PSICOFARMACOLOGA

CAPITULO 2

FARMACOLOGIA DE LAS BENZODIAZEPINAS Y DE LA TRANSMISIN GABAERGICA

Dra. Mabel Valsecia - Dr. Luis Malgor

las distintas benzodiacepinas con predominio

de algunas propiedades: ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes o antagonistas del
receptor.

Las benzodiazepinas (BZ) (benzo 1,4, diazepinas), son psicofrmacos sintticos ansiolticos cuyo uso clnico farmacolgico comenz
en la dcada de 1960 con el primer agente,
clordiacepxido. Desde entonces se sintetizaron ms de 2000 diferentes BZ aunque solo
algunas de ellas alcanzaron uso clnico. Poseen en comn las siguientes propiedades
farmacolgicas: Son ansiolticas, sedativashipnticas, miorrelajantes, anticonvulsivantes,
son tiles en la medicacin preanestsica y
con dosis mayores como inductores de la
anestesia general y para el mantenimiento de
la misma (en realidad producen amnesia de la
memoria reciente o antergrada). Estos agentes pueden tambin producir efecto orexgeno,
disartria y ataxia con dosis altas. Su uso crnico e indiscriminado puede producir dependencia psquica y fsica y ante la supresin
brusca pueden desencadenar un sndrome de
abstinencia con efectos contrarios a los que
producan o efecto rebote.
Posiblemente por sus propiedades ansiolticas, las Bz son en la actualidad las drogas
ms ampliamente prescriptas en el mundo y
su utilizacin indiscriminada e irracional ha
producido millones de usuarios crnicos.

MECANISMO DE ACCIN
Las BZ son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: cido gamma amino butrico) es
decir que potencian o amplifican la neurotransmisin gabargica inhibitoria. La administracin de bicucullina o pitrazepina que son
antagonistas o bloqueadores del receptor GABA-A, anulan las acciones de las BZ. Lo mismo ocurre experimentalmente cuando se administran inhibidores de la sntesis del GABA
como la tiosemicarbazida. Es decir que las BZ
necesitan una transmisin gabargica intacta
para producir sus acciones farmacolgicas.

QUMICA
Qumicamente estn constituidas por un sistema anular heterocclico formado por la unin
de un anillo bencnico (A) y un anillo (B) que
contiene dos tomos de nitrgeno, este es el
anillo diacepnico, las benzodiacepinas importantes contienen un sustituyente 5 arilo en el
anillo C, (5-aril-1,4 benzodiazepinas). Las diferentes sustituciones en los radicales originan

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio ms

importante del SNC de los mamferos y se
estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis
del cerebro son gabargicas. La sntesis y
liberacin del GABA no se encuentra bajo la
influencia o el control de las BZ ya que estos
procesos son controlados por mecanismos de
autorregulacin neuronal. Como las acciones
de las BZ se deben a la accin reforzadora o
amplificadora de la neurotransmisin gabargica es importante el conocimiento de la misma.

y se transforma en cido succnico. El cido

succnico en la mitocondria reingresa al ciclo
de Krebs, pudiendo por esta va contribuir a la
sntesis de nuevo neurotransmisor.
Algunas drogas interfieren con el GABA, facilitando o amplificando sus acciones. Las BZ
como vimos son gaba-agonistas indirectas.
Otras drogas como el cido valproico, que es
un agente antiepilptico inhibe a la GABA-T y
a la SSDH, de ese modo, al inhibir la degradacin del GABA aumenta la cantidad de GABA
disponible para ser liberado incrementando
sus efectos inhibitorios, aunque ste no es el
nico mecanismo de la accin antiepilptica
del valproato.

Biosntesis del GABA:

El GABA se sintetiza en la terminacin axonal
y se almacena al igual que otros neurotransmisores en pools o vesculas sinpticas. Se
sintetiza utilizando una va alternativa del ciclo
del cido ctrico o de Krebs. La glucosa es
captada por el axn y en el proceso glucoltico
se produce cido pirvico. El piruvato es sustrato de la acetilcoenzima-A mitocondrial,
ingresando as al ciclo del cido ctrico. Reacciones enzimticas encadenadas van produciendo cido oxalactico y alfacetoglutrico,
que por transaminacin produce cido glutmico que sale del ciclo por un shunt o va
colateral alternativa. Extramitocondrialmente,
por accin de la enzima cido glutmico decarboxilasa (GAD), el cido glutmico se
transforma en cido gamma amino butrico
(GABA) con liberacin de CO2. Por otro lado
el ciclo de Krebs contina en la mitocondria
formandose cido succnico, acetilcoenzima
A, oxalactico, etc.

Receptores GABA:
El GABA en el espacio intersinptico interacciona con sus receptores especficos. Han
sido identificados por lo menos dos receptores
con propiedades diferentes: el Receptor GABA-A y el Receptor GABA-B. El receptor GABA-A sera el ms importante, es postsinptico y predomina a nivel cerebral supraespinal.
Cuando se activa este receptor se desencadenan efectos inhibitorios por hiperpolarizacin.
Opera con apertura de canales de cloro y aumento de la conductancia a este ion.

Una vez formado el GABA se almacena en

vesculas sinpticas axoplasmticas, de donde se libera al espacio intersinptico por un
proceso de exocitosis. El GABA interacciona
con receptores especficos en la membrana
neuronal postsinptica. Luego de interaccionar
con el receptor, la mayor parte de las molculas de GABA sufren un proceso de recaptacin activa en las terminales gabargicas y
gliales (recaptacin axonal y glial). El GABA
recaptado por las terminaciones nerviosas
puede ser reutilizado incorporandose a las
vesculas sinpticas o metabolizado. El GABA
es sustrato de la enzima GABA transaminasa
(GABA-T) que por transaminacin lo transforma en cido succnico semialdehdo (SSA).
Este sufre oxidacin por medio de la enzima
succinilsemialdehdo deshidrogenasa (SSDH)

El receptor GABA-B es tambin inhibitorio

pero predomina a nivel espinal y es preferentemente presinptico. Se ha postulado que la
activacin del receptor GABA-B puede reducir
la liberacin de neurotransmisores excitatorios
como aspartato y glutamato. El receptor GA-

BA-B no tiene receptor para BZ. El Baclofeno,

un agonista selectivo del receptor GABA-B
desencadena efectos inhibitorios por bloqueo o
inhibicin de la entrada del calcio y/o aumento
de la conductancia al potasio. Se producen de
este modo los efectos antiespasticidad o miorrelajantes que posee este agente; siendo
estas acciones tiles para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson y otros trastornos
que cursan con rigidez y espasticidad muscular. Tiene la ventaja de producir menos efectos
sedativos que las BZ. El antagonista del receptor GABA-B llamado Phaclofen revierte los
efectos antiespasticidad.

tenso buscando el desarrollo de efectos anticonvulsivantes. El muscimol se une al sitio

aceptor para GABA, en el receptor GABA-A y
por eso es un GABA agonista directo. Sin
embargo por su escasa vida media y el desarrollo de efectos colaterales txicos, no ha
demostrado eficacia teraputica hasta la actualidad. Adems posiblemente, por sobreocupacin del receptor o por el desarrollo de
agonismo inverso puede desencadenar efectos
contrarios a los buscados e incluso acciones
convulsivas. Tambin fue extensamente estudiada una prodroga llamada Progabide, que en
el organismo se transforma en varios metabolitos activos, uno de ellos el GABA, que puede
actuar como agente anticonvulsivante. Aunque
los estudios iniciales a menudo demuestran la
eficacia de los nuevos agentes, se debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas
drogas se puede esfumar con el tiempo (por
ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn siendo investigadas o
usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en modelos animales. La
vigabatrina, una droga inhibidora irreversible
de la enzima GABA-T (GABA transaminasa),
ha demostrado poseer eficacia en el control de
las crisis parciales, simples y complejas logr
reducir un 50% de las crisis a ms de un 50%
de pacientes con epilepsia parcial simple o
compleja refractaria a otras drogas.

El receptor GABA-A, es el ms importante en

cantidad y por su amplia distribucin y es el
que posee un sitio aceptor para BZ. Este receptor es postsinptico y de membrana. Es
una molcula compleja formada por cuatro
monmeros y cada uno de estos monmeros
posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio
receptor especfico para el GABA, 2-Un sitio
receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de
cloro (canal inico). El ionoforo de cloro sera
tambin el receptor para barbitricos, picrotoxina y el etanol. El rol de una protena llamada GABA modulina fue descartado en la
actualidad.

