ESPAOLA DE
FARMACOLOGA
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Secretaria: Elvira Piera
FUNDACIN TEFILO HERNANDO

Depto. de Farmacologa y Teraputica
Universidad Autnoma de Madrid
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CONSEJO DE REDACCIN
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Antonio Garca Garca (Madrid)
Secretario
Luis Ganda Juan (Madrid)
Vocales
Jos Aznar Lpez (Barcelona)
Rosario Calvo Do (Bilbao)
Alfonso Carvajal Garca-Pando
(Valladolid)
Julio Cortijo Gimeno (Valencia)
Santiago Cullar Rodrguez (Madrid)
Jos Pedro de la Cruz Corts (Mlaga)
Jess Fras Iniesta (Madrid)
Amadeu Gavald Monedero (Barcelona)
Jess Honorato Prez (Pamplona)
Francesc Jan Carrenc (Barcelona)
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(Santiago de Compostela)
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DISEO, MAQUETACIN Y EDICIN

Arturo Garca de Diego
Francisco Garca Martnez
Instituto Tefilo Hernando
SECRETARA Y DISTRIBUCIN
Cecilia Lpez Garca
Javier lvarez Berenguer
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AFT se distribuye a los socios de la SEF,
a los profesionales del medicamento y,
preferentemente, a los mdicos de atencin primaria.
AFT es una revista independiente y
abierta a todas las opiniones, pero no se
identifica necesariamente con todas las
opiniones publicadas.
La suscripcin a la revista AFT es de 25
euros/ao.
Frecuencia: trimestral
Tirada: 5.000 ejemplares
AFT
Tesorero:
Lluis Gmez Casajus (Barcelona)
Vocales:
Julio Cortijo Gimeno (Valencia)
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Carlos Flix Snchez Ferrer (Madrid)
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FEF
(Fundacin Tefilo Hernando)

Consejo de Patronato
Presidente:
Pedro Snchez Garca
Secretario:
Antonio Garca Garca
Vocales:
Jos Mara Arnaiz Poza
Manuela Garca Lpez
Luis Ganda Juan
Luis Hernando Avendao
Mara Hernando Avendao
Paloma Hernando
(Fundacin Espaola de Farmacologa)

Consejo de Patronato
Presidente:
Felipe Snchez de la Cuesta Alarcn (Mlaga)
Vicepresidente:
Jos Nicols Boada Jurez (Tenerife)
Secretario:
Tesorero:
Lluis Gmez Casajus (Barcelona)
Vocales:
Esteban Morcillo Snchez
Jos Aznar Lpez
Pedro Snchez Garca
COMIT DE FARMACLOGOS
Francisco Abad Santos (Madrid), Almudena Albillos Martnez (Madrid), Eva Als Gonzlez de la Higuera
(Madrid), M Jess Ayuso Gonzlez (Sevilla), Jos Manuel Baeyens Cabrera (Granada), Juan Jos Ballesta
Pay (Alicante), Mximo Bartolom Rodrguez (Zaragoza), Julio Bentez Rodrguez (Badajoz), Jos Nicols
Boada Jurez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), M Isabel Cadavid Torres (Santiago), Jos M
Calleja Surez (Santiago), Ana Crdenas (Chile), Raimundo Carlos Garca (Granada), Juan Ramn Castillo
Ferrando (Sevilla), Valentn Cea Callejo (Albacete), Diego M. Corts Martnez (Valencia), Asuncin
Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Isidoro del Ro Lozano (Las Palmas), Joaqun
del Ro Zambrana (Pamplona), Jos Antonio Durn Quintana (Sevilla), Juan Vicente Esplugues Mota
(Valencia), Enrique Esquerro Gmez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodrguez
(La Laguna), Jess Flrez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martnez
(Cdiz), Mara de los ngeles Glvez Mgica (Madrid), Manuela Garca Lpez (Madrid), Manuel Garca
Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cdiz), Carmen Gonzlez Garca (Albacete), Agustn Hidalgo
Balsera (Oviedo), Jos F. Horga de la Parte (Alicante), Jos Jimnez Martn, Aron Jurkiewicz (Brasil),
Baldomero Lara Romero (Crdoba), Jordi Mallol Mirn (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael
Martnez Sierra (Crdoba), Juan Antonio Mic Segura (Cdiz), Francisco Javier Miano Snchez (Sevilla),
Carmen Montiel Lpez (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Snchez
(Valencia), Alfonso Moreno Gonzlez (Madrid), Concepcin Navarro Moll (Granada), ngel Pazos Carro
(Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodrguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala
Merchn (Alicante), Mercedes Salaces Snchez (Madrid), Felipe Snchez de la Cuesta (Mlaga), Carlos F.
Snchez Ferrer (Madrid), M Adela Snchez Garca (Crdoba), Pedro Snchez Garca (Madrid), Luis
Sanromn (Salamanca), Jos Serrano Molina (Sevilla), M Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo
Menndez (Madrid), Andrs Torres Castillo (Crdoba), Alfonso Velasco Martn (Valladolid), ngel M
Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Snchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater
Hernndez (Alicante), Francisco Zaragoz Garca (Madrid), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).
Fundaciones Comits mdicos
Farmacologa
y Teraputica
Presidente:
Felipe Snchez de la Cuesta Alarcn (Mlaga)
Vicepresidente:
Jos Nicols Boada Jurez (Tenerife)
Secretario:
SEF
Junta Directiva de la SEF
www.uam.es/ith
www.socesfar.com
COMIT DE ESPECIALISTAS MDICOS

Anestesiologa y reanimacin: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gmez Luque (Mlaga). Ciruga
General: Luis Garca Sancho (Madrid); Jos Hernndez Martnez (Murcia). Dermatologa: Amaro Garca
Dez (Madrid). Digestivo: Agustn Albillos Martnez (Madrid); Jos M Pajares Garca (Madrid).
Endocrinologa y Metabolismo: Rafael Carmena Rodrguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).
Geriatra y Gerontologa: Jos Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodrguez Maas (Madrid);
Antonio Ruz Torres (Madrid). Hepatologa: Raul Andrade. Medicina Interna: Jos Luis Aranda Arcas
(Madrid); Juan Martnez Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo
Rodrguez (Murcia). Microbiologa, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dmaso Lpez
(Madrid); Joaqun Gmez (Murcia). Nefrologa: Luis Hernando Avendao (Madrid); Joaqun Ortuo
(Madrid). Neumologa: Julio Ancochea Bermdez (Madrid). Neurologa: Juan Jos Zarranz Imirizaldu
(Bilbao); Manuel Martnez Lage (Pamplona). Obstetricia y Ginecologa: Juan Troyano Luque (Tenerife);
Jos Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmologa: Juan Bellot (Alicante). Oncologa: Manuel
Gonzlez Barn (Madrid). Otorrinolaringologa: Javier Gaviln Bouza (Madrid); Pediatra: Florencio
Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirs (Valladolid); Manuel Hernndez Rodrguez (Madrid).
Psiquiatra: Jess Valle Fernndez (Madrid). Reumatologa: Jos M Alvaro Gracia (Madrid); Gabriel
Herrero Beaumont (Madrid). Urologa: Eloy Snchez Blasco (Mrida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 59 -
VOL. 1 N2
NDICE
Actualidad en
Farmacologa
y Teraputica
63
71
- 60 -
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63
65
67
Editorial del Presidente de la SEF

La Fundacin Espaola de Farmacologa (FEF).
71
nfasis en el frmaco
Infliximab, un anticuerpo monoclonal humanizado
para la artritis reumatoide moderada-grave. 71
Almotriptn, otro arma para combatir la
migraa. 75
79
Ensayos clnicos comentados

El estudio MIRACL y el milagro de las estatinas
en la enfermedad coronaria.
81
El Frmaco y la palabra
Decir que una enfermedad grave es severa es como
mirar un bordado por su revs: es bastante feo.
84
Casos farmacoterpicos
Presentamos un complicado caso de diabetes mellitus
y un curioso angioedema asociado a captopril.
86
Nuevos medicamentos
Durante el primer trimestre del 2003 se han producido novedades interesantes, que resumimos en esta
seccin.
Editorial del Director

Dianas teraputicas para el Alzheimer.
Farmacoterapia
Broncodilatacin en la EPOC: relevancia de nuevos
antimuscarnicos inhalados.
ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
SEPTIEMBRE 2003
97
107
94
Farmacovigilancia
Recogemos aqu tres notas informativas del Comit
de Seguridad de Medicamentos de la AEM.
97
I+D+i de frmacos
Los complejos y minuciosos estudios de seguridad
realizados en modelos celulares, tisulares y animales,
en el proceso de investigacin y desarrollo de un
nuevo frmaco.
104
Farmacoeconoma
Los estudios de farmacoeconoma implican no solo el
coste del medicamento sino todos los gastos que
implican el proceso de enfermar, incluidas las prdidas de horas de trabajo. Recogemos aqu la utilidad y
limitaciones de dichos estudios.
107
Cultura y frmacos
Esta vez se hace nfasis en el origen semisinttico de
muchos medicamentos en uso clnico, obtenidos a
partir de productos naturales, una faceta poco conocida y de gran relevancia cientfica y mdica.
112
Fronteras en teraputica
En esta seccin recogemos noticias recientes sobre
nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarrollo ms o menos avanzado y que, en aos venideros,
estarn al alcance del mdico y sus pacientes.
117
La SEF informa
Listado de socios corporativos. 118
Cursos. 118
Congresos. 119
Convocatoria de becas, bolsas de viaje y
premios. 120
Programa definitivo del Congreso de Cdiz. 121
X Simposio Fundacin Esteve. 125
Premio en farmacologa 2002. 127
130
Normas para los autores de colaboraciones
127
AFT
SEPTIEMBRE
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I CURSO DE PREPARACIN
PARA MONITORES DE
ENSAYOS CLNICOS
Barcelona (20-31 Octubre 2003)
OBJETIVO
Capacitar a los asistentes de una formacin, que les permita posteriormente la posibilidad de desarrollar su futuro
profesional como monitores de ensayos clnicos, adaptando este curso a las necesidades reales del sector, donde
estn representados la industria farmacutica, empresas de servicio e instituciones pblicas o privadas especializadas en la investigacin clnica.
DIRIGIDO A
Este curso va dirigido a licenciados y profesionales del rea de salud, que deseen orientar su actividad profesional
en el campo de la investigacin clnica.
PROGRAMA DEFINITIVO
INTRODUCCIN GENERAL AL ENSAYO CLNICO
- Bases pre-clnicas del ensayo clnico y fases de desarrollo.
- El ensayo clnico como culminacin del proyecto de desarrollo
de I+D de un nuevo medicamento
LEGISLACIN SOBRE EL ENSAYO CLNICO - MARCO
LEGAL DEL ENSAYO CLNICO
- Legislacin Espaola
- Real decreto sobre EC en medicamentos - adaptacin a las
Directivas Europeas. Dictamen nico.
- Requisitos para la realizacin de un EC (PEI, etc.)
- Ensayos clnicos en poblaciones especiales
- Ensayos clnicos en atencin primaria
- Buenas Prcticas Clnicas - aspectos ms relevantes
- Farmacovigilancia
- Objetivos generales
- Marco legislativo de la farmacovigilancia
- Sistema Espaol de farmacovigilancia
- Farmacovigilancia en el ensayo clnico
- Marco legislativo en la Unin Europea para el registro de
medicamentos - aspectos ms relevantes
LEY DE PROTECCIN DE DATOS. SU INFLUENCIA EN
LA INVESTIGACIN CLNICA
COORDINADORES DEL CURSO
GESTIN DEL ENSAYO CLNICO

- Preparacin y desarrollo del ensayo clnico
- Protocolo del estudio
- Cuaderno de recogida de datos Archivo del Investigador.
Preparacin prctica de un modelo de archivo
- Entrenamiento previo al estudio y reunin de investigadores. Caso prctico
- Costes y presupuesto del ensayo clnico
- Monitorizacin del ensayo clnico:
- Designacin del monitor
- Responsabilidades y obligaciones del monitor
- Visitas pre-estudio, inicio, seguimiento y cierre del estudio.
Preparacin prctica de una visita de monitorizacin
- Laboratorio centralizado
- Manejo de reacciones adversas
- Gestin del fraude en el ensayo clnico
- Aspectos logsticos del ensayo clnico
- Inspecciones y auditorias
- Gestin de datos: base, recogida y transmisin de los datos
mediante un sistema comn y/o electrnico
- Anlisis de los datos e informes intermedios y finales
- CROs en el ensayo clnico
ANLISIS DE CASOS PRCTICOS
3 seminarios paralelos:
- Disear un Formulario de Registro
- Valorar un protocolo
- Constituir un CEIC y evaluar un protocolo
ORGANIZACIN
Fechas: 20-24 y 27-31 de octubre de 2003
Horario: de 16:00 a 19:00 horas
Lugar: Auditorio Novartis
Dr. Jos Aznar

Dra. Montserrat Abada
PRECIO
INSCRIPCIONES HASTA 10 OCTUBRE

Sociedad Espaola de Farmacologa
C/ Aragn 312, 4, 5. 08009 Barcelona
Tel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: socesfar@socesfar.com
No socios SEF: 700 Euros

Socios SEF: 150 Euros
Con la colaboracin de:

Novartis
EDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF
La Fundacin FEF
De nuevo me dirijo a todos los miembros de la Sociedad Espaola de
Farmacologa para informarles de los acontecimientos ms importantes
que se han desarrollado en estos ltimos tres meses.
Felipe Snchez de la
Cuesta y Alarcn
es Catedrtico y Director
del Departamento de
Farmacologa y
Teraputica de la
Universidad de Mlaga.
Jefe del Servicio de
Farmacologa Clnica del
Hospital Clnico
Universitario de Mlaga.
Presidente del Comit de
Evaluacin de
Medicamentos del
Ministerio de Sanidad y
Consumo. Presidente de
la Sociedad Espaola de
Farmacologa.
En primer lugar quiero agradecer

todas las adhesiones que hemos
recibido en apoyo de nuestra revista. Sinceramente cremos desde la
Junta Directiva que exista un hueco
-dentro de las innumerables publicaciones en torno al medicamentodonde poder conectar con los mdicos de atencin primaria y especializada, en todos aquellos aspectos
relacionados con la utilizacin de los
frmacos en la prctica clnica. Hoy
podemos decir con orgullo que las
inquietudes de los farmaclogos
canalizadas a travs de la revista de
nuestra sociedad, se reparten a cuatro mil mdicos de atencin primaria.
Estamos plenamente convencidos
que esta relacin ser enriquecedora
para el colectivo mdico en general
y farmacolgico en particular. Sin embargo para que
estas ideas se desarrollen con amplitud, es absolutamente necesario la colaboracin de todos en esta
tarea, por lo que rogamos que participen con el envo
de artculos, cartas al director, comentarios sobre
casos clnicos y todo tipo de sugerencias que consideren oportunas.
En segundo lugar quiero comunicarles que el da 7
de julio pasado se constituy notarialmente en
Barcelona la Fundacin Espaola de Farmacologa
cumpliendo el acuerdo de la Asamblea General celebrada en el ltimo Congreso de Toledo.
La Fundacin funcionar como entidad sin nimo
de lucro y ser sin duda el mejor instrumento para el
cumplimiento de los fines de nuestra Sociedad. A travs de ella pretendemos contribuir al perfeccionamiento de los farmaclogos en el orden cientfico especialmente de los ms jvenes-, a travs de reuniones cientficas como Seminarios, Cursos
Avanzados, y Plataformas de encuentros y debates.
Asimismo a travs de ella se distribuirn las Becas,
Premios y Ayudas en forma de Bolsas de viajes para
Congresos, con objeto de contribuir mejor a la difu-
AFT
sin de los trabajos de investigacin de nuestros asociados. Tambin se auspiciarn en su seno el funcionamiento de grupos de trabajo que ya estn desarrollando su labor en estos momentos, como docencia,
formacin e informacin y farmaclogos e investigadores de la industria farmacutica, as como todos
aquellos grupos que se vayan organizando en campos concretos de la Farmacologa.
La Fundacin estar regida por su Patronato y
sern miembros natos: el Presidente, Vicepresidente,
Secretario y Tesorero de la SEF, al mismo tiempo se
incorporarn tres vocales designados por la Junta de
la SEF y que en este caso la Junta Directiva ha decidido que recaigan en los dos anteriores Presidentes, D.
Esteban Morcillo Snchez y D. Pedro Snchez Garca,
as como en el Dr. D. Jos Aznar Lpez, miembro
fundador de la Sociedad y que tantas pruebas de
afecto y dedicacin ha demostrado en todo momento.
Tambin quiero notificarles que ya se ha cerrado la
programacin de dos cursos de especializacin farmacolgica. El primero sobre "Monitorizacin de
ensayos clnicos" que estar coordinado por el Dr. D.
Jos Aznar y la Dra. D. Montserrat Abada y cuyo
desarrollo tendr lugar en Barcelona entre los das
20-24 y 27-31 de Octubre. Tendr una duracin de 30
horas lectivas con una capacidad mxima de 30
alumnos. Es intencin y propsito de la Junta
Directiva repetir este curso en Madrid en Febrero de
2004. El segundo curso tratar sobre "Buenas prcticas de laboratorio en la industria farmacutica" y se
celebrar a finales de Noviembre en Madrid. La
cuota de inscripcin de cada curso es de 700 pero
para los socios de la SEF ser de tan solo 150 subvencionando la Fundacin el resto.
Por ltimo, os deseo un buen inicio en la reanudacin de las actividades profesionales tras el descanso
veraniego. Con el deseo de veros en la prxima reunin de Cdiz, donde el profesor Gibert Rahola nos
est preparando un excelente Congreso.
Os saluda muy afectuosamente
Felipe Snchez de la Cuesta
Presidente de la SEF
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 63 -
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Actualidad en
Farmacologa y
Teraputica
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Firma del titular de la cuenta
Fecha:
- 64 -
VOLUMEN
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
EDITORIAL
Alzheimer: una plyade

de ideas teraputicas
Antonio Garca
Garca
es Catedrtico y
Director del
Departamento de
Farmacologa y
Teraputica, Facultad
de Medicina.
Universidad
Autnoma de Madrid.
Jefe del Servicio de
Farmacologa Clnica
del Hospital
Universitario de La
Princesa.
Director del Instituto
Tefilo Hernando.
Dice Luis Buuel en sus memorias que hay que haber empezado a perder la
memoria, aunque slo sea a retazos, para darse cuenta de que esta memoria es lo
que constituye toda nuestra vida, y aada que una vida sin memoria no sera
vida. Nuestra memoria es nuestra coherencia, nuestra razn, nuestra accin,
nuestro sentimiento. Sin ella no somos nada, resalta Buuel.
Viene a colacin esta cita porque la memoria

est comprometida en el envejecimiento,
como qued claro en un congreso reciente
en el que he participado. Casi 2000 gerontlogos europeos acudieron a Barcelona para
asistir al Quinto Congreso Europeo de
Gerontologa, atendiendo la llamada de J.
M. Ribera Casado y de A. M. Cervera
Alemany, organizadores de este magnfico
evento. No podan elegir mejor sitio que esta
bellsima ciudad mediterrnea, ni mejor
lema que el de "calidad de vida para una
poblacin que envejece".
El profesor Ribera Casado tuvo la amabilidad de invitarme para impartir una ponencia sobre las nuevas ideas teraputicas que
surgen al amparo de los avances moleculares en la patognesis de la enfermedad de
Alzheimer. Casi cada mes leo una nueva
hiptesis patognica cuya formulacin termina con la manida frase de que "va a dar
pie" a un nuevo tratamiento eficaz para
detener el atroz avance de la enfermedad.
Por ejemplo, la mutacin de la lipoprotena APOE4 se asocia a un mayor riesgo de
Alzheimer; de ah que las estatinas hipolipemiantes se hayan postulado como herramientas teraputicas sin que, hasta el
momento, los ensayos clnicos les hayan
otorgado el marchamo de producir efecto
beneficioso alguno en los pacientes de
Alzheimer. Otra hiptesis se fundamenta en
el antidiarreico amebicida clioquinol, un
quelante del cinc, que podra prevenir la
agregacin de amiloide beta y la formacin
de las placas seniles, que ya descubriera el
profesor Alois Alzheimer en el cerebro de su
AFT
paciente Auguste D., hace un siglo. El cinc,

que se almacena en vesculas sinpticas, se
libera con la actividad neuronal y alcanza
concentraciones de 300 M en el espacio
sinptico. El cinc ejerce efectos fisiolgicos
en condiciones normales; sin embargo, en
pacientes de Alzheimer, y an ms si estn
en edades avanzadas y son mujeres, el cinc
favorece la precipitacin de amiloide beta y
la formacin de placas seniles, responsables
de la neurotoxicidad y la muerte neuronal,
particularmente en regiones neocorticales y
en el hipocampo. Resulta curioso que estas
regiones sean ricas en cinc.
Si la muerte neuronal por apoptosis se
debe, en ltima instancia, a la secrecin exagerada de amiloide beta (A), y a su posterior agregacin, parece lgico que las miradas apunten a la sntesis de inhibidores de
las enzimas que fabrican el pptido de 42
aminocidos (A 1-42), es decir, las secretasas. Estas enzimas son proteasas, del tipo de
pepsina, renina, enzima conversiva de
angiotensina o proteasas del virus VIH. Por
ello, se ha comenzado por fabricar pequeos
pptidos con aminocidos tipo aspartato
que son sustrato para la secretasa. Son
molculas grandes, polares, que atraviesan
mal las membranas celulares pero que, dada
su eficacia inhibidora, servirn de molde
para lograr molculas ms pequeas. As
ocurri en su da con los inhibidores de
muchas de las proteasas que he mencionado, y que han proporcionado medicamentos
eficaces para tratar la hipertensin o el sida.
Pero la secretasa no fabrica A, sino un
precursor (C99) sobre el que acta otra pro-
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 65 -
EDITORIAL
teasa, tambin insertada en la membrana, la -secretasa,

que, actuando sobre el precursor C99, fabrica A. Esta
enzima es estructuralmente mucho ms compleja que la
secretasa, ya que est formada por varias protenas de
membrana que incluyen, entre otras, las presenilinas 1 y 2.
Se han encontrado varios inhibidores de la -secretasa,
derivados de benzodiacepinas, con actividades en el orden
nanomolar, para inhibir la produccin de A. Adems, este
y otros compuestos atraviesan la barrera hematoenceflica,
ya que reducen los niveles de A y el nmero de placas
seniles cuando se administran por va sistmica a ratones
transgnicos, modelos de enfermedad de Alzheimer.
Los AINES ("Antiinflamatorios No Esteroideos") modifican la actividad -secretasa y reducen el depsito de A.
Algunos ensayos clnicos, sin embargo, no han demostrado
que sean eficaces en pacientes de Alzheimer. Por otra parte
la secretasa rompe tambin la protena precursora de
amiloide (APP, "Amyloid Precursor Protein") pero forma
derivados peptdicos no txicos. Por ello, parece lgico que
la activacin famacolgica de esta va se haya considerado
como otra opcin teraputica. El consumo excesivo de APP,
por la secretasa activada, dejara sin sustrato a y
secretasas, limitando as la produccin del pptido neurotxico A.
"He tenido ocasin de asistir, en la hermosa

Ciudad Condal, al V Congreso Europeo de
Gerontologa; all he podido conocer el estado
farmacoterpico de la enfermedad de
Alzheimer, que ofrece un abanico amplio de
posibilidades y expectativas, pero con pocos
resultados contundentes hasta el momento"
El A se produce fisiolgicamente en cerebro y en otras
muchas clulas; sin embargo, esas formas fisiolgicas son
solubles o estn unidas a membranas. Cuando por razones
que se ignoran (exceso de cinc, cobre o hierro?), se agrega
la forma soluble de A es cuando adquiere propiedades
neurotxicas. Por ello, se piensa que sera ms acertado
dejar que se forme toda la A que se quiera, siempre que
pueda evitarse su agregacin, y la consiguiente formacin
de placas seniles. El inters de esta estrategia reside en el
hecho de que puede ser menos txica a largo plazo que la
inhibicin de la sntesis de A ya que este pptido puede
tener funciones fisiolgicas an no conocidas; por tanto, su
disminucin podra ocasionar efectos colaterales imprevisibles. Se han obtenido anlogos de los aminocidos 17-21
de A que interrumpen el proceso de agregacin y, por
ende, la formacin de placas de A; estn listos para iniciar
ensayos clnicos. Conviene recordar de nuevo que la quelacin del cinc con el antiparasitario clioquinol podra tambin evitar la agregacin de A y la formacin de placas
seniles, hecho que ya se ha demostrado en ratones transgnicos, que sirven de modelos de la enfermedad.
Podemos ir todava ms all en el proceso de sntesis,
secrecin, formacin de agregados y de placas de A y pre-
- 66 -
VOLUMEN
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
guntarnos que si una vez formadas, estas placas pueden

"disolverse" y eliminarse del cerebro. Aqu entra el concepto de inmunizacin activa (con A) o pasiva (con anticuerpos anti- A). Estas estrategias han dado resultados curiosos en ratones transgnicos, ya que disminuyen el depsito
de placas al tiempo que mejoran la cognicin. La inmunizacin activa tuvo que detenerse en un ensayo clnico, pues
la "vacuna" produjo meningoencefalitis asptica y la muerte de algunos pacientes. La inmunizacin pasiva, que es
igualmente eficaz en el laboratorio, podra ser ms segura
en la clnica. Ojal!.
La protena tau estabiliza los microtbulos cuando se fosforila y se une a ellos. Sin embargo, cuando se unen a ella
muchos grupos fosfatos (hiperfosforilacin de tau) los
microtbulos de desestabilizan y la neurona se deforma, se
convierte en un "huso neurofibrilar" y muere. Lo del
"huevo o la gallina" sigue rondando la cabeza de los investigadores de la patogenia y la neuroqumica del Alzheimer.
Qu es primero, la A o la tau? Hoy la balanza se inclina
por la placa de A, que se formara primero y sera responsable de la posterior hiperfosforilacin de tau y de la desorganizacin del citoesqueleto neuronal. La fosforilacin
de tau se realiza por varias quinasas, pero la que est en el
punto de mira de los que buscan remedios farmacolgicos
para el Alzheimer es la GSK-3 (glucgeno-sintasa quinasa-3. Hay varios compuestos que inhiben la GSK-3 pero
sabemos poco, an, de sus posibles efectos beneficiosos en
modelos animales de Alzheimer y, por supuesto, en la clnica.
Ms abajo de esa cascada patognica del Alzheimer que
se inicia con la sntesis y agregacin de A, la hiperfosforilacin de tau, la apoptosis y muerte neuronal, se intentan
otras estrategias teraputicas como los antioxidantes (vitamina E, selegilina, vitamina C, glutation, estrgenos), los
agentes neurotrficos (NGF, BDNF, GDNF), los inhibidores de la acetilcolinesterasa (rivastigmina, donepezilo), los
antagonistas, no competitivos y dependientes de voltaje,
del receptor NMDA para el glutamato (memantina), y los
moduladores de receptores nicotnicos (galantamina).
Tanto la memantina como la galantamina poseen efectos
neuroprotectores, in vitro e in vivo y la galantamina exhibe, adems, un claro efecto antiapopttico, segn han
demostrado en nuestro Instituto Tefilo Hernando de la
Universidad Autnoma de Madrid las doctoras Esperanza
Arias y Manuela Garca Lpez. Este efecto antiapopttico
podra explicar los efectos beneficiosos duraderos de la
galantamina sobre cognicin y conducta a lo largo de 4
aos, en pacientes de Alzheimer, tratados ininterrumpidamente con galantamina.
En fin, muchas posibilidades y esperanzas pero todava
pocas herramientas farmacolgico-teraputicas para frenar
el curso de esta devastadora enfermedad. Esa es la conclusin que saqu en el Palacio de Congresos de Montjuich,
sede del V Congreso Europeo de Gerontologa, celebrado
en julio pasado.
Antonio G. Garca
Director
FARMACOTERAPIA
Importancia de la adecuacin
del tratamiento broncodilatador
en la EPOC
M Antnia Llauger Rossell
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se sita en Espaa como la cuarta
causa de mortalidad, con una tasa de 33/100.000 habitantes, que se eleva a
176/100.000 en los mayores de 75 aos, un grupo por otra parte en aumento. Por lo
tanto, la prevencin y el tratamiento de esta enfermedad deben ser un tema de especial inters para las autoridades sanitarias y para todos los profesionales implicados
en su manejo.
EPOC
Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crnica
M Antnia Llauger
Rossell
Especialista en Medicina de
Familia y Comunitaria.
Miembro del Grupo de
Respiratorio de la Societat
Catalana de Medicina de
Famlia i Comunitria y de
la semFYC.
AFT
El reciente estudio IBERPOC, realizado en 7

reas espaolas, muestra una prevalencia de la
EPOC en Espaa del 9% en personas entre 40 y
69 aos de edad y del 23% en varones entre 60 y
69 aos (1). Por otra parte es la patologa crnica respiratoria ms habitual en las consultas de
atencin primaria (APS) y de neumologa: se
calcula que representa el 12,8% de todos los
motivos de consulta en APS y el 50,9% en las
consultas de neumologa. Genera en Espaa al
menos un milln y medio de visitas al ao y
unos 25.000 das de ingreso hospitalario por
cada milln de habitantes y el gasto total anual
debido a esta enfermedad se cifra en unos 160
mil millones de pesetas para todo el Estado. Un
estudio econmico patrocinado por la SEPAR
evalu que en la EPOC se consume un 2% de los
recursos del presupuesto de sanidad del estado
espaol, lo que representa un 0,25% del PIB
nacional (2).
La elevada prevalencia de la EPOC junto al
deterioro en la calidad de vida de las personas
afectadas hacen de esta enfermedad un verdadero problema socio-sanitario en nuestro pas,
a lo que hay que aadir su alto coste econmico.
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica
es un trastorno permanente y lentamente progresivo debido a bronquitis crnica y/o enfisema pulmonar, que se caracteriza por una disminucin del flujo areo no totalmente reversible.
Los agentes causales, especialmente el tabaco,

provocan alteraciones anatmicas en las vas
areas y en las zonas de intercambio gaseoso.
La inflamacin crnica de la va area provoca
vasodilatacin, congestin, edema de la mucosa
y secundariamente contraccin del msculo
liso. Adems, la irritacin constante provoca
hipertrofia de las glndulas submucosas, incremento de las clulas caliciformes y destruccin
de los cilios en los bronquios. La traduccin clnica de todas estas alteraciones es la asociacin
frecuente de tos, expectoracin crnica, disnea
de esfuerzo y una limitacin crnica del flujo
areo de intensidad variable en funcin del
momento evolutivo. El tabaco es la causa principal de la EPOC.
Se trata de una enfermedad muy frecuente,
pero que est insuficientemente diagnosticada
y tratada. Con mucha frecuencia persiste la creencia de que las opciones teraputicas son escasas y se limitan al tratamiento de las exacerbaciones, lo que en ocasiones provoca conductas
nihilistas entre los profesionales sanitarios.
ASPECTOS BSICOS DEL TRATAMIENTO
DE LA EPOC
El diagnstico y tratamiento de la EPOC son
generalmente insuficientes y adems, con frecuencia el tratamiento no sigue las normativas
internacionales. El estudio IBERPOC encuentra
que el tratamiento slo est indicado en la
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FARMACOTERAPIA
Figura 1 | Tratamiento escalonado de la EPOC
La carga
asistencial de
la EPOC
recae sobre
todo en las
consultas de
atencin primaria (APS)
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mitad de los casos graves, en el 12% de los casos

moderados y en el 10% de los casos leves; segn
las guas internacionales el tratamiento se realiza correctamente slo en el 39% de los pacientes, y adems la mitad de los pacientes diagnosticados previamente de EPOC sigue fumando
(1).
La mayor proporcin de la carga asistencial
de la EPOC recae en la APS, por lo que las decisiones clnicas en este mbito tienen una gran
trascendencia en el manejo global de la enfermedad. A pesar de la elevada prevalencia de la
enfermedad y de la mejor formacin de los profesionales de la APS, son notorias an algunas
deficiencias que pueden mejorarse:
o La lucha contra el tabaquismo, con el consejo
antitabaco desde la consulta, no es siempre un
objetivo prioritario en los equipos de atencin
primaria, ni siquiera en pacientes ya diagnosticados. Nunca sern pocos los esfuerzos e iniciativas en este campo.
o El infradiagnstico de la enfermedad, relacionado con la frecuencia e inespecificidad de los
sntomas, as como el escaso uso de la espirometra forzada.
o El tratamiento incorrecto, con escaso seguimiento de las guas ms recientes, el uso
subptimo de los frmacos, la utilizacin de
frmacos no indicados (excesivo uso de antibiticos, mucolticos...), las deficiencias en la
tcnica de inhalacin...
o No siempre existe un consenso clnico entre
los diferentes especialistas implicados en el
tratamiento de la enfermedad, ni una buena
SEPTIEMBRE
2003
coordinacin entre ellos. Igualmente se debe

promover la formacin continuada de todos
los profesionales que la atienden.
Por todos estos motivos, es imprescindible
incluir en los protocolos o en las guas clnicas
de los equipos de atencin primaria el manejo
correcto de la EPOC.
El abandono del tabaco debe ser la primera y
ms importante medida teraputica en todos los
pacientes diagnosticados de EPOC y un objetivo
que se ha de pretender alcanzar en cualquier
momento evolutivo de la enfermedad. Es bien
reconocido que los frmacos pueden conseguir
mejorar los sntomas del paciente, fundamentalmente la disnea, pero slo el abandono del tabaco y la oxigenoterapia domiciliaria, cuando est
indicada, han demostrado mejorar el pronstico
de la enfermedad.
La eleccin de los frmacos debe hacerse en
relacin con la gravedad de la enfermedad y con
la tolerabilidad y respuesta de cada paciente; la
va de eleccin es la inhalatoria siempre que sea
posible. En la figura 1 se muestra el esquema de
tratamiento ms aceptado hoy para la EPOC.
Como en toda enfermedad crnica la planificacin de un tratamiento supone un reto, puesto que no se puede aspirar a su curacin. Los
objetivos del tratamiento (tabla 1) van dirigidos
a conseguir la deshabituacin del tabaco y a
mejorar la calidad de vida. El tratamiento farmacolgico de la EPOC pretende aliviar los sntomas y mejorar la calidad de vida de los enfermos, as como mantener y mejorar la funcin
pulmonar y disminuir las exacerbaciones.
FARMACOTERAPIA
Tabla 1 | Objetivos del tratamiento de la EPOC

