BPM Validacion Procesos FDA

Validacin de
Procesos
Rebeca Rodrguez
Experto Nacional en
Medicamentos, FDA
Temario
Requisitos Regulatorios
Referencias de Validacin
Definiciones
Elementos de Validacin
Tipos de Validacin
Mtodos Estadsticos y
Herramientas para Validacin
5/4/04
Taller de Validacion OMS,

Guatemala
Temario
Resumen
Acrnimos
Referencias
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios
Requisitos
Regulatorios
21 CFR 211.110(a) Tales

procedimientos de control se deben
establecer para monitorear la
produccin y validar el desempeo de
aquellos procesos de fabricacin que
puedan ser responsables de causar
variabilidad en las caractersticas del
material en-proceso y el producto
farmacutico.
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios
21 CFR 211.113(b) Se establecern

y seguirn procedimientos escritos
apropiados, diseados para prevenir la
contaminacin microbiolgica de
productos farmacuticos que
pretendan ser estriles. Tales
procedimientos incluirn la validacin
de cualquier proceso de esterilizacin.
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios
211.68 Equipo automtico,

mecnico y electrnico
211.100 Procedimientos escritos;
desviacin
211.165 Pruebas y autorizacin
para la distribucin
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios
Ingredientes activos (APIs)

La seccin 501(a)(2)(B) del Acta
de FDA (FD&C Act) requiere que
todas las drogas (medicamentos)
sean fabricados, procesados,
empacados y almacenados de
acuerdo con las buenas prcticas
de manufactura
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios

La definicin de droga en el
Acta incluye los ingredientes
activos
Las regulaciones de BPM (21 CFR
210 y 211) aplican solamente a la
preparacin de productos
farmacuticos
5/4/04

Guatemala
Requisitos
Regulatorios

En Agosto del 2001, FDA hizo ICH
Q7A la gua oficial para la
fabricacin de ingredientes
activos
No son requisitos legales
5/4/04

Guatemala
10
Requisitos
Regulatorios

Los procesos de fabricacin de
ingredientes activos se deben
validar, pero las expectativas
difieren en algunos aspectos de
aquellas para productos
farmacuticos
5/4/04

Guatemala
11
Referencias de
Validacin
Referencias de
Validacin
Pauta en Principios Generales de

Validacin de Proceso (FDA, Mayo
1987)*
Define los principios generales que
FDA considera como elementos
aceptables de validacin de proceso
para la preparacin de medicamentos
humanos y veterinarios.
No son requisitos legales
5/4/04

Guatemala
13
Referencias de
Validacin
Orientacin de Validacin de
Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^
Suministra gua sin compromiso para
las autoridades regulatorias para uso
en la regulacin de dispositivos
mdicos.
Suministra sugerencias generales de
las formas como los fabricantes
pueden prepararse para y realizar las
validaciones de proceso.
5/4/04

Guatemala
14
Definiciones
Definiciones
Calificacin de Instalacin (IQ):

Establecer por evidencia objetiva que
todos los aspectos claves del equipo
de proceso y la instalacin de
sistemas auxiliares cumplen con las
especificaciones aprobadas del
fabricante, y las recomendaciones
del abastecedor del equipo son
consideradas de manera apropiada.^
5/4/04

Guatemala
16
Definiciones
Calificacin Operacional (OQ):

Establecer por medio de
evidencia objetiva los lmites de
control de proceso y los niveles
de accin que resultan en un
producto que cumpla con todos
los requerimientos
predeterminados.^
5/4/04

Guatemala
17
Definiciones
Calificacin de Desempeo
(PQ): Establecer por medio de
evidencia objetiva que los
procesos, bajo condiciones
anticipadas, producen de manera
consistente un producto que
cumple con todos los
requerimientos predeterminados.^
5/4/04

Guatemala
18
Definiciones
Validacin: Establecer evidencia

documentada que proporciona un
alto grado de aseguramiento de
que un proceso especfico
producir consistentemente un
producto que cumpla con sus
especificaciones y atributos de
calidad predeterminados.*
5/4/04

Guatemala
19
Definiciones
Validacin de Procesos:
Establecer por medio de
evidencia objetiva que un proceso
produce de manera consistente
un resultado o que un producto
cumple con los requerimientos
predeterminados.^
5/4/04

Guatemala
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Definiciones
Validacin Prospectiva:
Validacin conducida antes de la
distribucin de un producto
nuevo, o producto hecho bajo un
proceso de fabricacin revisado,
donde las revisiones pueden
afectar las caractersticas del
producto.*
5/4/04

Guatemala
21
Definiciones
Validacin Retrospectiva:
Validacin de un proceso para un
producto ya en distribucin
basada en datos acumulados de
produccin, de prueba y de
control.*
5/4/04