Los barbitricos son agentes depresores no

selectivos del SNC de acciones hipnticas,
sedativas y anticonvulsivantes. Tambin actan en el receptor GABA-A. Su sitio aceptor o
receptor es el ionforo de cloro sobre el que
producen una apertura persistente y el desarrollo de acciones inhibitorias. En dosis txicas pueden producir depresin respiratoria y
muerte por paro respiratorio. Sus efectos son
dosis-dependiente ya que estos agentes producen una apertura directa de los canales de
cloro. Las BZ, por el contrario, tienen efectos
limitados ya que dependen del GABA. Como
veremos son GABA agonistas indirectos facilitando o incrementando la afinidad del GABA
en su receptor. La picrotoxina es un estimulante del SNC y en dosis txicas puede producir convulsiones. Como puede observarse,
un agente de acciones inversas a los barbitricos. Ello ocurre porque la picrotoxina, en vez

Varias drogas actan en el receptor GABA-A.

El GABA ha sido utilizado en teraputica pero
sus efectos son muy poco evidentes ya que
este aminocido atraviesa con dificultad la
barrera hemaoenceflica. Por ello se buscaron
GABA agonistas. Uno de ellos el muscimol,
ha sido estudiado experimentalmente in ex-

de abrir el canal de cloro, lo bloquea en forma

persistente y dosis dependiente.

administracin del antagonistas de las BZ

como el flumazenil y el Ro l5-4513. Esta novel
hiptesis se encuentra en pleno desarrollo
necesitando una corroboracin posterior.

La bicuculina es un antagonista del GABA y

como tal ocupa competitivamente el receptor
GABA-A en el sitio especfico. Produce efectos estimulantes del SNC ,incluso hasta convulsiones. Pero sus acciones son indirectas,
GABA-dependientes, y por eso limitadas.

En experimentos animales en ratas se hall

un agonista inverso endgeno del receptor de
BZ, el pptido DBI (diazepam binding inhibitor)
que se encuentra tanto en neuronas como en
la gla, y sus fragmentos activos, las llamadas
beta carbolinas tendran acciones ansigenasproconvulsivas, debido a sus acciones agonistas inversas del receptor de BZ. La pregunta
es porqu existe un mecanismo endgeno
productor de ansiedad, podra especularse que
actuara en determinadas situaciones para la
supervivencia y en lugar de ansiedad debiramos decir miedo, o sino el grado de ansiedad que se entiende como alerta, el cual
muchas veces es necesario incluso para el
aprendizaje.

El ion cloro juega un rol muy importante en las

funciones del GABA y drogas relacionadas. El
cloro est en mayor concentracin en el lquido extracelular(103 mEq/l) que en el intracelular (4 mEq/l). Cuando las BZ de unen a su sitio
aceptor en el complejo receptor GABA-A se
produce una potenciacin o facilitacin de la
accin del GABA sobre el ionforo de Cl. El
GABA produce una apertura del canal y una
corriente inica de Cl hacia el medio intracelular con la produccin de un potencial postsinptico inhibitorio. En otras palabras, las BZ
incrementan intensamente la afinidad del GABA por su receptor especfico.

Se ha propuesto que el material tipo benzodiacepina endgena (probablemente Ndesmetildiazepam) liberado en situaciones de
stress intenso en el septum, amgdala y el
hipocampo podra producir disminucin del
aprendizaje por disminucin de los procesos
de consolidacin de la memoria reciente. Los
antagonistas del receptor de BZ (flumazenil) y
los agonistas inversos (DBI) se oponen a estos efectos y en determinadas circunstancias
pueden favorecer el aprendizaje (Izquierdo y
Medina. GABA receptor modulation of memory: the rol the endogenous benzodiazepines.
Trends in Pharmacol.Sci. 12, 260-65, 1991)

BENZODIAZEPINAS ENDOGENAS
Desde la sntesis y la demostracin de los
efectos psicofarmacolgicos de las BZ y el
hallazgo posterior de receptores especficos
para ellas, se pens en la existencia de alguna substancia endgena capaz de producir la
activacin de esos receptores. En los ltimos
aos se logr aislar del cerebro de mamferos
una substancia que podra ser la BZ endgena, el N-desmetildiazepan. Este agente est
siendo an estudiado, desarrolla los mismos
(o similares) efectos que las BZ pero todava
existen algunas dudas sobre su real origen
endgeno. El N-desmetildiazepan fue tambin
aislado de algunos vegetales como la papa, el
trigo y algunos hongos por lo que podra ingresar al organismo por va digestiva. Tambin
se encuentra en la leche, huevos y cereales.
Sin embargo, numerosos estudios parecen
indicar que sera la BZ natural.

Parecera, por lo expresado, que las benzodiacepinas agonistas naturales jugaran un rol
fisiolgico amnesiante.
Cuando se utilizan crnicamente las benzodiacepinas se altera la capacidad de respuesta de los receptores y los mecanismos de
ajuste fisiolgico mediados por las sustancias endgenas agonistas y agonistas inversas..

Recientemente (N.Eng.J.Med.325:473,1991),
se ha relacionado la gnesis de la encefalopata o coma heptico con la presencia de BZ
endgenas en concentraciones elevadas en
cerebro de los pacientes. Ello pudo determinarse a travs del efecto beneficioso de la

La amplificacin de mecanismos gabargicos,

como vimos, produce efecto ansioltico. Se
sabe que las benzodiacepinas disminuyen
mecanismos serotoninrgicos en el SNC y
que la utilizacin de antagonistas de serotonina o la interrupcin experimental de vas sero-

toninrgicas ascendentes (ncleos del rafe: va

septohipocampal) produce efectos anticonflicto
(accin ansioltica experimental). Parecera
que las BZ al estimular la accin del GABA
inhibe la va serotoninrgica septohipocampal.
Sera ideal poder inhibir esta va y s conseguiran efectos ansiolticos sin las otras acciones, sedantes, miorrelajantes, anticonvulsivantes, etc. que son indeseables al tratar la ansiedad. Pero los antiserotonnicos clsicos
son inespecficos. Existen drogas agonistas
de receptores presinpticos de serotonina
(5HT1A) que inhiben la liberacin de 5HT en
esta va como la buspirona, gepirona e ipsapirona que son ansiolticos sin producir efecto
miorrelajante, sedante y no producen adiccin,
pero su efecto ansioltico tiene una latencia de
una semana o ms. Tambin se estudian antagonistas de 5HT2 como el ritansern y de
5HT3, el ondansetrn, aunque los resultados
son insuficientes hasta ahora.

(antes se pensaba justamente lo contrario que

el BZ1 era ansioltico). El quazepam (una benzodiacepina) y el zolpidem (una imidazopiridina) son agonistas selectivos de los receptores
BZ1 se utilizan como hipnticos.
Receptor BZ2 u 2: es un receptor que al ser
activado produce un efecto ansioltico predominante. No est muy bien caracterizado,
tiene una muy amplia distribucin aunque
predomina en sistema lmbico y cerebelo.
Todava no hay agonistas selectivos de BZ2.
Muy recientemente se han desarrollado algunas drogas agonistas parciales del receptor de
BZ, siendo una de las ms estudiadas el bretazenil. Se ha sugerido que las neuronas que
median las respuestas ansiolticas y anticonvulsivantes poseen una mayor densidad de
receptores con respecto a otras neuronas que
median los efectos indeseables como sedacin tolerancia y adiccin. Estos hallazgos
generan interesantes expectativas sobre potenciales usos teraputicos. Los agonistas
parciales son drogas de baja eficacia o actividad intrnseca por lo que se disminuiran los
problemas de sobredosis, la tolerancia por
regulacin en descenso de los receptores
(down regulation) y de adaptacin o dependencia.

CLASIFICACIN DE LAS BENZODIAZEPINAS. Receptores de benzodiazepinas.

En general todas las BZ comparten propiedades ansiolticas, hipnticas, anticonvulsivantes
y miorrelajantes. Sin embargo muchas de las
BZ tienen una accin predominante sobre
algunas de las mencionadas acciones, lo que
permite su clasificacin de acuerdo a las mismas.

La posibilidad de contar en clnica con agonistas parciales radica en tener agentes con propiedades solo ansiolticas o anticonvulsivantes
que a las dosis habituales no produzcan sedacin ni relajacin muscular, ataxia o tolerancia.

Por ejemplo algunas BZ son ms ansiolticas

que hipnticas o a la inversa, debido a que
poseen una mayor afinidad por un determinado
subtipo de receptor de BZ. En tal sentido fueron demostrados dos subtipos de receptores
BZ1 (1) y BZ2 (2), los cuales son centrales
y se ubican en el receptor GABA-A, tambin
.se hallaron receptores de tipo perifrico sin
relacin con el receptor GABA-A, los cuales
son denominados 3, no parecen mediar
ninguna de las acciones psicofarmacolgicas
de las benzodiacepinas.

El clonazepam es tambin un agonista parcial

central. No posee acciones perifricas, los
efectos hipnticos son dbiles a dosis teraputicas y producen un menor desarrollo de
tolerancia con respecto a los agonistas totales. Posee sin embargo acciones anticonvulsivantes en mioclonos infantiles y petit mal refractario a otras drogas. Recientemente tambin se lo hall til en el tratamiento de ataques de pnico.

