MBITO FARMACUTICO

Apoptosis: muerte celular programada

En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre la

generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las clulas que lo
componen, con el fin de mantener un tamao constante.
La alteracin de este equilibrio conduce a situaciones patolgicas como el
cncer, cuando la proliferacin se encuentra aumentada, o las enfermedades
degenerativas, cuando los procesos de muerte celular estn incrementados.

esde el embrin hasta el

orga- nismo adulto
fisiolgicamente
sano, millones de clulas mueren sin
dejar cicatrices ni activar clulas
inflamatorias. Este fenmeno no
tiene lugar de una forma
aleatoria, sino que se trata de un
proceso acti- vo, bien definido
genticamente, en el que las clulas
estn destinadas a morir en un
tiempo fijado. As, los episodios
que rodean a la muerte celular
programada entran a formar parte
de los procesos fisiolgicos que
resultan
necesarios
para
el
funciona- miento normal de un
organismo.
Durante la historia, la muerte
celular fisiolgica ha sido conocida
por varios nombres. Virchow,
en
1858, fue el primer investigador en
describir los procesos de muerte
celular y, basndose slo en
parme- tros macroscpicos, los
defini
como
degeneracin,

mortificacin y necro- sis. En nes microscpicas se introducen los

1879, utilizando observaciotrminos Karyorhesis y Karyolysis, que
hacen referencia a la desintegracin
y desaparicin del ncleo. Diez aos
ms tarde, Arnheim, propone los
trminos piknosis y marginacin de
la cromatina. Flemming, estudiando
los folculos de los ovarios de los
mamferos, observ y describi la
desaparicin de clulas, denominando a este proceso chromatolisis, trmino que fue reutilizado por Grper,
en 1914, como antnimo de los procesos de mitosis. Pero no fue hasta
1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
implantan el trmino apoptosis,
ampliamente utilizado en nuestros
das, que evoca a la cada de las hojas
desde los rboles en otoo o la de los
ptalos de las flores. En la ltima
dcada, hemos sido testigos de un
crecimiento exponencial de los trabajos de investigacin realizados
sobre los procesos que rodean a la

muerte celular y parece que se ha

llegado al consenso de englobarlos
en dos grandes grupos: necrosis y
apoptosis.
El trmino necrosis rene los
procesos violentos y catastrficos,
donde la degeneracin celular es
pasiva sin un requerimiento de
energa en forma de ATP.

Aparece frecuentemente como

consecuencia de un dao
traumtico o por la exposicin
a toxinas. En ella tiene lugar la
prdida aguda de la regula- cin y
de la funcin celular que conlleva un
proceso osmtico
desmesu- rado y finaliza con la
lisis de la membrana celular,

liberando
el
contenido
intracelular.
Este
fenmeno
conduce a las clulas vecinas tambin hacia la muerte, atrayendo, al
mismo tiempo, a las clulas
inflama- torias, lo que hace que en
las reas donde se observan clulas
necrticas sea frecuente encontrar
nuevas clu-

BIOQUMICA

las que desarrollan este tipo de

muerte celular, adems
de
originar
una
reaccin
de
inflamacin y una cicatriz fibrosa
que deforma el tejido y el rgano
afectado.
El segundo tipo de muerte
celular es conocido como apoptosis
o muer- te celular programada. En
este pro- ceso las clulas se
autodestruyen sin desencadenar
reacciones de inflama- cin ni dejar
cicatrices en los tejidos. La apoptosis
es por tanto considera- da como
una muerte natural fisiol-

Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis

gica, resultando en un mecanismo

de eliminacin de clulas no deseadas, daadas o desconocidas y que
desempea un papel protector frente
a posibles enfermedades.
Las rutas apoptticas, por tanto,
intervienen en algunos procesos
fisiolgicos, a saber:

en el nodo AV o en el haz de His queos o reentradas y en el miocardio

pueden originar blocontrctil conducir a miocardiopatas
dilatadas o displasia arritmognica.
En los vasos con lesiones arteriosclerticas, un aumento de los procesos
apoptticos, puede ocasionar inestabilidad de las placas y contribuir, asimismo, en la respuesta a la lesin postangioplastia y originar una displasia
fibromuscular focal y degeneracin de
la capa media de las arterias coronarias.
En pacientes con enfermedades neurodegenerativas se ha observado una disminucin en el nmero de clulas en
determinadas poblaciones neuronales,
por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer (EA) aparece una deplecin en
neuronas colinrgicas del hipocampo,
amgdala y corteza. En la enfermedad
de Parkinson (EP) son las neuronas
dopaminrgicas de la sustancia nigra y
ganglios basales las afectadas, mientras que en enfermedades como la de
Huntington son las neuronas de los
ganglios basales y del tlamo y, por
ltimo, en la esclerosis lateral amiotrfica (ELA) se han descrito disminuciones en la poblacin de motoneuronas. Esta prdida neuronal se
refleja en la aparicin de disfunciones
como alteraciones en los procesos de
memoria y lenguaje en la EA, modificacin en el control y la coordinacin
del movimiento en la EP, disminucin
en las capacidades intelectuales y aparicin de movimientos irregulares e
involuntarios de las extremidades o de
los msculos de la cara en la
enferme- dad de Huntington y la
progresiva paralizacin de los
msculos que intervienen en la
movilidad, el habla, la deglucin y
la respiracin en la ELA.

Las etapas de desarrollo donde se producen clulas en exceso. En el

refinamien- to de la inervacin al
retirar aquellas neuronas menos
capacitadas, a modo de seleccin
celular darwiniana en el sistema
nervioso, en la apertura de los
orificios en el tubo digestivo, en la
formacin de rganos como los
rio- nes o en la remodelacin de los
huesos y cartlagos y durante la
morfognesis de los dedos en la
eliminacin de las reas interdigitales.
Como
dato
curioso,
mencionaremos que los procesos de
apoptosis son los responsables de
que los humanos tengamos cinco
dedos en cada extremidad y que
su ausencia, por ejemplo, en las aves
pal- mpedas les hace conservar su
caracte- rstica pata palmeada.
La seleccin de linfocitos. Al
mediar en la eliminacin de aquellos que reconocen antgenos propios y en la eliminacin de clulas
infectadas o tumorales por histlisis y tambin, en los mecanismos
de defensa frente a tumores en que
intervienen clulas que incluyen
los linfocitos T citolticos, las
natural killer y los macrfagos.
No obstante, dependiendo de la
etiologa,
los
procesos
apoptticos
pueden
resultar
perjudiciales, siendo responsables
de diversas afecciones (ver tabla) y
su desregulacin conduce a
situaciones patolgicas. As, aumentos
en
reas del
sistema
cardiovascular como el nodo sinusal,
pueden causar arritmias paroxsticas

Necrosis

Apoptosis

Condiciones

Patolgica

Tamao celular
Membrana citoplasmtica
Mitocondria
Degradacin del ADN
Requerimiento energtico
Reaccin inflamatoria

Edema
Lisis, rotura
Hinchazn, rotura
Aleatoria
No
S

Fisiolgica
Alteraciones patolgicas
Retraccin
Expresin de glucoprotenas
Funcional
Ordenada
S
No

Caractersticas morfolgicas
Los procesos apoptticos se caracterizan por cambios morfolgicos como:

 Aumento brusco de la densidad intracelular. El retculo endoplasmtico se dilata, formando

vesculas y fusionndose con la
membrana
plasmtica,
eliminando as su contenido al
medio extrace- lular. Esta rpida,
pero selectiva, salida de fluidos
de iones intrace- lulares se
encuentra
mediada
por
transportadores
inicos
(cotrans- portador cloro-potasiosodio, que inhibe la prdida de
agua y sodio de las clulas
afectadas).
Incremento moderado, pero
sostenido, de la concentracin de
calcio libre citoplasmtica ([Ca+2] ),
diferencia clara frente a los proceVOL 22 NM 6 JUNIO 2003