-
Abandonar el hbito tabquico

Mejorar los sntomas y prevenir las exacerbaciones
Mejorar la calidad de vida y la tolerancia al esfuerzo fsico
Preservar la funcin pulmonar o reducir su deterioro
Aumentar la supervivencia, manteniendo la calidad de vida
Prevenir las complicaciones, detectarlas y tratarlas precozmente
Minimizar los efectos adversos de la medicacin
Los frmacos se utilizan bsicamente para tratar uno de los componentes de la obstruccin
bronquial: el broncospasmo. As, el primer paso
del tratamiento es el inicio de un broncodilatador. Los broncodilatadores relajan la musculatura lisa bronquial y habitualmente mejoran los
sntomas, aunque es cierto que la respuesta a
estos agentes es variable en cuanto a la funcin
pulmonar, los cambios espiromtricos no siempre se correlacionan con la mejora de los sntomas y algunos estudios muestran una mejora
en las pruebas de esfuerzo en ausencia de cambios significativos en la espirometra. Los broncodilatadores utilizados en la EPOC son: los
agonistas 2-adrenrgicos, las metilxantinas y
los anticolinrgicos. Los dos primeros han sido
y son ampliamente utilizados, pero el papel del
ltimo grupo es menos conocido y su uso muy
irregular, aun ocupando actualmente un lugar
preferente en el tratamiento farmacolgico de la
enfermedad.
TAQUIFILAXIA
Disminucin del efecto
de un frmaco con la
administracin de dosis
repetidas
AFT
LA IMPORTANCIA DEL TRATAMIENTO CON

ANTICOLINRGICOS EN LA EPOC
Ya en la antigedad se conoci el efecto broncodilatador del humo producido por la combustin de la planta conocida como belladona y, de
hecho, fue empleada como tratamiento del
asma durante muchos aos. Los efectos de esta
planta se deben a la atropina, sustancia que
suprime los efectos de la estimulacin de los
nervios del sistema nervioso autnomo parasimptico. El sistema nervioso parasimptico
tiene un papel muy importante en el tono basal
del msculo bronquial, ya que mantiene cierto
grado de broncoconstriccin de la musculatura
de la va area por la accin del neurotransmisor conocido como acetilcolina. Est bien documentada la influencia de la actividad colinrgica en la variacin diurna de la funcin pulmonar (3). Es sabido que este sistema nervioso
tiene una gran relacin con la fisiopatologa de
la EPOC.
La atropina ejerce un efecto antagonista sobre
los receptores vagales de la mucosa bronquial,
lo que provoca una relajacin de la musculatura de los bronquios y bronquiolos, y se traduce
en una broncodilatacin. Pero la atropina tiene
efectos indeseables muy importantes, como la

taquicardia, la retencin urinaria, glaucoma
etctera. Por ello, en pocas ya ms recientes se
obtuvo un derivado de la atropina, el bromuro
de ipratropio, anticolinrgico que por su estructura tiene escasos efectos secundarios, y adems
se administra por va inhalatoria.
Los frmacos anticolinrgicos actan inhibiendo los receptores muscarnicos de la acetilcolina
del sistema nervioso parasimptico, que como se
ha comentado es el encargado principal de la
inervacin de la musculatura respiratoria (4).
En comparacin con los frmacos -adrerenrgicos modernos, el bromuro de ipratropio
tiene un efecto broncodilatador ms tardo y
menos intenso, pero en cambio carece casi por
completo de efectos secundarios. Adems, parece ser que en los pacientes con EPOC puede producir mayor broncodilatacin que los -adrenrgicos a las dosis habituales. Usados conjuntamente, por su diferente mecanismo y lugar de
accin, ms perifrico los 2 y ms central el
bromuro de ipratropio, presentan un efecto
broncodilatador aditivo y complementario.
Importantes estudios demuestran que la combinacin del bromuro de ipratropio y un 2-adrenrgico es ms efectiva que cada uno de ellos
aisladamente para el tratamiento de la EPOC (5).
El bromuro de ipratropio est disponible en
cartucho presurizado, en polvo seco y en solucin para nebulizar. Es un medicamento muy
bien tolerado y no presenta fenmenos de taquifilaxia.
Los frmacos anticolinrgicos han demostrado en diferentes estudios que su uso continuado
incrementa la capacidad de esfuerzo y la tolerancia al ejercicio fsico, hecho que adems se
correlaciona con los valores espiromtricos despus del tratamiento (6).
Por otra parte, se sabe que los pacientes con
EPOC tienen el riesgo de presentar un deterioro
de la saturacin arterial de oxgeno durante el
sueo; se ha sugerido que el incremento en el
tono colinrgico es uno de los factores que contribuyen a la disminucin de la desaturacin de
oxgeno. Importante trabajos han demostrado
que el bromuro de ipratropio puede proporcionar una mejora en la saturacin de oxgeno
media y una mejora significativa en la calidad
del sueo percibida, con un incremento significativo en el tiempo de sueo en fase REM y un
incremento de la FVC previa al sueo (7).
FUTURO DE LOS ANTICOLINRGICOS:
TIOTROPIO
Las propiedades broncodilatadoras de los
anticolinrgicos son bien conocidas, pero sus
efectos secundarios han limitado con frecuencia
su utilizacin. El bromuro de ipratropio, que
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FARMACOTERAPIA
El tiotropio
bloquea
selectivamente
los receptores
muscarnicos
M1 y M3 y
produce una
broncodilatacin prolongada en pacientes
con EPOC
por sus caractersticas estructurales es menos

absorbible sistmicamente, supuso con su introduccin la posibilidad de un tratamiento efectivo y con pocos efectos secundarios y se ha considerado como un tratamiento broncodilatador
de mantenimiento para la EPOC. Numerosos
estudios han avalado durante muchos aos la eficacia y seguridad de los agentes antimuscarnicos, particularmente el bromuro de ipratropio, en
el tratamiento a corto y largo plazo de la EPOC.
En los ltimos aos se ha desarrollado una
nueva molcula, el bromuro de tiotropio, que,
como el ipratropio, se distingue de la atropina
por la estructura de amonio cuaternario que
limita su absorcin. A diferencia del ipratropio,
el tiotropio muestra una selectividad cintica
por subtipos de receptores muscarnicos, con
una rpida disociacin frente a los receptores
M2 y una baja disociacin frente a los M1 y M3
(8). La accin especfica a nivel de los receptores
muscarnicos M1 y M3 le confiere un poder
broncodilatador, as como una accin farmacolgica prolongada, que ha sido observada en
estudios con animales pero tambin en pacientes con EPOC. El bromuro de tiotropio provoca
una broncodilatacin prolongada en los pacientes con asma y EPOC (9, 10).
El desarrollo del tiotropio ha significado un
nuevo tratamiento broncodilatador de accin
prolongada para los pacientes con EPOC. Todos
los estudios realizados muestran la ausencia de
efectos secundarios importantes.
El tiotropio ha demostrado su efecto broncodilatador utilizado una vez al da en los
pacientes con EPOC en fase estable, y la mejora en los valores espiromtricos confirma la
duracin prolongada de su accin (11). Son
muchos los estudios que demuestran un
aumento significativo del FEV1, de la FVC y
del FEM, y todo ello sin evidencia de efectos
anticolinrgicos indeseables (9,11,12). Algn
estudio aade a estas evidencias espiromtri-
cas la demostracin de la disminucin de uso

de la medicacin de rescate (12).
Los datos demuestran que el tiotropio es
seguro y efectivo como broncodilatador anticolinrgico en una dosis diaria, y puede ser til
como frmaco de primera lnea en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. Los estudios
muestran una excelente perfil de seguridad
hasta los 36 g diarios, adems existe una clara
relacin dosis-respuesta, de modo que el efecto
broncodilatador aumenta entre los 9 y los 18 g,
sin efecto adicional a partir de esta dosis. Todo
ello justifica que la dosis que se ha de utilizar en
la prctica clnica debe ser de 18 g una vez al
da. En un estudio comparativo de tiotropio versus ipratropio en el tratamiento de la EPOC , el
tiotropio a dosis de 18 g inhalado 1 vez al da
fue ms efectivo que el ipratropio a dosis de 40
g/4 veces al da, en mejorar la funcin respiratoria durante un perodo de 13 semanas de tratamiento (13).
Son muchos los estudios en los que se ponen
de manifiesto las ventajas de este nuevo frmaco anticolinrgico. Por una parte, su comodidad
en la administracin, ya que en los estudios previos se ha demostrado que su vida media alcanza las 24 h con lo que su administracin se hace
mucho ms sencilla. Por otra parte, los escasos
efectos secundarios del frmaco son similares a
los de otros anticolinrgicos, fundamentalmente
sequedad de boca, que no ha provocado la interrupcin del tratamiento en los ensayos clnicos.
Estudios publicados muy recientemente que
comparan tiotropio con ipratropio o placebo
durante un ao en pacientes con EPOC, han
demostrado que los pacientes tratados con tiotropio presentan una mejora significativa en la funcin pulmonar y en su puntuacin de calidad de
vida utilizando el cuestionario especfico de St.
George (14,15). Estos resultados sugieren que tiotropio ser un frmaco de primera lnea en el tratamiento de la EPOC en los prximos aos.
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NFASIS EN EL FRMACO
Infliximab, una nueva terapia

para la artritis reumatoide
Eva Tomero Muriel y Ana Ortiz Garca
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad relativamente frecuente; clsicamente
se ha calculado que su prevalencia es de alrededor del 1%(1), pero recientemente en
Espaa, gracias al estudio EPISER, se ha estimado que oscila entre 0.8 y 0.3%.La prevalencia aumenta con la edad, vara segn el tipo de poblacin estudiada y es superior en el sexo femenino en relacin 3 a 1. La edad ms frecuente de aparicin oscila
entre los 40 y 60 aos.
La interaccin
entre una
clula
presentadora
de antgeno y
el linfocito T
es clave en el
inicio y la
perpetuacin
de la sinovitis
Correspondencia:
Eva Tomero Muriel y Ana
Ortiz Garca
Servicio de Reumatologa.
Hospital Universitario de la
Princesa.
c/ Diego de Len, 62.
28006 Madrid.
AFT
En contra de lo que se piensa no es una enfermedad de curso benigno, ya que se trata de una
enfermedad crnica, progresiva e incapacitante.
En Espaa ocasiona el 10% de incapacidades
absolutas y el 5% de incapacidades transitorias.
Es una patologa con una elevada morbilidad
y mortalidad. En diferentes estudios se ha
demostrado que padecer artritis reumatoide
supone una disminucin de la esperanza de
vida de entre 3 y 18 aos dependiendo del estadio de la enfermedad (2). Existe otro dato significativo; enfermos con artritis reumatoide grave
tienen la misma mortalidad que pacientes con
enfermedad de Hodgkin estadio IV o enfermedad coronaria de tres vasos.
Todo esto supone que la artritis reumatoide
tenga un gran impacto econmico en la sociedad; tanto en costes directos, como indirectos.
En un estudio reciente se estim que el coste
anual de la artritis reumatoide en Espaa supera los 176.000 millones de pesetas, equiparndose a las cifras de otras enfermedades crnicas
con mayor prevalencia como la hipertensin
arterial.
ETIOPATOGENIA
La artritis reumatoide es una enfermedad sistmica progresiva caracterizada por la afectacin
inflamatoria crnica de la sinovial de las articulaciones diartrodiales. Por las evidencias publicadas se puede definir como un proceso autoinmune en el que una respuesta inmunolgica
dirigida frente a la membrana sinovial da lugar
a una reaccin inflamatoria que por diferentes

mecanismos se perpeta y provoca la destruccin progresiva de la articulacin; ocasionando
deformidad, incapacidad funcional y disminucin de la expectativa de vida.
Todava hoy es desconocida la etiologa de la
artritis reumatoide y siguen existiendo numerosas incgnitas sobre los mecanismos patognicos de esta enfermedad. En cualquier caso, lo
que s sabemos es que en la sinovial reumatoide
se producen una gran cantidad de citoquinas de
origen principalmente fibroblstico y macrofgico, que a travs de mecanismos efectores
modulan los principales eventos patognicos de
la artritis reumatoide: la hiperplasia de sinoviocitos, la neovascularizacin de la sinovial, el
reclutamiento de leucocitos y por ltimo las
erosiones seas y cartilaginosas (3,4). Los pasos
previos a la activacin macrofgica todava no
estn claros pero la interaccin entre una clula
presentadora de antgeno y un linfocito T es
probablemente un elemento clave en el inicio y
la perpetuacin de la sinovitis.
Los macrfagos sinoviales una vez activados
secretan mltiples mediadores solubles, y
entre ellos existe un desequilibrio a favor de la
cantidad de citoquinas proinflamatorias frente
a las antiinflamatorias. De entre toda esta cascada de citoquinas parece que el factor de
necrosis tumoral (TNF) junto con interleuquina 1 (IL-1) ocupan el vrtice jerrquico dentro de esta intrincada red de mediadores solubles (5).
SEPTIEMBRE
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NFASIS EN EL FRMACO
El factor de
necrosis
tumoral, o
TNF, posee
una funcin
crucial en los
mecanismos
patognicos
que conducen a
la destruccin
del cartlago
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1 N2 |
POR QU TIENE EL FACTOR DE NECROSIS

TUMORAL UN PAPEL TAN RELEVANTE EN LA
ARTRITIS REUMATOIDE?
El TNF es una citoquina con accin proinflamatoria producida mayoritariamente por clulas macrofgicas, que es la clave en la inflamacin crnica, y se encuentra en concentraciones
elevadas en las articulaciones de pacientes con
artritis reumatoide. Contribuye junto con interleukina-1 a la destruccin del cartlago y el
hueso de estas articulaciones. Hay evidencias en
diferentes estudios que el TNF tiene un papel
clave en los diferentes mecanismos patognicos
de la AR:
- en la destruccin del cartlago por la induccin de sntesis de metaloproteasas. Estas
enzimas son capaces de degradar el colgeno
y otros componentes de la matriz extrarticular
del cartlago.
- en la formacin de nuevos vasos, gracias a la
actividad angiognica directa del TNF y a la
induccin de la expresin de molculas como
ICAM-1 o selectina E.
- en la capacidad de reclutar clulas inflamatorias en la sinovial reumatoide, gracias a que
estimula la produccin de molculas de adhesin y la sntesis de quimioquinas y
- en las manifestaciones sistmicas asociadas a
esta enfermedad (caquexia, fiebre...), debido a
la sntesis de protenas de fase aguda, principalmente induciendo la sntesis de IL-6.
Estos efectos se deben tanto a las acciones
directas del TNF, como a la capacidad que
tiene de inducir la sntesis de otras citoquinas
proinflamatorias que amplifican la respuesta
inflamatoria y el efecto patognico del TNF
(6,7). Adems esta citoquina desempea otras
importantes acciones biolgicas en fenmenos
como la defensa a infecciones; sobre todo por
patgenos intracelulares y en el desarrollo del
tejido linfoide o en la hematopoyesis.
Hasta hace unos aos los tratamientos de la
artritis reumatoide se dividan en frmacos antirreumticos modificadores de los sntomas
(antiinflamatorios no esteroideos y glucocorticoides) y frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (metotrexato, sales de oro,
sulfasalazina, ...). Pero con la explosin ocurrida
en los ltimos 20 aos en el conocimiento de
muchos de los mecanismos implicados en la
patogenia de la AR antes comentados se ha
dado lugar a la creacin de las llamadas terapias
biolgicas que son molculas de naturaleza peptdica que actan de manera ms o menos selectiva sobre clulas o mediadores celulares considerados clave en el desarrollo de la enfermedad.
Este es el caso de las molculas anti-TNF cuya
funcin es inhibir esta citoquina proinflamatoria (8,9). A estos frmacos se les ha denominado
SEPTIEMBRE
2003
"modificadores" de la enfermedad (reunin

ILAR/OMS 1993).
Para entender el mecanismo de accin de
estas nuevas molculas es preciso conocer que el
TNF se sintetiza en forma de un precursor
que es una protena transmembrana de 26 kD
y tras sufrir una proteolisis (por una enzima
denominada TACE) se libera en forma de protena monmera de 17 kD. La asociacin de
tres monmeros forma un homotrmero de 51
kD que constituye la forma soluble y activa del
TNF alfa. Esta molcula acta mediante la
unin a un receptor especfico de membrana
que desencadena la sealizacin en la clula
diana. Dichos receptores pueden existir adems en forma soluble cuando se libera al
torrente sanguneo la parte extracelular
actuando como inhibidores biolgicos del
TNF ya que impiden la unin de ste al
receptor celular (10,11).
Conociendo este mecanismo de accin, se han
descubierto varias vas para bloquear el TNF;
en concreto una de ellas consiste en la produccin de anticuerpos monoclonales anti-TNF alfa
(12,13). A una de estas molculas se le ha denominado INFLIXIMAB, es un anticuerpo monoclonal quimrico humano IgG1, formado por un
75% de protena humana y un 25% de protena
de ratn. Se obtiene fusionando las regiones
variables (de unin al antgeno) del anticuerpo
monoclonal murino para el TNF humano, con
las regiones constantes de una inmunoglobulina
IgG1 kappa humana. El Infliximab se une tanto
al TNF transmembrana como al soluble con
gran especificidad y afinidad. De esta manera
tiene un potente efecto inhibidor pues impide la
unin del TNF alfa a sus receptores especficos.
Adems, in vitro, se ha comprobado que el infliximab provoca lisis celular de las clulas productoras de TNF mediante la fijacin del complemento o citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
El infliximab se administra por va intravenosa, en principio cada ocho semanas (entre cuatro
y ocho). Tiene una vida media entre ocho y doce
semanas y acta a partir de las cuarenta y ocho
horas de la infusin (14).
La eficacia y seguridad del tratamiento con
infliximab en AR ha sido probado en ensayos
clnicos correctamente diseados (15,16).
EFICACIA DE INFLIXIMAB
El objetivo teraputico en la artritis reumatoide es conseguir la remisin de la enfermedad; ste es un objetivo muy ambicioso que en
la actualidad es en muy pocas ocasiones alcanzable, pero los objetivos alternativos de cualquier tratamiento para artritis reumatoide
deberan ser:
NFASIS EN EL FRMACO
1 Aliviar los signos y sntomas de la enfermedad.

2 Mantener las funciones de las estructuras
articulares.
3 Mejorar la calidad de vida del paciente.
Los ensayos
clnicos con
infliximab
demuestran su
eficacia en la
artritis
reumatoide, la
enfermedad de
Crohn y en
otros procesos
inflamatorios
graves
AFT
La eficacia del tratamiento con infliximab respecto a estos objetivos ha sido probada en
ensayos clnicos.
Para valorar el primer punto de la forma ms
objetiva posible en estos ensayos clnicos se utilizan los criterios de mejora ACR 20, 50 y 70
del Colegio Americano de Reumatologa
(ACR) segn sea la mejora del 20, 50 o 70%
respectivamente. Para ello se medirn el nmero de articulaciones dolorosas e inflamadas; el
grado de dolor evaluado por el paciente
mediante escala analgica visual (cuyos extremos marquen 0 en ausencia de dolor y 10 cm el
mximo dolor); una evaluacin global de la
enfermedad por el paciente y por el mdico de
forma independiente, y una medicin de reactantes de fase aguda ya sea velocidad de sedimentacin globular (VSG) o protena C reactiva (PCR).
El dao estructural es evaluado mediante la
evolucin radiolgica de las articulaciones
afectas, respecto al grado de pinzamiento articular y el nmero de nuevas erosiones seas.
Y por ltimo se realizan evaluaciones
mediante pruebas de funcin fsica y de calidad de vida gracias a instrumentos como el
HAQ (Health Assesment Questionnaire), y el
SF-36 respectivamente.
En concreto, el estudio ms demostrativo de
la eficacia de infliximab en AR incluy a 428
pacientes en un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo,
con AR activas a pesar del tratamiento con
metotrexato y fueron evaluados a las 30 y las
54 semanas. Todos los pacientes reciban una
dosis estable de metotrexato (MTX). De los que
fueron tratados con infliximab 86 recibieron
una dosis 3 mg/kg y 87 la dosis de 10 mg/kg.
Se demostr que en los dos grupos de pacientes tratados exista una mejora significativa
valorada mediante los criterios ACR superior
a los tratados slo con metotrexato (p<0.01).
Por otro lado la progresin radiolgica en
pacientes tratados con infliximab ms MTX
era 0% , mientras que MTX ms placebo fue
entre un 7-8% (18). Y por ltimo la mejora de
las pruebas de funcin fsica medida mediante
HAQ tambin fueron significativamente superiores en el grupo de los tratados con infliximab (19).
Estos datos han sido confirmados a las 102
semanas de seguimiento (estudio ATTRACT
102 sem).
EFECTOS SECUNDARIOS
La seguridad y tolerabilidad de infliximab ha
sido tambin evaluada. Es un frmaco en general bien tolerado. Estn descritos en todos estos
ensayos clnicos sntomas inespecficos como
cefaleas, nuseas, dolor abdominal y mareo,
todos ellos de carcter leve y no obligan a suspender el tratamiento. Pueden aparecer reacciones debidas a la infusin intravenosa ya sea
durante la perfusin o en las dos horas siguientes. Aproximadamente un 3% fueron acompaadas de sntomas no especficos como fiebre o
escalofros, el 0,7% presentaron prurito o urticaria, el 1% fueron acompaados de reacciones
cardio-pulmonares como dolor torcico, hipotensin o hipertensin o disnea, y el 0.1% se
acompa de reacciones combinadas de urticaria y reacciones cardio-pulmonares. Por otra
parte, las infecciones son ms fecuentes, especialmente las respiratorias, en los pacientes tratados con infliximab (32%) que en los tratados
con placebo (22%), pero el nmero de infecciones graves por el contrario fue similar. Puesto
que el TNF modula la inmunidad celular, se
han detectado infecciones oportunistas en
pacientes fuera de ensayos clnicos, en concreto
algunos casos de tuberculosis. Por tanto, es muy
importante descartar la existencia de una enfermedad latente antes de iniciar el tratamiento.
Respecto a la aparicin de enfermedades malignas, las tasas observadas son similares a las
esperadas para las poblaciones seleccionadas.
Se ha descrito un aumento en la deteccin de
anticuerpos antinucleares, en un pequeo porcentaje con anti-DNA positivos y ha sido excepcional la aparicin de sndrome pseudolpico
que ha desaparecido tras suspender el frmaco.
En el caso del infliximab en monoterapia los
pacientes pueden desarrollar en un 25% de los
casos anticuerpos antiquimricos contra el frmaco llamados HACAS que podran disminuir
la eficacia del infliximab y aumentar el nmero
de reacciones durante la infusin. Este porcentaje disminuye al 11% si se utiliza en terapia
combinada con MTX por su efecto inmunosupresor; por ello la FDA ha aprobado su uso asociado con MTX.
No potencian los efectos adversos del metotrexato.
INDICACIONES
Las indicaciones de este tratamiento aprobadas por la FDA hasta este momento son artritis
reumatoide moderadas o graves (dosis 3-10
mg/kg cada 4 u 8 semanas) y enfermedad de
Crohn activa grave y/o fistulizante (5 mg/kg).
Pero se estn realizando estudios para ver su
eficacia en el tratamiento de AR de inicio,
espondiloartropatas, artropatas psorisica,
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NFASIS EN EL FRMACO
vasculitis, insuficiencia cardaca refractarias y

otras patologas donde el TNF puede tener un
papel patognico y los resultados parecen buenos.
Uno de los problemas de este frmaco es su
elevado coste. En Espaa el coste anual del tratamiento con Infliximab puede oscilar entre
1.700.000 y 2.500.000 ptas. segn el peso del
paciente y la dosis necesaria.
La eficacia de estos medicamentos ha sido
demostrada, pero puesto que todava no son
conocidos los posibles efectos secundarios a
largo plazo de su uso prolongado y por otra
parte el elevado coste de estos tratamientos, es
necesario establecer unas indicaciones consensuadas para su uso.
De esta manera el comit de expertos de la
Sociedad Espaola de Reumatologa a instancias del Ministerio de Sanidad estableci que su
uso est indicado en pacientes en los que exista
fracaso teraputico con al menos dos frmacos
modificadores de la enfermedad siempre que
uno de ellos sea metotrexato (19). Debe considerarse fracaso teraputico si no cumple al menos
criterios de mejora ACR 20, o existe una mejora significativa de una o varias articulaciones
que por su localizacin signifiquen una mejor
El precio de
infliximab,
como el de los
anticuerpos
monoclonales
en general, es
elevado. Su
indicacin se
restringe a
pacientes de
AR que no
responden al
menos a dos
frmacos
modificadores
de la
enfermedad,
uno de ellos el
metotrexato
capacidad funcional o calidad de vida.

La conclusin es que en la actualidad los frmacos anti-TNF, en concreto infliximab, son
un tratamiento eficaz y en general bien tolerado:
Sobre el futuro hay numerosas incgnitas; acerca de la seguridad a medio y a largo plazo, sobre
cunto tiempo se debe mantener el tratamiento,
ya que no es un tratamiento curativo o si el
haber padecido algunas infecciones contraindica su uso.
El uso racional de estos frmacos ir contestando estas preguntas. Actualmente es una
puerta abierta tanto para el reumatlogo como
para aquellos pacientes cuya enfermedad es
refractaria al resto de tratamientos que tenemos
a nuestra disposicin y que ya han demostrado
que son eficaces y seguros.
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Almotriptn para la migraa

Gloria Arroyo y Carmen Capiscol
El almotriptn es un agonista altamente especfico del receptor 5-HT(1B/1D), selectivo de los vasos sanguneos del cerebro que pertenece a un grupo de compuestos
conocidos con el nombre de triptanes. El almotriptn es uno de los ltimos triptanes
desarrollados. Tiene la mejor biodisponibilidad de este grupo farmacolgico, una vida
medis relativamente larga y una tmx algo elevada, si bien el 75% de la dosis administrada se absorbe dentro de la primera hora. La dosis recomendada de almotriptn,
12,5 mg, mantiene el nivel de eficacia del sumatriptn, y ofrece como ventajas
potenciales un bajo nivel de recurrencia y una excelente tolerabilidad, similar a la
del placebo.
Correspondencia:
Goria Arroyo
Instituto Tefilo Hernando.
Facultad de Medicina, UAM
Avda. Arzobispo Morcillo 4.
28029 Madrid
C.-e.: gloria.arroyo@uam.es
AFT
INTRODUCCIN
El dolor de cabeza es el motivo neurolgico de
consulta ms frecuente, no slo para el especialista en neurologa sino para el generalista, el
mdico de urgencias y otras especialidades
mdicas. Una de cada cuatro consultas por
motivos neurolgicos se debe a dolor de cabeza.
Menos del 5% de los pacientes que consultan
por cefalea como sntoma gua sufren cefaleas
secundarias. La inmensa mayora de los dolores
de cabeza, por tanto, corresponden a cefaleas
primarias, y de stas ms del 90% son una
migraa o bien una cefalea de tensin. Aunque
la cefalea de tensin es el dolor de cabeza ms
prevalente, la migraa es la cefalea por la que
los pacientes solicitan con ms frecuencia ayuda
mdica. Sin duda, este hecho se debe a la importancia no slo del dolor sino tambin de los sntomas asociados de las crisis de migraa.
La migraa o jaqueca es una enfermedad crnica que se manifiesta por ataques repetidos de
cefaleas unilaterales (el dolor slo afecta a uno
de los lados de la cabeza) y pulstiles (sensacin
de latidos en el lugar del dolor), de duracin e
intensidad variable, y que suelen ir acompaados de nuseas y vmitos, as como de fotofobia
y fonofobia.
La migraa es una enfermedad a la vez crnica y episdica, muchas veces precipitada por
desencadenantes diversos. Se manifiesta en
forma de crisis o ataques, y entre estos el
paciente se encuentra perfectamente normal.
Las crisis comienzan muy caractersticamente
en las dos primeras dcadas de la vida, nunca
por encima de los 50 aos de edad. La frecuencia de los episodios es variable, pudiendo oscilar entre una crisis al ao y varias por semana.
La jaqueca puede manifestarse con o sin aura.
La jaqueca sin aura, tambin denominada
migraa comn, representa entre un 70-80% de
los casos. Se caracteriza por un dolor de cabeza
palpitante, de intensidad moderada o severa, y
que comienza unilateralmente pero que posteriormente se expande. Adems, viene acompaada de nuseas, vmitos y molestias intensas
con la luz. Cuando la jaqueca va precedida de
un aura se denominada migraa clsica. El aura
es una especie de "aviso" que aparece desde
varias horas a dos das antes del comienzo del
dolor de cabeza y dura menos de sesenta minutos, dejando paso al propio dolor de cabeza, que
presenta la sintomatologa asociada anteriormente mencionada. Las manifestaciones ms
habituales del aura son alteraciones de tipo
visual, denominndose entonces aura visual,
aunque tambin pueden presentarse otro tipo
de alteraciones sensoriales.
Cualquier persona puede sufrir un ataque
migraoso a lo largo de su vida sin por ello ser
considerado un paciente de migraa; la recurrencia de estos ataques es lo que determina que
una persona sea considerada enferma. Existen
mecanismos fisiolgicos involucrados en la
migraa iniciados por algn factor desencadenante que "dispara" el ataque; en personas con
ataques recurrentes el umbral para que se dispare el mecanismo que provoca la migraa est
reducido, o bien los factores desencadenantes
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son especialmente fuertes y frecuentes. El

umbral de respuesta para estos factores parece
estar determinado genticamente e influido por
factores adicionales, de tipo ambiental o endgeno, tales como fluctuaciones hormonales, fatiga, relajacin despus del estrs, cambios meteorolgicos y abuso de determinadas sustancias.
Aunque, en los ltimos aos, el conocimiento
sobre la patognia de la migraa ha avanzado
notablemente, ni su origen ni el mecanismo de
accin de los agonistas de los receptores 5HT(1B/1D) es todava completamente conocido.
Los sntomas premonitorios de la migraa pueden reflejar una disminucin hipotalmica, mientras que las auras pueden ser debidas a una
supresin transitoria de la actividad neuronal
espontnea o evocada a lo largo del crtex. El
dolor de cabeza que le sigue (migraa) es debido
a vasodilatacin cerebral e inflamacin neurognica de la duramadre. Alguno autores sugieren
que se trata de un mecanismo neurovascular, ms
que puramente vascular, el que est implicado en
el desencadenamiento de la migraa.
No existen hallazgos en los parmetros de
laboratorio o en los estudios neurofisiolgicos o
de neuroimagen que permitan confirmar el
diagnstico. Es ms, el diagnstico de migraa
es puramente clnico y positivo. En un paciente
con una exploracin fsica normal que sufra crisis episdicas de dolor de caractersticas migraosas agravado por el esfuerzo fsico, acompaadas o no de aura visual y/o sensitiva, de inicio
en las tres primeras dcadas de la vida, de 4 a 72
h de duracin y se asocie a fonofobia, fotofobia
y nuseas, el diagnstico de migraa no necesita de estudio complementario alguno.
El tratamiento abortivo de las crisis, tratamiento sintomtico, es obligatorio en todos los
pacientes migraosos. Los triptanes son los primeros frmacos que podran considerarse como
realmente selectivos para el tratamiento sintomtico global de las crisis de migraa y han sido
desarrollados en los ltimos aos a raz del
mejor conocimiento de la fisiopatologa ntima
del dolor migraoso. A diferencia de los ergticos, son agonistas selectivos de los receptores 5HT(1B/1D), responsables del control del dolor
migraoso en el sistema trigmino-vascular.
Los triptanes disponibles en nuestro pas en
este momento son: sumatriptn, naratriptn,
zolmitriptn, rizatriptn y almotriptn. Todos
pertenecen al mismo grupo farmacolgico, de
ah que su nivel de eficacia y perfil de efectos
adversos no sean, en general, espectacularmente distintos. Su farmacodinamia y, sobre todo, su
farmacocintica distan de ser homogneas. Esto
hace que en la prctica clnica s existan diferencias en la eficacia y en la tolerabilidad de estos
compuestos. Aunque no se conoce el perfil del
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paciente ideal para cada triptn, es frecuente

que un paciente no responda o no tolere uno y
s responda o tolere perfectamente otro.
FARMACOCINTICA
El almotriptn tiene una administracin oral,
siendo el triptn que presenta la biodisponibilidad oral ms alta (70-80%). La concentracin
plasmtica mxima (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 1.5-3 horas de su administracin, pero el efecto del frmaco comienza a
observarse a los 30 minutos, siendo mximo tras
las 2 primeras horas de su toma. La velocidad y
la magnitud de la absorcin no se ven afectadas
por la ingesta simultnea de alimento. En individuos sanos a los que se administraron dosis
orales nicas de 5-200 mg, la Cmax y la AUC
fueron proporcionales a la dosis, indicando un
comportamiento farmacocintico lineal.
Ms del 75 % de la dosis administrada se elimina por la orina, y el resto por las heces. La
principal ruta de biotransformacin es la desaminacin oxidativa de un metabolito indolactico catalizada por la monoamino oxidasa
(MAO-A). Otros enzimas involucrados en el
metabolismo son el citocromo P450 (isoenzimas
3A4 y 2D6) y la flavn mono-oxigenasa.
Ninguno de los metabolitos presenta actividad
farmacolgica significativa. La semivida de eliminacin es de 3.5 horas. nicamente, en el caso
de pacientes con insuficiencia renal severa, el
incremento de la semivida de eliminacin (hasta
7 horas) es clnica y estadsticamente significativa. Los aclaramientos total (Cl) y renal (Clrenal)
se redujeron sin importancia clnica en voluntarios sanos ancianos, comparado con un grupo
control de jvenes voluntarios.
FARMACODINAMIA
Algunas observaciones indican que la serotonina est implicada en la etiopatognia de la
migraa, lo que sugiere que los agentes que
mimetizan la accin de la serotonina a nivel craneovascular deberan abortar un ataque de
migraa.
El almotriptn acta como agonista selectivo
de los receptores de serotonina 5-HT1B (en vasos
sanguneos intracraneales) y 5-HT1D (en nervios
sensoriales del trigmino), cuya activacin produce vasoconstriccin intracraneal e inhibicin
de la extravasacin de protenas plasmticas de
los vasos de la duramadre tras el estmulo ganglionar del trigmino, siendo sta una caracterstica de la inflamacin neuronal que parece
estar implicada en la fisiopatologa de la migraa. El bloqueo de estos receptores por el almotriptn produce, por tanto, una disminucin de
la inflamacin en el tejido sensorial y del dolor
relacionado con la migraa. El almotriptn ha
sido caracterizado como agonista de estos