Receptor BZ1 u 1: este receptor al ser activado produce predominantemente efectos

hipnticos y miorrelajantes. Su distribucin es
ms amplia en la sustancia reticular, corteza e
hipocampo. Posiblemente la activacin y sobreocupacin de BZ1 de hipocampo sea responsable de los efectos amnsicos de las BZ.

La aplicacin de tcnicas de biologa molecular para estudiar receptores de BZ, ha puesto

de manifiesto que la divisin en receptores
BZ1 y BZ2 sera insuficiente.

Los receptores de las BZ son principalmente

centrales y estn asociados al receptor GABA-A. Como vimos, existen adems receptores BZ-perifricos, no neuronales y no asociados al receptor GABA-A, estos receptores
predominan en la corteza adrenal, hgado,
rin, corazn y en la gla. Al ser activados
estos receptores inhiben procesos calcio dependientes como la actividad de proteinkinasas activada por calmodulina calcio.

ESTAZOLAM (Somnatrol) 6-24 h

LORMETAZEPAM (Loramet)
LOPRAZOLAM (Dormonoct) t15 h
Vida media corta (< 6h)
MIDAZOLAM (Dormicum) 1.9h +- 0.6h
QUAZEPAM(Hipnodane) 6 h
TRIAZOLAM < 6h(se retir del mercado por
reacciones adversas severas en SNC)

BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE ANSIOLITICAS

BENZODIAZEPINAS PREDOMINANTEMENTE
ANTICONVULSIVANTES
CLONAZEPAM (Rivotril) (23 h)
{mioclonos infantiles y petit mal refractario}
DIAZEPAM (Valium)
{estado de mal epilptico}
LORAZEPAM (Trapax) t14 h
{estado de mal epilptico}

Vida media prolongada (>24 h)

*DIAZEPAM (Valium, Lembrol, Plidan) t50 h
NDDz: 73h (full agonista)
BROMAZEPAM (Lexotanil) 8 a 32 hs
CLORDIACEPOXIDO (Librium) t 5 a 30 h
CLOBAZEPAM O CLOBAZAM (Karidium) t
24 h (metabolitos 106 h)
KETAZOLAM (Ansieten) t50 h (semeante
diazepam)
LOFLAZEPATO (Victan) (no existen ensayos
clnicos ni otros estudios farmacoepidemiolgicos con este agente)
CLOXAZOLAM (Tolestan) t72hs
#CLORAZEPATO (Tranxilium, Moderane) 2h
#PRAZEPAM (Equipaz) 1 a 3h
#Prodrogas: se transforman en Ndesmetildiazepam t73 h

BENZODIAZEPINAS ESPECIALES Y COMPUESTOS RELACIONADOS

Agonistas BZ1 selectivos:
ZOLPIDEM (Accin hipntica) t 2 h
ZOPICLONA (Insomnium) t 5-6 h(estructura
no benzodiazepnica agonista BZ1 u omega 1)
Agonista parcial:
BRETAZENIL

Vida media intermedia (<24 h)

LORAZEPAM (Trapax, Emotival) t14 h
OXAZEPAM (Nesontil) t14 h
TEMAZEPAM (Lenal, Cerepax) t11 h
ALPRAZOLAM (Xanax, Alplax) t 12h +- 2h

Agonistas inversos:
SARMAZENIL (revierte efectos narcticos del
etanol)
BETA CARBOLINAS (Metil beta-carbolina-3carboxilato)
Antagonista de las BZ:
FLUMAZENIL (Lanexat) 1 h

BENZODIAZEPINAS PRINCIPALMENTE
HIPNTICAS
El clorazepato y el prazepam son en realidad
prodrogas que se transforman en Ndesmetildiazepam, metabolito activo, en hgado y aparato gastrointestinal. El lorazepam y
el oxazepam, por otra parte se metabolizan
directamente por glucuronoconjugacin, sin
previa oxidacin como la mayora de las BZ.
El alprazolam es una BZ atpica debido que
adems es antidepresiva.

Vida media prolongada (>24h)

NITRAZEPAM (Mogadan) 26h
FLURAZEPAM (Natan, Somlan) 2 a 3 hs pero
el metabolito activo n-desalkil-flurazepam dura
74 +/- 24h
Vida media intermedia (<24 h)
FLUNITRAZEPAM (Rohypnol, Primun) 15 h

La mayora de las acciones de las BZ son

centrales: Accin ansioltica, orexgena, sedativa, hipntica, miorrelajante y anticonvulsivante. Algunas de las BZ como el alprazolam,
poseen adems acciones antidepresivas, que
se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 das de utilizacin.

El midazolam, BZ hipntica, por su accin

rpida y efectos amnsicos se combina frecuentemente con el fentanilo (hipnoanalgsico) en procedimientos de anestesia
general.
El diazepam es agonista total de los receptores BZ1 (u omega 1) y BZ2 (u omega 2) a los
que activa en igual proporcin. Tambin activa
a los receptores perifricos de BZ (omega 3)
no acoplados al GABA, es el agente prototipo
de las BZ.

A nivel perifrico solo se han descripto dos

acciones farmacolgicas de las BZ, vasodilatacin coronaria cuando se administra por va
intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare, cuando se administran en dosis suprafarmacolgicas.

El flumazenil o flumazepil, es un antagonista

que bloquea los receptores BZ1 y BZ2. No
produce cambios conformacionales, ocupa el
receptor e impide la interaccin del mismo con
las BZ. De esta manera el receptor GABA
opera exclusivamente por la accin de dicho
neurotransmisor. La utilizacin del flumazenil
se orienta en el tratamiento de intoxicaciones
por BZ y por agentes depresores del SNC.
Tambin en la recuperacin de la anestesia
general con previo uso de BZ en la induccin.

Las BZ son depresoras selectivas del SNC.

Aunque poseen el mismo perfil farmacolgico
existen diferencias famacocinticas y farmacodinmicas que permiten seleccionarlas en
su indicacin clnica.
Accin ansioltica: A raz de estas acciones
las BZ estn indicadas en cuadros de ansiedad y stress acompaados de tensin nerviosa y aprehensin. Su utilizacin debe ser
siempre por cortos perodos de tiempo en
cuadros agudos a fin de evitar el desarrollo de
dependencia fsica. Las acciones ansiolticas
parecen ocurrir merced a la accin de las BZ
sobre receptores del sistema lmbico (amigdala, hipotlamo medio, hipocampo y ncleos
del septum) y del rea gris periacueductal,
potenciando la inhibicin gabargica y disminuyendo la actividad de neuronas noradrenrgicas, serotoninrgicas y colinrgicas, que se
activan en situaciones de temor o ansiedad.

El bromazepam, es la BZ de mayor comercializacin en la Argentina y en otros pases.

El zolpiden es un agonista selectivo BZ1 (predominantemente hipntico). Tambin produce
efectos miorrelajantes y anticonvulsivantes.
La metilbetacarbolina 3 carboxilato (MBCC) es
un agonista inverso del receptor de las BZ, es
decir que posee afinidad por el receptor BZ,
pero su eficacia o actividad intrnseca induce
efectos inversos sobre el mismo: Ansiedad
intensa, agresividad, excitacin y hasta convulsiones. El sndrome de abstinencia que se
produce por la brusca supresin de BZ se
debera en parte por lo menos, a la accin de
agonistas inversos endgenos, aunque tambin podra existir regulacin en descenso o
down regulation de los receptores BZ.
El sarmazepil o sarmazenil es un agonista
parcial inverso del receptor de BZ , que bloquea en forma relativamente selectiva los efectos narcticos del etanol.