BIOQUMICA
sos de necrosis, donde su
aumento es drstico.
Cambios en la composicin de
la
membrana
celular.
Translocacin de grupos glicanos a
la superficie celular que van a
actuar como seal de reconocimiento, permitiendo la unin
de fagocitos y, de esta manera,
evitando la liberacin
del
contenido celular y la posible
reaccin de inflamacin.
Alteracin en la conformacin
de
elementos
del
citoesqueleto.
Como
consecuencia
aparece una
deformacin, resultado de la
acti- vidad de las proteasas,
modificn- dose el transporte

intracelular
retrgrado de
factores de creci- miento y de
protenas.
Aumento y activacin de la
sntesis
de
determinadas
protenas necesarias en las rutas
metablicas de los procesos de
muerte celular.
Condensacin y fragmentacin
de la cromatina, por accin de
endo- nucleasas endgenas, en
fragmentos
denominados
oligonucleosomas.
Tcnicas de determinacin
Las tcnicas utilizadas para la
i
deteccin de la participacin de los
OFFARM

101

procesos de apoptosis estn basadas,

Ligando

descritos en el apartado anterior.

Entre ellas, las ms utilizadas son:

Receptor

El uso de fluorocromos capaces

permiten visualizar, gracias a la
ayuda del microscopio, la morfolotes, como el etidio, propidio y
cia en citometra de flujo y
aplica- ciones como la
hipoploida hacen

Segundos mensajeros
Genes endonucleasas

Mitocondria

Ncleo

Complejos enzimticos

La microscopia electrnica que

Marcadores

de la cromatina sin necesidad de

tincin especfica.
La electroforesis en geles de
o de cultivos celulares que, teidos
con colorantes como el yoduro de
etidio, permiten el anlisis de la
integridad del genoma.
La tincin TUNEL, basada en
la capacidad que presentan los
extremos del ADN hidrolizados
por la endonucleasa a unirse a una
cadena de dioxigenina dUTP. El
uso de tcnicas immunolgicas
permite su identificacin posterior.
El marcaje de fostatidilserina
en el lado extracelular de la membrana citoplasmtica con la protena annexina V.
Durante los procesos de muerte
celular se pueden distinguir tres
etapas: activacin, propagacin y
ejecucin.
Fase de activacin
Los procesos apoptticos pueden
ser activados bien por una induccin negativa (como la prdida de
una actividad supresora, la falta de
factores de crecimiento o la disminucin de los contactos con las
clulas que la rodean) o por una
induccin positiva como es el
resultado de la unin de un ligando a un receptor o la recepcin de
seales conflictivas. Por otro lado,
los mamferos presentan mecanismos que permiten al organismo
dirigir a clulas individuales a la
autodestruccin, apoptosis instructiva, especialmente importante en el sistema inmunolgico.
102

OFFARM

Fagocitosis

Fig 1. Rutas celulares activadas durante los procesos apoptticos.

Receptores
Localizados preferentemente en la
membrana citoplasmtica, los receptores establecen conexiones con el
espacio extracelular y reciben continuamente seales desde el exterior y
de las clulas vecinas. Los
receptores que participan en los
procesos de muerte celular se
pueden clasificar en dos grupos:
aquellos cuya activa- cin siempre
conduce a la muerte de la clula,
conocidos como recepto- res de
muerte receptor Fas y
receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) y aquellos que
desem- pean una funcin
fisiolgica, pero su sobreactivacin
puede conducir tambin a la
muerte (receptores de glutamato,
de trombina y canales inicos
dependientes de voltaje).
Los receptores de muerte se
caracteri- zan por presentar un
dominio extrace- lular, rico en
cistena y un segundo dominio de
localizacin citoplasmtica conocido
como el dominio de la muerte
que es el responsable de la
activacin
de
la
maquinaria
apopttica. Una vez activados, los
receptores trans- fieren la informacin
al interior celular mediante un
sistema complejo de inte- racciones
protena-protena que activan diversas
cascadas intracelulares.