receptores por su habilidad para inhibir la formacin de AMPC inducida por forskolina en
clulas HeLa transfectadas con receptores 5HT(1B/1D).
El almotriptn ha mostrado una alta afinidad
en el rango nanomolar por los receptores 5HT(1B/1D) en varias especies, includa la humana, mientras que su afinidad por otros receptores de serotonina es claramente menor. La afinidad de almotriptn por los receptores 5HT(7/1A) es aproximadamente 40 y 60 veces
ms baja que la observada para 5-HT(1B/1D),
respectivamente. En clulas HeLa transfectadas
con receptores 5-HT(1B/1D) humanos, el almotriptn tiene la misma eficacia que serotonina y
una afinidad en el rango de nanomolar. En la
vena safena del perro, el almotriptn produjo
contracciones del msculo liso de la vena de
manera concentracin-dependiente con una
EC(50) de 394 nM. En ambos sistemas, el almotriptn se comport como un agonista total de
estos receptores. Los resultados sugieren que el
almotriptn es un potente y selectivo agonista
de los receptores 5-HT(1B/1D), con selectividad
por los vasos craneales frente a los vasos perifricos.
No tiene actividad significativa sobre otros
subtipos de receptores de serotonina, ni por
receptores adrenrgicos, de adenosina, de
angiotensina, de dopamina o de endotelina. El
efecto vasoconstrictor del almotriptn sobre los
vasos coronarios humanos aislados es significativamente inferior al que produce sobre los
vasos craneales, lo que podra estar relacionado
con su perfil de seguridad cardiovascular en clnica. Entre un 3-5% de los pacientes tratados
con el clsico antimigraoso de la misma familia, sumatriptn, presentaron molestias torcicas que parecan tener origen cardiaco. Por ello,
se ha investigado el perfil de seguridad cardiovascular del almotriptn: (1), por va oral no
modifica la presin arterial en ratas normotensas (Wistar); (2), no afecta considerablemente la
duracin de los intervalos electrocardiogrficos,
en perros beagle anestesiados ni en monos conscientes, y (3), no modifica el flujo de sangre
coronario a dosis de hasta 0,3 mg/Kg en perros
beagle conscientes.
EFICACIA CLNICA
Se han realizado con el almotriptn ensayos clnicos controlados con placebo (n>700, multicntricos) y uno comparativo frente a placebo y a
sumatriptn (n=668, doble ciego).
En los estudios de bsqueda de dosis tanto en
el efecto antimigraoso como la incidencia de
efectos adversos fueron dosis-dependientes,
siendo la dosis de 12,5 mg la que present un
AFT
mejor cociente beneficio/riesgo. La eficacia y la

tolerabilidad de una dosis nica de almotriptn
(6,25 12,5 mg) se compar con un placebo en
el tratamiento de 3 ataques de migraa consecutivos de moderada o severa intensidad. El
nmero total de ataques aliviados (de severos o
moderados a suaves o abolidos) 2 h despus de
la administracin fue significativamente mayor
despus del tratamiento con dosis de 6,25 12,5
mg con respecto al placebo (60% y 70% vs 38%,
respectivamente). Adems, los sntomas se aliviaron en, al menos, 2 de los 3 ataques dentro de
las 2 primeras horas en un 64% y 75% vs 36%,
respectivamente, y menos de un tercio de los
pacientes recayeron en las primeras 24 h. La
dosis recomendada por estos estudios es la de
12,5 mg.
Para asegurar su eficacia y tolerabilidad en
tratamientos crnicos se administr 12,5 mg de
almotriptn por va oral cada vez que se produca un ataque de migraa en el periodo de un
ao. El 61,5% de los ataques fueron tratados con
una nica dosis de 12,5 mg, mientras que en el
38,5% restante, los pacientes tomaron una
segunda dosis en el transcurso de las siguientes
24 h. La mayora de los efectos adversos fueron
de intensidad leve o moderada, y solamente el
28,8% de ellos fueron relacionados directamente con el almotriptn. Solamente 2 pacientes de
los 762 que participaron en el estudio experimentaron serios efectos adversos muy probablemente relacionados con el frmaco de estudio, sncope (prdida transitoria del conocimiento) y dolor torcico; ambos se recuperaron
sin ninguna secuela. Todos los pacientes manifestaron al menos 1 efecto adverso en un 11% de
los ataques tratados con almotriptn, aunque su
incidencia decreci a lo largo del estudio.
Solamente hubo 6 casos (0,8%) retirados del
ensayo como consecuencia de los efectos adversos del frmaco. La tolerabilidad del frmaco
por aquellos pacientes que tomaron 2 dosis no
se vio notablemente afectada ni tampoco en
aquellos que usaron frmacos profilcticos de la
migraa. La edad y el sexo de los pacientes no
influy en la incidencia de los efectos adversos.
No hubo evidencia de taquifilaxia en los pacientes que completaron el estudio. Una reduccin
del dolor 2 h despus de la dosis inicial fue conseguido en un 84,2% de los ataques de moderados a severos, y desapareci completamente en
un 58,2% de todos los ataques. Los pacientes de
edad superior a los 40 aos tendieron a responder mejor que los jvenes. Este estudio abierto
indic que el almotriptn, a la dosis de 12,5 mg,
es un efectivo y bien tolerado tratamiento para
el dolor de migraa cuando se usa en un periodo incluso superior a 1 ao.
En el ao 2002 se realiz un ensayo clnico en
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el que participaron 1173 pacientes; de ellos la

mitad fueron tratados con almotriptn y la otra
mitad con sumatriptn, el triptn ms destacado en el mercado. El objetivo de este ensayo
doble ciego, multicntrico, aleatorizado y paralelo fue comparar la eficacia, la mejora funcional y la calidad de vida de los pacientes tratados
con uno u otro frmaco. Los pacientes con
migraa, de entre 18-71 aos, tomaron dosis
orales equivalentes de 12,5 mg de almotriptn
50 mg de sumatriptn. La eficacia del tratamiento para abortar el dolor de cabeza migraoso entre los grupos de estudio fue valorada
mediante el grado de satisfaccin frente a un
alivio del dolor y a una disminucin de los efectos adversos 48 h despus de la toma del frmaco. La eficacia no se vi modificada por el uso
de frmacos preventivos de la migraa ni de
contraceptivos hormonales. El estado funcional
fue valorado analizando los cambios en la capacidad para desarrollar actividades normales
durante el transcurso de una crisis migraosa.
La mejora en la calidad de vida se compar
entre los grupos a las 24 h mediante el uso de un
cuestionario. El anlisis revel que las diferencias entre el grupo tratado con almotriptn y el
tratado con sumatriptn no eran estadsticamente significativas, sin embargo, los pacientes
includos en el grupo del almotriptn manifestaron de manera estadsticamente significativa
menos efectos adversos que aquellos que tomaron sumatriptn.
En un estudio de cuatro brazos (placebo, 100
mg sumatriptn, 12,5 y 25 mg almotriptn), el
porcentaje de respuesta fue ligeramente superior en el grupo tratado con sumatriptn, aunque el porcentaje de recurrencia fue inferior. En
cuanto a la tolerancia, el perfil fue superior al
del almotriptn.
Hay que destacar, por ltimo, la ausencia de
estudios comparativos con los otros nuevos
triptanes de segunda generacin (rizatriptn,
naratriptn y zolmitriptn).
EFECTOS ADVERSOS
La incidencia global de efectos secundarios en
pacientes que recibieron un tratamiento de 12,5
mg de almotriptn documentada en ensayos clnicos controlados fue similar al placebo. Los
efectos secundarios fueron leves o moderados,
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al. (2001). Treatment satisfaction, functional status,
and health-related quality of life of migraine patients
treated with almotriptan or sumatriptan. Clin Ther.
23(1): 127-45
- 78 -
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SEPTIEMBRE
2003
transitorios y se resolvieron espontneamente

sin tratamiento especfico.
Los acontecimientos adversos que aparecieron con mayor frecuencia (1-2,5 %) fueron, en
orden de frecuencia decreciente, segn el sistema corporal:
- General: cefalea y fatiga.
- Sistema gastrointestinal: nuseas, sequedad de
boca y vmitos.
- Sistema nervioso central y perifrico: mareo y
parestesias.
- Trastornos psiquitricos: somnolencia.
- Sistema msculo-esqueltico: dolor seo.
En un ensayo clnico abierto de seguridad, en
el que se trataron ms de 13000 ataques de
migraa con las dosis de 12,5 mg, la incidencia
de efectos adversos por ataque fue en todos los
casos inferior al 1 %. Adems, la incidencia de
sntomas torcicos fue del 0,1 % para la dosis de
12,5 mg en ensayos clnicos controlados, y del
0,2 % (incidencia por ataque) en el ensayo clnico abierto de seguridad.
POSOLOGA Y ADMINISTRACIN
La dosis recomendada para adultos es de 12,5
mg, aunque puede tomarse una segunda dosis
si lo sntomas persisten o reaparecen en el plazo
de veinticuatro horas. Esta segunda dosis puede
administrarse siempre que exista un intervalo
mnimo de dos horas entre ambas tomas. Si la
respuesta es inadecuada se puede aumentar la
dosis a 25 mg en ataques sucesivos, aunque hay
que tener en cuenta que la dosis mxima recomendada es de dos tomas de 12.5 mg/24 h.
No se ha establecido el uso del almotriptn en
nios ni en pacientes con insuficiencia heptica.
En el caso de ancianos, no se necesita ajustar la
dosis antes descrita. Tampoco se requiere de
ningn ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada; los pacientes
con insuficiencia renal severa no deben tomar
ms de un comprimido de 12,5 mg en veinticuatro horas.
Para una correcta administracin, el almotriptn debe tomarse acompaado de lquidos (con
o sin alimentos), en cuanto se detecten los primeros sntomas del dolor de cabeza de origen
migraoso. El almotriptn no debe emplearse
en la profilaxis de la migraa.
GRAS, J., CARDELUS, I., LLENAS, J. et al. (2000).

Cardiovascular safety profile of almotriptan, a new
indolic derivative for treatment of migraine. Eur J
Pharmacol. 20;410(1): 53-9
JHEE, S.S., SHIOVITZ, T., CRAWFORD, A.W. et al.
(2001). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
the triptan antimigraine agents: a comparative review.
Clin Pharmacokinet. 40(3): 189-205
PASCUAL, J. (2001). Migraa: diagnstico y tratamiento. Med Clin (Barc). 116(14): 550-5
PASCUAL, J., FALK, R., DOCEKAL, R. et al. (2001).

Tolerability and efficacy of almotriptan in the long-term
treatment of migraine. Eur Neurol. 45(4): 206-13
PASCUAL, J., FALK, R.M., PIESSENS, F. et al. (2000).
Consistent efficacy and tolerability of almotriptan in the
acute treatment of multiple migraine attacks: results of
a large, randomized, double-blind, placebo-controlled
study. Cephalalgia. 20(6): 588-96
TFELT-HANSEN, P., DE VRIES, P. and SAXENA, P.R.
(2000). Triptans in migraine: a comparative review of
pharmacology, pharmacokinetics and efficacy. Drugs.
60(6): 1259-87
ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
Estudio MIRACL: eficacia de

las estatinas en el sndrome
coronario agudo
Francisco Abad
El estudio
MIRACL se
realiz para
comprobar la
hiptesis de
que el riesgo de
accidentes
coronarios y de
muerte es
mucho mayor
en los primeros
meses que
siguen a un
episodio agudo
isqumicocoronario:
debe iniciarse
el tratamiento
con estatinas
inmediatamente?
Correspondencia:
Francisco Abad
Servicio de Farmacologa
Clnica. Hospital
Universitario de la Princesa.
c/Diego de Len, 62.
28006 Madrid
correo-e:
fabad.hlpr@salud.madrid.org
AFT
Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized
controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-1718.
En varios ensayos clnicos se ha demostrado

que los hipolipemiantes del grupo de las estatinas (simvastatina, pravastatina y lovastatina)
reducen la mortalidad y la incidencia de eventos coronarios en pacientes con patologa coronaria estable, como profilaxis secundaria a
largo plazo (al menos dos aos). No obstante,
en los pacientes con enfermedad coronaria el
riesgo de mortalidad y de accidentes isqumicos es mucho mayor en los primeros meses despus de un episodio coronario agudo, por lo
que se podra pensar que el tratamiento con
estatinas se debera empezar de forma temprana despus de un accidente coronario. Para
comprobar esta hiptesis se realiz el estudio
MIRACL con un diseo aleatorizado, dobleciego y controlado con placebo.
Se incluyeron 3.086 pacientes que haban sido
ingresados por angina inestable o infarto agudo
de miocardio sin onda Q, que empezaron tratamiento con 80 mg/da de atorvastatina o placebo en las primeras 24 a 96 horas despus del
ingreso. Se excluy a los pacientes con un colesterol total muy elevado (>270 mg/dl), que
hubiesen sufrido un infarto agudo de miocardio, a los que se les fuese a realizar algn procedimiento de revascularizacin en ese momento o que ya estuviesen recibiendo tratamiento
hipolipemiante.
El tratamiento continu 16 semanas y la variable principal de evaluacin fue la presentacin
de alguno de los siguientes accidentes: muerte,
infarto de miocardio, parada cardiaca o isquemia miocrdica sintomtica recurrente, que se

alcanz en el 17,4% del grupo placebo y en el
14,8% de los tratados con atorvastatina
(p=0,048), lo que supone una reduccin del riesgo de un 16%. Este efecto se deba principalmente a la reduccin de los episodios de isquemia miocrdica sintomtica recurrente, ya que
no se encontraron diferencias en la mortalidad
ni en la incidencia de infarto de miocardio ni de
parada cardiaca (tabla 1). Adems, se encontr
una reduccin significativa de la incidencia de
ictus, tanto mortales como no mortales, pero no
de la necesidad de revascularizacin coronaria
ni de empeoramiento de la angina o de ingreso
por insuficiencia cardiaca.
Al inicio del estudio los pacientes presentaban unas cifras de colesterol relativamente normales (media de LDL de 124 mg/dl), aunque
estos datos no son muy valorables en una situacin aguda. En el grupo de atorvastatina el
LDL-colesterol se redujo a 72 mg/dl y en el
grupo placebo aument a 135 mg/dl. No obstante, no se observ ninguna correlacin entre
el beneficio observado y el nivel de colesterol
basal o la reduccin alcanzada con el tratamiento. Los triglicridos eran de 184 mg/dl al inicio
del estudio, aumentaron a 187 mg/dl con placebo y disminuyeron a 139 mg/dl con atorvastatina. En el HDL-colesterol se produjo un cambio
mnimo: un aumento de 1,6% en el grupo de
atorvastatina con respecto al placebo.
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ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
Tabla 1 | Incidencia de las variables analizadas, comparando atorvastatina con placebo.

Placebo
(n = 1548)
Atorvastatina
(n = 1538)
Riesgo relativo
(IC 95%)
Muerte
4,4%
4,2%
0,94 (0,67-1,31)
Infarto agudo de miocardio no mortal
7,3%
6,6%
0,90 (0,69-1,16)
Parada cardiaca resucitada
0,6%
0,5%
0,82 (0,33-2,06)
Isquemia miocrdica sintomtica recurrente*
8,4%
6,2%
0,74 (0,57-0,95)
Cualquiera de los anteriores (variable principal)*
17,4%
14,8%
0,84 (0,70-1,00)
Ictus*
1,6%
0,8%
0,50 (0,26-0,99)
Revascularizacin coronaria
16,1%
16,5%
1,02 (0,87-1,20)
Empeoramiento de la angina sin isquemia
6,8%
5,9%
0,86 (0,66-1,13)
Ingreso por insuficiencia cardiaca
2,8%
2,6%
0,94 (0,62-1,43)
Variable (* estadsticamente significativo)
El tratamiento
con estatinas
reduce un 25%
el riesgo de
mortalidad a
1 ao, en
pacientes que
sufrieron un
infarto agudo
de miocardio
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Adems del efecto hipolipemiante, las estatinas pueden tener otros efectos beneficiosos para
los pacientes con aterosclerosis, como son mejora de la funcin endotelial, disminucin de la
agregacin plaquetaria y de la formacin de
trombos, y reduccin de la inflamacin vascular.
Por este motivo los efectos beneficiosos no
dependen solamente de la reduccin de colesterol y tambin pueden ser eficaces en los pacientes que no tiene el colesterol elevado.
En cuanto a la seguridad del tratamiento, el
efecto adverso ms frecuente fue la elevacin de
las transaminasas que se detect en el 2,5% del
grupo de atorvastatina frente a 0,6% en el grupo
placebo, y que se normalizaron al interrumpir el
tratamiento. A pesar de la dosis tan alta utilizada, no apareci ningn caso de miositis.
Los resultados de este ensayo concuerdan con
un estudio de cohortes reciente (JAMA 2001;
285: 430-436) en el que se compar un grupo de
5.528 pacientes con infarto agudo de miocardio
que recibieron estatinas en el momento del alta
hospitalaria con otro grupo de 14.071 pacientes
con infarto agudo de miocardio que no recibieron estatinas. Se encontr que el tratamiento con
estatinas se asociaba a una reduccin de un 25%
de la mortalidad a un ao.
Del estudio MIRACL se podra concluir que
en los pacientes con sndrome coronario agudo
el tratamiento hipolipemiante se debe empezar
en los primeros das, al mismo tiempo que se
inician otros frmacos como los antiagregantes,
los beta-bloqueantes o los inhibidores de la
enzima conversora de angiotensina. En trminos absolutos, este estudio nos indica que es
necesario tratar a 38 pacientes durante 16 semanas para prevenir un accidente coronario. En los
estudios previos era necesario tratar un nmero
similar de pacientes durante 1 2 aos para pre-
SEPTIEMBRE
2003
venir un accidente coronario. Con lo cual podramos pensar que el beneficio del tratamiento
precoz est claro. No obstante, quedan algunas
dudas como el hecho de que no se observe una
reduccin de otras variables ms relevantes
como la mortalidad o la incidencia de infarto
agudo de miocardio. Esto se puede deber a un
tamao de muestra insuficiente, pero obliga a la
realizacin de ms ensayos clnicos para comprobarlo.
No est claro el motivo por el cual en el estudio MIRACL solamente se evalu la dosis ms
alta autorizada de atorvastatina (80 mg/da), en
lugar de la dosis ms utilizada (10 mg/da).
Como los pacientes incluidos no presentaban
niveles muy elevados de colesterol, la dosis baja
hubiera sido suficiente y hubiera sido mejor tolerada (menor incidencia de elevacin de transaminasas). Adems, es muy probable que se trate de
un efecto de grupo y otras estatinas seran igualmente eficaces como se encontr en el estudio de
cohortes mencionado anteriormente.
La mayora de los pacientes con enfermedad
coronaria tarde o temprano reciben tratamiento
hipolipemiante con estatinas porque existen
estudios suficientes que demuestran su beneficio a largo plazo. Como los ltimos estudios
sugieren que adems pueden ser eficaces de
forma temprana, no deberan existir inconvenientes para empezar el tratamiento de forma
precoz. Adems, el iniciar el tratamiento durante el ingreso hospitalario disminuir el nmero
de pacientes que no son tratados y evitar que el
paciente considere el tratamiento hipolipemiante menos importante. De momento, se deberan
utilizar las dosis habituales para el tratamiento
precoz, aunque se deben realizar ms ensayos
para comprobar si se necesitan dosis ms altas
en este periodo.
EL FRMACO Y LA PALABRA
El frmaco y la palabra
Antonio G. Garca
Hace ya unos cuantos aos que escucho la
forma en que se plaquean (siembran) las clulas, de qu forma juega (representa) su papel
funcional un determinado mensajero intracelular, cmo se administra una droga (frmaco,
compuesto, sustancia) a un animal, cmo se
escribe el background (antecedentes) de una
historia, o se realiza un screening (cribado) de
nuevos compuestos obtenidos por modelling
(modelado) molecular utilizando un software
(programa) de qumica computacional. Quise
dilucidar (aclarar, esclarecer) si estos nuevos
trminos cientficos se haban introducido de
forma abrupta (repentina) o gradual en nuestra cristalina lengua espaola, comn a varios
cientos de millones de personas, y me imbu
(sumerg) en diccionarios y textos para chequear (comprobar, ver) si poda diagnosticar
por qu se puentea (cortocircuitea, deriva) un
canal inico, se utilizan slices (secciones,
rodajas, rebanadas, cortes) de hipocampo, se
hace un escaneo (barrido) de un campo celular con el microscopio confocal, se selecciona
un potencial de holding (fijacin), y se forman
tangles (ovillos) neurofibrilares en la corteza
cerebral de pacientes de Alzheimer.
Recorramos el neoespaol cientfico de nuestros especialistas.
Correspondencia:
Antonio G. Garca
Facultad de Medicina,
UAM.
Avda. Arzobispo Morcillo 4.
28029 Madrid
correo-e: agg@uam.es
AFT
Los electrofisilogos se refieren con frecuencia a las propiedades de los canales leak
(goteo, fuga, prdida) que estudian con tcnicas de clampeo (fijacin) del voltaje. Sus
corrientes de calcio sufren un proceso de rundown (declive, lavado, prdida) cuando las
monitorizan (miden) con tcnicas de "patchclamp" en su configuracin whole-cell (clula
completa), pero no en la configuracin cellattached (parche in situ). Con esta configuracin, y tambin en parches escindidos insideout (dentro-fuera), se ha podido esclarecer el
mecanismo de gating (compuerta) de un slo
canal inico. Para mencionar el fenmeno de
facilitacin de la neurotransmisin, inducida
por bursts (rfagas, brotes) de potenciales de
accin registrados en current clamp (fijacin
de corriente) en neuronas de hipocampo, utilizan la expresin potenciacin a largo plazo,
traduccin literal del trmino anglosajn
long-term potentiation (potenciacin perdurable, o, simplemente, duradera o persistente).
Algunos biofsicos conectan el output (salida)
de su amplificador a un detector amperomtrico, para testear (comprobar, seguir, detectar, estudiar) si su neurona secreta el neurotransmisor; una vez comprobada la respuesta
neuronal, resetean (reinician) el programa de
su ordenador, y vuelta a empezar. La voltametra cclica permite la distincin entre noradrelina y dopamina, pero la presencia de serotonina disturbia (distorsiona, perturba) la seal.
Los estudiosos del transporte hablan del "set
point" (nivel) de la concentracin citoslica de
calcio que pone en marcha la bomba de calcio,
o del sistema de uptake (captacin) de neurotransmisores. A alguno se le escapa que el
carrier (transportador) vesicular de monoaminas intercambia la serotonina o la noradrenalina por protones, y que el intercambiador
sodio/calcio del plasmalema extruye (extrae,
saca, elimina, bombea) calcio del interior al
exterior celular, contra un gradiente electroqumico desfavorable. Si se utilizan colorantes
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"La invasin anglosajona (estadounidense) de Europa no es solo econmica.

Nuestra cultura est siendo invadida tambin por la mediocridad cultural conformista y unificadora. Los ejemplos abundantes de anglicismos intiles que doy en
este artculo, son buena prueba de ello. En
esta nueva seccin de AFT acogeremos con
gusto las sugerencias de los lectores, que
ayuden a defender nuestra hermosa lengua,
que compartimos ms de 500 millones de
seres humanos"
para secretar el neurotransmisor al espacio

sinptico, en un proceso que consta de tres
fases, docking (atraque), priming (activacin)
y fusin. Si las clulas se permeabilizan, podemos bypasear (cortocircuitar, derivar) los
canales de calcio, y aplicar pptidos scrambled, bailados o random (aleatorios), anlogos de toxina botulnica, para bloquear las
protenas de la exocitosis. Por cierto, las vesculas sinpticas pueden sufrir un proceso de
flickering (parpadeo, fusin transitoria) cuando ya estn atracadas en los hot spots (sitios
activos) del plasmalema, especializados para
secretar.
para chequear (comprobar) la permeabilidad

celular, debe cuidarse el fotobleaching (fotodegradacin, apagamiento) para medir correctamente la capacidad buferizadora (tamponadora) de calcio, de las organelas intracelulares.
La seal celular del calcio puede manifestarse
en forma de spikes (espigas, picos transitorios), de waves (ondas) o de sparks (destellos).
La terminologa farmacolgica sufre tambin numerosas agresiones. Los receptores se

caracterizan con tcnicas de binding (unin o
fijacin de ligandos), el antagonista se une al
receptor con un time course (curso temporal,
cintica temporal) muy lento, los receptores
serotoninrgicos sufren un proceso de upregulation (regulacin positiva), mientras que
a los noradrenrgicos les afecta la down-regulation (regulacin negativa).
Para seguir a los bilogos moleculares hay

que aprender una nueva lengua, el spanglish.
Los genes sufren splicing (ayuste) alternativo,
y las protenas un proceso de clustering (agrupacin) en la membrana interna de la mitocondria, cuyos segmentos transmembrana se unen
por loops (lazos) en la cara interna del plasmalema. Por otra parte, la calmodulina unida
al calcio sufre un proceso de binding (fijacin,
unin) a la calcio-ATPasa del plasmalema, elicitando (induciendo, produciendo, causando,
ocasionando) su activacin. A veces, en un
ratn knockout (privado, con ablacin) del
gen sinaptotagmina, se observa que la vescula sinptica no reconoce su target (diana) en la
superficie secretora de la sinapsis. Los bilogos moleculares disfrutan bloteando (transfiriendo) sus protenas, obtenidas de un batch
(lote) de clulas cultivadas, y separadas en un
gel croslinkeado (entrecruzado).
El tema de la exocitosis a nivel molecular
merece atencin. Oigo y leo que las vesculas
cargadas de neurotransmisor viajan por el
axn, y llegan a la terminacin nerviosa (elemento presinptico) en donde se preparan
Para conocer la identidad de un receptor, se

hizo un screening (cribado) de centenares de
molculas, que permite establecer una clara
relacin estructura qumica-actividad utilizando un software (programa) de modelling
(modelado) molecular. Una droga (frmaco)
que se utiliza en clnica para estimular la respiracin, result inhibir los canales de potasio
calcio-dependientes de conductancia elevada,
en clulas del cuerpo carotdeo. No est bien
que el anglicismo droga (frmaco) se utilice
por bilogos, bioqumicos o fisilogos para
referirse a cualquier compuesto, sustancia o
molcula que interfiera una determinada
encrucijada metablica. Pero todava es peor
que lo empleen mdicos y farmaclogos cuando se refieren a un ensayo clnico randomizado (aleatorizado), cuyos resultados se reportaron (comunicaron, presentaron, expusieron)
en el ltimo congreso de farmacologa. El
grupo de pacientes tratados sufrieron un
aumento dramtico (acusado, notable, drstico, pronunciado) de la coordinacin motora.
Los resultados (deca alguien) aparecern prximamente en un paper o papel (artculo) en
SEPTIEMBRE
2003
una revista internacional.Uno de los mayores

dislates lo escuch en una comunicacin en la
que el ponente sealaba sobre la pantalla una
grfica con dos curvas, a las que refera, para
diferenciarlas,sealando una con crculos
abiertos, y la otra con crculos cerrados.
Entiendo que un crculo sea cerrado, pero no
tena idea de que un crculo abierto pueda continuar denominndose crculo. El comunicador
tradujo, textualmente al espaol, los trminos
ingleses closed circles y open circles que indican crculos negros y crculos blancos (o claros),
como smbolos que identifican una determinada
lnea, curva o grfica. Tampoco en ingls es
correcto decir open circles; pero all los angloparlantes que quieran inventar una nueva geometra; nosotros slo conocemos en espaol los
crculos cerrados, blancos o negros.
En vista de la creciente pereza mental e indiferencia lingstica de nuestros cientficos y
mdicos, que les impide acudir al Mara
Moliner (Diccionario del Uso del Espaol) o al
DRAE (Diccionario de la Real Academia
Espaola), para buscar un trmino espaol
para tantas palabras inglesas que introducen

en sus comunicaciones orales o escritas
(supuestamente en espaol), propongo que se
tomen medidas que pongan coto a tal desaguisado. Una podra ser la de regalar a cada
amante de los anglicismos un ejemplar del
precioso y clsico libro "El dardo en la palabra", de Fernado Lzaro Carreter, o el ms
reciente "El nuevo Dardo en la palabra" Dice
don Fernando en su libro "El dardo en la palabra": "..Escribo contra el uso ignorante de nuestro
idioma: el de quienes se arriman al anglicismo del
teletipo, desconociendo que su idioma dice eso
mismo de otro modo, contra los que desalojan el
significado castellano para hacer decir a los vocablos lo que no dicen". Con la lectura del libro,
pasarn los anglfilos horas entretenidas, pues
est escrito con fina irona y abundantes ancdotas. As, es esperable que en el futuro nos
regalen los odos con un lenguaje ms pulido
y esttico. Hablar y escribir bien y con propiedad, en correcto espaol, sin utilizar anglicismos o palabras inglesas innecesarias, es obligacin (y placer esttico) de todo universitario; aunque sea un cientfico o un mdico.
El frmaco y la palabra
Antonio G. Garca
En esta seccin iremos recogiendo paulatnamente la forma que consideramos ms
correcta de escribir los trminos mdicos, a fin
de mantener los textos de AFT libres de anglicismos innecesarios. Tambin intentaremos
unificar criterios sobre los nombres de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas
por la Direccin General de Farmacia del

Ministerio de Sanidad y Consumo. Envenos
sus sugerencias. El lenguaje est vivo y, por
tanto, es cambiante. En primer lugar aparece
escrito el trmino en la forma que consideramos ms correcta (y en parntesis, las formas
que consideramos incorrectas):
- Aleatorizado (randomizado)
- Grave (severa)
- Bradiquinina (bradikinina, bradicinina)
- Interleuquina (interleucina, interleukina)
- Citoquinas (citocinas, citokinas)
AFT
SEPTIEMBRE
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CASOS FARMACOTERPICOS
Coordinado por Jos A. Gonzlez Correa
Universidad de Mlaga
Complicaciones durante la teraputica de la

diabetes mellitus
Enrique Lpez Torres, M Isabel Lucena Gonzlez
Paciente de 64 aos que es trasladado al Servicio de Urgencias en situacin de coma.
Segn su mujer la semana previa haba perdido el apetito y haba comenzado con
deposiciones diarreicas. El da previo al ingreso tena mal estado general, temblor,
sudoracin y episodios de confusin con disartria.
Enrique Lpez Torres

Residente de 4 ao de
Farmacologa Clnica.
Hospital Universitario
"Virgen de la Victoria".
Mlaga.
M Isabel Lucena
Gonzlez.
Especialista en Farmacologa
Clnica. Profesora Titular de
Farmacologa. Servicio de
Farmacologa Clnica. Hptal.
Universitario "Virgen de la
victoria". Facultad de
Medicina. Universidad de
Mlaga.
Correspondencia:
M Isabel Lucena
Gonzlez.
Servicio de Farmacologa
Clnica. Hptal. Universitario
"Virgen de la victoria".
Facultad de Medicina.
- 84 -
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A su llegada a Urgencias se objetiv una glucosa capilar de 39.4 mg/dL, por lo que se inici
tratamiento con un bolo de glucosa al 50% iv,
mejorando significativamente el nivel de conciencia.
Entre sus antecedentes personales destaca la
existencia de diabetes mellitus en tratamiento
desde hace 4 aos con glibenclamida 2.5
mg/12h y metformina 850 mg/12h. Nefropata
diabtica diagnosticada 2 meses previo al
ingreso (en este momento se realiz una analtica de rutina que mostraba una urea de 70
mg/dL y creatinina 2.09 mg/dL). Hipertensin
arterial tratada desde hace 3 aos con hidroclorotiazida 50 mg/12h asociando desde hace 1
mes ramipril 2.5 mg por las maanas.
Osteoartritis de columna y rodilla en tratamiento con naproxeno 500 mg/12h desde hace
2 aos. Ulcus duodenal desde hace varios aos
en tratamiento con ranitidina 150 mg/12h.
Hipertrofia prosttica benigna en tratamiento
con terazosina 2 mg por las maanas. Sin hbitos txicos ni antecedentes familiares de inters.
En la exploracin fsica destacaba un peso de
110 kg, Fc 90 lpm, T.A 190/95 mm/Hg. SAO2
97% con FIO2 al 21%. Exploracin cardiopulmonar sin anomalas. Tacto rectal con moderado aumento del tamao prosttico. Exploracin
neurolgica normal salvo disminucin de la
sensibilidad vibratoria en tobillo derecho.
Entre las pruebas complementarias, la Rxtrax fue normal, E.K.G en ritmo sinusal con
BIRI, Bioqumica con urea 120 mg/dL, creatinina 4.09 mg/dL, Na 143 mEq/L, K 3.9 mEq/L,
HbA1c 5.9%. PSA<2.0 (0-4).
REFLEXIONES
Qu factores condicionan el deterioro de la
funcin renal en este paciente?
Entre los factores que condicionan el deterioro
SEPTIEMBRE
2003
de la funcin renal en este paciente destacan:

nefropata diabtica, hipoperfusin renal por
hipovolemia secundaria al episodio diarreico,
AINES, diurticos e IECAS.
Los mecanismos de proteccin renal frente a la
hipovolemia son entre otros la vasodilatacin
de la arteriola glomerular aferente por accin
directa de las PGs y vasoconstriccin de la arteriola glomerular eferente mediante la AG-II.
Ambos se ven interrumpidos por inhibicin de
la accin de las PGs que realizan los AINES en
el primer caso y por inhibicin de la ECA, impidiendo la formacin de AG-II que realizan los
IECAS en el segundo.
Qu factores han favorecido la aparicin del
coma hipoglucmico?
En cuanto a los factores que favorecen el coma
hipoglucmico, la asociacin de metformina y
glibenclamida contribuye a esta circunstancia
debido a la potenciacin que metformina hace
del efecto hipoglucemiante de glibenclamida y
la prolongacin de la vida media de ambos frmacos (en el caso de glibenclamida con dos
metabolitos activos) en una situacin donde la
excrecin renal est enlentecida.
CONCLUSIONES
- En pacientes de edad avanzada, diabticos y
con deterioro de la funcin renal debe realizarse una vigilancia estrecha de aquellos frmacos que tengan eliminacin preferentemente renal.
- Glibenclamida posee dos metabolitos activos
que pueden acumularse y producir hipoglucemia, en ocasiones grave, en presencia de
una funcin renal deteriorada.
- La hipoglucemia inducida por antidiabticos
orales requiere ingreso hospitalario y observacin durante 48 horas.
- La asociacin de IECAS + AINES pueden
CASOS FARMACOTERPICOS
producir insuficiencia renal en situaciones

en las que la perfusin renal se encuentra
disminuida.
- En pacientes diabticos y sobre todo cuando
tras administrar IECAS se produce un deterioro importante de la funcin renal debe sospecharse cierto grado de estenosis bilateral
de la arteria renal.
Angioedema asociado a captopril

Esther Martn Aurioles, Carmen Barquero Moreno,
Jos A. Gonzlez Correa
Paciente mujer de 60 aos que solicita acuda a su domicilio el Servicio de
Emergencias 061, por presentar desde la noche anterior un cuadro de dificultad respiratoria y estridor inspiratorio que ha ido agravndose en las ltimas horas.
Esther Martn Aurioles

Especialista en Medicina
Familiar y Comunitaria.
Centro de Salud Miraflores.
Mlaga.
Carmen Barquero Moreno
Mdico del Servicio de
Urgencias 061, EPES.
Mlaga.
Correspondencia:
Jos A. Gonzlez Correa
Depto. de Farmacologa,
AFT
La paciente refiere como antecedentes personales, que es diabtica en tratamiento con sulfonilureas e hipertensa de larga evolucin, en tratamiento con diurticos. Niega que sufra ninguna
patologa respiratoria, y que tenga alguna alergia medicamentosa conocida.
La familia refiere que hace cuatro das la llevaron a urgencias, donde le diagnosticaron una
crisis hipertensiva que fue tratada con
Captopril v.o, y que desde entonces se le paut
este frmaco a dosis de 25 mg/8h.
Exploracin fsica: paciente conciente, orientada, colaboradora, Glasgow 15, PICNR,
taquipneica en reposo, con intenso estridor inspiratorio audible, Sat O2 92%, taquicrdica; TA
normal. A la inspeccin destaca intenso edema
de vula, lengua y paladar blando. No tiraje ni
uso de la musculatura accesoria.
La paciente es tratada inicialmente con O2 a 3
l/min, 125 mg de metilprednisolona iv y 50 mg
de difenhidramina iv, y se la traslada a su hospital de referencia bajo el diagnstico de obstruccin de la va area superior por angioedema.
Queda ingresada en observacin, donde continan con el tratamiento de antihistamnicos
H1, corticoides y se le aaden nebulizaciones de
adrenalina. Se contina con el captopril, y se
sustituyen las sulfonilureas por insulina sc,
segn cifras de glucemia. Mejora la SatO2 de la
paciente, pero no el edema de vula.
A las 24h de ingreso, junto con un aumento
de la TA, disminuye su nivel de conciencia,
aprecindose en la exploracin alteraciones
motoras en un hemicuerpo y sensitivas contralaterales, por lo que se le realiza una TAC, que
revela hemorragia talmica, por lo que la
paciente es ingresada en el Servicio de
Neurologa y contina con el tratamiento con
captopril, y el resto del tratamiento.