La tolerancia a los efectos ansiolticos se

desarrolla ms lentamente que para los efectos hipnticos; sin embargo luego de 30 a 60
das de tratamiento continuo con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos frmacos frente al placebo.
Accin orexgena: Las BZ producen un incremento del apetito posiblemente por activacin de receptores hipotalmicos del centro
del apetito, que tambin pertenecen al sistema
lmbico. A raz de esta accin las BZ pueden
producir un incremento del peso corporal.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS

BENZODIAZEPINAS

Accin miorrelajante: Las BZ producen una

accin miorrelajante, hipotona muscular sin
afectar la locomocin normal. El efecto es

central por depresin de circuitos polisinpticos en reas supraespinales. Salvo en dosis

muy altas, no actan a nivel perifrico. El efecto miorrelajante puede producir disartria por
relajacin de los msculos de la lengua. El
efecto miorrelajante es de utilidad en el estado
de mal epilptico y en el tratamiento del ttanos. Para este efecto miorrelajante se desarrolla rpida tolerancia.
Sedacin- hipnosis:
Es raro encontrar en la actualidad un insomnio
verdadero, es decir que no responda en forma
secundaria a otra patologa de base. Se debe
hacer un buen diagnstico de la patologa y en
muchos casos no es necesario prescribir hipnticos. Si se realiza tratamiento debe ser
breve, para evitar el desarrollo de tolerancia y
dependencia.

llas y el cuerpo est relajado. En el sexo

masculino puede ocurrir ereccin. Las BZ
deprimen el sueo REM. Los sueos o ensoaciones ocurren preferentemente en esta
etapa.
El orden de las etapas del sueo sera el siguiente: 0-1-2-3-4-REM. La etapa cero puede
repetirse sobre todo en pacientes insomnes.
Cada ciclo dura aproximadamente 90 minutos
y se repiten varias veces durante las horas del
sueo. Las BZ disminuyen el tiempo de latencia, el nmero de despertares y el tiempo
transcurrido en etapa cero. Concretamente
disminuyen las etapas 0 - 1, incrementan el
tiempo de la etapa 2 ( que es la fraccin principal del sueo no REM) y reducen o acortan
las etapas 3 - 4, con tendencia a suprimir la
etapa 4. Por eso las BZ son tiles en el tratamiento del sonambulismo y el terror nocturno.
El efecto ms importante sera la prolongacin
de la etapa 2 que imparte una sensacin de
sueo profundo y refrescante y la disminucin
del sueo REM. Tambin producen una prolongacin del tiempo total del sueo.

Las BZ producen sedacin (etapa previa al

sueo) y tambin son inductoras del sueo.
Estos efectos se desarrollan por activacin de
los receptores BZ1 ubicados en rea gris reticular del mesencfalo, centro de la vigilia.
Algunas BZ son ms hipnticas que ansiolticas (Flurazepam, flunitrazepam, midazolam).
Estos agentes actan en forma selectiva sobre
algunas de las etapas del sueo, por eso es
conveniente considerar aspectos de la fisiologa del sueo.

La administracin de BZ para inducir sueo

debe ser cuidadosa y por cortos perodos de
tiempo. La utilizacin por ms de dos o tres
semanas induce con mucha frecuencia, ante
la supresin, un efecto rebote, por dependencia fsica. En estos casos es dable de observar un insomnio pertinaz, irritacin y tensin
psquica, que se confunden fcilmente con los
sntomas iniciales. Puede tambin aumentar
el sueo REM, las pesadillas y el tiempo total
de la etapa cero (despierto). Por ello es racional retirar la medicacin hipntica gradualmente. La dependencia a las BZ hipnticas por el
uso masivo que se hace de las mismas, es
uno de los problemas mdicos ms importantes en la actualidad.

Etapas del sueo:

Los REM (rapid eye movement) son movimientos oculares involuntarios que aparecen fisiolgicamente en determinada fase del sueo y
que permite clasificarlo en sueo no-REM y
sueo REM.
Sueo no-REM: Incluye las siguientes etapas
iniciales del sueo:
0 - Despierto
1 - Sueo descendente (dormitar, cabeceo)
2 - Sueo inequvoco (fcil de despertar, etapa
ms importante del sueo no-REM)
3 - Sueo profundo (difcil de despertar)
4 - Sueo cerebral (muy profundo, muy difcil
de despertar. En esta etapa puede ocurrir
sonambulismo y terror nocturno)

El uso crnico de BZ como hipnticas induce

tolerancia para este efecto, a tal punto que ya
a los 30 das de iniciado el tratamiento no se
observan diferencias entre estos frmacos y el
placebo en el tiempo total de sueo REM, en
el tiempo total de sueo de la fase 2, ni en el
nmero de despertares.

Sueo REM: en esta etapa aparecen los movimientos oculares rpidos. Ocurren sueos
recordables, desinhibidos, sexuales, pesadi-

Existen diferentes tipos de insomnio: de conciliacin, insomnio medio e insomnio tardo; la

eleccin de la BZ hipntica depende del cua-

10

dro. La mayora de los hipnticos utilizados

son BZ de rpido comienzo de accin que
pierden el efecto en pocas horas, para evitar
cansancio o falta de lucidez en la maana
siguiente (hang over). Las BZ de accin corta
o ultracorta estaran indicadas en insomnio de
conciliacin o medio, que por su rpido metabolismo no presentan hang-over, pero se deben discontinuar gradualmente para evitar el
efector rebote, ya que el riesgo es mayor con
las BZ de accin corta que las de vida media
larga.

cin miorrelajante) tambin contribuye al efecto antiepilptico.

Electroencefalograma: Los efectos de las
BZ sobre el EEC son semejante a los que
producen otros hipnticos. El cambio de actividad ocurre ms en reas rolndica y frontal
que en otras partes del cerebro. Diferente a los
barbitricos hay pequea o ninguna extensin
posterior.
Accin anestsica general y medicacin
preanestsica: Algunas BZ se utilizan como
inductores de la anestesia general debido a
que a dosis altas aumentan sus efectos depresores sobre el SNC, estos agentes no causan una verdadera anestesia general, no producen profunda analgesia o anestesia y no se
logra una suficiente relajacin para realizar una
ciruga. En realidad estos agentes producen
amnesia antergrada, deterioro en la consolidacin de la memoria reciente, creando una
ilusin de anestesia. A diferencia de los barbitricos que son depresores no selectivos del
SNC. Actualmente se utiliza en anestesiologa
una BZ de vida media corta, como el MIDAZOLAM, para producir induccin a la anestesia o
para realizar maniobras ortopdicas, como la
reduccin de fracturas, se utiliza el midazolam
asociado al fentanilo (hipnoanalgsico potente)
que por va intravenosa acta en 1-3min. y
para ambos agentes existen antagonistas
competitivos, para el primero el antagonista se
llama flumazenil y para el segundo agente la
naloxona. Esta combinacin puede utilizarse
en lugar de tiopental sdico en anestesiologa.

Accin anticonvulsivante: Varias BZ son

anticonvulsivantes, aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el tratamiento crnico de
la epilepsia. En recientes estudios electrofisiolgicos y de comportamiento se demostr que
el clonazepam posee menor actividad intrnseca que el diazepam, debido a que el clonazepam es probablemente un agonista parcial, es
por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El clonazepam es un
antiepilptico de amplio espectro, pero en
tratamientos prolongados puede desarrollar
tolerancia a los efectos anticonvulsivantes,
letargo, fatiga y sueo, incoordinacin muscular y ataxia, perturbacin de la conducta (en
nios sobre todo se observa agresividad y
dificultad para concentrarse), si se suspenden
bruscamente pueden producir un estado de
mal epilptico, por todo ello solo estaran indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de
ausencias atpicas o refractarias a otro tratamiento.
En el estado de mal epilptico se utiliza el
diazepam por va intravenosa, en otros pases
tambin se utiliza el lorazepam por la misma
va. En nios, sobre todo cuando no se encuentra una va permeable se pueden utilizar
estos agentes por va rectal (administrando el
contenido de la ampolla en el recto). Estos
agentes tambin son tiles en las convulsiones tetnicas o por intoxicaciones, reduciendo
las descargas espontneas y bloqueando todo
tipo de actividad convulsiva, ya sea de origen
qumico o por electroshock.

El DIAZEPAM, debido a su efecto ansioltico y

amnsico, puede utilizarse como medicacin
preanestsica, pudiendo por ejemplo administrarse 10 mg de diazepam, por va oral, la
noche anterior a la ciruga. El diazepam puede
utilizarse tambin como inductor a la anestesia general. Se administran 20 mg de diazepam, por va intravenosa, previo a la anestesia
general con lquidos voltiles o gases anestsicos. El diazepam se emplea tambin de
este modo en endoscopas. En terapia intensiva se utiliza para intubacin naso u orotraqueal, para conectar pacientes consientes o
comatosos al respirador automtico. Tambin
el flunitrazepam se puede utilizar del mismo
modo.

Las BZ no eliminan la descarga anormal del

foco, sino que impiden la difusin del mismo o
la propagacin postetnica de la descarga. La
depresin de los circuitos polisinpticos (ac-

11

Las BZ de accin ultracorta como el midazolan suelen tambin utilizarse como medicacin
preanestsica y tambin en suturas sencillas
en nios (por va nasal).

Otras acciones farmacolgicas: Las BZ

ejercen efectos depresores sobre el tero,
especialmente el grvido. Si se utilizan durante el parto pueden producir hipotona, hipotermia y depresin respiratoria en el neonato.

Efectos sobre la memoria: Tanto en personas sanas como en animales de experimentacin se observ que las BZ afectan las tres
fases de la memoria: Adquisicin, retencin y
evocacin. Aunque esto puede ser indeseable
en la mayora de las situaciones teraputicas,
es uno de los fundamentos del uso de estos
agentes en la medicacin preanestsica. Se
ha demostrado que las BZ inducen amnesia
del acto quirrgico y sus preparativos, lo cual
es deseable para el paciente.