Guatemala
22
Definiciones
Protocolo de Validacin: Un plan

escrito que indica cmo la validacin
ser conducida, incluyendo los
parmetros de prueba, las
caractersticas del producto, equipo
de fabricacin, y puntos de decisin
en lo que constituye un resultado de
prueba aceptable.*
5/4/04

Guatemala
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Definiciones
Protocolo de validacin de
proceso: Un documento que indica
como se realizar la validacin,
incluyendo parmetros de prueba,
caractersticas de producto, equipo
de fabricacin, y puntos de decisin
en lo que constituye un resultado
de prueba aceptable.^
5/4/04

Guatemala
24
Definiciones
El peor caso: Un conjunto de

condiciones que abarcan
circunstancias y lmites de proceso
superiores e inferiores, incluyendo
aquellos dentro de procedimientos
operacionales estndar, que plantean
la mayor oportunidad de fallo de
proceso o producto en comparacin
con condiciones ideales.*
5/4/04

Guatemala
25
Definiciones
ICH Q7A (Ingredientes

Farmacuticos Activos)
Calificacin de Diseo (DQ):
verificacin documentada de que el
diseo propuesto para las
facilidades, equipo o sistemas es
adecuado para el propsito
intencionado
5/4/04

Guatemala
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Definiciones

Calificacin de Instalacin (IQ):
equipo o sistemas, como instalados
o modificados, cumplen con el
diseo aprobado, las
recomendaciones del fabricante y/o
los requerimientos del usuario
5/4/04

Guatemala
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Definiciones

Calificacin Operacional (OQ):
equipo o sistemas, como instalados
o modificados, ejecutan como
intencionado a travs de los rangos
de operacin anticipados
5/4/04

Guatemala
28
Definiciones

Calificacin de Desempeo (PQ):
equipo y los sistemas auxiliares, al
conectarlos, pueden ejecutar
efectiva y reproduciblemente
basado en las especificaciones y
mtodo de proceso aprobado
5/4/04

Guatemala
29
Elementos de
Validacin
Elementos de
Validacin
Validacin: Establecer evidencia

documentada que proporciona un
alto grado de aseguramiento de
que un proceso especfico
producir consistentemente un
producto que cumpla con sus
especificaciones y atributos de
calidad predeterminados
.*
*Pauta de Validacin de
5/4/04
FDA
Guatemala
31
Elementos de
Validacin
Los tres componentes de sta

definicin incluyen:
Evidencia documentada
Reproducibilidad
Especificaciones y atributos de
5/4/04

Guatemala
32
Elementos de
Validacin
Evidencia documentada
Incluye los experimentos, datos y
resultados analticos que apoyan la
frmula maestra, las
especificaciones de producto enproceso y terminado, y el proceso de
fabricacin aprobado.
5/4/04

Guatemala
33
Elementos de
Validacin
Reproducibilidad
Se deben fabricar mltiples lotes
(por lo menos tres) de tamao
comercial para demostrar que el
proceso es reproducible.
Se demuestra reproducibilidad
solamente demostrando que los
lotes de validacin cumplen con las
especificaciones del producto?
5/4/04

Guatemala
34
Ejemplo de Ensayo de
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Tabletas
Elementos de
Validacin
Los controles para producto enproceso y las especificaciones para
el producto farmacutico deben
haber sido establecidas durante el
desarrollo del proceso y del
producto.
5/4/04

Guatemala
40
Elementos de
Validacin
Especificaciones, tales como dureza y
tamao de partcula, deben
establecerse previo a la validacin del
proceso y deben incluirse en el
protocolo de validacin.
El uso de corridas de desarrollo para
establecer especificaciones y validar el
proceso a menudo causa problemas.
5/4/04

Guatemala
41
Elementos de
Validacin
La validacin de un proceso es el
mecanismo o sistema usado por
el fabricante para planear,
obtener datos, registrar datos, e
interpretar datos.
5/4/04

Guatemala
42
Elementos de
Validacin
Esas actividades caen en tres

fases:
1) una calificacin inicial del equipo
usado y la disposicin de los
servicios necesarios -tambin
conocida como calificacin de
instalacin (IQ);
5/4/04

Guatemala
43
Elementos de
Validacin
Esas actividades caen en tres fases:

2) una demostracin de que el proceso
producir resultados aceptables y
establecer limites (en el peor de los
casos) de los parmetros del proceso tambin conocida como calificacin
operacional (OQ); y
5/4/04

Guatemala
44
Elementos de
Validacin
Esas actividades caen en tres

fases:
3) establecimiento de la estabilidad
del proceso a largo plazo - tambin
conocida como calificacin de
desempeo (PQ).
5/4/04