La protena transmembrana Fas,

en su porcin intracelular, enlaza
con FADD (factor associated death
domain), activando las caspasas 8 y
10. Este receptor y su ligando

VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

desempean un papel importante

en modelos apoptticos como son
la supresin perifrica de las clulas T maduras al final de una respuesta inmune, la muerte de clulas diana (clulas infectadas por
virus), la destruccin de clulas
cancerosas mediada por clulas T
citotxicas y por natural killer, as
como la eliminacin de las
clulas inmunes reactivas a
tumores
que
expresan
constitutivamente el ligando de
Fas.

102

OFFARM

El receptor para el TNF

conecta con complejos como el
TRADD (TNFR-associated death
domain) que acta como una
plataforma de adap- tacin para
reclutar
molculas
de
sealizacin, como la protena
de interaccin con el receptor, y
activa factores de transcripcin
(NFk B y el JNK/AP-1). A
diferencia de Fas, el receptor de
TNF raramente activa pro- cesos de
apoptosis, a menos que la sn- tesis
de protenas se encuentre bloqueada, sugiriendo la existencia de

factores celulares que suprimen los

estmulos apoptticos generados por
el TNF.
El factor de crecimiento
nervioso
(NGF)
es
una
neurotrofina que desempea un
papel crucial en el desarrollo de
determinadas
reas del sistema
nervioso. Sus acciones estn
mediadas por receptores unidos a
cinasas de tirosina (TrKA) y por
el receptor p75. Este ltimo posee
un dominio de muerte que activa
rutas

VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

Tabla 2. Inductores de la apoptosis

Fisiolgicos

Asociados al dao celular

Terapia

Toxinas

TNF
Ligando de Fas
TGF-beta
Neurotransmisores (glutamato, dopamina)
Ausencia de factores de crecimiento
Prdida de fijacin de la matriz
Ca2+
Glucocorticoides

Golpe trmico
Infeccin viral
Toxinas bacterianas
Oncogenes: myc, rel, E1A
Factores de transcripcin: p53
Linfocitos T citotxicos
Agentes oxidantes
Radicales libres
Retirada de nutrientesantimetablicos

Quimioteraputica
(cisplatino, doxorubicina,
pleomycina, cyticina
arabinosida, metotrexato,
vincristina)
Radiacin
Radiacin UV

Etanol
Betaamiloide
Veratridina
6-OHDA
3-NP
Metanfetamina

paralelas, como la cascada de cinasas

conocidas genricamente como
cinasas de protenas activadas por
estrs, o el factor de transcripcin
NF-kB, conjuntamente con la cascada de caspasas y en algunos
mode- los es mediada por la
ceramida.
Por ltimo, los receptores del
aminocido
neurotransmisor
glutamato participan en ms del
80% de las sinapsis excitadoras
del SNC y se han relacionado con
los procesos que rodean a la
memoria y a la transmi- sin
nerviosa. Sin embargo, su
sobreestimulacin
puede
desencade- nar la muerte neuronal
excitoto- xicidad descrita en
los
procesos
como
isquemia/reperfusin,
infarto,
esclerosis lateral amiotrfica o enfermedad de Parkinson.
Rutas de sealizacin
Entre los segundos mensajeros que
participan en los procesos de
muerte celular ms estudiados se
encuentran el calcio y las especies
reactivas del oxgeno, aunque
recientemente estn adquiriendo
gran importancia otros como la
ceramida y algunas protenas tales
como factores de transcripcin
(p53) y oncogenes (c-myc, familia
de bcl). La activacin de estos
segundos mensajeros suele conducir a la disfuncin de las
organelas citoplasmticas, como la
mitocon- dria y el retculo
endoplsmico, o la regulacin de
la actividad de complejos
enzimticos como cina- sas y
fosfatasas que a su vez regu- lan
la funcin de otras protenas.
Durante el procesamiento normal
de seales (la contraccin de la
fibra muscular, la secrecin de
neuro- transmisores) tienen lugar
aumentos transitorios de
la [Ca2+] .
i
Sin embar- go, incrementos
aberrantes pueden producir dao
104