Las BZ protegen en parte frente a las lceras

de stress en la rata, y reducen la secrecin
cida nocturna en el hombre, por lo que suelen
utilizarse como coadyuvantes en el tratamiento de la lcera, aunque hasta ahora hay pocas
evidencias de un efecto directo sobre el aparato gastrointestinal.

EFECTOS COLATERALES

Efectos sobre la respiracin: Las BZ tienen

pocos efectos sobre la respiracin, pero se vio
que estos agentes pueden afectar el control
ventilatorio durante el sueo en pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC), en insuficientes cardacos y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas
durante el sueo. Las dosis preanestsicas de
diazepam, flurazepam o midazolam pueden
disminuir la ventilacin alveolar y producir acidosis respiratoria. Estos efectos se deben a
disminucin del manejo hipxico y no del
hipercpnico ya que la respuesta a la CO2 no
se altera, salvo con dosis muy altas de lorazepam se logr disminuir la respuesta a la
CO2.

Las benzodiacepinas son drogas poco txicas, con un amplio margen de seguridad, los
efectos colaterales se relacionan directamente
con la automedicacin y la medicacin
crnica o excesiva.
Los efectos colaterales son parcialmente dosis-dependientes, por ejemplo 30 mg de flurazepam empeoran la perfomance y las respuestas cognoscitivas si se comparan con 15 mg
de la misma droga. El riesgo de efectos colaterales sobre el SNC aumenta con la edad y la
dosis.
Los efectos colaterales como aturdimiento,
lasitud, incoordinacin motora, ataxia, debilitamiento de funciones psicomotoras y mentales, desorganizacin del pensamiento, confusin mental, disartria, amnesia antergrada,
boca seca y gusto amargo. Los conocimientos
parecen afectarse menos que la perfomance
motora. Todos estos efectos impiden la conduccin con destreza, en horas de sueo no
se notan, pero la persistencia en horas de
vigilia puede ser peligrosa. Se sabe actualmente que las BZ aumentaron el nmero de
accidentes de trnsito.

La disminucin de la ventilacin alveolar y PO2

y el incremento de la PCO2 puede producir
narcosis por CO2 en pacientes con EPOC,
pudiendo ocurrir apneas durante la anestesia o
cuando se combinan con opioides.
Efectos sobre el aparato cardiovascular:
La BZ no son depresoras del centro vasomotor. Las acciones sobre el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicacin severa. Las dosis hipnticas no afectan la funcin
cardiovascular en el hombre. Las dosis anestsicas pueden disminuir la presin arterial y
aumentar la frecuencia cardaca. Debe recordarse que el vehculo de la forma farmacutica
parenteral, es el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecfico del
SNC.

Otros efectos indeseables de las BZ son cefalea, debilidad, visin borrosa, vrtigo, nauseas,
vmitos y dolor epigstrico. Con menos frecuencia puede observarse dolor articular, dolor
de pecho o incontinencia.
Como vimos, las BZ producen amnesia antergrada con prdida de la memoria reciente,
debido a que impiden la consolidacin de la

12

memoria por activacin de receptores ubicados en hipocampo, este efecto amnsico puede antagonizarse con la naloxona que es un
antagonista de los receptores opiodes, capaz
de facilitar la memoria.

En madres medicadas con BZ durante el parto

se ha observado hipotona, hipotermia y depresin respiratoria del RN.
Lo ms grave y que probablemente pasa desapercibido en el momento del nacimiento es la
teratogenicidad del comportamiento que
pueden padecer los hijos de tomadoras de BZ.
Las BZ utilizadas por la madre pueden producir en el nio trastornos de conducta, de memoria, de aprendizaje, cambios de comportamiento; por ej. comportamiento de sumisin,
anestesia afectiva, es decir que no se observa
una malformacin estructural, sin embargo se
afecta el sistema nervioso del embrin-feto,
observndose dicha afectacin durante el desarrollo y crecimiento.

Se ha determinado que el lorazepam y el

triazolam son las BZ con mayor incidencia de
amnesia.
La ataxia se produce por activacin de receptores de BZ del cerebelo, que son capaces de
disminuir las descargas de las clulas de Purkinge.
Efectos paradojales o psicolgicos adversos
Las BZ pueden producir efectos paradojales,
pudiendo aumentar la incidencia de pesadillas,
principalmente en los primeros das de utilizacin como hipnticos.

Abuso y dependencia son los peligros ms

serios de las benzodiacepinas, se pueden
evitar con una prescripcin precisa y por
cortos perodos de tiempo.

En algunos pacientes se observ locuacidad,

ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoracin. En otros casos se observ comportamiento desinhibido y grotesco, no se sabe si
se debe a un desorden emocional primario
potenciado por la droga o si son producidos
por las BZ.

FARMACOCINETICA
Las propiedades fsico-qumicas y farmacocinticas de las BZ influyen mucho sobre su
utilidad clnica.

Aumento de secrecin bronquial y salival en

nios que reciben BZ antiepilpticas.

Todas las BZ son bases orgnicas dbiles,

son muy liposolubles y se absorben rpido y
completamente por va oral, salvo el clorazepato que es una prodroga y se descarboxila rpidamente en el jugo gstrico a Ndesmetildiazepam (o nordiazepam) y luego se
absorbe por completo. El midazolam es el
compuesto ms liposoluble y el flumazenil el
menos liposoluble. La absorcin por va i.m.
es irregular, en caso de ser necesaria la va
parenteral, la de eleccin es la i.v. Generalmente, el solvente que poseen es el polietilenglicol, es un polialcohol muy irritante que hace
precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo
tanto se absorbe mal la droga. En caso de
elegirse la va i.m., el msculo que se prefiere
es el deltoides y la inyeccin debe ser profunda para evitar prdida de biodisponibilidad en
el tejido adiposo. El lorazepam es la nica BZ
que se absorbe completamente por v.i.m.

Aumento de peso y del apetito (accin orexgena)

Retencin urinaria y glaucoma agudo.

TERATOGENIA
En animales de experimentacin, ratas principalmente se observ que las BZ aumentan la
incidencia de fisura labio-palatina.
Las madres tomadoras de BZ pueden ocasionar sndrome de abstinencia en el neonato,
que se hace evidente varios das despus del
nacimiento, debido al clearance ms lento,
observndose irritabilidad y llanto incontrolable.

Cuando se administran por va oral a los

30min. aparecen los efectos ansiolticos o

13

hipnticos. Como vimos, son muy lipoflicas,

el comienzo de accin despus de una dosis
oral refleja el grado de absorcin gastrointestinal (aproximadamente 30 min.); la duracin de
accin demuestra el porcentaje de distribucin
en tejidos perifricos, el grado de unin a protenas plasmticas y el porcentaje de clearance y eliminacin.

Los metabolitos glucuronoconjugados son

inactivos y se excretan con facilidad.
Los ancianos tienen disminuidos: la masa
heptica, el flujo heptico, la oxidacin, la
reduccin y la hidrlisis; esto hace que la fase
I se demore y se acumulen droga activa y
metabolitos activos. De este modo aumentan
los niveles plasmticos de la BZ y por lo tanto
aumentan los efectos adversos. La glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estn afectadas en ancianos (fase II).

Las BZ son transportadas por la circulacin

sistmica a la circulacin cerebral capilar,
estos agentes tienen alto grado de unin a
protenas plasmticas 80-95%, albmina principalmente y debido a su escasa fraccin libre
pasan poco al lquido cefalorraqudeo.
La BZ ms soluble es el diazepam, es por ello
que atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica, realiza un rpido equilibrio entre
la sangre y el tejido cerebral y se concentra en
este ltimo.

Algunas BZ como flurazepam (Somlan) poseen una vida media corta (1-3 hs), sin embargo su metabolito oxidado el desalkilflurazepam circula en plasma por ms de 50
hs., si las dosis son repetidas, se acumulan
pudiendo producir efectos depresores no deseados, como por ejemplo sedacin matinal.
(hang-over)

Otras BZ menos liposolubles como el lorazepam difunden con menor extensin y rapidez
al cerebro, aunque finalmente (aprox.30 min.)
se logra el equilibrio entre la sangre y el cerebro. Como sabemos, solo la fraccin libre es
farmacolgicamente activa y es la que difunde
a travs de las membranas biolgicas. La alta
unin a protenas plasmticas tambin influencia en la cantidad de droga captada por el
cerebro, as la concentracin de droga libre en
plasma refleja la concentracin cerebral
(A.J.Medicine, march, 90).