Al tercer da el edema uvular no cede, por lo
que se le realiza una exploracin por el otorrino
que informa de edema larngeo, con inflamacin de las cuerdas vocales y ligera paresia; la
clnica neurolgica ha mejorado.
Al cuarto da se decide sustituir el captopril
por labetalol, y el edema de vula comienza a
mejorar, hasta que desaparece al final del da.
REFLEXIONES:
Aunque el mecanismo de accin por el que los
IECAs pueden producir angioedema no est
an suficientemente aclarado, se sabe que stos
potencian los efectos de la bradiquinina, un
vasodilatador potente capaz de producir un
aumento en la permeabilidad vascular y como
consecuencia una edematizacin de los tejidos
circundantes. Otras sustancias vasoactivas
como histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C y D y factor activador de plaquetas tambin se ha comprobado que intervienen, pero
no parecen estar implicadas en casos de angioedema inducido por IECAs.
El diagnstico diferencial debe establecerse con:
epiglotitis aguda, asma, anafilaxia, reaccin de
hipersensibilidad y angioedema hereditario. En
cuanto al momento de aparicin, en la bibliografa se recogen perodos de tiempo que oscilan entre las 7 horas y los dos aos, si bien, el
60% de los pacientes presentan la reaccin
durante la primera semana de tratamiento.
El tratamiento incluye la administracin de corticoesteroides, antihistamnicos H1 y adrenalina, junto a la retirada del frmaco. Es importante destacar que con el uso de IECAs con semividas de eliminacin prolongadas puede aumentar la posibilidad de aparicin de angioedema
de rebote tras el cese del tratamiento.
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NUEVOS MEDICAMENTOS
Nuevos medicamentos del

primer trimestre de 2003
Santiago Cullar
(A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO
PARICALCITOL
ZEMPLAR (Abbott)
El paricalcitol (Zemplar, Abbott) ha sido autorizado para la prevencin y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y la osteodistrofia renal asociados con fallo renal crnico.
Se trata de un anlogo hormonal de la vitamina D, estrechamente relacionado con el calcitriol, que
es capaz de reducir los niveles de parathormona (PTH) en pacientes con hiperparatiroidismo
secundario y osteodistrofia renal asociados con insuficiencia renal crnica. Su eficacia es comparable a la conseguida con calcitriol, aunque parece que la accin sobre PTH es algo ms rpida y
los efectos hiperfosfatmicos son menores. Sin embargo, no parecen apreciarse diferencias en
cuanto al riesgo de hipercalcemia.
El objetivo perseguido en el desarrollo de nuevos anlogos de la vitamina D para su uso en
pacientes con hiperparatiroidismo secundario a una insuficiencia renal crnica, es mejorar el control de la hipersecrecin de PTH, sin afectar de forma sustancial al hueso, en especial en lo que se
refiere al mantenimiento de los niveles de calcio y de fosfato dentro de la normalidad fisiolgica.
En este sentido, el paricalcitol parece aportar un pequeo avance sobre el calcitriol, pero la biologa molecular de las formas hormonalmente activas de vitamina D todava tiene muchos puntos
oscuros y de ello depender la cantidad de innovacin que pueda esperarse de los nuevos frmacos que puedan desarrollarse en esta va. En cualquier caso, el paricalcitol supone un pequeo pero
esperanzador avance en este terreno.
(B) SANGRE Y RGANOS HEMATOPOYTICOS

DROTRECOGIN ALFA ACTIVADO
Correspondencia:
Santiago Cullar
Consejo General de Colegios
Farmacuticos
C/ Villanueva 11
Madrid
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XIGRIS (Lilly)
Drotrecogin Alfa activado (Xigris, Lilly) es una versin recombinante de la Protena C activada
humana. Ha sido registrado con la indicacin de tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave
con fallo multiorgnico cuando se aade a los mejores cuidados estndar.
La protena C activada es un modulador fisiolgico de la coagulacin sangunea, al actuar como
limitador de la formacin de trombina, mediante la inactivacin directa de los Factores Va y VIIIa
de la cascada de coagulacin. En pacientes con sepsis grave limita la generacin de trombina y
es capaz de mejorar la coagulopata asociada a la sepsis, restableciendo el potencial fibrinoltico
endgeno y reduciendo los niveles de IL-6, uno de los principales marcadores biolgicos de la
inflamacin.
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NUEVOS MEDICAMENTOS
Como consecuencia de estos efectos, el drotrecogin alfa activado es capaz de reducir, leve pero significativamente, la mortalidad de los pacientes afectados por cuadros graves de sepsis. La reduccin ms marcada se
aprecia en los pacientes con mayores niveles de gravedad, es decir aquellos afectados por varias disfunciones
orgnicas agudas.
La importancia de la sepsis, atendiendo a su alto ndice de mortalidad, muy por encima de cuadros como los
accidentes cerebrovasculares o el infarto de miocardio, es ms que notable, siendo la estimacin ms conservadora de un 28%. Si a ello agregamos que su frecuencia no es nada desdeable y que slo en Espaa se registran
en torno a 75.000 nuevos casos anualmente, es evidente que el problema sanitario es de primer orden. Por este
motivo, cualquier esfuerzo encaminado a reducir la mortalidad de esta condicin es especialmente bienvenido.
Las intervenciones teraputicas en los cuadros graves de sepsis han sido y previsiblemente seguirn siendo
motivo de discusin entre los especialistas. Las elevadas tasas de mortalidad indican abiertamente que es una
cuestin que dista mucho de estar resuelta.
En cualquier caso, el drotrecogin alfa activado se constituye en una interesante alternativa a considerar en los
pacientes con cuadros graves de sepsis que presenten riesgo especial de muerte. Por otro lado, se trata de un
producto especficamente desarrollado para esta indicacin y, consecuentemente, supone la apertura de una
nueva va farmacolgica. Ciertamente, es una indicacin muy selectiva y la reduccin de la mortalidad, aunque
significativa, no es demasiado grande. El drotrecogin alfa activado es capaz de producir una reduccin en trminos absolutos del 6,1% en la mortalidad, que es algo mayor en los pacientes de ms riesgo, alcanzado un 13%
en aquellos con ndices de APACHEII1 superiores a 25, y un 7,4% en aquellos con disfuncin de dos o ms rganos.
No obstante, a finales del ao 2002 se inici un ensayo clnico internacional de grandes dimensiones (11.500
pacientes), con el fin de investigar la eficacia del drotrecogin alfa activado en pacientes con cuadros de sepsis y
con riesgo moderado: una nica disfuncin orgnica o con ndices APACHE inferiores a 25. Los resultados de
este estudio sern muy reveladores acerca del potencial real del medicamento y de la va farmacolgica.
Igualmente, quedan to-dava dudas que slo la experiencia clnica cotidiana podr resolver, como la posible
interac-cin con la heparina, as como los episodios hemorrgicos asociados al propio frmaco.
1 La
escala APACHE II (Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation) es una referencia estndar que per-mite cuantificar
el riesgo de mortalidad mediante la evaluacin de las constantes fisiolgicas y el estado de salud de un paciente.
(C) APARATO CARDIOVASCULAR

BOSENTN
TRACLEER (Actelion)
El bosentn (Tracleer, Actelion) ha sido autorizado en el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar, con
el fin de mejorar los sntomas y la capacidad del ejercicio en pacientes con estado funcional de grado III.
El bosentn es un frmaco que abre una nueva va farmacolgica para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar. Se trata de un antagonista de los receptores de endotelina-1, la sustancia con mayor capacidad
vasoconstrictora del organismo humano, por encima de la noradrenalina y de la angiotensina II. Esto supone
incrementar las posibilidades farmacolgicas en una indicacin que no se caracteriza por responder satisfactoriamente en la mayora de los pacientes.
Aunque actualmente la nica indicacin oficialmente registrada para el bosentn es la hipertensin arterial
pulmonar, se est estudiando su empleo en pacientes con insuficiencia cardaca y, posiblemente, en otras indicaciones, habida cuenta de su mecanismo de accin.
Actualmente el pronstico de la hipertensin arterial pulmonar no tratada es malo. La media de supervivencia tras el diagnstico es de 2,5 aos en pacientes no tratados, aunque con el uso de nuevas terapias hay pacientes que pueden sobrevivir ms tiempo. La anticoagulacin casi duplica el rango de supervivencia, y los pacientes que responden al tratamiento con antagonistas del calcio presentan una supervivencia del 95% a los 5 aos.
El epoprostenol aumenta la supervivencia de los pacientes que no responden a los vasodilatadores orales y se
asocia a una supervivencia a los 5 aos similar a la del trasplante de pulmn o incluso mejor.
El bosentn ha demostrado ser significativamente superior en trminos clnicos al placebo, pero por el
momento no se dispone de estudios directamente comparativos con los tratamientos antes mencionados, ya que
el frmaco fue estudiado de forma adicional al tratamiento de base de la hipertensin arterial pulmonar en los
ensayos clnicos realizados.
De igual manera, se ignora en qu medida el nuevo frmaco afectar a la supervivencia de los pacientes, dado
que la duracin de los estudios disponibles slo alcanz las 16 semanas.
AFT
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NUEVOS MEDICAMENTOS
El perfil de seguridad del medicamento aparentemente es benigno, al menos en comparacin con los medicamentos actualmente utilizados en esta indicacin, siendo la mayora de ellos atribuibles a la vasodilatacin
producida por el medicamento (cefalea, sofocos, edema en las extremidades inferiores).
En resumen, el bosentn supone una novedad teraputica de inters, tanto por la novedad de su mecanismo
de accin, que implica abrir el abanico de opciones teraputicas en una indicacin complicada, as como por la
eficacia demostrada al adicionarse el frmaco en pacientes tratados con los frmacos estndar, su empleo por
va oral y su relativa seguridad de uso.
MANIDIPINO
ARTEDIL (Chiesi)
Manidipino (Artedil, Chiesi) es un bloqueante de los canales lentos del calcio, del grupo de las dihidropiridinas, cuya indicacin teraputica autorizada es el tratamiento de la hipertensin arterial esencial leve a moderada.
Su eficacia es comparable con la del resto de los frmacos del grupo, pudiendo administrarse en una nica dosis
diaria y con un perfil de efectos adversos relativamente benigno. No parece producir taquicardia refleja, al
menos de forma clnicamente relevante, ni afectar negativamente a los perfiles bioqumicos del metabolismo
glucdico ni lipdico.
Todo ello confiere al frmaco unas caractersticas teraputicas buenas para utilizarlo convencionalmente en el
tratamiento de la hipertensin, acompaado por una buena tolerabilidad demostrada en pacientes de edad
avanzada.
Estas propiedades, incuestionablemente positivas, no suponen sin embargo motivos suficientes para considerar al manidipino como un frmaco innovador. Hay que tener en cuenta que tiene, nada ms ni nada menos,
que 12 antecedentes en la misma serie farmacolgica y, aunque sus propiedades son algo mejores que las correspondientes a los miembros ms antiguos, como nifedipino, no se puede decir lo mismo de otros ms recientes,
como lercanidipino, amlodipino o lacidipino, por ejemplo.
En definitiva un buen frmaco antihipertensivo, que viene a aadirse a la amplia lista de antagonistas del calcio del grupo de las dihidropiridinas.
(G) TERAPIA GENITOURINARIA

TADALAFILO Y VARDENAFILO
CIALIS (Lilly) / LEVITRA (Bayer)
Tadalafilo (Cialis, Lilly) y vardenafilo (Levitra, Bayer) son dos inhibidores selectivos y competitivos de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), estando indicados en el tratamiento de la disfuncin erctil del pene.
La fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) cataliza la degradacin de GMP cclico (GMPc), el cual acta como segundo
mensajero del xido ntrico (NO), reduciendo las concentraciones intracelulares de calcio libre, lo que bloquea
los mecanismos contrctiles celulares. En definitiva, la inhibicin de la fosfodiesterasa potencia el efecto vasodilatador del NO, facilitando la ereccin del pene, al actuar sobre los vasos de los cuerpos cavernosos. Tanto tadalafilo como vardenafilo son altamente selectivos hacia la isoforma PDE5 de la fosfodiesterasa.
Desde la introduccin del sildenafilo en 1998, ste se ha convertido en el tratamiento de referencia de la disfuncin erctil, habiendo demostrado su eficacia y seguridad en las condiciones adecuadas de uso. Aunque
durante los primeros meses de su puesta en el mercado, se plantearon algunas dudas acerca de su seguridad,
especialmente en lo que se refiere a riesgos cardiovasculares, la experiencia clnica acumulada hasta ahora no
ha detectado ningn exceso de riesgo en el grupo de pacientes que habitualmente utilizan este tratamiento, frecuentemente afectados por patologas metablicas o vasculares de carcter crnico.
Las caractersticas teraputicas y toxicolgicas de tadalafilo y vardenafilo son perfectamente superponibles
con las del sildenafilo, pero no superiores. Algo bastante previsible, habida cuenta del ms que notable paralelismo qumico y farmacolgico existente entre ellos.
Es preciso indicar que en algunos de los ensayos clnicos realizados con estos nuevos derivados se excluyeron a pacientes que previamente haban mostrado ser refractarios al tratamiento con sildenafilo, lo que limita
notablemente la posibilidad de compararlos con el frmaco de referencia.
La descripcin de dolor de espalda y otras mialgias en un porcentaje nada desdeable de pacientes tratados
diariamente con tadalafilo, ha sido asociado a la propiedad exclusiva de este frmaco de inhibir de forma significativa el isoenzima PDE11. Este extremo debera ser valorado en posteriores estudios a medio y largo plazo.
En definitiva, el tadalafilo y el vardenafilo son dos nuevos y eficaces frmacos para el tratamiento de la disfuncin erctil, qumica y farmacolgicamente muy similares al sildenafilo, pero sin ninguna aportacin teraputica adicional.
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(J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTMICA

ERTAPENEM
INVANZ (Merck, Sharp & Dohme)
El ertapenem (Invanz, Merck, Sharp & Dohme) es un nuevo antibitico betalactmico del grupo de las carbapenemas, como el imipenem y el meropenem. Presenta un amplio espectro antibacteriano, frente a grmenes
gram-positivos y gram-negativos, incluyendo anaerobios. Carece de actividad sobre bacterias sin pared (micoplasmas, clamidias, etc).
Ha sido autorizado en Espaa para el tratamiento de las infecciones en adultos causadas por bacterias conocidas o muy probablemente sensibles a ertapenem y cuando se requiere tratamiento parenteral: infecciones
intraabdominales, neumonas extrahospitalarias e infecciones ginecolgicas agudas.
Comparativamente con las otras carbapenemas, tiene una semivida de eliminacin ms pro-longada, lo que
permite una nica adminastracin iv diaria (esto facilita la utilizacin extrahospitalaria). Por el contrario, su
espectro es menos amplio, ya que no incluye especies de la importancia patolgica del Pseudomonas aeruginosa
y Acinetobacter spp, lo que no le hace recomendable para tratamientos empricos en infecciones hospitalarias.
Produce niveles de respuesta clnica y bacteriolgica similares a los obtenidos con ceftriaxona en las indicaciones autorizadas, con un perfil toxicolgico similar al del resto de los antibiticos betalactmicos, es decir,
benigno. Sin duda, un buen antibitico y una nueva alternativa en este campo, aunque sin ninguna peculiaridad autnticamente innovadora.
VALGANCICLOVIR
VALCYTE (Roche)
El valganciclovir (Valcyte, Roche) es un nuevo agente antiviral, autorizado en Espaa para el tratamiento de
induccin y mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con SIDA.
Es un profrmaco del ganciclovir, absorbible por va oral (valganciclovir presenta una biodisponibilidad oral
diez veces superior a la del ganciclovir). Tras su absorcin digestiva, el valganciclovir es rpidamente hidrolizado en el plasma sanguneo por medio de esterasas plasmticas, dando lugar a ganciclovir.
Los datos clnicos muestran que tanto los tratamientos de induccin como los de mantenimiento producen
similares resultados con valganciclovir oral que con ganciclovir iv. Igualmente, el ritmo de aparicin de cepas
de CMV resistentes no parece diferir con uno y otro frmaco.
Por el momento, no se dispone de datos comparativos de valganciclovir con foscarnet o cidofovir, pero asumiendo la prctica equivalencia clnica de valganciclovir con ganciclovir no es de esperar sorpresas en esta
materia.
Es definitiva, el valganciclovir constituye una alternativa eficaz por va oral del ganciclovir IV, lo que supone
una relativa innovacin en un campo teraputico en el que no exista ninguna opcin por esta va.
(L) TERAPIA ANTINEOPLSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES

TRIXIDO DE ARSNICO
TRISENOX (Cell Therapeutics)
El trixido de arsnico (Trisenox, Cell Therapeutics) es un agente antineoplsico, indicado en pacientes con leucemia promieloctica aguda (APL), actuando esencialmente como un inductor de la apoptosis de clulas neoplsicas.
Se trata de un abordaje teraputico nuevo, a pesar de que la utilidad antitumoral del arsnico comenz a vislumbrarse hace ms de 150 aos. Los nuevos estudios a nivel molecular estn confirmando la utilidad de las
sales y xidos de arsnico, en la medida que pueden potenciar los mecanismos de apoptosis de forma relativamente selectiva en clulas tumorales, posiblemente a travs de una activacin de la cascada de caspasas.
Su eficacia ha sido comprobada en estudios pequeos, lo cual est justificado por la baja prevalencia de la
enfermedad. Con todo, se trata de un frmaco que incrementa significativamente la supervivencia, al ser altamente eficaz en cuadros recidivantes de leucemia promieloctica aguda.
No obstante, los efectos adversos graves del frmaco son relativamente frecuentes y ello limita no slo su utilidad, sino tambin la actitud para investigar nuevas aplicaciones.
El tratamiento de primera eleccin de la APL sigue siendo el tretinono (cido todo-TRANS-retinoico), solo o
asociado a quimoterapia. Sin embargo, la irrupcin del trixido de arsnico constituye una excelente noticia, en
la medida que permite obtener importantes respuestas clnicas y, lo que es ms importante, moleculares.
AFT
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ANAKINRA
KINERET (Amgen)
El anakinra (Kineret, Amgen) es una forma recombinante del antagonista del receptor humano para la interleuquina 1 (IL-1), que acta previniendo las acciones destructivas de esta citoquina a nivel articular en pacientes con artritis reumatoide. Su eficacia ha sido contrastada en pacientes insatisfactoriamente tratados con metotrexato.
El frmaco tiene un nivel de eficacia nada desdeable y su toxicidad parece asumible, especialmente en
pacientes con grados avanzados de enfermedad.
La eficacia clnica de los antagonistas o inhibidores de citoquinas implicadas en los procesos inflamatorios o
degenerativos articulares, como la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF), parecen confirmar que estas citoquinas son importantes dianas farmacolgicas. Y, lo que es ms interesante, permiten abrir el
abanico de posibilidades teraputicas en una patologa como la artritis reumatoide, con una importante morbilidad y con un grado notable de discapacidad (al menos en una fraccin de los pacientes).
Se ha sugerido que los antagonistas o inhibidores de TNF y de IL-1 podran actuar de forma coadyuvante,
dado que los primeros tendran un efecto ms marcado sobre los elementos relacionados con el proceso inflamatorio, mientras que los segundos actuaran previniendo selectivamente la destruccin articular.
Sin embargo, la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos (EMEA) indic hace unos pocos meses que
no est autorizado el uso conjunto de anakinra y etanercept (un anti-TNF), debido a que se ha observado un
aumento de la incidencia de neutropenia intensa e infecciones en los pacientes tratados con la asociacin, en
relacin a los tratados con los frmacos por separado (EMEA/31631/02, del 5 de febrero de 2003).
Con todo, no cabe duda que el anakinra ofrece una alternativa teraputica vlida para aquellos pacientes con
artritis reumatoide activa que hayan mostrado una inadecuada respuesta al me-totrexato. Queda por determinar el papel con relacin a los agentes anti-TNF, infliximab y etanercept, pero no cabe duda de que constituye
una nueva va farmacolgica atractiva, de fcil administracin (inyeccin sc diaria) y con una tolerabilidad aparentemente buena, al menos, en trminos relativos.
(M) APARATO LOCOMOTOR

PARECOXIB
DYNASTAT (Pharmacia)
El parecoxib (Dynastat, Pharmacia) forma parte del grupo de coxibes. Su eficacia analgsica es equiparable a
la de otros AINEs empleados en la indicacin autorizada para este nuevo frmaco, la analgesia postquirrgica.
La eficacia del nuevo producto est en la lnea de lo esperado en el grupo general de los AINE. Lo que no est
tan claro es la cuestin de la seguridad, no tanto porque el parecoxib haya demostrado ningn riesgo especial,
sino ms bien por lo contrario.
En efecto, el argumento que ha avalado, con mayor o menor sentido, la innovacin de los coxibes ha sido, justamente, el de la supuesta menor ulcerogenicidad de estos frmacos, fruto de su accin antagonista selectiva
sobre la COX-2 (la forma inducible de la ciclooxigenasa).
Lo que parece demostrado en cuanto a seguridad de los coxibes es su menor incidencia de efectos digestivos
graves (hemorragias, lceras, etc) en tratamientos prolongados. Que esto mismo pueda afirmarse en tratamientos cortos, o incluso en dosis nicas, es ms cuestionable y los datos clnicos no parecen ayudar mucho en
este terreno.
En fin, el producto es eficaz y los datos de seguridad no muestran elementos que hagan sospechar riesgos
especiales. En definitiva, una alternativa ms a considerar en la analgesia post-operatoria, pero sin que se aprecien elementos autnticamente innovadores.
(N) SISTEMA NERVIOSO

MEMANTINA
EBIXA (Lundbeck)
La memantina (Ebixa, Lundbeck) es un anlogo estructural de la amantadina que parece prevenir la neurotoxicidad asociada a una hiperactividad glutamatrgica, sin interferir sustancialmente con las acciones fisiolgicas del cido glutmico, en especial en las requeridas para el aprendizaje y la memoria. Es interesante constatar que la memantina es un conocido frmaco, ya que est registrado en Alemania desde hace ms de veinte
aos.
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La memantina es un antagonista no competitivo, dependiente del voltaje y de moderada afinidad, de los

receptores NMDA y acta previeniendo la excesiva entrada de calcio en el interior neuronal. La existencia de
alteraciones en el proceso intracelular de generacin de energa, a nivel del ciclo de Krebs o fosforilacin oxidativa, podra provocar una prdida de la capacidad de las neuronas para mantener su potencial elctrico de
membrana. Como consecuencia, el efecto bloqueante del magnesio (Mg2+) sobre los receptores NMDA, que es
dependiente del voltaje, podra verse deteriorado, haciendo a la neurona susceptible de la accin txica de una
sobrecarga de cido glutmico.
La memantina es capaz de ligarse a la zona de unin del Mg2+ al receptor NMDA de forma reversible y muy
rpida, permitiendo bloquear el exceso de actividad glutamatrgica, pero sin afectar de forma significativa el
nivel fisiolgico de activacin de este receptor. Es decir, la memantina permite mantener la funcionalidad del
receptor NMDA y su respuesta hipercalcemiante intracelular dentro de los niveles fisiolgicos, previniendo una
respuesta excesiva ante un nivel alto de cido glutmico.
Los estudios clnicos controlados disponibles indican una eficacia clnica moderada en los pacientes con formas de enfermedad de Alzheimer moderadamente graves o incluso graves, lo que contrasta con el espectro de
indicaciones de los nicos frmacos actualmente disponibles para esta patologa, los inhibidores de la colinesterasa (rivastigmina, galantamina, donepezilo), que son empleados en las formas leves.
Obviamente, la memantina no cura la enfermedad de Alzheimer ni, probablemente, es capaz de frenar el proceso patognico que conduce al deterioro neurolgico profundo y, a largo plazo, a la muerte de los pacientes.
Sin embargo, una fraccin de pacientes afectados por cuadros graves pueden verse beneficiados, aunque sea
modesta y temporalmente, tanto en aspectos cognitivos como en aspectos funcionales, todo lo cual se traduce
en una mejora de la calidad de vida de estos pacientes. Bien es cierto, que la experiencia del tratamiento en
periodos relativamente prolongados no es excesiva (seis meses) y seran muy tiles estudios ms prolongados.
Otro aspecto relevante es que el nivel de toxicidad achacable al tratamiento con memantina es relativamente
aceptable, ya que los efectos adversos cuya frecuencia superan la registrada con placebo son mareos, cefalea y
alucinaciones, todos ellos en torno al 5%.
Est por determinar cul es el autntico papel del cido glutmico en la patogenia de la enfermedad, aunque
es probable que sea un elemento ms en la cascada de procesos que tiene lugar en el Alzheimer, con ms de
consecuencia secundaria que de causa primaria. Algo similar a lo que ocurre con el deterioro observado en las
vas cerebrales de tipo colinrgico.
En definitiva, la memantina supone una nueva va farmacolgica en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y resulta moderadamente eficaz en el tratamiento paliativo de cuadros graves o moderadamente
graves, indicacin que no est cubierta por los inhibidores de la colinesterasa actualmente disponibles en clnica. A ello hay que agregar un perfil de efectos adversos y de potenciales interacciones farmacolgicas razonablemente aceptable.
ZIPRASIDONA
ZELDOX (Pfizer)
La ziprasidona (Zeldox, Pfizer) es un nuevo miembro del grupo de los antipsicticos denominados "atpicos",
con un perfil bioqumico similar al resto, aunque con algunas peculiaridades dignas de mencin.
El descubrimiento de las propiedades "atpicas" de la clozapina fue casual y accidentado, pero ha servido de
modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicticos: risperidona, olanzapina y quetiapina (Adems
de estos, estuvo comercializado el sertindol, pero fue retirado en 1998 por problemas de toxicidad). Todos ellos
bloquean los receptores D2 y 5-HT2, tienen eficacia en los sntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros
resistentes al tratamiento convencio-nal; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo ms altas que las
teraputicas.
La eficacia clnica de la ziprasidona en pacientes con esquizofrenia ha sido contrastada debidamente, tanto
en lo que se refiere a los sntomas positivos como a los negativos. Igualmente, ha sido constrastada su utilidad
en el tratamiento a corto y a largo plazo.
El efecto agonista adicional que presenta sobre los receptores 5HT1A parece ser determinante en su capacidad
para frenar la resistencia a la insulina, lo que se traduce en la ausencia de incremento de peso y un efecto beneficioso sobre los valores sanguneos de glucosa y lpidos, comparativamente favorables con relacin al resto de
atpicos. Otro aspecto toxicolgico importante es la escasa o nula actividad sobre los niveles de prolactina, probablemente fruto de la combinacin de los efectos sobre diversos receptores serotonrgicos y sobre la recaptacin de serotonina.
La ziprasidona ha sido estudiada bajo la sospecha de provocar potencialmente alteraciones cardiacas y, especficamente, una prolongacin del intervalo QTc del electrocardiograma. Aunque este efecto parece ser algo ms
intenso que con otros antipsicticos atpicos, no parece que llegue a tener relevancia clnica.
Sin embargo, quedan por resolver otras cuestiones relativas a la investigacin clnica, no solo de la ziprasidona sino tambin para cualquier nuevo antipsictico atpico.
AFT
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Una de ellas, y no la menos importante, es determinar el grado de respuesta clnica en los pacientes refractarios o malos respondedores a otros tratamientos antipsicticos, clsicos o atpicos, que son un porcentaje nada
desdeable (hasta el 50% en algunos estudios). Y en esta cuestin, la clozapina sigue siendo considerada como
el tratamiento estndar de referencia.
Otro aspecto importante es el del establecimiento de los criterios de eficacia en los estudios. Los parmetros
clnicos manejados de forma habitual se centran fundamentalmente en los sntomas positivos y negativos, utilizando escalas de evaluacin clnica de carcter global. Sin embargo, abundan poco en dimensiones especficas
de la esquizofrenia, como la disfuncin cognitiva, las alteraciones del estado de nimo, tendencias suicidas,
comportamiento agresivo o agitacin. Igualmente importante es la valoracin del propio paciente y de su entorno familiar (en no hospitalizados) en cuanto a calidad de vida y facilidad del cumplimiento teraputico.
(R) APARATO RESPIRATORIO