OFFARM

celular y en algunos casos su el calcio puede activar enzimas

muerte. En estos procesos,
como proteasas y lipasas, induciendo la produccin de radicales libres,
adems de regular y potenciar la
expresin gnica al modular la actividad de factores de trasncripcin.
El papel de las EROS fue revisado con detalle en el trabajo de
Paredes y Roca en esta Revista. En
condiciones fisiolgicas, las clulas
presentan un equilibrio entre la
generacin de radicales libres y los
sistemas antioxidantes de defensa.
En algunos procesos de muerte
celular se ha descrito la ruptura de
este equilibrio, observndose un
aumento en la oxidacin de protenas con la formacin de grupos carbonilo y peroxidacin lipdica,
habindose demostrado la existencia
de una localizacin compartimentada de derivados carbonlicos libres a
partir de lpidos, protenas, hidratos
de carbono y cidos nucleicos (2,4dinitrofenilhidracina).
La ceramida empieza a ser considerada como un segundo mensajero que participa en los procesos de
muerte celular. Es un glucolpido
sintetizado en el retculo plasmtico y en las mitocondrias, cuya
mayor concentracin se localiza
junto a la porcin interna de la
membrana plasmtica. Su traslocacin a la mitocondria provoca
cambios inicos entre la matriz
mitocondrial y el citoplasma, produciendo un descenso del potencial transmembrana mitocondrial
y la formacin del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial,
conduciendo a la apoptosis. Los
valores de ceramida pueden ser
aumentados tanto por factores
externos (radiacin UV, agentes
oxidantes), como a travs de receptores de membrana (FasR y TNFR)
o directamente por glucocorticoides. Alteraciones no corregidas del

VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

ADN, en especial mutaciones cancergenas, activan el p53 que provoca apoptosis a travs de un mecanismo mediado por ceramida.
Durante algunos procesos de
muerte celular es necesaria la sntesis de novo de protenas. Entre las
familias de genes que median la
destruccin controlada de la clula,
destacan los conocidos como genes
de respuesta inmediata, al que
perte- necen protenas como c-jun
y c-fos. Otros genes que
participan activa- mente en los
procesos apoptticos son p53, cmyc y la familia de Bcl2. El gran nmero y diversidad de
genes envueltos en la muerte

104

OFFARM

celu- lar muestra la complejidad

de los procesos de apoptosis en el
mbito gentico (tablas 1 y 2).
La protena p53 es un factor
de transcripcin que es activado
en res- puesta al dao en el
ADN. Aumen- tos en los valores
p53 conducen a la induccin en
la transcripcin de otros genes
como p21/WAF1/Cip
1, un
inhibidor de protenas cinasas
reguladas
por
ciclinas,
inhibiendo la entrada en fase S
del ciclo celu- lar. El resultado
neto de estas inte- racciones es
una parada en fase G1, la cual
provee de una barrera cin- tica
en la replicacin de un geno- ma

potencialmente daado. Si la
clula no puede reparar el dao
gentico, p53 induce la muerte
celular por un mecanismo que
todava no se conoce. Se ha postulado que este proceso puede estar
mediado por aumentos en la sntesis de Bax, una protena de la
familia de Bcl-2 con propiedades
proapoptticas. De esta manera, p53
se convierte en el guardin del
geno- ma y, por extensin, del
organismo, vigilando la correcta
reparacin de las alteraciones
genticas originadas por diversos
factores
externos.
Un
mal
funcionamiento del gen p53

VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

puede promover el desarrollo de

tumores al permitir la proliferacin
de clulas que no han completado
la reparacin del ADN.
Bcl-2 da nombre a una familia
de oncogenes en los que se
encuen- tran miembros que
favorecen
la
supervivencia
celular (Bcl-X y Bcl-2)
mientras que otros (Bid, Bad,
Bax) ayudan al suicidio celu- lar.
Estas protenas antagonistas
forman dmeros unos con otros,
siendo su abundancia relativa la
que determina el umbral de
desen- cadenamiento de la muerte
celular.
La expresin de Bcl-xL es indispensable, por ejemplo, para la
supervi- vencia de los linfocitos
embriona- rios, mientras que los
linfocitos de los ratones que
carecen de Bcl-2 perviven con
normalidad hasta el nacimiento
aunque desaparecen, todos ellos,
pocos
das
despus.
La
sobreexpresin de bcl-2 y de bcl-xl
confiere a las clulas proteccin
frente a agentes txicos.
Por ltimo, el protooncogn cmyc desempea un papel decisivo
tanto en procesos de proliferacin
celular como de apoptosis. As,
se ha descrito que mientras su
abla- cin conduce a la parada de
la pro- liferacin celular, su
sobreexpre- sin es un estmulo
apopttico.
Fase de decisin
Una vez que la clula recibe una
seal de muerte, debe decidir si
debe sobrevivir o desencadenar los
procesos de muerte. En esta fase
de decisin se ha situado a la
mito- condria como organelo
fundamen- tal. La funcin de
sta fue objeto de estudio por
nuestro grupo de investigacin en
una revisin pre- via en esta
Revista.
Uno
de
los
acontecimientos principales que
tienen lugar en la mitocondria es
la alteracin de la permeabilidad
de sus membranas debido a la formacin de un complejo multiproteico (poro de permeabilidad transitoria
mitocondrial)
que
conduce a la liberacin del
contenido intra- mitocondrial
como el citocromo C, el factor
inductor
de
apoptosis
y
miembros de la familia de
caspa- sas. Otros episodios son

electroqumico de membrana y especficas de tetrapptidos que concambios del ciclo metablico de tienen un residuo aspartato. Entre
xido/reduccin.
sus sustratos se encuentran:
elemen- tos del citoesqueleto
(actina, fodrina, protena Tau y
catenina), enzimas encargadas de
Fase de ejecucin
reparar (PARP) o degradar
Una vez que la clula ha tomado (ADNasa) el ADN celular, factores
la decisin de morir, en su interior de transcripcin (retinoblas- toma,
se produce una serie de procesos HDM2), protenas regulado- ras
bio- qumicos que conducen a la (protena cinasa C, fosfatasas 2A,
degrada- cin de protenas y de la cinasas de adhesin focal), as como
miembros de la familia del
cromatina.
La protelisis, a diferencia de la oncogn Bcl-2 (Bid).
Las calpanas son cistena proteamayora de las modificaciones postranslacionales, es irreversible y sas que requieren Ca2+ para su trasquizs por ello es altamente especfica. Regula fenmenos biolgicos crticos en los que se ve
involu- crado un grupo reducido
de sustra- to. La mayora de las
proteasas son sintetizadas como
precursores
de
muy
baja
actividad cataltica que son
activados por procesamiento
proteoltico mediado por la unin
a un cofactor o por la retirada de
un inhibidor.
Entre las proteasas implicadas en
los procesos de muerte celular se
encuentran
las caspasas, las
calpanas, la granzima B y el
complejo
multiproteico
denominado proteosoma.
Las caspasas son una familia de
cistena-proteasas que han sido
reconocidas como los homlogos
en mamferos del producto del gen
proapopttico ced-3 del nematodo
C. elegans. stas se engloban en
tres grupos: caspasas implicadas
en la produccin de citocinas
(caspasas
1, 4, 5 y 13), caspasas de sealizacin o de activacin de otras
caspasas (caspasas 2, 8, 9 y 10) y
caspasas efec- toras de muerte o
ejecutoras (caspa- sas 3, 6 y 7) las
cuales
hidrolizan
sustratos
selectivos.
La activacin de las caspasas
puede tener lugar en respuesta a
estmulos tanto extracelulares como
intracelu- lares. stas hidrolizan
secuencias
Tabla 3. Inhibidores de la apoptosis