Otros agentes de vida media ms larga producen metabolitos que circulan por ms de 200
horas en plasma como el metabolito Ndesmetildiazepam, o el metabolito oxazepam
que circula en plasma 24 hs. Cuando se utilizan drogas de vida media ms larga, las dosis
repetidas se acumulan pudiendo producir sedacin matinal, pero no aparece el insomnio
rebote.
El triazolam (Halcin) que es un agente de
vida media corta, no produce metabolitos activos, esto podra asociarse al insomnio rebote,
con ansiedad, agitacin, amnesia, disturbios
afectivos, sonambulismo cuando son retirados
bruscamente. Esto sera un sndrome de abstinencia severo y de rpida instalacin.

El volumen de distribucin aparente es amplio

( 1-2 litros/kg), debido a que estas drogas
luego de concentrarse en el cerebro sufren una
redistribucin tisular perifrica sobre todo en
lpidos y msculo.
En general las BZ son metabolizadas primariamente por enzimas microsomales hepticas, sufriendo oxidacin microsomal (fase I) y
luego glucuronoconjugacin (fase II). A diferencia de los barbitricos no son potentes
inductores enzimticos hepticos. La mayora
de las BZ deben ser primero oxidadas (metabolitos activos, fase I) y luego conjugadas
(metabolitos inactivos, fase II).

La oxidacin de las BZ podra estar comprometida en ancianos o en hepatopatas, trayendo como consecuencia acumulacin de BZ
y sus metabolitos y prolongacin de la vida
media. Lo mismo puede ocurrir con la administracin conjunta con cimetidina, estrgenos,
disulfiram, eritromicina, isoniacida que compiten con las mismas enzimas microsomales
para la biotransformacin, pudiendo acumular
las BZ.

Los metabolitos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse al receptor de BZ (aunque
en general poseen menos actividad que la
droga madre).

En pacientes con cirrosis, enfermedad heptica avanzada, ancianos o pacientes tratados

14

con otras drogas, no se afecta la actividad

enzimtica conjugativa. En estos casos especiales se puede administrar oxazepam (Nesontil), temazepam (Lenal) o lorazepam (Trapax), los cuales son metabolizados exclusivamente por conjugacin, teniendo especial
cuidado con el lorazepam, sobre todo en ancianos por la alta incidencia de amnesia y
confusin mental que produce. Podemos decir
que las BZ de accin intermedia y prolongada
son ms susceptibles de acumulacin y son
las que necesitan mayores ajustes de las
dosis y/o intervalos entre las mismas en hepticos y ancianos.

Los efectos depresores incrementan con la

edad, hepatopatas y con la dosis. Se han
hallado casos de sobredosis fatales en ancianos que tomaron triazolam con otros depresores del SNC como el alcohol.
Las Bz pueden potenciar: la depresin cardiovascular y del centro respiratorio producida por
los opiceos, el efecto de los curarizantes.
Las interacciones FARMACOCINETICAS son
de menos importancia: pueden ocurrir a nivel
del transporte, las BZ pueden desplazar a T3T4, fenitona, de las protenas plasmticas
aumentando los niveles de estas sustancias
en plasma. A nivel del metabolismo la cimetidina, cloramfenicol, eritromicina, isoniacida,
disulfiram pueden inhibir las enzimas que metabolizan las BZ, aumentando de este modo
sus niveles plasmticos.

Las BZ atraviesan con facilidad la placenta y

son capaces de producir efectos depresores
en el feto y/o teratogenicidad del comportamiento.
Se excretan por la leche materna en un 1015% de la concentracin plasmtica, lo cual
puede producir sedacin en el lactante.

Las Bz pueden desencadenar cuadros psicticos con valproato.

La leche de vaca (tambin la leche en polvo)

contienen N-desmetildiazepam, debido a que
el diazepam se encuentra en algunos hongos
y vegetales (trigo, papas).

TOXICIDAD
Las BZ poseen amplio margen teraputico es
decir que la dosis efectiva 50 y la dosis letal
50 estn muy distanciadas una de otra. Es por
eso que una sobredosis de Bz (pura, no con
otros depresores) como intento de suicidio,
por ejemplo, raramente es mortal y cuando lo
es seguramente la BZ se asoci a otra droga
(ejemplo: alcohol). En casos de intoxicacin
aguda mantener libres las vas areas, monitorear signos vitales y administrar el antagonista
flumazenil.

La eliminacin se realiza por filtracin y secrecin tubular principalmente metabolitos glucuronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

INTERACCIONES
Las interacciones ms importantes son FARMACODINAMICAS debido a los efectos de
sumacin o potenciacin que ocurren con
otros depresores del SNC como por ejemplo:
barbitricos, antidepresivos, tranquilizantes
mayores, antihistamnicos, hipnoanalgsicos
y etanol.

INDICACIONES
Las BZ son agentes sintomticos y solo son
tiles en tratamientos a corto plazo debido al
desarrollo de tolerancia de sus acciones farmacolgicas. Estn indicadas en enfermedades orgnicas donde la ansiedad es un componente (lcera, neurodermitis) o importante
factor etiolgico como las alteraciones psiconeurticas que cursan con ansiedad, insomnio, tensin emocional.

Una de las asociaciones ms comunes y peligrosas es con el alcohol. Pudiendo ser impredecibles los efectos colaterales objetivos y
subjetivos debido a la complicada farmacocintica de las BZ y sus metabolitos.

En alteraciones neuromusculares se comprob que el diazepam es superior a cualquier

otro relajante muscular como por ejemplo cari-

15

soprodol, clormezanona, baclofeno. Tambin

alivia las contracturas musculares, el dolor
discal de las lesiones de la columna y tambin
el ttanos.

ABUSO Y FARMACODEPENDENCIA
Los sntomas de abstinencia son ms importantes con las BZ hipnticas. El peligro de
abuso es relativamente bajo para muchas BZ,
aunque el uso indiscriminado de estos agentes lleva a una tercera parte de los que toman
BZ por ms de 6 meses a desarrollar dependencia, algunos pacientes la desarrollan en
pocas semanas (3-5). El lorazepam, triazolam
y flurazepam pueden producir en algunos casos dependencia en una semana.

En la abstinencia alcohlica aguda, el diazepam es el agente de eleccin ya que controla

el insomnio y la agitacin. Tambin son tiles
para evitar o controlar el sndrome de abstinencia alcohlica (delirium tremens). Se utilizan dosis de 10mg diazepam i.v. y luego 5mg
cada 5 minutos hasta calmar al paciente sin
dormirlo. Luego se administran dosis de mantenimiento.

Actualmente fue observado un incremento de

la dependencia fsica. Los sntomas graves de
abstinencia como convulsiones generalizadas
son raros, generalmente se presentan cuando
reciben adems tranquilizantes mayores o
antidepresivos que son proconvulsivos. Una
posible excepcin es el alprazolam que puede
producir sndrome de abstinencia severo despus de la retirada brusca. Existen muchas
evidencias de sndrome de abstinencia moderado que aparece luego de discontinuacin de
dosis teraputicas de BZ, especialmente
cuando se usan por largos perodos. Estos
efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote,
hiperexcitabilidad, ansiedad, confusin amnesia, disturbios afectivos y sonambulismo.
Tambin pueden observarse: a) sntomas neurolgicos: parestesia, entumecimiento muscular, rigidez, temblores, fasciculaciones, alteraciones de la percepcin: caminar sobre algodones, vaivenes de objetos, hipersensibilidad
al sonido, luz, gusto y olfato, tinnitus, cefalea,
b)sntomas gastrointestinales: colon irritable,
vmitos, diarrea, clicos. c)Sntomas cardiovasculares: palpitaciones y dolor precordial.
d)Otros sntomas: hiperventilacin, enrojecimiento facial, polaquiuria, incontinencia, prdida de la libido, cuadro seudogripal. El cuadro
de ansiedad intensa se puede confundir con el
sntoma que origin la utilizacin de la BZ. Si
el paciente se administra la BZ. Si el paciente
se autoadministra la BZ suprime totalmente el
cuadro y produce el SNDROME DE REFORZAMIENTO se convence que era la repeticin
de su enfermedad y hace uso compulsivo,
con deseos irresistibles a continuar con estos
agentes (dependencia psquica y fsica).

La BZ son tiles en todo tipo de convulsiones,

en la medicacin preanestsica y en anestesiologa combinadas con otros agentes (midazolam+fentanilo por ejemplo).
Estn indicadas en el insomnio sobre todo
cuando es debido a mioclonos, o secundario a
otra medicacin o en el insomnio por dolor o
stress (cambio de trabajo, fallecimiento de un
ser querido, etc). El triazolam se prefiere en
pacientes que les cuesta conciliar el sueo,
por su accin rpida y vida media corta (5
horas) evitando el efecto residual matinal. El
flunitrazepam, flurazepam y nitrazepam poseen accin prolongada, producen sedacin
matinal, pero no insomnio rebote. El flunitrazepam es el que menores efectos residuales
produce si se utiliza ocasionalmente, aunque
usado habitualmente puede acumularse. Los
agentes de vida media prolongada se prefieren
en aquellos pacientes que duermen bien, pero
se despiertan a la madrugada y no pueden
volver a conciliar el sueo.
En tratamientos prolongados se produce tolerancia al efecto hipntico.
En los trastornos orgnicos considerados
psicosomticos por ejemplo colon irritable,
lcera gstrica, algunas afecciones cardiovasculares, no se justifica el empleo de BZ, salvo
si existe ansiedad que tratar. En Argentina
existen preparados comerciales en los que se
asocian en proporcin fija una BZ y un antiulceroso (a veces otras drogas ms), esto refleja
un empleo irracional de estos agentes.