Guatemala
45
Elementos de
Validacin
Formar equipo multi-funcional
Aseguramiento de calidad
Ingeniera
Fabricacin
Laboratorio
Servicios tcnicos
5/4/04

Guatemala
46
Elementos de
Validacin
Formar equipo multi-funcional
Investigacin y desarrollo
Asuntos regulatorios
Ingeniera clnica
Compras / planeacin
5/4/04

Guatemala
47
Elementos de
Validacin
Planear el enfoque y definir los

requerimientos
Plan de Validacin Maestro
procesos que se van a validar
el programa de las validaciones
las interrelaciones entre los procesos
que se van a validar
el tiempo para las revalidaciones
5/4/04

Guatemala
48
Elementos de
Validacin
Desarrollar el protocolo de validaci n

Identificacin del proceso que se va a
validar
Identificacin de el (los) producto(s) que
se van a fabricar usando este proceso
Criterios objetivos y que se pueden
medir para una validacin exitosa
Longitud y duracin de la validacin
5/4/04

Guatemala
49
Elementos de
Validacin

Turnos, operadores, equipo que se va a
usar en el proceso
Identificacin de servicios para el equipo
de proceso y la calidad de los servicios
Identificacin de los operadores y
calificacin del operador requerido
Descripcin completa del proceso
5/4/04

Guatemala
50
Elementos de
Validacin
Desarrollar el protocolo de
validacin
Especificaciones relevantes que se
relacionan con el producto,
componentes, materiales de
fabricacin, etc.
Cualquier control o condicin especial
que se coloque en los procesos
precedentes durante la validacin
5/4/04

Guatemala
51
Elementos de
Validacin

Parmetros de proceso que se van a
monitorear, y mtodos para controlar y
monitorear
Caractersticas de producto que se van
a monitorear y mtodos para
monitorear
Cualquier criterio subjetivo usado para
evaluar el producto
5/4/04

Guatemala
52
Elementos de
Validacin

Definicin de lo que constituye nocumplimiento para los criterios que se
pueden medir y los criterios subjetivos
Mtodos estadsticos para recoleccin y
anlisis de datos
Consideracin del mantenimiento y
reparaciones de equipo de fabricacin
Criterios para revalidacin
5/4/04

Guatemala
53
Elementos de
Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ:

Determinar qu se debe verificar / medir
Determinar cmo se debe verificar /
medir
Determinar cuanto se debe verificar /
medir, es decir significancia estadstica
Determinar cuando verificar / medir
5/4/04

Guatemala
54
Elementos de
Validacin
Para todas las 3 fases, IQ, OQ y

PQ:
Definir los criterios de aceptacin /
rechazo
Definir la documentacin requerida
Resolucin de discrepancias
5/4/04

Guatemala
55
Elementos de
Validacin
Calificacin de Instalacin (IQ)

Est instalado de manera correcta?
(Considerando los requerimientos del
suplidor del equipo)
Tiene el equipo los sistemas
auxiliares necesarios para operar
correctamente?
Son estables los sistemas auxiliares?
5/4/04

Guatemala
56
Elementos de
Validacin

Se afecta el desempeo del proceso
por variaciones en los sistemas
auxiliares?
Debe estar nivelado el equipo?
Se afecta el desempeo del proceso
por vibracin del equipo?
Afectan las condiciones ambientales el
desempeo del proceso?
5/4/04

Guatemala
57
Elementos de
Validacin

Consideraciones importantes
Caractersticas de diseo del equipo (por
ejemplo, facilidad de limpieza de los
materiales de construccin, etc.)
Condiciones de instalacin (cableado,
servicios auxiliares, funcionalidad, etc..)
Calibracin, mantenimiento preventivo,
programa de limpieza
5/4/04

Guatemala
58
Elementos de
Validacin

Caractersticas de seguridad
Documentacin del suplidor, dibujos y
manuales
Documentacin del software
Lista de repuestos
Condiciones ambientales (tales como
requerimientos para cuartos limpios,
temperatura, humedad)
5/4/04

Guatemala
59
Elementos de
Validacin
Calificacin Operacional (OQ)

En esta fase los parmetros de
proceso deben ser retados para
asegurarse de que resultarn en un
producto que cumpla todos los
requerimientos deifnidos bajo todas
las condiciones de fabricacin
anticipadas, incluyendo el peor de
los casos.
5/4/04

Guatemala
60
Elementos de
Validacin

Durante la produccin de rutina y el
control de proceso, es deseable
medir los parmetros de proceso y/o
caractersticas de productos para
permitir el ajuste del proceso de
fabricacin en varios niveles de
accin y mantener un estado de
control.
5/4/04

Guatemala
61
Elementos de
Validacin

Esos niveles de accin deben ser
evaluados, establecidos y
documentados durante la validacin
del proceso para determinar la
capacidad del proceso y la habilidad
para evitar acercarse a las
"condiciones del peor de los casos.
5/4/04