locacin hasta la membrana citoplasmtica, rpida autlisis y activacin. Entre sus sustratos se
encuentran tambin factores de
transcripcin, oncogenes, protenas de membrana y del citoesqueleto. stas estn sobreactivadas
durante procesos excitotxicos e
isqumicos y en patologas como
la enfermedad de Alzheimer.
Dianas
farmacolgicas
Estas diferencias entre apoptosis y
necrosis son crticas en la observacin del desarrollo de los tratamientos clnicos. La naturaleza
con- trolada de la va apopttica
permite
la
intervencin
o
interrupcin en la progresin de
las patologas dege- nerativas. Sin
embargo, en los casos de necrosis,
el dao celular es irre- versible e
imparable.
El conocimiento del mecanismo
de sealizacin intracelular, desde la
activacin de receptores hasta la fase
ejecutora,
est
permitiendo
establecer
nuevas
dianas
farmacolgicas
en
diversas
enfermedades como el cn- cer,
enfermedades neurodegenerati- vas
y el sida. El estudio de estas vas
de sealizacin hace posible la
inter- vencin y, en algunos casos,
la inte-

alteracio- nes en la cadena transportadora de electrones, prdida del

potencial

Inhibidores fisiolgicos Genes virales

Agentes farmacolgicos
Factores de crecimiento Adenovirus
E1B
Inhibidores de las calpanas
Matriz extracelular
Baculovirus
(p35, IAP) Inhibidores de las caspasas
VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

CD-40-L
Aminocidos neutros
Cinc
Estrgenos
Andrgenos
Antioxidantes

Virus Vaccinia
Virus Epstein-Barr,
BHRF1, LMP1
Virus herpes
Virus de la fiebre
porcina africana

Promotores tumorales: PMA

Inhibidores de cinasas

OFFARM

105

BIOQUMICA

Tabla 4. Patologas asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis

Exceso

Defecto

Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA)

Sida
Enfermedades autoinmunitarias
Isquemia miocrdica
Enfermedades inflamatorias
Ictericia obstructiva

Neoplasias malignas
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades inflamatorias
Infecciones virales

rrupcin de la progresin de los

procesos de muerte celular.
Son varias las lneas abiertas
den- tro de este campo de
investigacin debido a que la
mayora de las clu- las estn
programadas genticamen- te para
el suicidio, hecho que se
encuentra reforzado por los
resulta- dos obtenidos con la
utilizacin de frmacos inhibidores
de la sntesis de protenas que
previene a las clu- las frente a
determinados estmulos. Otras se
centran en el diseo y estu- dio de
frmacos que bloquean los
incrementos descontrolados de la
[Ca2+] en el interior de la clula
con el fin de ampliar el abanico de
fr- macos utilizados en patologas
car- dacas y neurodegenerativas.
Desta- can tambin los avances
realizados
en
frmacos
antioxidantes
o
en
moduladores
de
la
trascripcin
habindose
obtenido
resultados
esperanzadores en modelos experimentales. No podemos dejar de
lado el gran avance realizado en el
campo de las enzimas degradadoras,
destacando algunos tetrapptidos
sintticos inhibidores de caspasas.
Por ltimo, recordaremos que el
estudio de los procesos de muerte
celular nos permite tambin poder
activarla en poblaciones de clulas
no deseadas, como es el caso del
cncer. La activacin de los
recep- tores de muerte para
inducir apop- tosis en clulas
cancerosas resulta atractiva, ms
an cuando, a dife- rencia de la
mayora
de
los
agentes
quimioteraputicos o la radioterapia, los receptores de muerte inician la apoptosis de forma independiente a la protena p53, que
se encuentra mutada en ms de
la mitad de los cnceres. La
utilidad clnica tanto de TNF
como del ligando de Fas ha sido
pobre debi- do a sus efectos
txicos
colaterales.
La
administracin sistmica de

TNF puede ocasionar

inflamatoria que
106

OFFARM

un

sndrome

or
gones
la
os
2L
blifeel
en
do.
tin
y
a
co
n

ng
osurr
as4.
ets
ene
as
as.
ezgesis:
ith
ue
diluat
onos
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Ap

o o TRAIL, un ligando para los

su tipos de receptores de TNF
imp cados en apoptosis,
presenta di rencias con el propio
TNF y con ligando de Fas que
le conviert quizs en un agente
ms adecua La diferente afinidad
por los sub pos de receptores y
la expresi diferencial de
receptores seuelo de muerte
puede convertir Apo2L en
un inductor apoptti en clulas
tumorales, pero no e clulas
normales.
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