MECANISMO DE TOLERANCIA.
DENCIA Y ABSTINENCIA

16

DEPEN-

El uso continuado de las BZ, produce por sobreestimulacin una regulacin en descenso
(down regulation) de los receptores de BZ y un
incremento de la afinidad de betacarbolinas
(agonistas inversos endgenos) produciendo
una actividad inversa sobre los receptores de
BZ.

USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS

DEPENDENCIA Y EFECTOS DE SOBREDOSIS

Tambin se hallaron alteraciones en las monoaminas cerebrales: 5-HT y DA (dopamina) a

nivel mesolmbico y mesocortical (cerebro
medio: centros de placer y recompensa (mesolmbico y centros de disconfort y stress:
mesocortical)

Las benzodiacepinas (Bz) son las drogas de

mayor prescripcin en el mundo occidental.
En la Argentina el bromazepan es el frmaco
que ocupa el lugar entre los ms recetados
entre y entre los 10 primeros aparece tambin
otra Bz, el lorazepam. Por lo tanto el uso
clnico teraputico de estas drogas es sumamente amplio predominando las indicaciones para el tratamiento de la ansiedad y ciertas neurosis y como hipntico-sedativo. La Bz
poseen adems acciones anticonvulsivantes,
relajantes musculares y amnsicas. Poseen
un ndice teraputico amplio, como consecuencia de su mecanismo de accin, por lo
que su toxicidad directa por sobredosis, no es
muy elevada cuando se administran por va
oral. Debido a estas caractersticas farmacolgicas, su utilizacin clnica muy frecuentemente es irracional, induciendose un
uso indebido, autoadministracin y abuso
de las mismas.

PRECAUCIONES
-Las BZ estn contraindicadas en el embarazo
y lactancia. Deben evitarse en el embarazo por
ser teratognicas y adems pueden producir
sndrome de abstinencia neonatal. Durante la
lactancia no deben utilizarse porque pasan la
leche materna.
-Otra contraindicacin es la hipersensibilidad a
la droga.
-Las Bz estn contraindicadas en glaucoma
de ngulo estrecho (medicado o no) y en pacientes con glaucoma en ngulo abierto no
medicado.
-En los ancianos debe disminuirse la dosis a
la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms
susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar adems sndrome paradojal y
sndrome confusional. Puede prolongarse la
vida media y producirse acumulacin.
-En la insuficiencia heptica, puede haber
acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta
que sustancias tipo BZ podran ser importantes en el desarrollo del coma heptico.
-Los pacientes con insuficiencia renal son ms
sensibles a los efectos depresores del SNC.
-En el asma severo, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica, debido al peligro de producir apneas nocturnas y por la relajacin muscular que producen las BZ podra disminuirse
la capacidad ventilatoria.
-En pacientes con porfiria se puede producir
un ataque agudo.
- La miastenia es otra contraindicacin de las
BZ, debido al efecto miorrelajante que producen..
-Tener siempre presente las interacciones con
depresores del SNC, los cuales potencian las
BZ.

Sin embargo, las Bz no son drogas inocuas y

como el nmero de usuarios se incrementa
da a da, el problema mdico-sanitario creado
adquiere proporciones cada vez ms alarmantes. Adems, como son drogas modernas,
an no existen pacientes con ms de 20 aos
de uso indiscriminado, como para poder evaluar en el tiempo, los efectos adversos del uso
permanente. En este sentido, ya se ha descripto el desarrollo de efectos neurotxicos
permanentes en personas mayores de 70
aos que usaron Bz por ms de 15 aos.
El uso crnico de Bz, luego de algunas semanas o meses, determina que un nmero de
pacientes ya no puedan suspender su utilizacin, debido al desarrollo de dependencia fsica y tolerancia selectiva.
La autoadministracin es entonces una
situacin habitual, lo que a su vez determina el
uso irracional y la aparicin de efectos adversos que son consecuencia de sobredosis o

17

del incremento de las acciones farmacolgicas

propias de las Bz.

de Bz puede tambin producir profundos efectos afectivos y emocionales.

-Apata, confusin mental y retardo psicomotor: disminucin de la perfomance motora y
cognoscitiva.
-Indiferencia afectiva: Anestesia emocional.
-Agravacin de depresiones psquicas reactivas o endgenas: llanto fcil, intensa depresin, tendencia suicida, agitacin psquica.

Los efectos clnicos del uso indebido de Bz

pueden esquematizarse en dos grandes grupos:
1) Reacciones adversas por
sobreutilizacin
2) Farmacodependencia

-Reacciones psicoafectivas paradojalles:

Las Bz utilizadas como hipnticos o ansiolticos pueden incrementar la irritabilidad y depresin y menos comnmente pueden causar
episodios manacos . Tambin pueden causar
cambios en los patrones de sueo. Cuando se
administran como tranquilizantes, en algunos
individuos y particularmente cuando se combinan con alcohol, pueden causar liberacin de
un comportamiento agresivo y antisocial. La
combinacin de comportamiento anormal y
amnesia puede ser peligrosa.

1)Reacciones adversas por sobreutilizacin, sobredosis e incremento de las acciones farmacolgicas:

a-Excesiva sedacin y depresin del SNC:
Estas acciones son habituales en los usuarios
crnicos.
-Debilidad muscular: por su accin miorrelajante central, las Bz inhiben circuitos polisinpticos en reas supraespinales y tambin
posiblemente activando receptores Bz2 (2).
-Disartria y diplopa: debido a a una excesiva
relajacin de los msculos de la lengua y los
propios del ojo.

Con el clonazepam se ha descripto la aparicin de excitacin psquica, convulsiones,

agresividad, hiperactividad y euforia. La administracin
de
triazolam
puede
ocasionalmente producir un sndrome de ansiedad grave: tensin psquica, insomnio
pesadillas, alucinaciones, irritabilidad, paranoia, hiperacusia.

-Ataxia: incoordinacin muscular, prdida de

equilibrio, prdida de equilibrio: efectos tpicos
de sobredosis que se relacionan con el aumento de los accidentes de trnsito, (tanto de
conductores como de peatones), aumento de
fracturas de cuello de fmur en personas de
edad.

El triazolam es una Bz de vida media muy

corta (2-5 hs), ampliamente utilizada en el
tratamiento del insomnio, que se retir del
mercado en 1992 debido a que en comparacin con otras Bz, se asocia con una frecuencia mucho ms elevada de efectos indeseables psiquatricos, sobre todo prdida de
memoria y depresin. Se realizaron numerosas comunicaciones de efectos neuropsiquitricos graves y variados como angustia,
agitacin, disestesias (percepcin anormalmente aguda del ruido y de la luz de intensidad normal, que llega a hiperacusia y a fotofobia, trastornos gustativos y olfativos, parestesias y dolores) depresin, alucinaciones, estado paranoide, despersonalizacin y desrealizacin, y amnesia. Se observa ms con triazolam que con temazepam o flurazepam.
Tambin se describieron alteraciones del
comportamiento y del sistema vegetativo, el
conjunto de todos estos trastornos se conocen con el nombre de Sndrome de Van der

-Somnolencia: sedacin permanente , mucho

ms frecuente en persona de edad avanzada.
Algunas Bz son ms hipnticas que ansiolticas, como el nitrazepam, el flunitrazepam, el midazolam se enlazan preferentemente a receptores ubicados en el rea gris
reticular y del mesencfalo.
Los fenmenos de excesiva depresin del
SNC ocurren por acumulacin, sobre todo con
Bz de accin prolongada o intermedia, por la
presencia de metabolitos activos de vida media prolongada y por disminucin del metabolismo y de la excrecin renal y mayor susceptibilidad del SNC en personas de edad avanzada.
b-Reacciones psicoafectivas y emocionales: La administracin continuada e irracional

18

Kroef, que fue el psiquiatra que lo describi

por primera vez. Fue sobre todo debido a que
estos sntomas se asociaban con frecuencia
trastornos poco habituales, como fotofobia,
hiperacusia y otras disestesias, lo que llevo a
concluir que estos pacientes padecan la
misma enfermedad.

tos selectivos sobre componentes de la memoria.