Guatemala
62
Elementos de
Validacin

Cuando se comienza el proceso,
opera el equipo como se requiere?
Conectan y desconectan los
relevadores (relays) cuando se
alcanzan los valores establecidos?
Abren y cierran las vlvulas a los
valores especificados?
5/4/04

Guatemala
63
Elementos de
Validacin

Estn el agua de enfriamiento u otros
fludos necesarios para el proceso
fluyendo a la velocidad requerida para
el desempeo especificado?
Suenan las alarmas a los valores
establecidos?
Se conocen los parmetros de control?
5/4/04

Guatemala
64
Elementos de
Validacin

Estn los instrumentos que miden
los parmetros calibrados?
Es el desempeo del equipo estable?
Se han determinado itinerario y
actividades de mantenimiento del
equipo para el desempeo adecuado
a largo plazo?
5/4/04

Guatemala
65
Elementos de
Validacin

En resumen: Opera el proceso
dentro de los lmites establecidos?
5/4/04

Guatemala
66
Elementos de
Validacin

Lmites de control de proceso (tiempo,
temperatura, presin, condiciones de
configuracin, etc..)
Parmetros de software
Especificaciones de materia prima
Procedimientos de operacin de proce
Requerimientos de manejo de material
5/4/04

Guatemala
67
Elementos de
Validacin

Control de cambios de proceso
Estabilidad y capacidad a corto plazo del
proceso (estudios de latitud y tablas de
control)
Modos de falla potencial, niveles de
accin y condiciones en el peor de los
casos (modo de falla y anlisis de efectos
(FMEA), anlisis de rbol de fallas (FTA))
5/4/04

Guatemala
68
Elementos de
Validacin

Entrenamiento
El uso de tcnicas estadsticamente
vlidas tales como experimentos de
muestreo para establecer parmetros
claves del proceso y experimentos
diseados estadsticamente para
optimizar el proceso se pueden usar
durante esta fase.
5/4/04

Guatemala
69
Elementos de
Validacin

Prueba en el peor de los casos
Los parmetros de proceso deben ser

estudiados para asegurar que darn
como resultado productos que cumplan
todos los requerimientos definidos bajo
todas las condiciones anticipadas de
fabricacin.
5/4/04

Guatemala
70
Elementos de
Validacin

Cules son las condiciones que
pueden afectar el proceso
negativamente?
Analizar cmo se comporta el proceso
cuando esas condiciones ocurren
Identificar seales cuando esas
condiciones ocurren
5/4/04

Guatemala
71
Elementos de
Validacin

Entender reaccin del proceso
cuando se dan esas condiciones
Incluir informacin acerca de el
peor de los casos en el plan y los
mtodos de control del proceso
No se ejecuta para determinar
reproduciblidad
5/4/04

Guatemala
72
Elementos de
Validacin
Prueba en el peor de los casos (Para

procesos dependiente del equipo)
Diseo de Experimentos
Lmites operacionales
Lmites ambientales
Cambios en lotes de material
Cambio de operadores
Movimiento de equipo de fabricacin
Otros
5/4/04

Guatemala
73
Elementos de
Validacin

(Procesos dependientes del
personal)
Fuentes de tensin
Lmites ambientales (comodidad, factores
ergonmicos)
Fatiga
Tareas repetitivas
Otros
5/4/04

Guatemala
74
Elementos de
Validacin

(Para sistemas auxiliares)
Desempeo bajo condiciones de
estrs
Carga mxima que se puede utilizar
5/4/04

Guatemala
75
Elementos de
Validacin
Calificacin de Desempeo (PQ)

En esta fase el objetivo clave es
demostrar que el proceso producir
de manera consistente un producto
aceptable bajo condiciones normales
de operacin.
5/4/04

Guatemala
76
Elementos de
Validacin

Los estudios del proceso deben simular
las condiciones que se encontrarn
durante la fabricacin real.
Estos estudios deben incluir el rango
de condiciones tal como se define por
los diferentes niveles de accin
permitidos en procedimientos
operativos tal como se establece la
fase OQ.
5/4/04

Guatemala
77
Elementos de
Validacin

Los estudios deben repetirse
suficientes veces para asegurar que
los resultados sean significativos y
consistentes.
Los datos de proceso y de producto
se deben analizar para determinar
cual es el rango normal de variacin
para el proceso.
5/4/04

Guatemala
78
Elementos de
Validacin

Conocer la variacin normal del
proceso es importante para
determinar si est operando en un
estado de control y si es capaz de
producir el resultado especfico de
manera consistente
5/4/04