BROMURO DE TIOTROPIO
SPIRIVA (Boehringer Ingelheim)
El bromuro de tiotropio (Spiriva, Boehringer Ingelheim) es un agente broncodilatador que es utilizado en aerosol mediante inhalacin. Ha sido autorizado para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC).
Est qumica y farmacolgicamente relacionado con el bromuro de ipratropio, y proporciona una respuesta
clnica satisfactoria en un amplio rango de pacientes con EPOC.
Entre sus caractersticas diferenciales merecen la pena ser destacadas su lenta velocidad de disociacin con los
receptores M3 colinrgicos, relacionada directamente con la duracin del efecto broncodilatador, lo que en
buena parte determina la nica dosis requerida por da. Esto ltimo es, sin duda, la ventaja ms destacable de
este medicamento, adems de su adecuado equilibrio entre potencia broncodilatadora e incidencia de efectos
adversos.
No cabe duda de que esta posologa tan simple es capaz de mejorar el ndice de cumplimiento teraputico por
parte de los pacientes y su calidad de vida. En general, los broncodilatadores de accin prolongada facilitan un
control teraputico mucho mejor que el conseguido con broncodilatadores de accin breve, tal como ha sido
comprobado con agonistas beta-adrenrgicos (salmeterol/salbutamol).
Precisamente, entre los potenciales competidores del bromuro de tiotropio podra indicarse a los agonistas 2
adrenrgicos de accin prolongada, como es el caso del salmeterol. Sin embargo, los datos clnicos parecen favorecer, siquiera ligeramente, al tiotropio. Adems, es muy importante tener en cuenta que la disponibilidad de
dos vas farmacolgicas independientes para obtener broncodilatacin permite su asociacin en pacientes resistentes a los tratamientos por separado.
Los frmacos anticolinrgicos actan reduciendo el tono colinrgico vagal, considerado como el componente
reversible ms importante en la patogenia de la EPOC. Por consiguiente, esto justifica que sean los frmacos utilizados de preferencia en el tratamiento de este cuadro. Adems de mejorar la funcin pulmonar, los anticolinrgicos mejoran la disnea, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio fsico en los pacientes, reduciendo adems el riesgo de exacer-baciones.
El bromuro de tiotropio supone una evolucin sobre el ipratropio, que mejora la posologa y, en cierta medida, la eficacia broncodilatadora. No obstante, esta mejora tiene como contrapartida un ligero aumento de la incidencia de efectos adversos, consistentes bsicamente en sequedad de boca. Aunque no se trata de un efecto
grave, supone una molestia para el paciente.
RUPATADINA
RUPAFIN (Uriach)
La rupatadina (Rupafin, Uriach) es un agente antialrgico, autorizado para el tratamiento de los sntomas asociados a la rinitis alrgica estacional y perenne.
Es un anlogo de la loratadina y, consecuentemente, de su principal metabolito activo, la desloratadina, tambin
comercializado en Espaa recientemente. Se trata de un potente antago-nista de los receptores H1 de la histamina, sin otras actividades biolgica o clnicamente relevantes. Prcticamente no difunde a travs del sistema
nervioso central.
Su eficacia en la reduccin de los sntomas asociados a los cuadros de rinitis alrgica estacional y perenne ha
sido contrastada en ensayos clnicos controlados con placebo, as como en estudios comparativos con otros antihistamnicos, demostrando que carece prcticamente de efectos sedantes y anticolinrgicos, sin que tampoco se
hayan observado efectos arritmogni-cos y, en especial, casos clnicos de torsades de pointes o registros electrocardiogrficos de alargamiento del intervalo QT.
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SEPTIEMBRE
2003
NUEVOS MEDICAMENTOS
Presenta unas caractersticas farmacocinticas que favorece la utilizacin de una nica dosis diaria, debido a su
relativamente prolongada semivida de eliminacin (6-8 horas).
Todo lo anterior forma un conjunto de propiedades positivas. No obstante, stas son exigibles a cualquier antihistamnico que se registre actualmente, y de hecho los ltimos autorizados en Espaa presentan caractersticas
similares a las de la rupatadina.
(V) VARIOS
FLUDESOXIGLUCOSA
FLUOTRACER (Centro PET Complutense)
La (18F)-fludesoxiglucosa (Fluotracer, Centro PET Complutense) es un radiofrmaco derivado de la glucosa,

que es captado por las clulas mediante mecanismos fisiolgicos. Una vez en el interior celular, experimenta un proceso de fosforilacacin mediante una hexoquinasa, formando el correspondiente derivado
fosfatado (FDG-6P). Este metabolito presenta la caracterstica de no poder ser metabolizado (salvo en los
hepatocitos, donde existe una significativa actividad de glucosa-6-fosfatasa).
Esto conduce a una concentracin de FDG-6P en el interior de las clulas, que es especialmente marcada en
el caso de aquellas de carcter neoplsico. El motivo es que en lo tumores existe una sobreexposicin de los
transportadores de glucosa, as como de diversos enzimas implicados en los procesos de gluclisis, en especial
hexoquinasas. Por otro lado, la hipoxia es un estado relativamente comn en los tejidos tumorales, lo que estimula el transporte de glucosa al interior celular y su posterior fosforilacin, en un intento de potenciar el metabolismo glucdico anaerbico.
Tanto los datos de seguridad como los de sensibilidad y especificidad indican claramente que la utilizacin
de fludesoxiglucosa en tcnicas de PET (tomografa por emisin de positrones) constituye una nueva alternativa de diagnstico por imagen de carcter no invasivo, capaz incluso de superar a otros mtodos altamente contrastados y seguros como la propia TC (tomografa computadorizada) o la resonancia magntica nuclear
(NMR).
La indicacin oficialmente autorizada es el diagnstico de melanoma maligno, cncer colorrectal recurrente,
ndulo pulmonar solitario, cncer de pulmn no microctico, tumores del sistema nervioso central, diferenciacin entre radionecrosis y recidiva, estadiaje y reestadiaje de linfomas, cncer de cabeza y cuello, y cncer de
tiroides recurrente.
Es obvio que la PET con (18F)-fludesoxiglucosa requiere unas instalaciones que slo pocas instituciones pueden disponer, pero la utilidad de sus resultados muestran abiertamente el camino por donde previsiblemente
transcurrir la evolucin del diagnstico por imagen.
Abreviaturas ms usadas
- AEM: Agencia Espaola del Medicamento
- EECC: Ensayos Clnicos
- BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio
- g: gramo
- FDA: Food and Drug Administration
(Agencia gubernamental que regula los
medicamentos en EE.UU.
- mg: milgramo
- sc: subcutneo
- iv: intravenoso
- g: microgramo
- d: da
AFT
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 93 -
FARMACOVIGILANCIA
El Comit de
Seguridad de
Medicamentos
de Uso
Humano
depende de la
Agencia
Espaola del
Medicamento.
Presidido por
el profesor
Alfonso
Moreno,
Catedrtico de
Farmacologa
Clnica de la
Facultad de
Medicina de la
Universidad
Complutense
de Madrid, este
Comit tiene la
importante
responsabilidad de
coordinar la
Red Espaola
de Farmacovigilancia y
llamar la
atencin sobre
la relevancia
de las
reacciones
adversas de los
medicamentos.
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VOLUMEN
1 N2 |
Telitromicina: empeoramiento
de miastenia gravis
Reproducimos en esta Seccin una nota informativa del Comit de Seguridad de
Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de la Agencia Espaola del Medicamento,
publicada el 23 de abril de 2003 (Ref. 2003/05)
La Agencia Espaola del Medicamento, en el

marco de un procedimiento coordinado con el
resto de Autoridades Reguladoras de los
Estados Miembros de la Unin Europea, ha
procedido a modificar de forma urgente la
informacin incluida en la ficha tcnica y
prospecto de la especialidad farmacutica
Ketek (telitromicina).
La telitromicina es un derivado semisinttico
de la eritromicina autorizado en la Unin
Europea desde julio de 2001. Perteneciente al
grupo de los ketlidos est estrechamente relacionado con los antibiticos macrlidos. Su
uso est indicado en mayores de 18 aos para
el tratamiento de la neumona adquirida en la
comunidad, la reagudizacin de bronquitis
crnica y la sinusitis aguda. En pacientes
mayores de 12 aos est indicada en amigdalitis/faringitis producidas por estreptococos
beta del grupo A como alternativa cuando el
tratamiento con antibiticos betalactmicos no
se considera adecuado.
Recientemente se han notificado ocho casos
de exacerbacin del cuadro de miastenia gravis en pacientes en tratamiento con telitromicina; uno de estos casos tuvo un desenlace mortal. El cuadro clnico que ha caracterizado
estos casos consisti en la aparicin de debilidad muscular, disnea o insuficiencia respiratoria aguda unas horas despus de la primera
administracin de telitromicina.
Actualmente se desconoce el mecanismo
exacto por el que se produce el empeoramiento de los sntomas de miastenia gravis.
Tambin se ha informado de casos de exacerbacin de miastenia gravis con otros antibiti-
SEPTIEMBRE
2003
cos como aminoglucsidos, macrlidos y algunas fluoroquinolonas.

La Agencia Espaola del Medicamento,
basndose en la informacin procedente de
estos nuevos casos y la contenida en la ficha
tcnica actualizada de la especialidad farmacutica Ketek, considera necesario destacar los
siguientes aspectos:
1. En pacientes con miastenia gravis en tratamiento con telitromicina, se han notificado
casos de exacerbacin del cuadro de miastenia gravis de rpida aparicin, que puede
poner en riesgo la vida del paciente.
2. No se recomienda el uso de telitromicina en
pacientes con miastenia gravis, excepto en el
caso de que no se pueda utilizar otra alternativa teraputica.
3. Los pacientes con miastenia gravis en los
que sea necesario utilizar telitromicina,
deben ser estrechamente vigilados, al
menos, durante el inicio del tratamiento.
4. Se debe de informar a los pacientes con
miastenia gravis de que, en el caso de que
observen un empeoramiento de los sntomas, deben de acudir inmediatamente al
mdico.
5. Si se presentan sntomas de exacerbacin de
miastenia gravis deben de establecerse las
medidas de soporte adecuadas y suspender
inmediatamente el tratamiento.
Finalmente, se recuerda a los profesionales
sanitarios que deben notificar todas las sospechas de reacciones adversas a los Centros
Autonmicos de Farmacovigilancia, cuyo
directorio se puede consultar en:
http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf
FARMACOVIGILANCIA
Uso peditrico de cido acetilsaliclico/salicilatos y sndrome

de Reye
Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de la Agencia Espaola del Medicamento,
publicada el 14 de mayo de 2003 (Ref. 2003/06)
Recomendaciones del
Comit de Seguridad de
Medicamentos de Uso
Humano
AFT
El sndrome de Reye (SR) es una enfermedad

poco frecuente pero grave que afecta fundamentalmente a nios y adolescentes, aunque
tambin se puede presentar en la edad adulta.
Se caracteriza por cursar con encefalopata
grave y hepatopata aguda. Generalmente el
diagnstico se realiza tras la exclusin de otras
posibles enfermedades que cursan con caractersticas clnicas similares.
El desarrollo de SR se ha relacionado con la
presencia previa de varicela, una enfermedad
viral o un proceso febril y la administracin de
cido acetilsaliclico (AAS). Algunos estudios
epidemiolgicos publicados a principios de los
aos 80 mostraban la asociacin entre
Sndrome de Reye y cido acetilsaliclico.
Como consecuencia, en Espaa se adoptaron
medidas informativas y se incluy en los prospectos de las especialidades farmacuticas que
contienen AAS, la advertencia de que, en caso
de fiebre, se recomendaba a los pacientes consultar al mdico.
Se ha publicado recientemente un trabajo
cientfico en el que se describe una reduccin
del nmero de casos comunicados de SR en
Estados Unidos en los aos posteriores a introducir la recomendacin de no utilizar AAS en
nios con procesos virales.
El Comit de Seguridad de Medicamentos de
Uso Humano, rgano asesor de la Agencia
Espaola del Medicamento en materia de
seguridad de medicamentos, ha reevaluado la
relacin beneficio/riesgo del AAS/salicilatos en
sus indicaciones peditricas. La informacin
disponible no permite descartar una asocia-
cin entre Sndrome de Reye y el uso de AAS

en nios con procesos febriles.
Como conclusin, el CSMH ha realizado las
siguientes recomendaciones a la Agencia
Espaola del Medicamento:
- Anular del registro las especialidades farmacuticas publicitarias (EFP) infantiles que contengan
cido acetilsaliclico/salicilatos en su composicin, tanto monofrmacos como asociaciones con
otros principos activos.
- Establecer la necesidad de prescripcin mdica
para todas las especialidades que contengan cido
acetilsaliclico/salicilatos en dosis inferiores a 500
mg por forma farmacutica introduciendo en la
ficha tcnica y prospecto la contraindicacin de
su uso en procesos febriles, gripe o varicela en
nios menores de 16 aos.
- Mantener nicamente como EFP aquellas especialidades farmacuticas que contengan ms de 500
mg de cido acetilsaliclico/salicilatos introduciendo la contraindicacin citada en el prrafo
anterior.
En base a estas recomendaciones, la Agencia
Espaola del Medicamento va a proceder a elaborar una circular en la que se concretarn las
medidas reguladoras para poner en prctica
estas recomendaciones.
Autonmicos de Farmacovigilanca, cuyo
directorio se puede consultar en:
SEPTIEMBRE
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VOLUMEN
1 N2 |
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FARMACOVIGILANCIA
Contraindicacin del uso

concomitante de repaglinida
y gemfibrozilo
Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Espaola del Medicamento, publicada el
21 de mayo de 2003 (Ref. 2003/07)
La Agencia Espaola del

Medicamento, en coordinacin con la Agencia
Europea de Evaluacin de
Medicamentos y la compaa farmacutica titular
de repaglinida, ha decidido contraindicar el uso
concomitante de repaglinida y gemfibrozilo.
- 96 -
VOLUMEN
1 N2 |
La repaglinida es un estimulante de la secrecin

de insulina, autorizado en la Unin Europea
bajo los nombres comerciales de Novonorm y
Prandin. Sus indicaciones autorizadas son el
tratamiento de la diabetes mellitus no insulina
dependiente (DMNID); cuando la dieta, reduccin de peso y ejercicio fsico no son suficientes
para controlar la hiperglucemia, tambin est
indicada en asociacin a metformina en estas
mismas condiciones.
Recientemente se ha publicado un trabajo de
Niemi y cols. (http://link.springer-ny.com/link/service/journals/00125/contents/03/01034) en el que
se indica que el efecto hipoglucemiante de repaglinida puede ser intensamente aumentado y
prolongado cuando se administra de manera
simultnea con gemfibrozilo, con un riesgo elevado de producirse hipoglucemia grave.
Los efectos observados sobre la biodisponibilidad de repaglinida muestran un incremento
de 8.1 veces en el Area Bajo la Curva (AUC), la
concentracin plasmtica mxima y a las 7
horas de administracin se incrementaron 2.4 y
28.6 veces, respectivamente. Estas variaciones
parecen debidas a que el gemfibrozilo inhibe la
actividad del isoenzima CYP2C8, principal va
metablica de repaglinida. Hasta la fecha se han
notificado 5 casos graves de hipoglucemia en
los que los pacientes utilizaban repaglinida y
gemfibrozilo de forma simultnea. Ninguno de
estos casos se han producido en Espaa.
Puede consultarse la informacin ms detallada de las contraindicaciones a interacciones de
repaglinida en la ficha tcnica actualizada de
Novonorm y Prandin.
En conclusin, la Agencia Espaola del
SEPTIEMBRE
2003
Medicamento considera necesario resaltar los

siguientes aspectos:
Informacin para profesionales sanitarios:
- El uso simultneo de repaglinida y gemfibrozilo est contraindicado
- Teniendo en cuenta los casos notificados de
hipoglucemia grave con esta asociacin se
debe revisar el tratamiento de los pacientes
que estn recibiendo de forma simultnea
gemfibrozilo, considerndose en caso necesario el uso de otras alternativas disponibles.
- Se recomienda consultar la ficha tcnica
actualizada de Novonorm y Prandin
para una lectura ms detallada de las contraindicaciones y posibles interacciones de
repaglinida.
Informacin para los pacientes:
- Los pacientes en tratamiento con repaglinida
(Novonorm, Prandin) para la diabetes
mellitus y gemfibrozilo (distintas marcas
comerciales) para el tratamiento de la dislipemia (aumento de los niveles de grasas en sangre como son los triglicridos y/o colesterol),
se encuentran expuestos a riesgo mayor de
hipoglucemia (niveles bajos de azcar en sangre), por lo que deben ponerse en contacto
con su mdico para ajustar su tratamiento.
- Para una informacin ms detallada puede
consultar el prospecto actualizado de
Novonorm o Prandin.
Autonmicos de Farmacovigilancia, cuyo directorio se puede consultar en:
I+D+i DE FRMACOS
Los estudios de seguridad en la

seleccin y desarrollo de un
nuevo frmaco
Jordi Gras, Josep Llus Montero, Josep Llupi y Jess Llenas
El nmero de fracasos acontecidos por problemas de seguridad durante la comercializacin de un nuevo frmaco ha disminuido sustancialmente en los ltimos aos, aunque todava existen ejemplos de efectos adversos graves hallados en la prctica clnica que no fueron detectados en su da durante la etapa de investigacin preclnica.
Jordi Gras, Josep Llus

Montero, Josep Llupi y
Jess Llenas
Departamento de
Farmacologa Desarrollo
Almirall Prodesfarma.
Barcelona
Correspondencia:
Jess Llenas Calvo
Departamento de
Farmacologa y Desarrollo
Almirall-Prodesfarma
Cardener, 68-74
08024 Barcelona
Tfno. 932913464
e-mail:
jllenas@almirallprodesfarma.com
AFT
Debido a las importantes exigencias reguladoras actuales, y dejando al margen los productos
de origen biolgico, es cada vez ms improbable que se produzcan efectos adversos graves
inesperados cuando un compuesto es administrado por primera vez a voluntarios sanos. Sin
embargo, no es tan raro que tales efectos aparezcan cuando dichos compuestos empiezan a
usarse de forma masiva, bien por aumentar la
probabilidad de que lleguen a individuos que
posean algn tipo de riesgo gentico aadido o,
simplemente, por interaccionar con otras terapias concomitantes. Ejemplos de ello son el gastrocintico cisaprida (1), los antihistamnicos
astemizol y terfenadina (2, 3), el antipsictico
sertindol (4), y algunas fluoroquinolonas como
el grepafloxacino y el sparfloxacino (5), retirados del mercado o con serias restricciones en su
uso por parte de las Autoridades Reguladoras
de numerosos pases por haberse asociado a
problemas de seguridad cardiovascular.
Las Autoridades Reguladoras, preocupadas
por dichos acontecimientos, estn actualmente
evaluando nuevos requerimientos que ayuden
a que los frmacos sean cada vez ms seguros.
La reciente aparicin de los Departamentos de
Seguridad Farmacolgica en los centros de
investigacin de la Industria Farmacutica (6, 7)
ha contribuido en gran medida a ello. A finales
del 2000, representantes de estos departamentos fundaron la Safety Pharmacology Society,
(www.safetypharmacology.org) cuyos miem-
bros se renen anualmente tanto para debatir

aspectos regulatorios como para identificar y
caracterizar modelos preclnicos que permitan
mejorar la prediccin de efectos adversos.
As pues, aparte de los estudios toxicolgicos
estndar, hoy da existe una gran variedad de
estudios farmacolgicos llamados de seguridad
que permiten detectar los posibles efectos
adversos de un nuevo compuesto sobre sistemas vitales como el Sistema Nervioso Central,
el Sistema Cardiovascular y el Respiratorio con
muy alto grado de predictibilidad (8, 9, 10, 11).
Este artculo pretende ser una valoracin de
los conceptos relacionados con la llamada
Farmacologa de Seguridad y que comprende
tanto los estudios farmacolgicos que anteceden a todo desarrollo clnico como los estudios
que se realizan durante la etapa de investigacin clnica, y los que se llevan a cabo hasta que
el compuesto se encuentra comercializado.
ESTUDIOS DE FARMACOLOGA DE SEGURIDAD
Los estudios de seguridad estn encaminados a
evaluar la capacidad de un compuesto para
producir efectos adversos sobre un determinado rgano o sistema, cuando se administra de
forma aguda a un animal a dosis superiores a
aquellas en que ejerce su actividad farmacolgica principal. Los estudios de seguridad farmacolgica deben realizarse tanto con el compuesto como con sus posibles metabolitos; principalmente los generados tras incubar el compuesto
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I+D+I DE FRMACOS
Tabla 1 | Principales estudios de seguridad farmacolgica
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Actividad sedante y estimulante central
Actividad sobre el comportamiento general (Test de Irwin)
Actividad convulsivante
Actividad sobre la memoria reciente
SISTEMA CARDIOVASCULAR
seguridad en la etapa de bsqueda inicial (Lead

finding), lo ms habitual es realizarlos durante la
fase de optimizacin (Lead optimisation) (vase
Fig. 1). Ello se debe a que si los ensayos son realizados al inicio, encarecen y enlentecen el proceso de seleccin, debiendo adems repetirse
ms adelante siguiendo las normas de las
Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL) para
cumplir con las exigencias regulatorias.
Actividad arritmognica
Efectos hemodinmicos
Actividad trombtica
SISTEMA RESPIRATORIO
Actividad broncospstica
Actividad irritante bronquial
Actividad depresora respiratoria
SISTEMA RENAL / URINARIO
Actividad diurtica y antidiurtica
Efectos sobre la filtracin glomerular
SISTEMA GASTROINTESTINAL
Actividad ulcerognica
Efectos sobre la motilidad intestinal
Efectos sobre la secrecin cida
Efectos sobre el vaciamiento gstrico
SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO
Hipotensin ortosttica
Afinidad por diferentes receptores farmacolgicos
con microsomas y/o hepatocitos humanos.

Dichos estudios se encuentran resumidos en la
Tabla 1 y comprenden los siguientes sistemas:
Sistema Nervioso Central
Sistema Cardiovascular
Sistema Respiratorio
Sistema Renal / Urinario
Sistema Gastrointestinal
Sistema Nervioso Autnomo
Sistemas Inmune, Endocrino y Hematolgico
Aunque es aconsejable realizar los estudios de
Estudios Suplementarios
La observacin de efectos adversos en alguno
de los estudios anteriores, precisa a menudo la
realizacin de estudios suplementarios que permitan identificar y caracterizar los mecanismos
responsables.
La caracterizacin de un efecto adverso observado una vez que un compuesto se encuentra
comercializado es tambin una de las misiones
de los departamentos de Farmacologa de
Seguridad. En tal caso es especialmente importante averiguar si dicho efecto puede estar
directamente relacionado con el mecanismo de
accin principal o la estructura qumica del
compuesto ya que de ser as, dichos estudios
suplementarios deberan tambin realizarse con
cualquier otro producto de la misma familia,
tanto si est comercializado como si se encuentra todava en fase de investigacin.
Recordemos como ejemplo a los agonistas 5HT4, los antagonistas D2 / 5-HT2 y los antihistamnicos H1, relacionados con la aparicin sbita
de arritmias ventriculares potencialmente letales.
Estudios con Metabolitos
Estn todava por definir con precisin qu
estudios deben llevarse a cabo con los metabolitos de un nuevo frmaco y, ms importante an,
con cules de los posibles metabolitos. En principio, el sentido comn nos dice que todo metabolito que pueda encontrarse a concentraciones
plasmticas o tisulares parecidas a las del producto principal debera estudiarse, tanto desde
el punto de vista de eficacia como de seguridad.
Figura 1 | Fases seguidas en el proceso de identificacin de un nuevo candidato y tipo de estudios realizados
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VOLUMEN
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SEPTIEMBRE
2003
I+D+I DE FRMACOS
Figura 2 | Preparacin de Langendorff para la

medida de la acumulacin cardaca de
un frmaco
Hay
compuestos
que pueden
acumularse
hasta 100
veces en tejido,
caso del
astemizol en
corazn,
aumentando
as el riesgo
de efectos
adversos
AFT
No obstante, cada especie animal posee su propia capacidad metabolizadora y, obviamente,

los metabolitos, no tienen por qu ser los mismos en todas las especies, ni tienen por qu ser
generados en igual proporcin. Un aspecto a
destacar es que el poder de prediccin de los
estudios de metabolismo in vitro no est todava
suficientemente desarrollado y, a pesar de la
informacin que podamos obtener tras incubar
el compuesto con microsomas y hepatocitos
humanos, no se tendr la certeza completa de
cmo se comporta metablicamente en la especie humana hasta que no se realicen los estudios
clnicos de Fase I (12). Por ello, aunque se hayan
realizado los estudios de seguridad comprendidos en la batera principal con los metabolitos
hallados en especies como la rata o el perro,
estos estudios debern repetirse con otros nuevos metabolitos, si una vez completada la Fase I,
se observase su presencia en concentraciones
relevantes.
DOSIS, NIVELES, MRGENES DE SEGURIDAD
Y ACUMULACIN TISULAR
El clculo de mrgenes de seguridad es uno de
los aspectos capitales en el curso de un ensayo
de seguridad farmacolgica. Aun cuando los
estudios toxicolgicos ya informan de las dosis
a las que no se ha observado ningn efecto
adverso (NOAEL), los estudios de seguridad
farmacolgica ayudan a determinar las dosis a
las que se espera encontrar actividad en humanos con los consiguientes mrgenes.
Por lo general, un margen de 30 veces sobre las
concentraciones teraputicas puede considerarse suficiente. Sin embargo, dependiendo del
tipo de actividad del compuesto las exigencias
pueden ser mayores. Para un tipo de dolencia
banal cuyo tratamiento se est llevando a cabo
con productos suficientemente eficaces y con
mrgenes de seguridad avalados por una
amplia experiencia de mercado, la evaluacin
reguladora de un compuesto cuyo perfil de
seguridad sea inferior al de stos requerir

numerosos estudios clnicos adicionales, aunque se demuestre que su eficacia es netamente
superior.
Sin abandonar el apartado del clculo de mrgenes, uno de los aspectos de la seguridad farmacolgica que no por irrelevante ha sido poco
tratado en los ltimos tiempos es el de la posible
acumulacin de un compuesto en un determinado rgano vital como el corazn. La causa de
ello debe encontrarse en la dificultad para obtener datos fiables de la concentracin tisular de
un determinado compuesto tras haber alcanzado el equilibrio estacionario. Los estudios de
acumulacin tisular normalmente utilizados en
los departamentos de toxicologa son engorrosos ya que los compuestos deben ser marcados
radiactivamente, estudiados bajo controles muy
estrictos en instalaciones costosas y, a menudo,
los valores de acumulacin encontrados reflejan tanto los del propio compuesto como los
de algunos de sus metabolitos (ver ms abajo),
debindose realizar ensayos adicionales de
separacin para poder discriminar entre ellos.
En la actualidad, la presencia de la cromatografa lquida acoplada a espectrmetros de
masas permite en la mayora de casos una
buena aproximacin, a bajo coste y sin tanto
esfuerzo, del grado de acumulacin alcanzado.
En un departamento de seguridad farmacolgica, dicha valoracin puede hacerse in vitro
(Fig. 2), si el compuesto es hidrosoluble y estable en solucin acuosa, o in vivo (Fig. 3), si
carece de estas propiedades.
Si se tiene en cuenta que hay compuestos
como el astemizol que pueden llegar a acumularse unas 100 veces, la acumulacin cardiaca
pasa a ser un parmetro decisivo a la hora de
poder extrapolar a humanos los datos encontrados en ensayos predictivos de cardiotoxicidad como el del canal hERG o las fibras de
Purkinje. Es por tanto recomendable realizar
estudios para valorar la posible acumulacin
cardiaca de un compuesto cuando ste ha
mostrado actividad en alguno de los ensayos
predictivos de cardiotoxicidad.
EXTRAPOLACIN A HUMANOS
Si bien la capacidad predictiva de los modelos
animales ha estado siempre en entredicho, ha
sido en esta ltima dcada que el material
humano ha sido clonado, expresado convenientemente y puesto a disposicin del investigador
cuando ms se ha cuestionado (13). Las razones
son obvias. Cmo van a poder compararse los
resultados encontrados utilizando material
humano con lo hallado en una rata o un ratn?
Ello, ayudado por la poltica de las "3R" (reduSEPTIEMBRE
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I+D+I DE FRMACOS
Figura 3 | Protocolo de acumulacin cardaca de un frmaco

en la rata
cir, refinar y reemplazar los estudios con animales), ha provocado la coexistencia de dos
culturas en los departamentos de investigacin
farmacolgica
de
la
Industria
Farmacutica; la llamada cultura reduccionista y la integradora. Los representantes de la
primera defendiendo la utilizacin de material
humano en estudios in vitro para la prediccin
de efectos farmacolgicos y los de la segunda
proclamando las ventajas de utilizar el animal
entero. El tiempo nos ha ido enseando que si
bien la informacin conseguida por los reduccionistas puede ayudar a progresar con rapidez, son los resultados obtenidos por los que
experimentan en modelos in vivo los que ms
fielmente reproducen los efectos observados
en la clnica.
BPL,
normas para las Buenas
Prcticas de Laboratorio,
que hay que seguir estrictamente en las etapas preclnicas de I+D de un
nuevo frmaco.
- 100 -
VOLUMEN
PERSONAL A CARGO DE LOS ESTUDIOS DE

SEGURIDAD FARMACOLGICA
Uno de los aspectos clave para obtener buenos
resultados en la prediccin de lo que pueda ocurrir cuando un nuevo compuesto se administra
por primera vez a humanos, es la experiencia
del personal que realiza los estudios de seguridad. Los cientficos de los departamentos de
seguridad farmacolgica deben poseer amplia
experiencia en la utilizacin de modelos in vivo.
W. Redfern cuenta la ancdota de los resultados
comunicados por un investigador inexperto que
haba encontrado que la temperatura corporal
de un grupo de ratones (valorada por telemetra) haba aumentado, supuestamente por el
efecto de un determinado tratamiento que le
haba sido administrado unas horas antes.
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
Posteriormente se constat que, en realidad, la

subida de temperatura la haba provocado el
incremento de la actividad fsica, fruto de las
constantes peleas por la presencia de un ratn
agresivo en aquel grupo de tratamiento.
Dependiendo de los efectos farmacolgicos
del compuesto, de la familia qumica a la que
pertenece y del tipo de estudio a realizar, los
estudios farmacolgicos de seguridad deben
cumplimentarse segn las normativas estipuladas, siguiendo las normas BPL (ver abajo). La
aplicacin de dichas normas es lo que a principios de los 90 sirvi para distinguir entre dos
tipos de farmaclogos; los dedicados a la bsqueda y seleccin de nuevos agentes teraputicos, ubicados en el rea llamada de
Descubrimiento, y los dedicados a la cumplimentacin de los requisitos exigidos por las
Autoridades Reguladoras, ubicados el rea llamada de Desarrollo. Diez aos despus, la realidad ha demostrado que ni la seguridad es algo
que pueda resolverse mediante la mera aplicacin de un conjunto de normas, ni los farmaclogos de seguridad responden al clich de personas con poca capacidad innovadora que tan
slo ejecutan los estudios solicitados por las
Autoridades Reguladoras.
APLICACIN DE NORMAS BPL EN LOS ESTUDIOS DE SEGURIDAD
La mayora de los estudios de seguridad farmacolgica se realizan siguiendo las normativas de
las BPL. Sin entrar en demasiados detalles, y a
modo de introduccin, cabe decir que esta normativa se gener en los EE.UU. como reaccin a
la conducta fraudulenta que haba mostrado un
laboratorio que ocult a las autoridades sanitarias unos resultados toxicolgicos negativos de
un determinado producto. Frente a esta actitud,
la FDA elabor esta normativa con el objeto de
dificultar casos como el acontecido a la vez que
asegurar una calidad del trabajo cientfico y
facilitar la ulterior inspeccin de los estudios
realizados para el registro de un frmaco. Esta
normativa que en un primer momento fue de
mbito de los EE.UU., actualmente ha sido
adaptada por las Autoridades Europeas con
modificaciones menores (14).
Las BPL se aplicaron en un primer momento a
estudios de toxicologa, que por su naturaleza
estn altamente estandarizados, y que por tanto
se pueden adaptar a un protocolo bastante
estricto que comprenda el diseo y las operaciones bsicas a realizar durante el mismo.
Actualmente, no obstante, y tal como se ha dicho
al principio, las normas BPL se aplican tambin a
los estudios de seguridad farmacolgica (15).
Uno de los pilares en la aplicacin de las BPL
son los Procedimientos Normalizados de
I+D+I DE FRMACOS
ICH,
International Conference
of Harmonisation,
organizacin para la
elaboracin de directrices
comunes de regulacin de
medicamentos en la UE,
los EEUU y Japn.
Trabajo (PNT) - textos breves que explican en

detalle cada una de las operaciones que se realizan en el laboratorio -. Otro de los pilares son
los Protocolos en los que se detallan los objetivos, el material, as como los recursos tanto
humanos (entre ellos el Director del Estudio)
como de otro tipo que se vern involucrados en
un estudio y, en fin, cmo se va a realizar el
estudio en cuestin. Y para acabar, el tercer pilar
lo constituye el Departamento de Garanta de
Calidad (GC) que es el encargado de velar porque tanto los PNTs como los protocolos se sigan
escrupulosamente, mediante inspecciones
peridicas durante la realizacin de los estudios.
Por la naturaleza misma de los estudios de
seguridad es capital que se realicen de acuerdo
con un protocolo que defina claramente los
objetivos del estudio, que justifique los niveles
de dosificacin, la especie animal y el modelo
experimental empleados y que determine sin
ambigedades quienes son los cientficos involucrados en el estudio y las responsabilidades
de cada uno de ellos. Otro aspecto no menos
relevante, es el que hace referencia al archivo de
toda la documentacin generada durante el
estudio que comprende tanto las facturas y
albaranes correspondientes a la compra de los
animales de experimentacin, como los registros ambientales obtenidos en la zona de estabulacin de los animales, sin olvidar lgicamente todos los registros generados durante el proceso experimental propiamente dicho. De hecho
frente a una inspeccin para valorar el cumplimiento de las normas BPL se ha de poder acreditar documentalmente todo el experimento,
desde el Protocolo hasta el Informe final, cuyo
contenido tambin es auditado por el departamento de GC para asegurar que recoge toda la
informacin generada en el curso del experimento.
Para un cientfico que no haya trabajado
nunca bajo esta normativa puede parecer un
obstculo innecesario e incluso puede resultar
molesto el tener que justificar documentalmente todos y cada uno de los pasos que realiz en
relacin con su estudio. No obstante, la
Industria Farmacutica est obligada a producir
medicamentos cada vez ms seguros y las normas BPL constituyen el mecanismo que se ha
dotado la sociedad para garantizar que todos
los estudios encaminados a establecer este perfil
de seguridad han sido realizados con el mximo
rigor y transparencia.
NORMAS Y DIRECTRICES
Normativa ICH M3 (M)
(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/02869
5en.pdf)
AFT
Objetivo:
Dicha normativa fue adoptada en noviembre de
2000 y su principal objetivo fue la armonizacin
de los estudios preclnicos exigidos por las
Agencias Reguladoras de Europa, EE.UU. y
Japn antes de que un nuevo compuesto fuera
administrado por primera vez a humanos. Se
encuentran incluidos en ella los estudios de
toxicidad con una sola dosis y con dosis mltiple, as como los de embriotoxicidad, genotoxicidad y carcinognesis. Tambin se encuentran
incluidos los estudios de seguridad farmacolgica, tolerabilidad local y farmacocintica.
Normativa ICH S7A

0en.pdf)
Objetivo:
Dicha normativa fue adoptada en junio de 2001
con el fin de estandarizar los estudios farmacolgicos de obligado cumplimiento antes de que
un nuevo compuesto sea administrado por primera vez a humanos. As pues, sus principales
objetivos son:
1. Identificar los efectos adversos de un compuesto que pueden ser relevantes para la
seguridad una vez administrado a humanos.
2. Evaluar los efectos adversos farmacodinmicos y fisiopatolgicos observados en los estudios toxicolgicos y/o clnicos con un determinado compuesto.
3. Investigar el mecanismo por el cual se producen los efectos adversos farmacodinmicos
observados y/o sospechados.
Su aplicacin ha permitido obtener valiosa
informacin con los compuestos antes de su primera administracin a humanos pudiendo ser
sta usada para:
1. Valorar el riesgo, tanto en lo que se refiere al
propio producto estudiado como a otros productos que pertenecen al mismo proyecto de
investigacin.
2. Establecer la ventana teraputica para la primera administracin a humanos.
3. Anticipar posibles efectos secundarios a los
farmaclogos clnicos implicados en los estudios de fase I.
Normativa ICH S7B

2.pdf)
Dicha normativa est todava en forma de
borrador y contempla aspectos de seguridad
que ataen al sistema cardiovascular. Ha sido
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 101 -
I+D+I DE FRMACOS
(IKr), valorada mediante estudios con el canal

hERG, canal clonado humano que expresa dicha
corriente en diversos tipos celulares (Fig. 4). Los
estudios sobre el canal hERG (16) son prcticamente la nica posibilidad de obtener informacin acerca de lo que puede ocurrir en el corazn humano utilizando material humano, ya
que dicha corriente no se expresa en el tejido
auricular y debera por tanto recurrirse a la utilizacin de miocitos ventriculares de muy difcil
obtencin.
Fruto de las discusiones habidas entre los
representantes de la Industria Farmacutica y
los representantes de las diferentes Agencias
Reguladoras, dicha normativa est sufriendo
algunos cambios entre los que destaca que todo
compuesto, aunque pertenezca a una clase teraputica considerada de riesgo, no deber ser
estudiado obligatoriamente en preparaciones
Figura 4 | Estructura tridimensional del canal hERG
cardacas aisladas (fibras de Purkinje y msculo
papilar) a menos de que se hayan encontrado
diseada tanto para proteger a los voluntarios
resultados positivos en los ensayos del canal
sanos de los ensayos clnicos de fase I como para
hERG y/o de la medida del intervalo QT in vivo
identificar el riesgo potencial de un compuesto
(Fig. 5). Este es un cambio sustancial sobre lo
para inducir arritmias cardacas graves. Su aplique estaba estipulado en el documento "Points
cacin est pensada para compuestos nuevos
to consider" (17), vigente desde 1997, que ayuaunque tambin puede aplicarse a compuestos
dar a simplificar los estudios que debern reaya comercializados si existen sospechas de que
lizarse con cualquier producto antes de su evapuedan ser arritmognicos.
luacin clnica.
Dicha normativa contempla la obligatoriedad
La duracin del intervalo QT del electrocarde presentar informacin acerca de la capacidad
diograma es equivalente al tiempo de repolaride un determinado compuesto para: 1) prolonzacin ventricular, que a su vez nos indica la
gar el intrvalo QT del electrocardiograma y 2)
propensin a producirse despolarizaciones prebloquear los canales inicos responsables de la
maturas capaces de generar arritmias graves, si
repolarizacin ventricular; principalmente la
su valor excede del considerado normal (18,
corriente de potasio rectificadora tarda rpida
19). En humanos el lmite de la normalidad se
encuentra en valores de
QTc (QT corregido por la
frecuencia cardaca siguiendo una de las mltiples
frmulas descritas para
ello) de 480-500 ms.
El tiempo de repolarizacin ventricular depende
mayoritariamente
del
flujo de iones potasio a
travs de canales susceptibles de ser bloqueados por
determinados
agentes.
Dependiendo del potencial de membrana, se
generan diferentes corrientes inicas que toman diferentes nombres de acuerdo con la dinmica de
flujo. As pues se han
identificado la Ito, IKs,
IKr, IKur e IK1 que depenFigura 5 | Estrategia general para determinar el potencial arritmognico de un compuesto
den de los canales Kv 4.3,
- 102 -
VOLUMEN
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SEPTIEMBRE
2003
I+D+I DE FRMACOS
Figura 6 | Potencial de accin ventricular y corrientes de potasio
KvLQT1, hERG, Kv1.5 y Kir2, respectivamente

(vase Fig. 6).
CONCLUSIN
Los fracasos habidos en los ltimos aos en
materia de prediccin de efectos adversos, principalmente en lo referente a cardiotoxicidad, ha
provocado la reaccin de las Autoridades
Reguladoras de los pases ms desarrollados
que han puesto en marcha una serie de normativas para evitar en lo posible nuevos casos.
Dichas normativas contemplan aspectos difciles de evaluar en los estudios toxicolgicos de
rutina, lo cual ha hecho florecer un nuevo
campo en los departamentos de investigacin
de la Industria Farmacutica, al que se ha llamado seguridad farmacolgica, cuya misin es

principalmente la prediccin de efectos adversos. Para ello ha sido preciso reclutar personal
experto con conocimientos amplios de farmacologa capaces de realizar los ensayos de seguridad bajo rigurosos controles de calidad.
Aun cuando una prediccin exhaustiva de
los efectos secundarios de un frmaco es siempre tarea difcil, el cumplimiento estricto de las
normativas reguladoras diseadas a tal fin,
disminuye en gran medida el margen de error
y posibilita la administracin de nuevos frmacos a humanos con mayores garantas de seguridad.
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SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 103 -
FARMACOECONOMA
Los estudios farmacoeconmicos: su utilidad y limitaciones.