Guatemala
79
Elementos de
Validacin

Parmetros de producto y proceso y
procedimientos establecidos en OQ
Aceptabilidad del producto
Aseguramiento de la capacidad de
proceso tal como se establece en OQ
Repetibilidad del proceso, estabilidad
del proceso a largo plazo
5/4/04

Guatemala
80
Elementos de
Validacin
Resultados de OQ y PQ
Desarrollo de atributos para
monitoreo y mantenimiento
continuos.
Los datos de proceso y de producto
deben ser analizados para identificar
y eliminar o reducir cualquier
variacin debida a causas
controlables.
5/4/04

Guatemala
81
Elementos de
Validacin
Causas controlables de variacin
Temperatura
Humedad
Variaciones de suministro elctrico
Vibracin
Contaminantes ambientales
Pureza del agua usada en el proceso
5/4/04

Guatemala
82
Elementos de
Validacin
Causas controlables de variacin

Luz
Factores humanos (entrenamiento,
factores econmicos, tensin, etc.)
Variabilidad de los materiales
Desgaste del equipo
5/4/04

Guatemala
83
Elementos de
Validacin
Informe final
Resume y presenta todos los
protocolos y resultados
Deriva conclusiones relacionadas con
el estado de validacin del proceso
Debe ser revisado y aprobado por el
equipo de validacin y la
administracin
5/4/04

Guatemala
84
Elementos de
Validacin
Mantenimiento de un estado de
validacin
Monitoreo y control
Investigar causa de tendencias
negativas
Tomar accin correctiva/preventiva
Considerar revalidacin
5/4/04

Guatemala
85
Elementos de
Validacin
validacin
Cambios en los procesos y/o el
producto se deben evaluar para
detectar efecto y extensin de
revalidacin considerada
Procedimientos
Equipo
Personal
5/4/04

Guatemala
86
Elementos de
Validacin
validacin
Cambios en materia prima
Ingrediente activo
Excipientes
Referirse a guas SUPAC de FDA

para ver ejemplos de clasificacin de
cambios
5/4/04

Guatemala
87
Elementos de
Validacin
validacin
Estado de control continuado
Cambios en la materia prima y/o procesos,
que pasen sin ser detectados, y
considerados en el momento como sin
consecuencias (por ejemplo, un proceso
de esterilizacin).
La revalidacin peridica se debe
considerar para ese tipo de proceso.
5/4/04

Guatemala
88
Elementos de
Validacin
Revalidacin
Evaluacin documentada; debe incluir:
resultados histricos a partir de
indicadores de calidad
cambios en los productos
cambios en el proceso
cambios en el requerimiento externo
(regulaciones o normas)
otros
5/4/04

Guatemala
89
Elementos de
Validacin
Revalidacin
Puede no ser tan extensa como la
validacin inicial
Ejemplos para discusin
Una nueva pieza de equipo
Cambio en suplidor de materia prima
5/4/04

Guatemala
90
Elementos de
Validacin
Ejemplos de razones para revalidar

Cambios en el proceso
Cambios en el diseo de producto que
afectan el proceso
Tendencias negativas en indicadores
de calidad
Transferencia de procesos desde una
instalacin a otra
5/4/04

Guatemala
91
Elementos de
Validacin
Productos
farmacuticos
Validar todos los
pasos de
fabricacin, tales
como limpieza,
pesadas, medidas,
mezclado, llenado,
empaque y
etiquetado
5/4/04
APIs
Validar los pasos
de fabricacin
crticos que
pueden afectar
la calidad y
pureza del API

Guatemala
92
Elementos de
Validacin
Formas Slidas Orales
Elementos de
Validacin
Formas Slidas Orales

21 CFR 211.110(a)(3) Adecuacidad
de la mezcla para asegurar
uniformidad y homogeneidad
Guidance for Industry
Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment,
DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003
5/4/04

Guatemala
94
Elementos de
Validacin
Pauta de FDA para pruebas de

uniformidad y homogeneidad de
mezcla y unidades de formas
slidas orales
Describe los procedimientos para:
Evaluar la adecuacidad de la mezcla
Correlacionar los resultados para la
mezcla y las formas orales
5/4/04

Guatemala
95
Elementos de
Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas

Orales
Establecer los criterios iniciales para

procedimientos de control a utilizarse
en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
5/4/04

Guatemala
96
Elementos de
Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas

Orales
Establecer los criterios iniciales para

procedimientos de control a utilizarse
en la fabricacin de rutina
No establece requisitos legales
5/4/04

Guatemala
97
Elementos de
Validacin
Pauta de FDA Formas Slidas Orales

Muestreo estratificado
Muestrear unidades de producto a

intervalos predeterminados y colectar
muestras representativas de puntos
especficamente determinados durante las
operaciones de compresin o llenado que
tienen el mayor potencial para producir
resultados de anlisis extremadamente
altos o bajos.
5/4/04

Guatemala
98
Elementos de
Validacin

Los resultados de anlisis del muestreo
estratificado se utilizan para:
Monitorear las partes del proceso que es
responsable por la mayor variabilidad en el
proceso
Desarrollar un procedimiento de control
que asegure una mezcla adecuada y
uniformidad de contenido en las unidades
de producto terminado
5/4/04

Guatemala
99
Elementos de
Validacin

Provee recomendaciones sobre cmo:
Conducir muestreo y anlisis de muestras
Establecer los criterios iniciales para el
muestreo estratificado de unidades de
formas slidas orales en-proceso y
evaluacin de resultados
Analizar las muestras estratificadas y
evaluar los datos
5/4/04

Guatemala
100
Elementos de
Validacin

Correlacionar los resultados de la muestra
estratificada con los datos de la mezcla
Evaluar la uniformidad de la mezcla
Correlacionar los datos de la muestra
estratificada con los datos de las unidades
terminadas y evaluar la uniformidad de
contenido
5/4/04

Guatemala
101
Elementos de
Validacin

Probar los lotes de exhibicin y de
validacin para adecuacidad de la mezcla
Probar y evaluar los lotes de fabricacin
rutinaria
Informar del uso de muestreo en la
aplicacin de droga nueva (NDA, ANDA)
5/4/04

Guatemala
102
Tipos de Validacin
Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin conducida antes de la
distribucin de un producto nuevo, o
producto hecho bajo un proceso de
fabricacin revisado, donde las
revisiones pueden afectar las
caractersticas del producto.*
5/4/04
* Pauta de Validacin de
FDA
Guatemala
106
Tipos de Validacin
Prospectiva
Validacin de procesos prospectiva
es requerida, particularmente para
aquellos productos que han sido
introducidos en los ltimos 7 a 8
aos, o para aquellos en los cuales
se han hecho cambios de
fabricacin.*Pauta para Inspeccin de
Formas Slidas Orales, Enero
1994
5/4/04

Guatemala
107
Tipos de Validacin
Prospectiva
La validacin de procesos para APIs
se debe completar antes de la
distribucin comercial del producto
final farmacutico fabricado con ese
API.*
ICH Q7A, Agosto 2001
5/4/04

Guatemala
108
Tipos de Validacin
Prospectiva (ICH Q7A)

En general, tres lotes consecutivos
con resultados aceptables (aplica
tambin a la validacin concurrente)
En algunos casos se pueden
necesitar corridas de proceso
adicionales (por ejemplo, procesos
complejos o extensos)
5/4/04

Guatemala
109
Tipos de Validacin
Retrospectiva
Validacin de un proceso para un
producto ya en distribucin basada
en datos acumulados de produccin,
de prueba y de control.*
Considerada por FDA de valor antes
que se desarrollaran mtodos ms
cientficos para validar los procesos
5/4/04
* Pauta de Validacin de
FDA
Guatemala
110
Tipos de Validacin
Retrospectiva
Es posible su uso para validar, en
cierta medida, productos que han
estado en el mercado por varios a os
sin suficiente validacin prospectiva
Puede tambin ser til para aumentar
la validacin prospectiva de productos
nuevos o procesos con cambios
5/4/04

Guatemala
111
Tipos de Validacin
Retrospectiva
No es meramente el repaso de
resultados de prueba de el producto
final
El proceso de fabricacin debe ser
especfico y el mismo cada vez que
se fabrica un lote
5/4/04

Guatemala
112
Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Especificaciones de materia prima
(incluyendo tamao de partcula cuando
sea necesario)
Especificaciones de producto en-proceso
Caractersticas operacionales del
proceso (tiempo, temperatura, humedad
y parmetros de equipo)
5/4/04

Guatemala
113
Tipos de Validacin
Retrospectiva
Especificidad en:
Instrucciones de fabricacin
Resultados de prueba
Deben ser resultados numricos
En caso de fallos de lotes atribudos

al proceso, se debe concluir que el
proceso no est validado y no es
adecuado.
5/4/04

Guatemala
114
Tipos de Validacin
Retrospectiva (ICH Q7A)
Excepcin para procesos bien

establecidos utilizados sin cambios
significativos a la calidad del API
debido a cambios en:
Materia prima
Equipo
Sistemas
Facilidades
Proceso de fabricacin
5/4/04

Guatemala
115
Tipos de Validacin

Se puede usar cuando:
Los atributos crticos de calidad y los
parmetros crticos de proceso se han
identificado
Se han establecido criterios y controles
de aceptacin de producto en-proceso
adecuados
5/4/04

Guatemala
116
Tipos de Validacin

Se puede usar cuando:
Fallos de proceso/producto son
atribubles mayormente a errores de
operador o fallos espordicos de equipo
no relacionado a la suficiencia del
equipo
Los perfiles de impurezas se han
establecido para el API existente
5/4/04