A propsito de una revisin.
Pedro Zapater, Jos Luis Trillo
En los ltimos aos estamos asistiendo a un auge importante de una rama de la farmacologa, la farmacoeconoma, impulsado en gran medida por la preocupacin derivada
del incremento constante en la factura farmacutica de las diferentes instituciones y
entidades sanitarias.
Pedro Zapater
Unidad de Farmacologa
Clnica. Hospital General
Universitario de Alicante.
Departamento de
Farmacologa y Teraputica.
Universidad Miguel
Hernndez.
Jos Luis Trillo
Servicio de Prestaciones
Farmacuticas. Consellera
de Sanidad. Generalitat
Valenciana
Correspondencia:
Pedro Zapater
Departamento de
Universidad Miguel
Hernndez.
Crta. Nacional, N-332. s/n
SAN JUAN - 03550
(Alicante)
- 104 -
VOLUMEN
Varias agencias reguladoras gubernamentales e instituciones sanitarias privadas y pblicas han incorporado los estudios farmacoeconmicos a la informacin que manejan para
tomar decisiones del tipo de la adquisicin
de medicamentos o el reembolso de su coste
a los usuarios (Mullins & Ogilvie, 1998).
El objetivo de cualquier anlisis o estudio
farmacoeconmico es, a grandes rasgos, llegar a identificar la relacin existente entre
cualquier mejora sanitaria lograda gracias a
un frmaco y los costes netos asociados con
su uso: "relacin coste-efectividad" para realizar comparaciones entre diferentes frmacos potencialmente tiles en el tratamiento
de una enfermedad. Pero los estudios farmacoeconmicos no estn exentos de deficiencias y limitaciones. El desconocimiento o la
subestimacin de estas deficiencias y limitaciones puede llevar a la toma de decisiones
errneas que afectaran a amplios colectivos
de la poblacin.
Hillman y su equipo de colaboradores
publicaron en 1991 en la revista New
England Journal of Medicine (Hillman et al,
1991) su propia experiencia consistente en la
realizacin de 33 estudios farmacoeconmicos para 15 compaas farmacuticas diferentes durante 13 aos. En esta publicacin se
alertaba a los lectores sobre los frecuentes
sesgos de los estudios de "coste-efectividad"
financiados por los fabricantes de los frma-
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
cos analizados. En muchas ocasiones estos

estudios se consideran meras herramientas
de marketing para apoyar estrategias de ventas y solan presentar deficiencias graves
como comparar el frmaco en estudio con
frmacos ineficaces en las situaciones analizadas, algunos estudios se finalizaban prematuramente cuando los resultados eran
opuestos a los objetivos comerciales y en ocasiones se llegaba a censurar y bloquear la
publicacin de determinados estudios o se
presionaba a los investigadores para conseguir resultados favorables (Rennie & Luft,
2000).
Frente a estos "estudios farmacoeconmicos" con deficiencias metodolgicas tan graves que les convierte en inservibles salvo
para fines promocionales, existen otros estudios realizados y publicados siguiendo una
metodologa y unos procedimientos similares a los de cualquier otro trabajo o estudio
cientfico. Son estos estudios los que verdaderamente merecen el nombre de estudios
farmacoeconmicos y los que deben utilizarse en el proceso de toma de decisiones. Pero,
incluso los estudios farmacoeconmicos realizados siguiendo una slida metodologa
cientfica poseen limitaciones que es muy
importante conocer para valorar la informacin obtenida de la forma adecuada.
La limitacin ms importante e inherente a
cualquier estudio farmacoeconmico radica
FARMACOECONOMA
Tabla 1 |
Problema identificado en el estudio farmacoeconmico
N de
problemas
% del total de
problemas
Datos procedentes de ensayos clnicos no

controlados
12
4.8
Datos procedentes de ensayos clnicos

con sesgos metodolgicos graves
31
12.4
Anlisis estadstico de los resultados del

ensayo clnico inadecuado
32
12.9
Uso de variables subrogadas
15
Poder del estudio insuficiente para determinar equivalencia teraputica (ensayo clnico con error tipo II)
64
25.7
Control inadecuado
15
Aplicacin problemtica de un modelo farmacoeconmico
24
9.6
Utilizacin de variables irreales en el

modelo farmacoeconmico utilizado
15
Utilizacin de costes irreales
32
12.9
Errores de clculo
3.6
249
100%
TOTALES
Los estudios
farmacoeconmicos son en
realidad un
anlisis
combinado de
informacin
procedente de
condiciones
experimentales, no siempre fciles de
equiparar a la
realidad
cotidiana, y
de costes y
necesidades
que s se dan
en la
asistencia
sanitaria
diaria
AFT
en que cualquiera de estos estudios, por bien

hecho que est, solo puede aspirar a ser tan
bueno y a tener tanta calidad como tengan los
ensayos clnicos en cuya informacin se
basan. En este sentido, es necesario no olvidar que los ensayos clnicos son situaciones
experimentales en las que se mide la eficacia
de los frmacos en poblaciones seleccionadas
de pacientes y en condiciones muy controladas, lo que hace que sus resultados sean con
frecuencia difciles de extrapolar a la prctica
clnica habitual. Sin embargo, todas las decisiones que implican o consideran costes de
medicamentos se realizan pensando en el uso
diario de los mismos. Los estudios farmacoeconmicos son en realidad un anlisis combinado de informacin procedente de condiciones experimentales, no siempre fciles de
equiparar a la realidad cotidiana, y de costes
y necesidades que s se dan en la asistencia
sanitaria diaria. Adems de esta limitacin
inherente a la propia naturaleza de este tipo
de estudios existen otras derivadas del uso
que se hace de la informacin obtenida en los
ensayos clnicos: ausencia de grupos controles adecuados para el anlisis farmacoeconmico, uso de variables subrogadas inadecuadas, perodos de seguimiento de los pacientes
distintos a los habituales, tamaos muestrales
inapropiados y costes irreales (O'Brien, 1996).
El 26 de Abril del 2000 se ha publicado en la

revista JAMA por Hill y su equipo de colaboradores de la Universidad de Newcastle
(New South Wales, Australia) y de la Seccin
de Evaluacin Farmacutica del Departamento
de Salud y Cuidados Asociados con la Edad
(Australia) un resumen de los problemas
encontrados a lo largo de 3 aos (perodo
comprendido entre Enero de 1994 y
Diciembre de 1997) durante el proceso de
evaluacin e interpretacin de los anlisis farmacoeconmicos que acompaan a las solicitudes realizadas por las compaas farmacuticas a las autoridades sanitarias para el
reembolso del coste de un medicamento por
la administracin al usuario. Durante este
perodo de tres aos se revisaron 326 solicitudes de reembolso y por lo tanto 326 estudios
farmacoeconmicos. De estas 326 solicitudes,
182 correspondan a nuevos frmacos que lo
solicitaban por primera vez, 51 eran solicitudes de cambios en la indicacin del frmaco o
en sus condiciones de uso y el resto correspondan a reenvos de solicitudes rechazadas
previamente o a revisiones del precio del
producto solicitadas por el fabricante. Los
estudios farmacoeconmicos de 279 de las
326 solicitudes presentadas (el 86%) usaban
informacin de ensayos clnicos aleatorizados
y controlados (64 de estos estudios se basaban en resultados de meta-anlisis), 26 (8%)
manejaban informacin procedente de diseos "cuasi-experimentales" y 21 (6%) recurran a estudios no controlados.
Pero lo verdaderamente relevante de esta
publicacin es el hecho de que de 326 estudios farmacoeconmicos presentados un 67%
(218) tenan graves problemas a criterio de los
evaluadores. La relacin de estos problemas y
la frecuencia con que se produjeron aparece
en la tabla 1. En esta tabla se aprecia como el
factor condicionante principal de los problemas de interpretacin del anlisis farmacoeconmico son las deficiencias metodolgicas
de los estudios de los que se obtuvo la informacin necesaria para su realizacin. En este
sentido resulta muy llamativo que en 64 estudios farmacoeconmicos se obtenga la informacin de ensayos clnicos con un poder
estadstico insuficiente para establecer la
equivalencia teraputica entre dos productos
antes de diferenciarlos por su coste. Resulta
obvio que si el ensayo clnico original carece
de poder suficiente para establecer con
garantas la premisa de equivalencia teraputica, todos los anlisis y consideraciones posteriores basados en dicha premisa estn viciados en su origen. Tambin llama la atencin
que en 75 estudios se defienda un determinaSEPTIEMBRE
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FARMACOECONOMA
Las agencias
reguladoras de
medicamentos
exigen que un
medicamento
no slo sea
seguro y
eficaz, sino
tambin
coste-efectivo
do producto basndose en informacin obtenida de ensayos clnicos que los evaluadores

consideraron defectuosos o cuyos resultados
se analizaron e interpretaron errneamente.
Por otro lado, podemos ver que en 32 estudios (13%) existe una disparidad entre los
costes asumidos en el estudio farmacoeconmico y lo que se seran los costes reales a juicio de los evaluadores.
La importancia del artculo publicado por
Hill y colaboradores radica en que nos muestra cmo incluso en una situacin tan formal
como es la solicitud a la autoridad administrativa del reembolso de un medicamento en
la que, presumiblemente, se aporta por parte
de la compaa farmacutica los mejores
estudios, siguen aprecindose deficiencias
graves hasta en un 67% de las mismas.
Nuestra sociedad es, cada da que pasa,
ms exigente en lo que se refiere a la cantidad
y calidad de recursos sanitarios puestos a su
disposicin. Esta mayor exigencia obliga a un
aumento en los costes de dichos servicios que
no siempre pueden asumirse, ya que los
recursos disponibles son limitados. Esta
situacin obliga a un equilibrio entre estos
dos fieles de una misma balanza: costes y
recursos, de manera que pueda proporcionarse en cada momento el mejor servicio al mejor
precio posible. En nuestro pas, estos aspectos empiezan a ser tenidos en cuenta cada vez
ms por los gestores sanitarios y por los profesionales de la salud. Poco a poco, estos criterios van influyendo y modificando la actividad diaria de las diferentes instituciones
sanitarias, y sin duda en un futuro no lejano
van a condicionar el diseo y funcionamiento
de las instituciones sanitarias. Ahora mismo
no es habitual, aunque cuando se dispone de
ellos se tienen en consideracin, que se incluyan estudios farmacoeconmicos en los procesos de decisin de financiacin de frmacos
por las autoridades sanitarias ni en los de
compra de productos por las Comisiones de
Farmacia de los hospitales. Pero es muy posible que en un futuro no lejano, como en el
ejemplo australiano, los estudios farmacoeconmicos se conviertan en una informacin
indispensable y obligatoria a la hora de tomar
estas decisiones. Cuando esto ocurra, los gestores sanitarios, los tcnicos evaluadores y los
mdicos prescriptores debern estar preparados para analizar este tipo de estudios con
sus peculiaridades y limitaciones. Esperemos
que, al igual que lo ocurrido con el desarrollo
de los ensayos clnicos, el aumento del conocimiento y del grado de exigencia de calidad
por quienes deben convertirse en los principales usuarios de los estudios farmacoeconmicos incremente la calidad de estos estudios
y as poder disponer de una herramienta
esencial en la toma de decisiones sanitarias.
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- 106 -
VOLUMEN
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SEPTIEMBRE
2003
CULTURA Y FRMACOS
De los frmacos obtenidos por

semisntesis
Francisco Zaragoz
En muchas ocasiones, el origen de los frmacos y sus fuentes de obtencin pasan desapercibidos para el profesional que los maneja.Sin embargo, un grupo importante de
medicamentos se obtiene mediante procesos semisintticos realizados a partir de principios activos de plantas medicinales
Correspondencia:
Francisco Zaragoz
Facultad de Farmacia,
Universidad de Alcal de
Henares.
Crta. Madrid-Barcelona,
Km. 33,600
28871 - Alcal de Henares
(Madrid)
AFT
El objetivo que se persigue con estos procesos

es doble. Por un lado, se trata de intensificar
efectos o hacerlos ms selectivos evitando
reacciones adversas. Por otra parte, a travs de
pequeas modificaciones se intenta cubrir la
produccin de algunos frmacos que seran
costossimos de obtener por sntesis.
Por ejemplo, sera impensable suponer que
la gran demanda de corticoides que existe en
teraputica, podra ser satisfecha bien con la
extraccin de esteroides naturales a partir de
las cpsulas suprarrenales de mamferos o bien
sintetizando "ex novo" todas las molculas.
Consecuentemente, vamos a efectuar un
breve recordatorio de los frmacos ms significativos que siguen obtenindose mediante
procesos semisintticos. Lo estructuraremos
atendiendo a la naturaleza de sus principios
activos, entre los que se encuentran alcaloides,
lignanos, terpenos, esteroides, etc.
Comenzaremos por los alcaloides, un grupo
de productos naturales que desempea un
valioso papel en la obtencin de frmacos por
semisntesis.
El opio forma parte de las Farmacopeas ms
antiguas del mundo. Se trata del ltex obtenido por incisin de las cpsulas todava verdes
de diferentes variedades de Papaver somniferum L. (Papaveraceae). Toda la planta, excepto
la semilla, contiene alcaloides, aunque en dis-
tinta proporcin; de ah que en la actualidad se

utilice la planta entera, la adormidera, para la
extraccin de los principios activos.
La morfina es el principal alcaloide de la
adormidera y prototipo del resto de los frmacos opiceos. La codena es el 3-metilter de
morfina, el alcaloide del opio ms ampliamente utilizado. Su poder analgsico es menor; sin
embargo es un excelente antitusgeno que no
provoca adiccin.
La tebana no tiene aplicacin en clnica y su
principal utilidad es la de servir como sustrato
para la semisntesis de otras estructuras. La
papaverina es un alcaloide derivado de la bencilisoquinolena, con actividad vasodilatadora
y antiespasmdica. Y por ltimo, la noscapina
(=narcotina) es utilizada como antitusgeno.
En la actualidad, gran parte de los alcaloides
opiceos utilizados en teraputica se obtienen
por semisntesis a partir de tebana. La ventaja de la utilizacin de la tebana es que la
industria farmacutica puede emplear otro
material de partida diferente de la adormidera, lo que permite reducir la produccin
incontrolada de morfina ilcita y su consecuente conversin en herona. De ah, el inters actual de cultivar Papaver bracteatum
(figura 1) en lugar de Papaver somniferum, ya
que las cpsulas de dicha especie producen
principalmente tebana y trazas de codena,
pero no sintetizan morfina.
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 107 -
CULTURA Y FRMACOS
Figura 1 | Papaver bracteatum
En otro orden de cosas, pero dentro del

apartado de los alcaloides sealamos las
investigaciones llevadas a cabo durante los
aos 60, que pusieron de manifiesto la actividad citosttica de extractos obtenidos a partir
de las hojas de la vinca de Madagascar
(Catharanthus roseus G. Don., Apocinceas;
figura 2). Posteriormente, se caracteriz la
presencia de un alcaloide indlico dimrico,
la vincaleucoblastina ("vinblastina"), que presentaba unos ciclos tridimensionales muy
complejos. Seguidamente se inici la investigacin de otros alcaloides presentes en la
planta, como la vincristina.
La
vinblastina,
vindesina,
vincristina,
irinotecn y
topotecn son
alcaloides
ampliamente
utilizados en
quimioterapia
anticancerosa
Figura 3 | Camptotheca acuminata
Figura 2 | Catharanthus roseus
Las perspectivas clnicas que ofrecan estos

frmacos eran excelentes, pero se tropezaba
con el inconveniente de su escasa presencia
en la planta, a lo que se aada un proceso de
extraccin y purificacin muy complicado.
Poco despus, las tcnicas de laboratorio permitieron obtener a partir de vinblastina los
derivados semisintticos vindesina y vinorelbina. Actualmente, tambin es posible convertir vinblastina en vincristina, lo que optimiza claramente el rendimiento, dado que el
alcaloide que se encuentra en mayor proporcin en la planta es la vinblastina.
- 108 -
VOLUMEN
Asimismo, se han realizado esfuerzos considerables encaminados a la obtencin de

alcaloides dimricos por semisntesis, a partir
de monmeros como catarantina y vindolina,
que se encuentran en la vinca de Madagascar
en proporciones mucho mayores, de tal
forma que hoy en da es posible obtener vinblastina a partir de estos dos monmeros,
mediante un proceso virtualmente idntico al
que tiene lugar en la propia planta.
La vinblastina est indicada fundamentalmente en la enfermedad de Hodgkin, en distintos tipos de linfomas y en el sarcoma de
Kaposi. Las indicaciones de la vincristina se
dirigen ms hacia la leucemia aguda, el linfoma maligno no hodgkiniano y en distintos
regmenes poliquimioterpicos.
En cuanto a la vindesina, sus indicaciones
principales son el cncer de mama, el cncer
esofgico de clulas escamosas y distintos
tipos de leucemias, mientras que la vinorelbina apunta hacia el carcinoma pulmonar no
microctico y el carcinoma de mama avanzado.
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SEPTIEMBRE
2003
La camptotecina es un alcaloide que se

encuentra presente en los tallos y en la corteza de un rbol indgena de suroeste de China
denominado Camptotheca acuminata Decsne
(Nyssaceae; figura 3). Su descubrimiento fue
el resultado de un cribado sistemtico de productos naturales realizado por el Instituto
Nacional del Cncer de Estados Unidos, dirigido a la obtencin de nuevos frmacos antineoplsicos.
A partir de la camptotecina se han obtenido
otros frmacos, de los cuales en Espaa estn
registrados irinotecn y topotecn. Su importancia radica en que ofrecen nuevas alternativas eficaces en carcinoma colorrectal el primero, y en carcinoma metastsico de ovario
el segundo, bien solos o en combinacin con
otros frmacos.
El topotecn, adems de su solubilidad en
agua, su fcil obtencin a partir de camptoteACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
CULTURA Y FRMACOS
cina y su alta potencia, muestra un amplio

espectro de actividad antitumoral.
El irinotecn es un profrmaco, soluble en
agua que se metaboliza rpidamente por la
accin de carboxiesterasas para formar el
compuesto activo, la 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
Los
antimuscarnicos broncodilatadores
ipratropio y
tiotropio son
productos de
semisntesis
obtenidos a
partir de
alcaloides de
las
Solanceas,
con una clara
indicacin en
la EPOC
Otros alcaloides naturales empleados como

sustrato para la obtencin de frmacos por
semisntesis son los derivados tropnicos
presentes en la familia de las Solanceas. La
industria farmacutica utiliza especies de
Datura, Hyoscyamus y Duboisia para la
extraccin de atropina, hiosciamina e hioscina (escopolamina).
A partir de atropina se obtiene el metilbromuro de octatropina, una sal de amonio cuaternario que se ha utilizado como antiespasmdico y antisecretor gstrico.
El ipratropio es particularmente til en
EPOC al inhibir el espasmo bronquial. Se
obtiene por semisntesis a partir de la noratropina.
Asimismo, a partir de la escopolamina se
ha obtenido recientemente por semisntesis el
tiotropio, frmaco anticolinrgico de larga
duracin debido a la presencia de dos grupos
tiofurnicos que, administrado por va inhalatoria, carece de efectos centrales y evita el
broncoespasmo en EPOC.
Tambin a partir de escopolamina se obtienen dos derivados semisintticos, el bromuro
de butilescopolamina y el bromuro de metilescopolamina, ambos utilizados como
antiespasmdicos.
La diferencia entre los alcaloides naturales,
con estructura de amina terciaria y los derivados semisintticos, con estructura de amonio cuaternario, slo se hace evidente en condiciones de sobredosificacin. Los derivados
de amonio cuaternario prcticamente no atraviesan la barrera hematoenceflica y por
tanto, en caso de intoxicacin no aparecen los
sntomas de disfuncin psquica que se observan con los alcaloides naturales.
La gran variedad de alcaloides que produce
el cornezuelo del centeno y su marcada actividad, ha hecho que se estudien en profundidad desde el punto de vista farmacolgico,
pudiendo ser aplicados con buenos resultados en diferentes patologas.
En efecto, el esclerocio del hongo Claviceps
purpurea, parsito del centeno, produce dos
series de alcaloides, de los cuales el grupo
ms interesante est constituido por las ergopeptinas (alcaloides peptdicos), cuyos principales representantes son ergotamina y
AFT
"ergotoxina", esta ltima formada por una

mezcla de ergocornina, alfa y beta ergocriptina y ergocristina. Durante mucho tiempo, la
demanda de alcaloides por parte de la industria farmacutica ha sido cubierta exclusivamente por la extraccin de cornezuelos cultivados infestando artificialmente campos de
centeno; sin embargo, este proceso se realiza
actualmente mediante procesos de cultivos
saprofticos.
El mtodo para desarrollar Claviceps en un
medio sinttico se conoce desde hace ms de
100 aos, pero existen muchas dificultades
para lograr un rendimiento satisfactorio debido a las mutaciones, con la consiguiente
degeneracin de las cepas. Por este motivo, se
emplea Claviceps paspali, que genera un
importante rendimiento y es ms resistente,
por lo cual, el principio extrado es el cido
pasplico, ismero inactivo del cido lisrgico que puede convertirse en ste fcilmente
en el laboratorio.
En estos alcaloides, la saturacin del doble
enlace 9,10 de ncleo ergoleno, conduce a la
prdida de su actividad occitcica al disminuir la rigidez molecular. De este modo, la
ergotamina, utilizada como antimigraoso
por sus efectos vasoconstrictores perifricos,
puede ser hidrogenada en 9,10, manteniendo
su actividad principal.
El mismo criterio se ha seguido con los alcaloides del grupo de la ergotoxina, cuyos derivados dihidrogenados en 9,10 se han empleado durante mucho tiempo como mejoradores
de la oxigenacin cerebral.
Aprovechando las propiedades dopaminrgicas de estos alcaloides, mediante la introduccin de un tomo de bromo se obtiene la
2-bromo--ergocriptina o bromocriptina, frmaco que viene utilizndose hace tiempo
como antiparkinsoniano e hipoprolactinmico.
La ergobasina, tambin conocida como
ergometrina o ergonovina, es uno de los alcaloides no peptdicos del cornezuelo cuyas
propiedades fuertemente occitcicas son bien
conocidas.
La metilergobasina es la amida del cido
lisrgico y del 2-amino-butanol, que siendo
obtenida por semisntesis, presenta una biodisponibilidad mejorada en relacin con el
alcaloide natural, manteniendo sus propiedades farmacolgicas. Por tal motivo, se emplea
en teraputica fundamentalmente para controlar las hemorragias post-partum, dado que
la fuerte contraccin de la musculatura lisa
uterina, acta pinzando sus vasos.
Finalmente, por metilacin del nitrgeno
indlico de la metilergometrina, se obtiene la
metisergida, frmaco antagonista serotonrSEPTIEMBRE
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CULTURA Y FRMACOS
gico que hasta no hace mucho tiempo se ha

empleado como antimigraoso.
Hay que constatar que otros frmacos derivados del ncleo ergoleno, como los antiparkinsonianos lisurida y pergolida, compartieron este origen semisinttico.
A partir de los lignanos del podofilo americano (Podophyllum peltatum L., Berberidaceae,
figura 4) se han obtenido interesantes productos con actividad antineoplsica. Las investigaciones llevadas a cabo hasta la obtencin
de estos frmacos constituyen un buen ejemplo del desarrollo de nuevas estructuras qumicas con nuevos mecanismos de accin y
con importante utilidad clnica, a partir de
productos de origen natural.
El taxol se
obtuvo a
partir de la
corteza del
tejo del
Pacfico;
posee
importantes
efectos
antineoplsicos
Figura 4 | Podophyllum peltatum
El inters por el podofilo data de 1940,

fecha en la que se demostraron las propiedades citostticas de la podofilina, un extracto
alcohlico obtenido de los rizomas de podofilo, cuyo principal constituyente era el lignano
podofilotoxina.
En un principio, las expectativas se centraron en la utilidad clnica de la podofilotoxina,
pero poco a poco se fueron desechando debido a su elevada toxicidad gastrointestinal. A
partir de entonces, se realizaron modificaciones estructurales de los glucsidos y agliconas de gran nmero de estructuras derivadas
de la podofilotoxina.
Una de las series de derivados ms interesantes obtenidos a partir de los glucsidos
del podofilo es la constituida por los acetales
cclicos, algunos de los cuales, como etopsido y tenipsido, se encuentran comercializados.
Actualmente, la investigacin sobre los lignanos del podofilo, se dirige por una parte, a
la optimizacin de las estructuras para obtener derivados con un perfil farmacolgico
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SEPTIEMBRE
2003
ms amplio y por otra, al desarrollo de nuevas fuentes alternativas de podofilotoxina.

Partiendo de los diterpenos presentes en la
corteza del tejo del Pacfico (Taxus brevifolia
Nutt., Taxaceae; figura 5) se han obtenido
tambin productos con actividad antineoplsica. Se trata de diterpenos tricclicos derivados del ncleo del taxano.
El paclitaxel, inicialmente denominado
taxol (trmino que se emplea ahora comercialmente) se aisl a partir de la corteza del
tejo del Pacfico, Taxus brevifolia, dentro de
una lnea de investigacin dirigida a la obtencin de productos naturales con actividad
antitumoral. Tras su aislamiento sigui un
periodo de desinters debido a que su fuente
natural era muy limitada y su formulacin
farmacutica muy complicada.
Actualmente existe un mtodo viable para
la obtencin de paclitaxel por semisntesis a
partir de un anlogo estructural, la 10-desacetil-baccatina III, un diterpeno que se
encuentra en mayor proporcin en las hojas
de Taxus baccata y en variedades cultivadas
de otras especies de Taxus.
El docetaxel es un derivado semisinttico
anlogo de paclitaxel y obtenido tambin a
partir de la 10-desacetilbaccatina III.
Uno de los ejemplos ms representativos de
obtencin de frmacos por procesos de semisntesis lo constituyen las hormonas esteroideas. En la actualidad, la mayora de los esteroides producidos por la industria farmacutica se obtienen por semisntesis a partir de
sustancias de origen natural, debido a los
inconvenientes que plantea el proceso de sntesis total.
Las primeras hormonas utilizadas en teraputica se extrajeron a partir de rganos animales, pero sus bajas concentraciones reque-
Figura 5 | Taxus brevifolia
CULTURA Y FRMACOS
La mayora
de los
antibiticos
se obtienen
por
semisntesis
a partir de
productos
naturales
ran procedimientos muy largos y costosos.

Pronto, el inters se centr en los cidos biliares, y ms tarde Marker caracteriz un precursor abundante, la diosgenina, a partir de
una batata mejicana (Dioscorea macrostachya =
Dioscorea composita, Dioscoreaceae).
A partir de esta sapogenina espirocclica se
obtiene progesterona, testosterona, cortisona
y estrgenos, as como otros esteroides.
Aunque la diosgenina ha sido durante
mucho tiempo el principal material de partida para la produccin de esteroides, la cantidad que se obtiene a partir de las Dioscoreas
no es suficiente para satisfacer la demanda de
la creciente industria de los esteroides, por lo
que actualmente se ha producido un descenso en su consumo en favor de otras fuentes,
como los bulbos de Costus speciosus (Koenig,
Zingiberaceae), , Balanites aegyptica (L.) Delile
(Zygophyllaceae) o las semillas de una
Fabcea, Trigonella foenum-graecum L., las cuales, adems del contenido importante en
saponinas esterodicas, presentan la ventaja
adicional de su fcil cultivo y rpido crecimiento.
Actualmente, los esteroles presentes en
algunas fracciones insaponificables parecen
ser muy competitivos en la obtencin de hormonas. La principal fuente de fitosteroles es
el insaponificable del aceite de soja (Glycine
soja Siebold & Zucc., Fabaceae), el cual contiene estigmasterol y sitosterol. Tras su
extraccin y purificacin, estos esteroles son
convertidos por mtodos microbiolgicos en
esteroides de inters farmacutico.
Por ltimo, no debemos olvidarnos de los
antibiticos, introducidos en teraputica
hace ms de cincuenta aos. En 1951,
Waksman defini los antibiticos como sustancias qumicas producidas por microorganismos, con capacidad de inhibir el creci-
AFT
miento de bacterias y de otros microorganismos, e incluso de destruirlos en soluciones

muy diluidas.
Esta definicin excluye a las sustancias
antibacterianas puramente sintticas, pero
incluye a todas las sustancias de origen biolgico que, posteriormente han sido reproducidas por mtodos sintticos.
En general la estructura qumica de los
antibiticos es muy compleja, lo que hace que
la sntesis no haya sido posible ms que para
un nmero reducido de sustancias.
En 1928, Fleming aisl la bencilpenicilina a
partir del hongo Penicillium notatum. Desde
entonces se han obtenido nuevas penicilinas,
bien de origen biolgico o por semisntesis a
partir del cido penicilnico, logrndose
aumentar el espectro de accin frente a
microorganismos gramnegativos.
En el caso de las cefalosporinas, tras el aislamiento del grupo bsico y con el agregado
de diferentes cadenas laterales se fueron
obteniendo gran variedad de derivados semisintticos con una actividad antibacteriana
mucho mayor que el producto de partida, de
tal forma que en la actualidad, las cefalosporinas utilizadas en clnica son derivados
semisintticos obtenidos a partir de la cefamicina C, producida por Cephalosporium spp.
La tienamicina, un carbapenem producido
por Streptomyces cattleya tiene un amplio
espectro de accin frente a grampositivos y
gramnegativos. Dado que esta sustancia es
inestable, se ha conseguido obtener por semisntesis un derivado que carece de este problema, la N-formimidoil-tienamicina o imipenem.
Como vemos, son muchos los frmacos que
se obtienen mediante tcnicas de semisntesis. Valgan, pues, estos ejemplos citados
como muestra de una faceta poco conocida de
los productos naturales.
SEPTIEMBRE
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FRONTERAS EN TERAPUTICA
Coordinado por Mercedes Villarroya
Instituto Tefilo Hernando (ITH), Universidad Autnoma de Madrid (UAM)
Correspondencia:
Mercedes Villarroya
Departamento de
Facultad de Medicina,
Universidad Autnoma de
Madrid.
Avda. Arzobispo Morcillo, 4.
28029 Madrid.
- 112 -
VOLUMEN
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NUEVOS DATOS SOBRE LA VACUNA

ANTI-ALZHEIMER
Segn la hiptesis amiloidea sobre la enfermedad de Alzheimer, el papel de los agregados de
la protena -amiloide (A) es fundamental en la
patognesis y la prdida de la funcin cognitiva
en los pacientes. Sin embargo, la idea de utilizar
esta protena como diana teraputica qued
prcticamente paralizada el pasado ao, cuando
Elan/Wyeth-Ayerst's anunci la detencin del
ensayo clnico de inmunizacin pasiva frente a
A debido a la aparicin de reacciones adversas
en algunos de los pacientes. Despus de que
aparecieran informaciones poco claras al respecto, se revel que el 6% de los pacientes haban
desarrollado una meningoencefalitis asptica.
Aunque el ensayo clnico contina en suspenso,
una publicacin en la revista Neuron aporta
nuevos datos sobre el tema.
El estudio, llevado a cabo por Hock y cols.,
recoge datos de una cohorte de los pacientes de
Zurich que participaron en el ensayo clnico fase
IIa; se trata de 30 pacientes de los 300 totales. De
stos, 24 recibieron una inyeccin intramuscular
de A sinttico pre-agregado, junto con un coadyuvante para estimular la respuesta inmune; a
ello sigui una inyeccin de refuerzo un mes
ms tarde. Los 6 pacientes restantes recibieron el
tratamiento placebo. Las medidas del estado
cognitivo se siguieron durante un ao, y se han
correlacionado con el desarrollo de anticuerpos
frente a las placas de A.
En 19 de los pacientes que generaron anticuerpos frente a A se observ una mejora significativa en las pruebas neuropsicolgicas, frente a
los 9 pacientes que no mostraron inmunoreactividad. El valor del estado cognitivo aportado
por los cuidadores de estos pacientes, segn la
escala DAD (Disability Assessment for
Dementia), tambin present un descenso significativamente menor en la poblacin inmunoreactiva. Sin embargo, la escala MMSE (Mini
Mental State Examination) no mostr cambios
entre ambos grupos, y los valores para el grupo
que no produca anticuerpos disminuy ms de
lo que cabra esperar para una poblacin sin tratamiento.
El hallazgo de que una produccin sostenida
de anticuerpos frente a las placas de A puede
disminuir el deterioro cognitivo, constituye una
evidencia de peso sobre la implicacin directa de
A en la progresin de la enfermedad de
SEPTIEMBRE
2003
Alzheimer. Esta es una buena noticia que se ha

empaado por los tres casos de meningoencefalitis asptica descritos en el grupo de Zurich (de
los que dos mostraron inmunoreactividad y
mejora de la funcin cognitiva).
Esperanza Arias Prez
ITH, UAM
UN "PARIENTE" DEL NO MEJORA SU UTILIDAD
EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDACA
El xido ntrico (NO) se libera en condiciones
fisiolgicas por el endotelio de los vasos y realiza funciones tan importantes como la regulacin
del tono vasomotor, la contractilidad del miocardio o la inhibicin de la agregacin plaquetaria.
Estos efectos beneficiosos se consiguen en la
clnica con los nitratos orgnicos, donadores de
NO con accin vasodilatadora, que han sido utilizados clsicamente en el tratamiento de la insuficiencia cardaca congestiva debido a la beneficiosa reduccin de la precarga y al alivio que
producen de la congestin venosa y pulmonar,
que se asocia frecuentemente a esta enfermedad.
Recientemente, el Dr. David A. Kass y sus
colaboradores han publicado varios artculos
sobre el anin nitrosilo (HNONO-), una forma
reducida del NO, que mejora sus efectos. El NO,
liberado por los nitratos orgnicos, mejora la
contractilidad cardiaca pero "apaga" la seal
(estimulacin beta-adrenrgica) que hace que el
corazn se relaje totalmente y pueda ejercer con
eficiencia su accin de bombeo de la sangre. Este
nuevo anin nitrosilo es generado con una infusin de sal de Angelis y, al igual que el NO, restaura la funcin cardiaca pero no afecta a la
capacidad del corazn para relajarse y bombear bien la sangre, ya que potencia la estimulacin beta-adrenrgica . Adems, esta sal de
Angelis estimula la liberacin del pptido relacionado con el gen de la calcitonina, que relaja
los vasos sanguneos y potencia la accin de
otro estimulador de la funcin cardiaca, la
dobutamina.
En resumen, aunque habr que esperar a ver
posteriores resultados, con este pariente del NO
podramos disponer de una nueva alternativa al
uso de los nitratos, con las ventajas de estos, pero
sin algunos de sus inconvenientes.
Mercedes Villarroya
ITH, UAM
LA CICLOSPORINA SE PERFILA COMO TERAPIA

CURATIVA DEL OJO SECO
El ojo seco es una alteracin de la superficie externa del ojo que se origina cuando la produccin de
lgrimas es escasa o sus componentes son de
mala calidad. La capa de lgrimas est compuesta por sustancias oleosas secretadas por las glndulas de Meibomio, sustancias acuosas producidas por las glndulas lagrimales y mucina que
proviene de las clulas globulosas. La alteracin
de la funcin normal de cualquiera de estas
estructuras por enfermedades, traumatismos o
factores ambientales puede causar una disfuncin
de la capa de lgrimas y producir sntomas de ojo
seco (quemazn, sensacin de cuerpo extrao y
visin borrosa).
Los tratamientos actuales son paliativos y no
actan sobre la patogenia del proceso. El tratamiento bsico actual de esta enfermedad crnica
son las lgrimas artificiales, sin embargo, no son
suficientes para conseguir una reposicin continua de la lgrima fisiolgica y una pelcula lagrimal normal.
Algunos estudios recientes han puesto de manifiesto que la inflamacin de la superficie ocular es
una de las causas etiolgicas del ojo seco, hecho
que agudiza la enfermedad puesto que las lgrimas contienen sustancias proinflamatorias; tambin se sabe que este proceso est mediado por
citoquinas con infiltracin de clulas T en las
glndulas lagrimales. La ciclosporina es un inmunosupresor que se emplea con xito en el trasplante de crnea y su forma tpica controla algunas enfermedades inflamatorias. Los experimentos realizados en animales han revelado que con
ciclosporina desaparecen los infiltrados linfocitarios, efecto debido a que el frmaco induce apoptosis. Adems, han demostrado que sta penetra
en los tejidos de la superficie ocular con absorcin
sistmica mnima, lo que reduce la posible aparicin de efectos adversos inherentes a su mecanismo de accin, por ejemplo, nefropata.
Una emulsin oftlmica de ciclosporina al
0.05% ha sido ya aprobada por la FDA (Agencia
Reguladora del Medicamento de los EE.UU.) y se
prevee podra ser la solucin teraputica definitiva para esta molesta enfermedad.
Gloria Arroyo Gonzlez
ITH, UAM
LA HUMANINA, UN PEQUEO PPTIDO
NEUROPROTECTOR
La humanina es una pequea protena de 24 aminocidos que se sintetiza de forma natural en la
regin posterior del cerebro. Desde que fue descubierta en 2001 por el grupo del Dr. Ikuo
Nishimoto (Hashimoto Y. et al 2001. Biochem.
Biophys. Res. Commun. 283:460), profesor de farAFT
macologa y neurociencias de la Universidad de

Keio, en Tokio, ha suscitado gran inters debido a
su efecto neuroprotector en la enfermedad de
Alzheimer. Se han publicado 18 artculos cientficos sobre la humanina, 11 de los cuales son el
fruto de las investigaciones del grupo de
Nishimoto. Uno de los trabajos ms recientes, del
grupo de J. C. Reed (Guo B. et al 2003. Nature
423:456), del Burnham Institute, demuestra que la
humanina previene la muerte celular mediante su
interaccin con Bax, una protena proapopttica
que, al activarse, se une a Bcl-2 y se transloca a la
mitocondria provocando la liberacin del citocromo c y desencadenando la cascada apopttica. La
interaccin de la humanina con Bax impide su
translocacin a la mitocondria previniendo la
muerte celular programada, lo cual es teraputicamente muy til en enfermedades relacionadas
con la activacin de Bax como el Alzheimer, el
Parkinson, el ictus o el infarto de miocardio.
Adems la humanina es capaz de atravesar la
membrana plasmtica por lo que se podra desarrollar como frmaco inyectable para situaciones
agudas. Se podra tambin aplicar en terapia
gnica, ya que se transloca de clula a clula. La
humanina, por tanto, parece prometedora como
herramienta teraputica para paliar ciertas enfermedades hasta ahora incurables.
Silvia Lorrio Gonzlez
ITH, UAM
TERAPIA GNICA EN LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER: UN NUEVO HORIZONTE
En la bsqueda de nuevos y efectivos tratamientos que ayuden a solventar el grave problema de
las enfermedades neurodegenerativas, y en concreto en la enfermedad de Alzheimer, cualquier
campo de accin es posible, incluyendo el nivel
gentico, celular o molecular. En este sentido,
estudios recientes han demostrado que, actuando
a nivel del genoma humano, sobre los genes que
codifican para las protenas implicadas en la
degradacin del -amiloide (principal protena
encontrada en las placas seniles), como es el caso
de la neprilisina, se ha observado que se produce
una reduccin de la cantidad de protena presente en las clulas, y por consiguiente, una reduccin del dao cerebral que esto implica.
Se ha visto que durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, tiene lugar la acumulacin
de la protena -amiloide dentro de las clulas (ya
que su precursor aparece mutado), lo que ocasiona la muerte neuronal. Este compuesto amiloide
es sintetizado de manera natural por las clulas
del organismo, y su degradacin, en condiciones
fisiolgicas, se lleva a cabo por diferentes enzimas, entre ellas la neprilisina. Cuando los niveles
de esta protena disminuyen, por una alteracin
SEPTIEMBRE
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del gen, o en el caso de estudios realizados in

vitro, porque se ha eliminado el gen que codifica
para la misma, se ha visto que la cantidad de
protena -amiloide est aumentada en cerebro.
Investigadores del Instituto Salk y de la
Universidad de California (San Diego), han diseado una estrategia de terapia gnica. Usando
virus "atenuados en cuyo genoma se inserta el
gen de la neprilisina, estos son inyectados en las
reas del cerebro donde tiene lugar la alteracin
gnica. Este gen es capaz de insertarse en puesto
del gen "nativo" (alterado), y comenzar de nuevo
la sntesis de la protena encargada de la degradacin del -amiloide. El resultado que tiene
lugar en estas reas del cerebro es una reduccin
de hasta un 50% de los niveles de protena amiloide, y una disminucin de la muerte neuronal y
del avance de la enfermedad.
Sin embargo, aunque estos primeros resultados
parecen prometedores an no se han llevado a
cabo estudios clnicos, y hay que esperar a que la
tcnica se perfeccione, ya que, en la actualidad,
existen serios problemas en cuanto a la invasividad de la ciruga y en la posibilidad de que las
clulas tratadas degeneren en tumor.
No obstante, no es la primera vez que se usa la
terapia gnica en la lucha contra la enfermedad
de Alzheimer, y esto abre un campo importante
en la curacin y prevencin de esta devastadora
enfermedad, que afecta a ms de 15 millones de
personas en todo el mundo.
Juana Mara Gonzlez Rubio
ITH, UAM
CURACIN ESPONTNEA DEL CNCER
La curacin espontnea del cncer, sin tratamiento alguno, es un fenmeno raro cuyas causas se
desconocen. Sin embargo, el reciente descubrimiento de una cepa de ratones en que la curacin
espontnea del cncer es un proceso normal, proporciona una herramienta potencial para la terapia o prevencin del cncer. El hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Proceedings of the
National Academy of Sciences, USA (Z., Cui, et
al., 100, 6682-6687, 2003) describe un modelo animal que demuestra la existencia de un gen de
resistencia capaz de impedir el crecimiento de
cnceres avanzados. Estos investigadores hicieron este descubrimiento casualmente, cuando
inyectaban ratones con clulas inductoras de cnceres agresivos en todas las cepas murinas de
laboratorio. Sorprendentemente, observaron que
uno de esos ratones no generaba tumor a pesar de
practicar inyecciones repetidas. A continuacin,
establecieron colonias de ratones "resistentes" al
cncer y determinaron que la herencia de esta
resistencia est definida por un nico locus gentico dominante, no ligado al sexo y que el efecto
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SEPTIEMBRE
2003
es independiente del tamao del tumor y efectivo

frente a mltiples tipos de cncer. El mecanismo
de resistencia est relacionado con la inmunidad
mediada por leucocitos, que se infiltran en el tumor,
matando nicamente a las clulas tumorales.
Estas observaciones sugieren un mecanismo no
descrito hasta la fecha por el que el organismo
podra luchar para eliminar el cncer y que explicara la resistencia de ciertos individuos de la
poblacin humana a sufrir tumores, a pesar de
estar expuestos intensa y prolongadamente a sustancias carcingenas. Se abre, pues, una nueva
senda esperanzadora en la bsqueda de terapias
eficaces contra el cncer.
Eva Als
ITH, UAM
UNA CURA COMN PARA EL SARS?
Cuando apareci la amenaza de la epidemia
mundial por el sndrome respiratorio agudo
grave se produjo un esfuerzo internacional sin
precedentes para identificar el microorganismo
causante de la enfermedad. Este agente infeccioso
result ser un nuevo coronavirus humano (SARSCoV). En un breve espacio de tiempo el genoma
del SARS-CoV fu secuenciado y las protenas
principales fueron identificadas. Con esta informacin se estudiaron nuevos compuestos qumicos para intentar encontrar un frmaco que detuviese la epidemia.
Rolf Hilgenfeld y colaboradores centraron sus
estudios en la Proteasa Viral Principal (Mpro),
relacionada con la trascripcin y replicacin del
virus. Para ello, utilizaron el sistema de modelado
molecular homlogo para esclarecer la estructura
de esta Mpro. Primero se determin la estructura
de una proteasa de un virus que causa los sntomas del resfriado comn en humanos y se compar con la de la proteasa principal de un coronavirus que infecta a los cerdos. Por analoga se
construy la estructura tridimensional de la proteasa principal del SARS-CoV. Se observ la gran
analoga que exista en los sitios de unin de las
tres proteasas, con lo cual se pens que ciertos
inhibidores ya conocidos de estas proteasas
podran usarse potencialmente como inhibidores
de la SARS-CoV Mpro. Se utiliz el inhibidor llamado AG7088, que inhibe la proteasa principal
del virus causante del resfriado, estudiado por los
laboratorios Pfizer. Se observ que la forma de
unin de este inhibidor al sitio de unin era muy
parecido en todas las proteasas. Sin embargo, una
diferencia en una zona de unin, en el receptor de
la Mpro, llev a pensar que esta molcula no
detendra ella sola, la infeccin pero si podra servir como punto de partida para el diseo de nuevos inhibidores ms potentes. Aun as, el AG7088,
junto con unos cuantos anlogos, estn siendo
estudiados como frmacos contra el SARS. Por lo

tanto, como el AG7088 se esta usando en estudios
clnicos para el tratamiento del resfriado, las
molculas desarrolladas a partir de l pueden ser
frmacos contra el SARS, adems de ser ms
seguras y eficaces.
Rafael Len Martnez
ITH, UAM
UNA NUEVA FORMULACIN DE ALPRAZOLAM
PARA LA CRISIS DE PNICO
La FDA ha aprobado una nueva formulacin de
la benzodiazepina alprazolam (Xanax , Pfizer)
para el tratamiento de la crisis de pnico, vaya o
no acompaada de agorafobia. Esta nueva formulacin, de liberacin lenta, se lanza con el objetivo de mejorar dos aspectos de la formulacin ya
existente (de liberacin rpida): 1) reducir la frecuencia de administracin del frmaco y 2) minimizar la ansiedad entre dosis.
Las benzodiazepinas se emplean en el tratamiento de los trastornos de pnico en combinacin con los antidepresivos, puesto que stos pueden tardar semanas en ser efectivos mientras que
aqullas proporcionan una rpida remisin de los
sntomas. Sin embargo, su uso prolongado provoca dependencia fsica y en ocasiones tambin
psquica, por lo que se recomienda interrumpir su
administracin en cuanto sea posible y siempre
de forma gradual. Las rpidas oscilaciones de
concentracin en suero que provoca el alprazolam de liberacin rpida pueden dificultar esta
necesaria reduccin gradual de dosis; probablemente la nueva formulacin tambin sea mejor en
este aspecto y facilite la interrupcin progresiva
de la medicacin.
Hasta el momento se han publicado dos ensayos clnicos con la nueva formulacin de alprazolam, que demuestran que es efectiva, pero no
que reduzca la ansiedad entre dosis. Por tanto, la
nueva formulacin puede ser til en pacientes
que necesiten una rpida remisin de los sntomas; pero para evitar la dependencia fsica y psicolgica, debera interrumpirse su administracin lo
antes posible, sustituyndola por un tratamiento crnico con antidepresivos y terapia comportamental.
El alprazolam de liberacin lenta est disponible en tabletas de 0.5,1, 2 y 3 mg. Se recomienda
empezar su administracin con dosis de 0.5-1
mg/d e incrementarla cada 3-4 das a razn de 0.51 mg cada vez. La dosis final requerida suele ser
de 3 a 6 mg/d; rara vez son necesarios ms de 10
mg/d. Los pacientes que ya estn tomando la antigua formulacin pueden pasar a tomar la nueva,
sustituyendo su dosis diaria total por una sola
dosis de la nueva formulacin.
Laura Tapia
ITH, UAM
AFT
UNA PROTENA RECOMBINANTE PARA

LA PSORIASIS
La psoriasis es una enfermedad cutnea autoinmune de carcter crnico e incurable que afecta a
cerca de 80 millones de personas en todo el
mundo. Bsicamente consiste en un trastorno de
la proliferacin celular epidrmica, caracterizada clnicamente por una excesiva descamacin
cutnea y la presencia de lesiones en forma de
placas, de color rojizo, hiperqueratsicas y pruriginosas.
La psoriasis leve y moderada se trata normalmente con corticosteroides tpicos, o preparados
de brea y antralina, que pueden combinarse con
fototerapia UVB (ultravioleta B) en los casos en
que la enfermedad est ms extendida. El uso de
frmacos sistmicos se restringe a casos moderados-graves.
La industria biotecnolgica mantiene actualmente lneas de investigacin esperanzadoras.
Ms de treinta compaas tienen en marcha proyectos con frmacos dirigidos a esta patologa.
Los frmacos obtenidos con tcnicas de biotecnologa pretenden, por distintos mecanismos,
interferir en esta respuesta inmunolgica anormal sin alterar el funcionamiento del resto del
sistema.
La FDA ("Food and Drug Administration")
acaba de aprobar el primero de ellos; con el nombre de alefacept (Amevive, Biogen) para el tratamiento, por va parenteral, en adultos con psoriasis de tipo moderado-grave. Se trata de una
protena humana producida por ingeniera gentica, que se une a la porcin CD2 de los linfocitos
T de memoria del sistema inmune, inhibiendo su
activacin y reduciendo su nmero. La disminucin de este tipo de clulas se correlaciona con
una mejora de la enfermedad (Weinberg JM y
Tutrone WD. Biologic therapy for psoriasis: the Tcell-targeted therapies efalizumab and alefacept.
Cutis, 71: 41-45, 2003).
Los ensayos clnicos, en tratamientos de doce
semanas, mostraron que despus del primer
curso de tratamiento un 28% de los pacientes presentaba una reduccin del PASI ("Psoriasis Area
Severity Index") igual o mayor al 75%, y se mantena una reduccin del 50% transcurridos siete
meses del tratamiento. Aplicando dos cursos de
tratamiento, el nmero de pacientes que presentaban una reduccin del PASI igual o mayor al
75% aumentaba hasta el 40%, y la remisin del
efecto no se observaba hasta despus de un ao.
El alefacept (Amevive) es el primer compuesto de origen biolgico que produce remisiones
prolongadas de la psoriasis moderada-grave. Se
trata de un frmaco caro del que todava no se
conoce su seguridad a largo plazo.
Esperanza Arias Prez
ITH, UAM
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 115 -
Hazte socio de la SEF
SOLICITUD DE ADMISIN COMO MIEMBRO

1. DATOS PERSONALES
NOMBRE
DOMICILIO
POBLACIN
CDIGO POSTAL
TELFONO
E-MAIL
FIRMA
FECHA
DATOS BANCARIOS PARA EL COBRO DE LA CUOTA DE LA SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGIA

(Para la Secretara de la SEF)
BANCO O CAJA DE AHORROS:
ENTIDAD
OFICINA
AGENCIA
D.C
NM. CUENTA
CALLE
D.P.
POBLACIN
TITULAR
PROVINCIA
DE LA CUENTA:
D.N.I.
Ruego a ustedes se sirvan tomar nota de que hasta nuevo aviso debern adeudar a mi cuenta en esta entidad el
recibo que anualmente a mi nombre les sea presentado para su cobro por la
SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGIA.
Les saluda atentamente
FIRMADO
NOMBRE
FECHA
CONDICIONES PARA INGRESAR COMO SOCIO DE LA SEF

- Entregar al Secretario solicitud por escrito acompaada de un breve "curriculum vitae" o certificado acreditativo y
avalada por dos socios Numerarios y/o de Honor.
- Ser aceptado provisionalmente por la Junta Directiva.
- Que su admisin sea ratificada por mayora simple en la Asamblea Ordinaria.
Cuotas anuales:
Socio .................. 30 Euros
Socio Joven (hasta 30 aos)..........15 Euros
Remitir a:
Sociedad Espaola de Farmacologa. C. Aragn 312 4 5. 08009 Barcelona (socesfar@socesfar.com)
- 116 -
VOLUMEN
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
la SEF informa
LA SEF INFORMA
SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA

c/ Aragn 312, 4 5
Barcelona 08009
Telf./Fax: 93 487 41 15
e-mail: socesfar@socesfar.com
AFT
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 117 -
Cursos
Socios
Corporativos
CURSOS
ALMIRALL PRODESFARMA
LAB. ANDROMACO
AVENTIS PHARMA
BIOIBRICA
BOEHRINGER INGELHEIM
LABORATORIOS DR. ESTEVE
FAES FARMA
FARMAINDUSTRIA
GRUPO FERRER
GLAXO SMITHKLINE
IPSEN PHARMA
LABORATORIOS LCER
LILLY
LABORATORIOS MADAUS
LABORATORIOS MENARINI
MERCK SHARP DOHME
NOVARTIS FARMACUTICA
PFIZER
PHARMACIA SPAIN
LABORATORIOS ROVI
LABORATORIOS SALVAT
SCHERING PLOUGH
GRUPO URIACH
EXPERTO UNIVERSITARIO EN ENSAYOS CLNICOS. 5 EDICIN, CURSO 2003-2004

Inicio 23 de Octubre 2003. Duracin Octubre 2003 a Junio 2004.
Este curso forma parte de las Enseanzas Propias de Postgrado de la Universidad
de Sevilla.
Est orientado a licenciados y diplomados en disciplinas relacionadas con el rea de
la Salud: mdicos, farmacuticos, enfermeros, odontlogos, bilogos, bioqumicos,
etc., que deseen adquirir formacin en investigacin clnica y ensayos clnicos.
Comprende 350 horas lectivas, 100 tericas y 250 prcticas distribuidas en los
siguientes mdulos: introduccin a la investigacin clnica; bases estadsticas y epidemiologicas; informacin electrnica; metodologa del ensayo clnico; aspectos
bioticos y legales; diseo, anlisis y monitorizacin de ensayos clnicos; prcticas
tuteladas y proyecto fin de curso.
El curso se imparte en el Departamento de Farmacologa, Pediatra y Radiologa de
la Facultad de Medicina de Sevilla. La docencia es responsabilidad de profesores
universitarios, facultativos de diversas rea hospitalarias y miembros de los departamentos de investigacin de la Industria Qumico-Farmacutico.
El importe de la matrcula es de 1.000 euros, con posibilidad de abonarlos en dos
plazos.
Informacin: Antonio Hevia Alonso
E-mail: hevia@us.es | antonio.hevia.sspa@juntadeandalucia.es
URL: http://www.cica.es/aliens/dfprus/ensayos5.htm
II CURSO PRCTICO EN ANLISIS FARMACOCINTICO POBLACIONAL: PROGRAMA NONMEM

17-21 de Noviembre de 2003.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad del Pas Vasco
Este curso esta enfocado como un curso prctico de anlisis poblacional de datos experimentales y clnicos con el programa NONMEM.
Este programa permite el anlisis de datos, tanto farmacocinticos como farmacodinmicos, y su empleo se est generalizando en
todas las etapas de desarrollo de frmacos.
El curso se realizar para un grupo reducido de alumnos, de aproximadamente 15 personas, ya que se pretende que los participantes manejen individualizadamente el programa. Este curso es un esfuerzo interacadmico que contar con docentes de las
Universidades de Valencia, Salamanca y Atenas adems de la Universidad del Pas Vasco y la Empresa PharmaDatum S.L.L.
Informacin: Si desean ms informacin del curso rogamos contacten con la Dra. Calvo a
travs del correo electrnico: rcalvo@lg.ehu.es
XIV ESCUELA DE VERANO DE SALUD PBLICA - ESCRITURA Y EDICIN
Este curso se celebra en el marco de la XIV Escuela de Verano de Salud Pblica.
Llatzeret de Ma (Menorca) del 15 al 18 de Septiembre de 2003.
PROFESORES:
Ana M. Garca. Facultad de Ciencias Sociales, Universidad de Valencia.
Esteve Fernndez. Institut Catal d'Oncologa, Universitat de Barcelona
Este curso tiene como objetivo dar a conocer y practicar las tcnicas y habilidades para escribir, publicar y evaluar artculos cientficos en ciencias de la salud. Ensear cmo escribir artculos cientficos: redaccin de originales, revisiones, y otros formatos. Cmo
publicar un artculo cientfico: el proceso editorial en las revistas cientficas. Cmo evaluar un artculo cientfico: la evaluacin externa o peer review. El curso se desarrollar mediante presentaciones con ejemplos extrados de la literatura y ejercicios prcticos
individuales y en grupo.
PRECIO:
210 (Existe un nmero limitado de becas para asistir al curso).
Informacin: Departamento Salud Pblica, Historia de la Ciencia y Ginecologa. Facultad de Medicina.
Universidad Miguel Hernndez. Ctra. Alicante-Valencia km 8,7 - 03550 San Juan.
Telf.: 965 91 95 06 Fax: 965 91 95 51
E-mail: evsp@umh.es
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VOLUMEN
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SEPTIEMBRE
2003
Congresos
CONGRESOS
9-11 Octubre 2003
28 de Septiembre al 1 de Octubre 2003
XXV Congreso de la Sociedad Espaola de

Farmacologa, CDIZ
Eurotox 2003, Florence, Italy.

http://www.eurotox2003.org
2-5 Octubre, 2003
30 de Agosto al 2 de Septiembre 2003
7th Congress of the European Federation of
Neurological Societies, Helsinki, Finlandia.
Society for Leukocyte Biology. Unraveling Inflammation

- 36th Annual Meeting, Philadelphia, PA
http://www.biosci.ohio-state.edu
http://www.kenes.com/efns2003
9-11 Octubre, 2003
9-12 Septiembre 2003
British Pharmacological Society Scientific Meeting joint
with the Physiological Society, Manchester.
Johns Hopkins University, Baltimore, MD. 12th Annual

Lipid Disorders Training Center Program - Basic course
http://www.hopkinscme.org
http://www.bps.ac.uk
17-20 Octubre, 2003
37th South African Pharmacology Congress, Bellville,
South Africa
Int. Society of Chemotherapy. 5th European Congress

of Chemotherapy and Infection. Rhodes, Grecia
http://www.congrex.se/ecc5
No tiene direccin de internet

11-14 Octubre 2003
16th European College of Neuropsychopharmacology,
Praga, Repblica Checa.
PhysPharm2003, a Scandinavian Congress of

Physiology and Pharmacology, Odense, Denmark.
http://www.PhysPharm.sdu.dk
http://www.ecnp.nl/Meetings/frames/Linkframe5.html
16-20 Octubre 2003
12 International Symposium on Chromaffin Cell Biology
(12-ISCCB), La Palma
International Meeting on Genes and Environment interplay in Neuropsychiatric Disorders, Mojcar, Almera
http://www.cermente.com/cermente/index.html
http://webpages.ull.es/users/isccb12
8-13 Noviembre 2003
Safety Pharmacology Society, 3rd Annual Meeting,
Noordwijk, The Netherlands.
http://www.safetypharmacology.org
8-13 Noviembre 2003. 51st Annual Scientific Meeting

Society for Neuroscience. Orlando, FL
htttp://www.cytopathology.org
16 -18 Diciembre 2003
27 de Septiembre al 1 de Octubre 2003
British Pharmacological Society Scientific Meeting,

London.
13th European Respiratory Society Annual Congress,

Viena, Austria.
http://www.bps.ac.uk
http://www.ersnet.org/2/7/7_%201.asp
AFT
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
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LA SEF INFORMA
13-17 Diciembre 2003
2-7 Julio 2006
American Society for Cell Biology.

43rd Annual Meeting, San Francisco, CA.
XV World Congress of Pharmacology 2006, Beijing,

China.
http://www.ascb.org
http://www.cnphars.org
14-17 Julio 2004
2008
EPHAR 2004, Oporto, Portugal.
VIII World Conference of Clinical Pharmacology and

Therapeutics 2008, Quebec, Canad.
http://www.ephar2004.org
1-6 Agosto 2004
17-23 Julio 2010
VII World Conference of Clinical Pharmacology and

Therapeutics 2004, Brisbane, Australia.
16th World Congress of Basic and Clinical

Pharmacology 2010, Copenhagen, Denmark.
http://www.cpt2004.com
http://www.iuphar2010.dk
Becas y premios
BECAS Y PREMIOS
LISTADO DE BECAS DEL XXV CONGRESO DE LA

SEF- CADIZ (Octubre 2003)
FRANCESC JIMENEZ ALTAYO
MARIA DEL MAR ALCALA CAADAS
SUSANA ROMAN MEJIAS
MONICA TRAMULLAS FERNANDEZ
MIRIAM VILLANUEVA GARCIA
DANIEL MARTI CANET
JOSE MIGUEL PUJALTE MORENO
CRUZ MIGUEL CENDAN MARTINEZ
ENRIQUE JOSE COBOS DEL MORAL
MARIA JULIA GARCIA FUSTER
MARIAM EL ASSAR DE LA FUENTE
NURIA MATESANZ PARELLADA
VERONICA AZCUTIA CRIADO
NURIA LAFUENTE LOPEZ
RAFAEL LEON MARTINEZ
CAMILO OROZCO SANABRIA
JUANA MARIA GONZALEZ RUBIO
MARIA TERESA ENCINAS CEREZO
ENRIQUE LOPEZ TORRES
JAVIER MUOZ MARIN
DAVID RUIZ VILLAFRANCA
ANA MARIAGUERRERO LORIGUILLO
MARIA MONSALUD ARREBOLA RAMIREZ
ELISA MARTIN MONTAEZ
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VOLUMEN
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
LAURA GRANDOSO FERRERAS

GUADALUPE RIVERO CALERA
JORGE ORTEGA CALVO
SERGIO BARRONDO LACARRA
MAIDER LOPEZ DE JESUS
IIGO RUIZ DE AZUA LOPEZ DE VICUA
MONICA RODRIGUEZ CALVO
IGNACIO ORTEGA AZPIARTE
AITZIBER MENDIGUREN ORDORIKA
MARIA TERESA SANTAMARTA LOZANO
FRANCISCO JAVIER LLORENTE MARIN
CARLOS MONTERO OTERO
EZEQUIEL ALVAREZ CASTRO
MARIA EMILIA RIVAS TORRES
ANTONIO MARTIN TORRECILLAS
MARIA ALVAREZ DE SOTOMAYOR PAZ
CONCEPCION PEREZ GUERRERO
YAFA NAIM ABU-NABAH SORIANO
LAURA PIQUERAS RUIZ
MARIA DE LOS DESAMPARADOS BUENESTADO
CANTADOR
LARA MILIAN MEDINA
CARLOS HERNANDEZ SAEZ
LA SEF INFORMA
BECAS PARA FARMACLOGOS

Merck Sharp & Dohme International Fellowships
in Clinical Pharmacology 2004
- Four Fellowships to be awarded in 2004
- Each award provides up to two years training in
clinical pharmacology at recognized training
institutions in the United States.
- $35,000 stipend per year plus travel and medicial benefits.
- Applicants must be a citizen or resident of a
country other than the United States; must have
an MD degree or its equivalent; and must be
licensed to practice medicine in their home
country.
- Application deadline: October 27, 2003
- Brochures and application forms are available at
the Deans office of medical schools or from The
Merck Company Foundation, One Merck Drive,
P.O. Box 100, Whitehouse Station, NJ 088890100, U.S.A.
Sponsored by the Merck Company Foundation
BECAS SEF
para el 12th International Symposium on
Chromaffin Cell Biology
(12-ISCCB)
La SEF convoca entre sus miembros 2 becas de
ayuda para la asistencia a este congreso que tendr
lugar en La Palma durante los das 20-25 de
Septiembre. La dotacin ser de 300 .
En este congreso se abordarn temas de biologa
celular como las seales de calcio, la biognesis de
vesculas secretoras, la exocitosis, las cromograninas o los transportes de catecolaminas. Igualmente
se tratarn temas como los receptores y canales
inicos, maquinaria secretora, nuevas tecnologas.
Adems estn previstos talleres sobre cultivos celulares y sobre aplicaciones de la genmica y la protemica.
Para ms informacin consultar la web:
http://webpages.ull.es/users/isccb12
Enviar las propuestas (breve CV y justificacin de
ser miembro de la SEF) a:
Dr. Ricardo Borges
Email: rborges@ull.es
XXV Congreso
de
la
SEF
PROGRAMA DEFINITIVO
CDIZ, 8-11 DE OCTUBRE DE 2003
Declarado de Inters Sanitario por el Ministerio de
Sanidad y Consumo
COMIT DE HONOR
SS.MM. Los Reyes de Espaa
(pendiente confirmacin definitiva)
Excmo. Sr. D. Manuel Chaves Gonzlez
Presidente de la Junta de Andaluca
Excmo. Sr. D. Francisco Vallejo Serrano
Consejero de Salud de la Junta de Andaluca
Excmo. Sr. D. Diego Sales Mrquez
Rector Magnfico de la Universidad de Cdiz
Excma. Sra. D Tefila Martnez Saiz
Alcaldesa de Cdiz
COMIT ORGANIZADOR
Presidente: Juan Gibert-Rahola
Vicepresidentes: Juan Antonio Mic y Francisco Javier
Galiana
Secretario: Juan Manuel Ignacio
Vocales: Julio Cortijo, Amadeu Gavald, Antonio Jos
Chover, Jos Mara Esteban, Remedios Moreno, Luis
Lafuente, Manuel Gil.
AFT
COMIT CIENTFICO
Presidente: Juan Gibert-Rahola
Vicepresidente: Luis San Romn
Vocales: Antonio Garca, Francesc Jan, Antonio
Zarzuelo, Francisco Orallo, Catalina Alarcn de
Lastra, Manuel Feria, Carmen Estrada, Luisa Ugedo,
Jos Antonio Gonzlez.
SECRETARA CIENTFICA
Unidad de Neuropsicofarmacologa
Plaza de Falla, 9. 11003 Cdiz
Telfono: 91 4550028
Fax: 91 5499578
SECRETARA TCNICA Y AGENCIA DE VIAJES
Viajes Halley, S.A.
Cea Bermdez, 61. 28003 Madrid
Telfono: 91 4550028
Fax: 91 5499348
E-mail: congresos@viajeshalley.es
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 121 -
LA SEF INFORMA
PROGRAMA CIENTFICO
Antidepresivos. Del receptor a la clnica
Vctor Prez Sola
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
MIRCOLES, 8 OCTUBRE
16.00-20.00 h. Recogida de documentacin
11.00-11.15 h. CAF
16.00-18.00 h. SIMPOSIO
LA INNOVACIN EN LA DOCENCIA PRCTICA DE
FARMACOLOGA
Moderador: Josep Eladi Baos