Guatemala
117
Tipos de Validacin

Los lotes de API deben ser:
Representativos
de todos los lotes

producidos durante el perodo de
revisin, incluyendo aquellos que
fallaron especificaciones
Suficiente en nmero para
demostrar la reproducibilidad del
proceso (10-30 lotes)
5/4/04

Guatemala
118
Tipos de Validacin

Se pueden analizar muestras de
retencin para obtener datos para
validar retrospectivamente el
proceso.
proceso
5/4/04

Guatemala
119
Tipos de Validacin
Concurrente
Distribucin comercial de producto
concurrente con la aprobacin de
cada lote de validacin
Puede ser aceptable para:
Medicamentos hurfanos
Productos con vida til muy breve
Productos de uso limitado (por ejemplo,
algunos radiofarmacuticos)
5/4/04

Guatemala
120
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
La justificacin de la compaa para

distribuir lotes individuales antes de
completar los lotes de validacin
(incluyendo el desarrollo del producto y
del proceso)
5/4/04

Guatemala
121
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El protocolo/plan y datos disponibles

para verificar que existen controles y
pruebas adecuadas antes de aprobar
cada lote para distribucin, y que
proveen para la evaluacin adecuada y
oportuna de la validez del proceso una
vez se hayan completado los lotes de
validacin
5/4/04

Guatemala
122
Tipos de Validacin
Concurrente
FDA evaluar:
El programa de la compaa para

monitorear los lotes distribudos y
provisiones para una respuesta rpida a
informacin que sugiera que el proceso
no est bajo control (fallos de lotes
subsiguientes, problemas de produccin
relacionados al diseo o desempeo de
equipo, querellas, etc.)
5/4/04

Guatemala
123
Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Se utiliza cuando no hay datos
disponibles de corridas de produccin
replicadas
Nmero limitado de lotes de API producidos
Lotes de API producidos con poca frecuencia
Lotes de API producidos usando un proceso
validado que ha sido modificado
5/4/04

Guatemala
124
Tipos de Validacin
Concurrente (ICH Q7A)

Los lotes de API se pueden aprobar y
utilizar en la fabricacin de
productos farmacuticos para
distribucin comercial basndose en
el monitoreo y prueba cabal de los
lotes de API
5/4/04

Guatemala
125
Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste

continuo
Utilizando ciencias farmacuticas
avanzadas, principios de ingeniera y
tecnologas de control de fabricacin
(Tecnologas Analticas de Proceso,
conocidas por sus siglas en ingls
PAT)
5/4/04

Guatemala
126
Tipos de Validacin
Monitoreo, evaluacin y ajuste

continuo
Para procesos desarrollados y
controlados de esta manera podra
no ser necesario fabricar mltiples
lotes de validacin antes de
distribuir comercialmente el
producto
5/4/04

Guatemala
127
Herramientas para
Validacin
Herramientas para
Validacin
Diseo de Experimentos (DOE)
Un experimento diseado involucra

cambiar a propsito una o ms
entradas (inputs) y medir el efecto
resultante en una o ms salidas
(outputs)
Se pueden usar para obtener un
entendimiento de los parmetros
crticos de control
5/4/04

Guatemala
129
Herramientas para
Validacin
Pruebas de Hiptesis
Se pueden utilizar para determinar si hay

diferencias significativas en los atributos
crticos de calidad (por ejemplo,
potencia) entre mltiples lotes de
producto (por ejemplo, los lotes de
validacin) por medio de comparar
estadsticamente los promedios y las
desviaciones estndar del (los)
atributo(s) bajo evaluacin
5/4/04

Guatemala
130
Herramientas para
Validacin
Estudio de Capacidad
Mide la habilidad del proceso para

cumplir consistentemente con las
especificaciones
Es apropiado para caractersticas
medibles en donde los fallos se
deben a las variaciones y a
condiciones fuera de objetivo
5/4/04

Guatemala
131
Herramientas para
Validacin
Refirase al documento Orientacin

de Validacin de Proceso de la
GHTF para ejemplos adicionales
Los mtodos discutidos son
comnmente usados por la industria de
dispositivos mdicos, pero pueden ser
utilizados a mayor o menor grado por
la industria farmacutica.
5/4/04

Guatemala
132
Resumen
Resumen
Actividades de Validacin
Formar un equipo multi-funcional
para validacin
Planear el enfoque y definir los
requerimientos
Identificar y describir los procesos
Especificar los parmetros de
proceso y el resultado deseado
Crear un plan maestro de validacin
5/4/04

Guatemala
134
Resumen
Seleccionar los mtodos y
herramientas para validacin
Crear protocolos de validacin
Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y
documentar los resultados
Determinar controles de procesos
continuos
5/4/04