Universitat Pompeu Fabra
La consideracin docente de las prcticas en el
nuevo marco educativo europeo
Josep Eladi Baos
Universitat Pompeu Fabra
La situacin de la docencia prctica de la farmacologa en Espaa
Mara Victoria Clos
Universitat Autnoma de Barcelona
La controversia sobre el empleo de los animales en
las prcticas
Inmaculada Bellido
Universidad de Mlaga
Aprendiendo a investigar en las prcticas de farmacologa: la experiencia de la Universidad del Pas
Vasco
Jos J. Meana,
Universidad del Pas Vasco
18.30-20.00 h. Presentacin de comunicaciones
libres orales
Dolor: Aspectos bsicos y farmacologa clnica

Jos Manuel Baeyens Cabrera
Universidad de Granada
Antidepresivos y dolor
Juan Antonio Mic Segura
Universidad de Cdiz
Enfermedades neurodegenerativas: Enfermedad de
Parkinson
Peter Jenner
Neurodegenerative Diseases Research Center.
King's College London.
Neuroqumica de la enfermedad de Alzheimer
Rafael Rodrguez
Departamento de Farmacologa
13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES I
(Sala principal)
13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES II
(Sala Escuela Universitaria de Enfermera)
JUEVES, 9 OCTUBRE
14.15-16.00 h. Almuerzo de Trabajo
09.00-11.00 h. SIMPOSIO
PSICOFARMACOLOGA: ANTIPSICTICOS Y ANTIDEPRESIVOS
Moderadores: Eduardo Cuenca Fernndez
Cecilio lamo Gonzlez
Universidad de Alcal de Henares
16.00-17.00 h. SESIN DE POSTERS I
Antipsicticos. Aspectos bsicos

Carlos Matute Almau
Francesc Artigas Prez

Departamento de Neuroqumica, Institut d'investigacions
biomdiques de Barcelona, CSIC, Barcelona.
Antidepresivos. Aspectos bsicos

Jos Javier Meana Martnez
18.00-18.30 h. ACTO INAUGURAL
Antipsicticos. Del receptor a la clnica

Celso Arango Lpez
Hospital G.U. Gregorio Maran. Madrid
- 122 -
11.15-13.15 h. SIMPOSIO
NEUROFARMACOLOGA
Moderador: Maribel Serrano
Universidad de Sevilla
VOLUMEN
1 N2 |
SEPTIEMBRE
2003
17.00-18.00 h. CONFERENCIA
PAPEL DE LOS RECEPTORES SEROTONINRGICOS 5-HT1A Y
5-HT2A EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIN Y LA
ESQUIZOFRENIA
18.30-20.00 h. REUNIN DE BECARIOS DE FPI

Moderador: Juan Antonio Mic Segura
LA SEF INFORMA
Situacin actual de los becarios predoctorales en

Espaa
Javier Llorente
Dpto. de Farmacologa. Universidad del Pas Vasco.
Incorporacin de investigadores a la Universidad:
Programa Ramn y Cajal.
lvaro Daz
Dpto. de Farmacologa. Universidad de Cantabria.
Opciones profesionales para investigadores en
Ciencias de la Salud en la Industria Farmacutica.
Ral Martn
Dpto. de Licencias. Almirall-Prodesfarma.
18.30-20.00 h.
11.00-11.15 h. CAF
11.15-13.15 h. MESA REDONDA
LA INVESTIGACIN CLNICA DE NUEVAS DIANAS FARMACOLGICAS: DE LA ESPECULACIN A LA CONFIRMACIN CLNICA.
Moderador: Iaki Izquierdo
Unidad de Investigacin Clnica. rea I+D Cientfica,
Grupo Uriach, Barcelona.
REUNIN DE COMISIONES
VIERNES, 10 OCTUBRE
09.00-11.00 h. MESA REDONDA
ESTRATEGIA Y METODOLOGA EN EL DESCUBRIMIENTO DE
NUEVOS FRMACOS. DE LA IDEA AL CANDIDATO A
DESARROLLO CLNICO.
Moderador: Amadeu Gavald
Almirall Prodesfarma
Identificacin y validacin de dianas teraputicas
Jorge Beleta
Tcnicas de cribaje de alto rendimiento (HTS) como
herramienta para la identificacin de cabezas de
serie. El proceso de "Lead finding"
Teresa Domnech
Diseo molecular en la industria farmacutica.
Posibilidades, realizaciones y futuro.
Jordi Quintana
Dpto. de Modelizacin Molecular y Quimioinformtica.
Laboratorios Dr. Esteve, SA.
Procedimientos biolgicos para la identificacin y
caracterizacin de compuestos. El proceso de "Lead
optimization".
Lluis Gmez
J. Uriach & Cia.
Farmacologa del desarrollo. Ensayos conductuales
con antipsicticos.
Angels Brass
Centro de Investigacin y Desarrollo Farmacutico.
Grupo Ferrer.
Barcelona.
AFT
Farmacologa de seguridad. Farmacocintica y toxicologa, una carrera de obstculos en el desarrollo

de un frmaco
Antonio Guzmn
Departamento de Toxicologa.
Laboratorios Dr. Esteve
Estudios exploratorios y confirmatorios en humanos: criterios relevantes en farmacocintica

Joaquim Ramis
Servicio de Metabolismo y Farmacocintica. Ipsen
Pharma, SA. Grupo Beaufour-Ipsen,
Barcelona.
Neuropsicofarmacologa en la fase I-IIa. Es posible
la prueba de concepto?
Manel Josep Barbanoj
Centre d'investigaci Farmacolgica. Institut Recerca;
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona.
Estudios clnicos fase III confirmatorios en
Psiquiatra.
Ana Gonzlez Pinto.
Servicio de Psiquiatra. Hospital Santiago Apstol,
Vitoria
El efecto placebo en los ensayos clnicos en
Psiquiatra.
Inmaculada Gilaberte.
Dpto. de Investigacin Clnica Lilly, Madrid.
Aspectos regulatorios en psicofarmacologa
Gonzalo Calvo Rojas
Hospital Clinic de Barcelona. Agencia Espaola del
Medicamento.
13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES III
(Sala principal)
13.15-14.15 h. COMUNICACIONES ORALES IV
(Sala Escuela Universitaria de Enfermera)
14.15-16.00 h. Almuerzo de trabajo
16.00-17.00 h. SESIN DE POSTERS II
SEPTIEMBRE
2003 |
VOLUMEN
1 N2 |
- 123 -
LA SEF INFORMA
17.00-18.00 h. CONFERENCIA
REGULACIN Y SEALIZACIN DE LOS RECEPTORES OPIOIDES EN CEREBROS DE ADICTOS A OPICEOS
Jess A. Garca Sevilla

Universidad de las Islas Baleares
18.00-20.00 h. ASAMBLEA DE LA SOCIEDAD
Presentacin Premio en Farmacologa 2002.
Mara J. Sanz
Entrega del Premio en Farmacologa 2003
Entrega del Premio Joven Investigador 2003
Entrega de Premios a las Mejores Comunicaciones
Orales Congreso
Entrega de Becas Congreso
SBADO, 11 OCTUBRE
09.00-13.15 h. INNOVACIN TERAPUTICA
Moderador: Santiago Cuellar
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos
13.15-13.45 h. CLAUSURA
13.45 h. Salida para ALMUERZO DE CLAUSURA.
Finca "Los Alburejos".
PROGRAMA SOCIAL
JUEVES, 9 OCTUBRE
20.00 h. Recepcin Institucional ofrecida por el
Excmo. Ayuntamiento de Cdiz
Edificio del CENTI (Centro Tecnolgico de Cdiz).
C/ Benito Prez Galds s/n (100 metros de la Sede
del Congreso)
VIERNES, 10 OCTUBRE
20.00 h. Presentacin de la Fundacin Espaola de
Farmacologa.
Hotel Atlntico. Copa de vino espaol.
SBADO, 11 OCTUBRE
13.45 h. Salida para el almuerzo de clausura. Finca
"Los Alburejos"
INFORMACIN GENERAL
FECHA: 8,9,10 y 11 de Octubre de 2003
SEDE: Parador Hotel Atlntico de Cdiz. Avda.
Duque de Njera, 9. Cdiz.
SEDE AUXILIAR: Escuela Universitaria de Enfermera
(frente a Parador Hotel Atlntico). Avda. Duque de
Njera, 18. Cdiz.
SECRETARA TCNICA:
Viajes Halley
C/ Cea de Bermdez, 61. 28003, Madrid.
Telfono: 91 455 00 28
E- Mail: congresos@viajeshalley.es
VIAJES Y RESERVA DE ALOJAMIENTO:
Viajes Halley
C/ Cea de Bermdez, 61. 28003, Madrid.
Telfono: 91 455 00 28
E- Mail: congresos@viajeshalley.es
IDENTIFICACIN:
Cada congresista dispondr de una tarjeta de identificacin que ser imprescindible para acceder a la
Sede del Congreso. Para participar en los actos sociales y comidas de trabajo ser necesario la presentacin del correspondiente ticket.
CONDICIONES DE PROYECCIN Y PRESENTACIN
DE POSTERS
Los ponentes debern entregar el material iconogrfico en la sala destinada a tal efecto, al menos, una hora
antes de iniciar la sesin correspondiente. Ser recogido en el mismo punto una vez acabada la sesin. El
formato para la presentacin electrnica ser Power
Point en CD.Los posters tendrn un formato de 90 cm
de ancho por 120 cm de longitud (orientacin vertical). Se mantendrn expuestos los das 9 y 10 de
Octubre, debindose retirar antes de la clausura del
Congreso. La sesin de discusin se celebrar en el
horario y da sealado en el programa cientfico.
ALMUERZO DE CLAUSURA
Los/as congresistas que deseen asistir al almuerzo de
clausura debern recoger el correspondiente ticket
durante los dos primeros das del Congreso.
EXPOSICIN CIENTFICA
Durante los das del Congreso tendr lugar una exposicin cientfico-tcnica de entidades comerciales y
laboratorios farmacuticos.
INSTITUCIONES COLABORADORAS
Excmo. Ayuntamiento de Cdiz
Universidad de Cdiz
Consejera de Educacin y Ciencia de la Junta de
Andaluca
Fundacin Espaola de Farmacologa
Mas informacin en la pgina web de la SEF. http://www.socesfar.com
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X SIMPOSIO FUNDACIN ESTEVE
Situacin actual y perspectivas

del agonismo inverso*
Flix Bosch
Con algunas de las consideraciones que aparecen a continuacin, el pasado
mes de octubre Adriaan IJzerman (Leiden/Amsterdam Center for Drug
Research) iniciaba, como moderador, el Xth Esteve Foundation Symposium celebrado en S'Agar (Girona).
Correspondencia:
Flix Bosch
Fundacin Dr. Antonio
Esteve
Llobet i Vall-Llosera 2
08032 - Barcelona
AFT
Con algunas de las consideraciones que aparecen a continuacin, el pasado mes de octubre
Adriaan IJzerman (Leiden/Amsterdam Center
for Drug Research) iniciaba, como moderador,
el Xth Esteve Foundation Symposium celebrado
en S'Agar (Girona). Durante tres das y de
forma intensiva se discutieron los datos existentes, los nuevos hallazgos y las perspectivas de
futuro en torno al agonismo inverso. Se presentaron 23 ponencias (una de ellas defendida por
Pilar D'Ocon de la Universidad de Valencia
como nica representante espaola) que con
sus correspondientes discusiones se recogern
en el libro que, bajo el ttulo "Inverse agonism",
prximamente publicar Elsevier Science.
A diferencia de lo que ocurre en los textos clsicos de farmacologa, en la actualidad las ediciones ms recientes ya incluyen referencias
sobre el agonismo inverso. Este fenmeno, si
puede llamarse as, est ntimamente relacionado con la observacin de actividad espontnea
sin la presencia de un agonista en determinados
receptores acoplados a protena G (GPCR). Es lo
que se conoce como "actividad independiente
del agonista" (agonist-independent activity) o
"actividad constitutiva" (constitutive activity) y
se debe a la adopcin espontnea de la conformacin activa por parte de un determinado porcentaje de receptores que generan, por lo tanto,
respuesta celular. En condiciones normales
dicho porcentaje es relativamente bajo, pero
puede verse aumentado con la induccin de
mutaciones sobre el receptor o mediante tcnicas de sobreexpresin de receptores. Si bien los
antagonistas neutros no modifican la actividad
constitutiva, los agonistas inversos inducen una
inhibicin de dicha actividad constitutiva.

Fue en el ao 1989 cuando Tommaso Costa,
presente en este simposio, public un trabajo(1)
donde demostraba por primera vez - en clulas
de neuroblastoma-glioma - que los receptores
opioides presentaban actividad constitutiva.
En esta publicacin se describa un nuevo tipo
de antagonistas, los agonistas inversos, definidos como sustancias que se unan al receptor
pero que inhiban la GTPasa, a diferencia de los
agonistas (que la activaban) o los antagonistas
(que no la modificaban). Un efecto similar lo
observ tambin el grupo de Robert
Fischmeister - en miocitos ventriculares de rana
y de rata- mediante el registro de corrientes de
calcio(2). En estas clulas la corriente basal de
calcio, resultante tras el estmulo con isoprenalina, se inhiba por el efecto agonista muscarnico de la acetilcolina. Dicha inhibicin no slo se
reverta con la aplicacin de muy bajas concentraciones de atropina si no que, adems, el flujo
de calcio resultante era muy superior al que se
poda esperar tras el puro bloqueo de la acetilcolina. Si bien la existencia de receptores con actividad constitutiva y su reversin por agonistas
inversos podra justificar esta observacin, otras
explicaciones podran tener tambin cabida.
Adems, se observ que la presencia de actividad constitutiva del receptor se poda relacionar con determinadas enfermedades congnitas, como la retinitis pigmentosa o la ceguera
nocturna congnita, con origen en una mutacin de la rodopsina, un tipo de GPCR. Dicha
mutacin confiere al receptor la capacidad de
generar actividad constitutiva, lo que induce la
aparicin de la enfermedad.
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En definitiva, estos hallazgos condujeron a la

necesidad de replantearse la clasificacin de los
frmacos segn su interaccin con el receptor. A
diferencia de los que postulaban teoras clsicas,
se observ que determinados ligandos etiquetados de antagonistas eran capaces de inducir
diferentes efectos como consecuencia de su
interaccin con los receptores. As pues, por un
lado, se vio que algunos de ellos, como antagonistas, carecan de actividad intrnseca pero
eran capaces de inhibir la actividad constitutiva
del receptor. Actuaban, por lo tanto, como agonistas inversos ya que presentaban actividad
intrnseca negativa. Por otro lado, aquellos
ligandos que no mostraban efecto alguno sobre
la actividad intrnseca del receptor podran considerarse antagonistas neutros.
Paul Leff introdujo el modelo de doble estado
del receptor - two-state receptor model(3) - fundamentado en la existencia de una conformacin del receptor inactiva (R) y otra de activa
(R*). Siguiendo dicho modelo y al hilo de lo
comentado anteriormente, la eficacia intrnseca
() del ligando del receptor puede moverse
entre valores de 1 para el agonista total y -1 para
el agonista inverso total. El modelo permite asimismo emplazar a las sustancias que actan
como agonistas parciales, agonistas inversos
parciales o antagonistas neutros. En este marco
conceptual, los agonistas inversos al unirse
selectivamente a la forma inactiva del receptor
desplazan el equilibrio a favor de esta conformacin e inhibiran as su actividad constitutiva. A lo largo de todo el simposio surgieron
comentarios tanto a favor como en contra de
dicho modelo.
A continuacin se relacionan otros planteamientos, dudas y discusiones que aparecieron
durante las diversas presentaciones:
- Parece cada vez ms claro que al agonismo
inverso se le puede conceder algn atributo
ms que el de ser una mera curiosidad farmacolgica.
- Probablemente tambin existan substancias
endgenas que puedan actuar como agonistas
inversos.
- Se discuti si el agonismo inverso aparece en
todos los GPCR, si todos ellos se adaptan a la
teora de doble estado del receptor y si la relacin R/R* determina de alguna manera la presencia de actividad constitutiva.
- Sobre los mecanismos moleculares involucrados en el agonismo inverso, se discuti el
papel de determinadas protenas (Homer) que

parecen modular la actividad constitutiva. En
general, habra que profundizar mucho ms
en los mecanismos bioqumicos involucrados
en este fenmeno.
- El concepto de agonismo inverso aplicado a los
frmacos existentes permite dilucidar algunas
implicaciones clnicas, no exentas de discusin. Se presentaron algunos datos sobre el
agonismo inverso en el adrenoceptor y su
posible papel en la hipertensin arterial y la
insuficiencia cardaca, as como la aplicabilidad del agonismo inverso en otros campos
como el de los antipsicticos y antivricos.
- El concepto de agonismo inverso puede tambin influir en el descubrimiento y desarrollo
de nuevos frmacos. Se habl, por ejemplo, de
los agonistas inversos cannabinoides.
- La existencia de otros fenmenos ligados al
agonismo inverso contrarresta las creencias de
que ste podra tratarse de un hecho aislado.
Afloraron, por ejemplo, temas como la modulacin alostrica del receptor y el fenmeno de
la oligomerizacin.
- Finalmente, tambin se plante el abordaje del
agonismo inverso desde la perspectiva de una
posible relacin estructura-actividad.
De las interesantes presentaciones y largas
discusiones que tuvieron lugar durante el simposio se pudo deducir que mientras algunos
datos carecen de una suficiente sustentacin
cientfica, otros estn ya definitivamente fundamentados. Entre ambos extremos, aparece todo
un mar de dudas que con el tiempo se espera al
menos poder esclarecer. A ello contribuye la realidad de que los datos se deben interpretar en
funcin del tejido o el sistema en que se localiza
el receptor y del resto de circunstancias que lo
envuelven: concentracin de frmaco, sistemas
de transduccin, etc. Ms complicado resulta
aun, cuando dichos resultados quieren trasladarse a la clnica. Por lo tanto, el avance en el
campo especfico del agonismo inverso no ser
ni mucho menos fcil. Ms o menos as est el
tema en la actualidad y las perspectivas del
agonismo inverso probablemente pasen, de
momento, por navegar entre dudas durante
algn tiempo.
*Adaptado con permiso a partir de la introduccin del Dr. IJzerman al Xth Esteve Foundation
Symposium.
BIBLIOGRAFA
1. Costa T, Herz A. Antagonists with negative intrinsic
activity at delta opioid receptors coupled to GTP-binding proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 1989;
86:7321-5.
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2. Hanf R, Li Y, Szabo G, Fischmeister R. Agonist-independent effects of muscarinic antagonists on Ca2+

and K+ currents in frog and rat cardiac cells. J
Physiol 1993; 461:743-65.:743-65.
3. Black JW, Leff P. Operational models of pharmacological agonism. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1983;
220:141-62.
PREMIO EN FARMACOLOGA 2002

ESTUDIO DE LAS QUIMIOCINAS IMPLICADAS EN
LAS INTERACCIONES LEUCOCITO-ENDOTELIO
INDUCIDAS POR ANGIOTENSINA II Y SU POSIBLE
MODULACIN POR DIFERENTES PRODUCTOS
NATURALES Y SEMISINTTICOS
Mara Amparo Blzquez, Lara Milin, Teresa Mateo, Peter J. Jose, Mara Jess Sanz.
Estudios previos llevados a cabo por nuestro equipo de investigacin demostraron que Ang-II presenta propiedades proinflamatorias in vivo a dosis subvasoconstrictoras; en concreto, cuando es administrada agudamente (1h), produce acumulacin leucocitaria en las vnulas de la microvasculatura mesentrica
de la rata a travs del aumento de expresin de P-selectina endotelial, efecto
mediado mediante interaccin con su receptor AT 1 (Piqueras et al., 2000).
Mara Amparo Blzquez,

Lara Milin, Teresa
Mateo, Peter J. Jose,
Mara Jess Sanz
Departamento de
Farmacologa. Facultad de
Medicina y Odontologa.
Universidad de Valencia
Correspondencia:
Mara Amparo Blzquez
Departamento de
Farmacologa. Facultad de
Medicina y Odontologa.
Universidad de Valencia
Avda. Blasco Ibaez n 15
46010 - VALENCIA
AFT
Sin embargo, recientemente hemos comprobado que la administracin subaguda (4h) de

Ang-II produce no slo adhesin leucocitaria
venular, sino tambin adhesin leucocitaria
arteriolar, hecho que podra relacionar a este
pptido con el inicio de la lesin aterosclertica
(Alvarez et al. 2003). En este estudio comprobamos que mientras los neutrfilos eran las principales clulas adheridas al endotelio venular,
en el endotelio arteriolar fueron los leucocitos
mononucleares las clulas mayoritariamente
acumuladas por accin de Ang-II. Estos resultados sugieren que el endotelio venular y arteriolar responden de forma diferente a este pptido
endgeno y por ello cremos relevante estudiar
los factores quimiotcticos liberados por este
pptido centrndonos fundamentalmente en las
quimiocinas.
Mientras que la acumulacin de leucocitos
mononucleares por Ang-II ha sido descrita en
numerosos trabajos, en el presente estudio
hemos demostrado por primera vez que Ang-II
a dosis fisiolgicas y subvasoconstrictoras produce acumulacin de neutrfilos in vivo.
Mediante la realizacin de estudios cinticos
comprobamos que la mxima acumulacin
neutroflica ocurra a las 4h de su administracin intraperitoneal y, concordante con esta
cintica, a la hora de su administracin se detectaron los niveles mximos de las principales
quimiocinas CXC implicadas en la infiltracin

selectiva de neutrfilos, CINC/KC y MIP-2.
Estas dos quimiocinas ejercen su accin
mediante su interaccin con el receptor CXCR2.
En este estudio hemos comprobado tambin,
mediante el empleo de la microscopa intravital,
que el bloqueo receptor CXCR2 conduce a la
inhibicin total de las interacciones leucocitoendotelio inducidas por Ang-II.
Debido a que CINC/KC y MIP-2 en la rata son
los homlogos funcionales de la interleucina-8
(IL-8) en humanos, cremos interesante demostrar que Ang-II era capaz de inducir la sntesis y
liberacin de esta quimiocina en clulas endoteliales humanas. Cultivos de clulas endoteliales
procedentes de la vena del cordn umbilical
humano (HUVECs) fueron estimulados con
Ang-II durante 1, 4 y 24 h y detectamos que
Ang-II produca aumentos significativos en el
ARNm de IL-8 a los diferentes tiempos de estimulacin. Por otro lado, y por mtodos de
ELISA, comprobamos que Ang-II era capaz de
producir de forma concentracin-dependiente
la sntesis y liberacin de IL-8 tras 4h de estimulacin. Este efecto result ser mediado por la
interaccin de Ang-II con su receptor AT1 ya
que losartn, antagonista de este receptor, pero
no PD123,319, antagonista del receptor AT2,
inhibi la liberacin de IL-8 inducida por AngII. Con el fin de demostrar que Ang-II promova
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Figura 1 | Resultados obtenidos en el presente proyecto
la liberacin rpida de IL-8 en HUVECs, al igual

que ocurra in vivo, las clulas fueron estimuladas con IL-1 durante 24 h con el fin de provocar
el almacenaje de IL-8 en los grnulos de WeibelPalade (Wolff et al., 1998). La estimulacin posterior de las HUVECs durante 1h con Ang-II
produjo de forma concentracin-dependiente y
a travs de su interaccin con el receptor AT1 la
liberacin de IL-8 contenida en estos grnulos.
Estos resultados sugieren que el bloqueo de la
accin de Ang-II podra conducir a la reduccin
de la infiltracin de leucocitos polimorfonucleares asociada al infarto agudo de miocardio.
Estas clulas son las responsables de numerosas
disfunciones miocrdicas asociadas a esta patologa, por consiguiente cualquier intento encaminado a reducir su acumulacin resultara en
una reduccin del dao miocrdico. En la Figura
1, resumimos parte de los resultados obtenidos
en el presente proyecto.
En otra serie de experimentos comprobamos
que la administracin intraperitoneal de Ang-II
tambin produce acumulacin de leucocitos
mononucleares, pero en este caso, a las 8 y 24h
de su administracin. Coincidente con esta cintica de acumulacin, los niveles mximos de
MCP-1 y RANTES, quimiocinas CC que parecen
estar principalmente implicadas en la acumulacin de estos subtipos celulares, se detectaron a
las 4h de la administracin del pptido.
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Adems, la administracin de un antagonista de

los receptores CCR1 y CCR5, Met-RANTES,
inhibi las interacciones leucocito-endotelio
inducidas por Ang-II, incluso la adhesin arteriolar, indicando quizs que el aumento de los
niveles plasmticos de Ang-II podra liberar
quimiocinas CC capaces de acumular leucocitos
mononucleares en la pared arterial y provocar el
inicio de la lesin aterosclertica. Al igual que
en el estudio anterior, la estimulacin de
HUVECs con Ang-II durante 4, 24 y 48h produjo liberacin de MCP-1 de forma concentracindependiente. Este efecto tambin fue mediado a
travs de su interaccin con el receptor AT1. Sin
embargo, de las quimiocinas hasta ahora estudiadas, hemos comprobado que Ang-II no es
capaz de provocar la sntesis y liberacin de
otras quimiocinas CC como eotaxina-1, -2 o
MDC.
Por otro lado se procedi al estudio del efecto
de dos alcaloides fenantrnicos aislados por
nuestro grupo de la especie Dennettia tripetala
(Lpez-Martn et al., 2002) sobre las interacciones
leucocito-endotelio inducidas por la administracin aguda de Ang-II. Mediante el empleo de la
microscopa intravital, demostramos que tanto
uvariopsina como estefenantrina inhiben de
forma concentracin-dependiente las respuestas leucocitarias inducidas por Ang-II en la
microcirculacin mesentrica de la rata. De
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hecho, fueron capaces de reducir el aumento de

expresin de P-selectina inducido por este pptido. Debido a que las respuestas leucocitarias
inducidas por Ang-II estn parcialmente mediadas por la produccin de radicales libres oxigenados (RLO) (Alvarez & Sanz, 2001), comprobamos que ambos alcaloides eran capaces de inhibir la liberacin de anin superxido inducida
por Ang-II en HUVECs. Tambin demostramos
que uvariopsina y estefenantrina eran capaces
de inhibir de forma concentracin-dependiente
tanto la liberacin de RLO inducida por fMLP
en neutrfilos humanos como por el sistema
hipoxantina-xantina oxidasa, mostrando una
clara actividad antioxidante. Por ltimo, ya que
algunos alcaloides fenantrnicos se comportan
como antagonistas del receptor del PAF y este
mediador tambin est involucrado en la adhesin leucocitaria inducida por Ang-II (Alvarez
& Sanz, 2001), comprobamos que estos alcaloides eran capaces de inhibir en neutrfilos
humanos el aumento de los niveles intracelulares de calcio, anin superxido y perxido de
hidrgeno provocados por la estimulacin con
PAF. Por consiguiente, el empleo de estos productos quizs pueda constituir una nueva alternativa teraputica en el control de la infiltracin
leucocitaria asociada a enfermedades cardiovasculares en las cuales Ang-II pueda estar implicada.
Debido a la actividad mostrada por uvariopsina y estefenantrina, se procedi a la sntesis de
5 alcaloides partiendo de boldina. Los alcaloides
sintetizados inhibieron de forma concentracindependiente la liberacin de RLO tanto en neutrfilos humanos estimulados con fMLP como
en el sistema hipoxantina-xantina oxidasa.
Todos los alcaloides mostraron mayor actividad
en el sistema libre de clulas y en particular, los
alcaloides fenantrnicos con grupos fenlicos en
C-3 y C-7 fueron ms potentes que sus equivalentes con esqueleto aporfnico. Los alcaloides
fenantrnicos sin grupos fenlicos mostraron
menor actividad que incluso aquellos con
estructura aporfnica. Actualmente estamos
evaluando su capacidad de inhibir la acumulacin leucocitaria inducida por Ang-II as como
su efecto sobre la sntesis de diferentes quimiocinas.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo ha estado realizado en parte gracias a la ayuda econmica recibida con la
concesin del premio en Farmacologa 2002.
(Sociedad Espaola de Farmacologa Almirall Prodesfarma).
BIBLIOGRAFA
1. lvarez A, Cerd-Nicols M, Issekutz AC, Panes J,
Lobb RR, Sanz MJ. Angiotensin II induces arteriolar as
well as venular leukocyte adhesion in vivo. Circ. Res.
2003. (En revisin).
2. lvarez A, Sanz MJ. Reactive oxygen species mediate
angiotensin II-induced leukocyte-endothelial cell interactions in vivo. J. Leukoc. Biol., 70: 199-206; 2001.
3. Lpez-Martn J, Anam EM, Boira H, Sanz MJ, Blzquez
MA. Chromone and Phenanthrene alkaloids from
Dennetia tripetala. Chem. Pharm. Bull. 50: 1613-1615;
2002.
4. Piqueras L, Kubes P, Alvarez A, OConnor E, Issekutz
AC, Esplugues JV, Sanz MJ. Angiotensin II induces leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via AT1 and
AT2 receptor-mediated P-selectin upregulation.
Circulation, 102: 2188-2123; 2000.
5. Wolff B, Burns AR, Middleton J, Rot A. Endothelial cell
"memory" of inflammatory stimulation: human venular
endothelial cells store interleukin 8 in Weibel-Palade
bodies. J. Exp. Med. 188: 1757-1762; 1998.
AFT
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Normas para los autores de colaboraciones

Basadas en las "normas uniformes para los originales enviados
a las revistas biomdicas", redactadas por el Comit
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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGIA Y TERAPEUTICA
(AFT) es una revista de educacin continuada que persigue
informar y formar a los profesionales del medicamento, sobre
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variados aspectos de las propiedades de los frmacos, siempre
en el contexto de su aplicacin en la profilaxis y teraputica de
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secciones:
Portada: Contendr el ttulo del trabajo en letras maysculas,
iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los ape-
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llidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.

Presentacin: Consistir en una corta frase de no ms de ocho
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beta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique.
Journal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
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Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Anlisis de los agentes antimicrobianos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.):
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437-440.
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a) Tres copias del artculo con sus correspondientes figuras y
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b) Un disco con el artculo grabado en formato word
c) Carta dirigida al Director, en los trminos expresados con
anterioridad.
CURSO DE BUENAS PRCTICAS

DE LABORATORIO EN LA
INDUSTRIA FARMACUTICA
Madrid (17-20 y 24-27 Noviembre 2003)
OBJETIVO
Capacitar a los asistentes para la aplicacin de las Buenas Prcticas de Laboratorio en los distintos aspectos en los
que afecta a la investigacin farmacutica : Desarrollo de proyectos de I+D, estudios preclnicos: farmacolgicos y
toxicolgicos, estudios bioanalticos, funcionamiento de una Unidad de Garanta de Calidad, etc
DIRIGIDO A
Este curso va dirigido a licenciados y profesionales del rea de salud, cuya actividad est o pueda estar sujeta al
cumplimiento de las Buenas Prcticas de Laboratorio (BPL).
PROGRAMA DEFINITIVO
- Actividades de un proyecto de I+D y las normas BPL, NCF
y BPC.
Evolucin del registro de un nuevo medicamento. Fases en
el desarrollo de un medicamento. Tendencias en la I+D farmacutica. Organizacin de I+D; gestin por proyectos,
desarrollo biolgico o seguridad preclnica, desarrollo qumico, desarrollo galnico, desarrollo clnico, asuntos regulatorios, garanta de calidad, las normas BPL, NCF, BPC.
- Historia de las Buenas Prcticas de Laboratorio.
Organizacin y desarrollo de un estudio.
Origen y desarrollo de las BPL. Normativas existentes.
Guas interpretativas de la OCDE. Explicacin de los 10
apartados del Real Decreto de BPL.
- Auditora de estudios preclnicos, de procesos y de instalaciones.
Responsabilidades del personal de garanta de calidad.
Fases de una auditora. Auditora de un estudio. Auditora
de un informe final. Auditora de procesos.
- Las Buenas Prcticas de Laboratorio y el cuidado y estabulacin de los animales de experimentacin. El comit tico
de experimentacin animal.
Marco tico/legal. Aspectos sanitarios. Aspectos derivados
del procedimiento experimental. Relacin: personal de animalario-director del estudio-unidad de garantia de calidad.
- Las Buenas Prcticas de Laboratorio en los estudios de

Toxicologa.
Tipos de estudios toxicolgicos. Instalaciones. Estabulario.
Organizacin y desarrollo de un estudio toxicolgico.
Puntos crticos de los procesos que han de tener presentes
el director de estudio y tcnicos.
- Las Buenas Prcticas de Laboratorio en el bioanlisis y la
farmacocintica.
Tipos de estudios de farmacocintica. Fases de un estudio
bioanaltico: desarrollo del mtodo analtico, validacin del
mismo y anlisis de muestras. Documentacin: protocolos,
informes, registro y archivo de datos originales.
Instrumentacin anlitica, reactivos, patrones y muestras a
analizar.
- Las Buenas Prcticas de Laboratorio en farmacologa de
seguridad.
Tipos de estudios de farmacologa de seguridad. ICH S7A
sobre "safety pharmacology studies for human pharmaceuticals". Organizacin y desarrollo de un estudio de farmacologa. Puntos crticos de los procesos que han de tener
presentes el director de estudio y tcnicos.
- Las Buenas Prcticas de Laboratorio y los sistemas informatizados.
Comentario e interpretacin de la monografa 10 de la
OCDE sobre el tema.
COORDINADORES DEL CURSO

Dra. M Cruz Caturla
Dr. Xavier Sol
PRECIO
ORGANIZACIN
Fechas: 17-20 y 24-27 de noviembre de 2003
Horario: de 16:00 a 19:00 horas
Lugar: Auditorio OMC
INSCRIPCIONES HASTA 10 NOVIEMBRE
C/ Aragn 312, 4, 5. 08009 Barcelona
Tel./Fax: 034-93-4874115. correo-e: socesfar@socesfar.com
No socios SEF: 500 Euros

Socios SEF: 100 Euros
Con la colaboracin de:
Organizacin Mdica Colegial
XXV
Congreso Nacional
de la Sociedad Espaola
de Farmacologa
Cdiz, 8-11 de Octubre 2003

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