Guatemala
135
Resumen
Preparar el informe final y asegurar
la aprobacin de la administracin
Controlar el proceso de manera
continua
5/4/04

Guatemala
136
Resumen
Mantener un estado de validacin

Monitorear y controlar el proceso de
manera continua
Revalidar segn sea apropiado
5/4/04

Guatemala
137
Acrnimos
Acrnimos
FDA siglas en ingls para la

Administracin de Alimentos y
Drogas (Food and Drug
Administration)
CFR siglas en ingls para el
Cdigo Federal de Regulaciones
(Code of Federal Regulations)
5/4/04

Guatemala
139
Acrnimos
API siglas en ingls para

ingredientes farmacuticos
activos (Active Pharmaceutical
Ingredients)
GHTF siglas en ingls para el
Grupo de Trabajo para la
Harmonizacin Global (Global
Harmonization Task Force)
5/4/04

Guatemala
140
Acrnimos
DQ siglas en ingls para Calificacin

de Diseo (Design Qualification)
IQ - siglas en ingls para Calificacin
de Instalacin (Installation
Qualification)
OQ - siglas en ingls para Calificacin
Operacional (Operational
Qualification)
5/4/04

Guatemala
141
Acrnimos
PQ - siglas en ingls para

Calificacin de Desempeo
(Performance Qualification)
FMEA - siglas en ingls para Modo
de Falla y Anlisis de Efectos
(Failure Mode and Effects Analysis)
FTA - siglas en ingls para Anlisis
de Arbol de Fallas (Fault Tree
Analysis)
5/4/04

Guatemala
142
Acrnimos
PAT - siglas en ingls para

Tecnologas Analticas de Proceso
(Process Analytical Technologies)
FD&C Act Acta de Alimentos,
Drogas y Cosmticos del FDA
(Food, Drug and Cosmetic Act)
5/4/04

Guatemala
143
Acrnimos
ICH siglas en ingls para la

Conferencia Internacional de
Harmonizacin (International
Conference of Harmonization)
SUPAC Scale-Up and PostApproval Changes
5/4/04

Guatemala
144
Acrnimos
NDA siglas en ingls para

Aplicacin de Droga Nueva (New
Drug Application)
ANDA - siglas en ingls para
Aplicacin Abreviada de Droga
Nueva (Abbreviated New Drug
Application)
5/4/04

Guatemala
145
Acrnimos
DOE siglas en ingls para

Diseo de Experimentos (Design
of Experiments)
5/4/04

Guatemala
146
Referencias
Referencias
GUIDELINE ON GENERAL
PRINCIPLES OF PROCESS
VALIDATION, FDA, MAY 1987
http
://www.fda.gov/cder/guidance/pv.htm
Orientacin de Validacin de
Proceso, GHTF, Junio 29, 1999
http://www.ghtf.org
5/4/04

Guatemala
148
Referencias
Sec. 490.100 Process Validation

Requirements for Drug Products
and Active Pharmaceutical
Ingredients Subject to Pre-Market
Approval (CPG 7132c.08), FDA,
Revised 3/12/04
http://www.fda.gov/ora/compliance_r
ef/cpg/cpgdrg/cpg490-100.html
5/4/04

Guatemala
149
Referencias
Guidance for Industry

Powder Blends and Finished Dosage
Units - Stratified In-Process Dosage
Unit Sampling and Assessment,
DRAFT GUIDANCE, October 2003
http://www.fda.gov/cder/guidance/58
31dft.htm
5/4/04

Guatemala
150
Referencias
GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL

SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST
APPROVAL ISSUES FOR
DEVELOPMENT AND VALIDATION,
January 1994
http://www.fda.gov/ora/inspect_ref/i
gs/solid.html
5/4/04

Guatemala
151
Referencias
GUA PARA LAS INSPECCIONES DE

FABRICANTES DE FRMACOS EN
FORMAS DE DOSIFICACIN
CGMPR, FDA, Octubre 1993
http://www.fda.gov/cder/audiences/
iact/dosage.htm
5/4/04

Guatemala
152
Referencias
Guidance for Industry Q7A Good

Manufacturing Practice Guidance
for Active Pharmaceutical
Ingredients, ICH, August 2001
http://www.fda.gov/cder/guidance/4286
fnl.pdf
5/4/04

Guatemala
153
Referencias
Pautas del Centro de Drogas, FDA

(en ingls)
http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
Pautas de FDA en Espaol

http://www.fda.gov/cder/audiences
/iact/iachome.htm#Spanish
5/4/04

Guatemala
154
Referencias
Pgina de Internet de PAT de FDA

http://www.fda.gov.cder/OPS/PAT.htm
5/4/04

Guatemala
155

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