Dao cerebral:
Ha sido revisado recientemente. Se han observado dificultades cognoscitivas en usuarios
crnicos. Se comprob con tomografa axial
computada (TAC) en pacientes que tomaron
Bz por ms de 20 aos una relacin ventrculo/cerebro mayor que los testigos pero menor
que los alcohlicos. Existen evidencias y sospechas de daos estructurales del cerebro,
pero se requieren ms estudios.

Este cuadro tiene una similitud con el sndrome de abstinencia de las Bz, en el que se
pueden observar hiperacusia, fotofobia,
y
otras disestesias, angustia, depresin, despersonalizacin, desrealizacin y estado paranoide. Otras Bz pueden producir la sintomatologa descripta para el triazolam pero
con menor frecuencia. (por ejemplo alprazolam).

Test de memoria
(Aprender de memoria 16 palabras y recordarlas 3 y 24 horas despus)
A las 3 hs

Julio de 1991- En EEUU, en el estado de Utah,

una mujer haba matado a tiros a su madre, la
acusacin contra ella fue sobreseda porque los
psiquiatras que la visitaron certificaron que esta ba bajo los efectos del triazolam.

a
las
24hs
92%
52%

Placebo
96%
Lorazepam
79%
1,5mg
Lorazepam
62%
44%
3 mg
(R.I.Shader y col.; Clin. Pharm. Ther. 39:526,1986)

Confusin:
Es un efecto comn, particularmente en ancianos que poseen dificultad para metabolizar
y eliminar las Bz. Los efectos adversos sobre
el SNC son dosis y edad dependientes.

-Comportamiento antisocial: El uso indiscriminado de Bz puede inducir cleptomana,

(en tiendas, supermercados) ataques de ira,
ofensas sexuales o exhibicionismo, a veces
maltrato o castigos a nios o ancianos, por
deshinibicin de comportamientos reprimidos
en personalidades psicopticas)

Hipnosis:
El uso de Bz como hipnticas, principalmente
las de corta duracin de accin (como el triazolam) ha provocado grandes discusiones
cientficas. El debate es sobre riesgo/beneficio de estos compuestos de vida
media corta, debido a que inducen trastornos
de conducta, rpido sndrome de abstinencia
con hiperexcitabilidad a la maana siguiente
comparada con la resaca (hang over) matinal.

En algunos pacientes las Bz producen euforia

y rpida farmacodependencia.
c-Trastornos de la memoria:
Los efectos amnsicos de las benzodiazepinas se utilizan en procedimientos de ciruga
menor. (midazolam y otras Bz de accin ultracorta).

d)Efectos endcrinos:

Sin embargo puede ocurrir amnesia no deseada importante con cualquier Bz, el triazolam o lorazepam son los agentes que mayores
trastornos amnsicos son capaces de producir, especialmente para cosas aprendidas 2-4
horas antes. Las Bz dificultan la consolidacin
de la memoria reciente (amnesia antergrada)
Se hicieron cuidadosas disecciones de componentes de la atencin y la memoria y se
vio que el triazolam y el diazepam tienen efec-

Pueden influenciar la funcin endcrina por

acciones desarrolladas en el hipotlamo, sobre factores de liberacin y sobre la secrecin
de hormonas en hipfisis anterior. Pueden
ocurrir con administracin prolongada de diazepam, temazepam u oxazepam.
Fue observado aumento de la secrecin de
prolactina, que puede producir congestin
mamaria, aumento de la secrecin de somato-

19

galactorrea. Inhibicin del orgasmo femenino.

- Aumento cortisol, prolactina y somatotrofina
f - Efectos neurotxicos
-Mayor relacin ventrculo cerebral. Daos
estructurales.
g- Efectos adversos en el embarazo:
-Utero inhibicin, prolongacin del parto
- Dificultades en el ajuste funcional neonatal
- Depresin respiratoria y sndrome de abstinencia del RN

trofina y cortisol e interferencia con la produccin normal de gonadotrofinas. Se observ

tensin premenstrual, irregularidades menstruales. En otros casos se hall ginecomastia
con aumento de la secrecin de estradiol en
hombre que utilizaban crnicamente diazepam.
Las Bz pueden producir inhibicin del orgasmo
femenino, como numerosos depresores del
SNC.

- Teratogenicidad del comportamiento.

Efectos Adversos en el embarazo:

Las benzodiacepinas pueden producir tero
inhibicin, prolongacin del parto, dificultades
en el ajuste funcional neonatal, depresin respiratoria y sndrome de abstinencia del RN.
Las Bz, como otros depresores del SNC pueden producir teratogenicidad del comportamiento, es decir que no se observa una malformacin estructural, sino cambios de comportamiento, dificultades en el aprendizaje y
memoria, anestesia afectiva, etc..

Los sntomas de abstinencia a las benzodiacepinas pueden ocurrir en 1/3 de usadores

crnicos. Los sntomas comienzan a los 2-3
das de suspendida la Bz de accin corta o
intermedia, o 7-10 das de suspendida las Bz
de accin prolongada. Los sntomas persisten
1 a 6 semanas pero pueden durar meses,
llevando al paciente a un estado vulnerable de
recurrencia de sntomas, que lo inducen a
volver a administrarse Bz (conducta de reforzamiento) . Al administrarse el agente desaparecen los sntomas, el paciente hace una conducta de reforzamiento y no puede dejar de
utilizar el agente.
Los sntomas de abstinencia son variables .
Insomnio "rebote" puede observarse 1 o 2
noches despus de suspendida la Bz de accin corta. La ansiedad es un sntoma comn
con manifestaciones fsicas y psquicas, con
aprehensin, insomnio, palpitaciones, sudoracin, temblores, trastornos gastrointestinales,
posibilidad de agorafobia y ataque de pnico.
Tambin se hall depresin despus de la
retirada de Bz. Incrementada o distorcionada
percepcin sensorial
como alteracin del
gusto (sabor metlico), fotofobia, hipersensibilidad a los ruidos y al dolor. Espasmo y dolor
muscular y tensin muscular son comunes.
Distorsin perceptual incluyendo crepitacin o
sensacin de quemaduras en la piel. Malestar
general con prdida del apetito, puede ocurrir
Psicosis paranoide y delirio o confusin, o al
igual que en la retirada del alcohol pueden
aparecer ataques convulsivos.

II-Farmacodependencia a las Benzodiazepinas

Dependencia y sndrome de abstinencia:
USO INDEBIDO DE ANSIOLTICOS
I - Reacciones adversas por sobreutilizacin
a-Excesiva sedacin y depresin del SNC
-Debilidad muscular
-Disartria y diplopa
-Ataxia, vrtigo, prdida del equilibrio
-Confusin mental
-Sedacin residual matinal
b- Efectos cognoscitivos
-Alteraciones del aprendizaje
-Alteraciones de la memoria
c- Reacciones psicoafectivas y emocionales
-Apata, confusin mental, indiferencia afectiva, "anestesia
emocional"
-Agravacin de depresiones psquicas (reactivas o
endgenas).
d - Reacciones psicoafectivas paradojales
-Sndrome de ansiedad de grave
-Comportamiento antisocial
-Ataques de ira, irritabilidad
-Pesadillas y alucinaciones
e - Efectos endocrinos
-Ginecomastia, aumento estradiol en el hombre
-Tensin premenstrual, irregularidades menstruales,

II - Farmacodependencia a las Benzodiacepinas

-Se desarrolla en 1/3 de los pacientes
-Los sntomas de abstinencia aparecen 2-10
das despus de la supresin (Bz de corta,
media o larga duracin)

20

-Todas pueden producir dependencia. Lorazepam, flurazepam, triazolam y alprazolam, pueden producir dependencia en una semana.
SINDROME DE ABSTINENCIA:
-Sntomas psicolgicos
-Sntomas neurolgicos
-Stomas G-I
-Sntomas cardiovasculares
-Otros: respiratorios, urinarios, prdida de la
lbido, sndrome "gripal" prolongado.
SNDROME DE REFORZAMIENTO

en 6 a 8 semanas, En tratamientos mayores

de 3 meses retirar gradualmente

SINTOMAS DE ABSTINENCIA A LAS BENZODIAZEPINAS

Despus de dosis moderadas Ansiedad, agitacin Aumento de la sensibilidad a la luz y a los
ruidos
Parestesias, Calambres musculares
Crisis mioclnicas Disturbios del sueo V rtigos
Despus de altas dosis Convulsiones Delirios

ANSIEDAD GENERALIZADA: SON DE

ELECCIN, 60-80% DE PACIENTES (BZ de
accin larga 4-6 semanas, disminucin gradual de la dosis hasta 8 semanas)

ZOPICLONA Y ZOLPIDEM: A TRAVS DE

FVG SE REPORT CONFUSIN, DEPRESIN, DEPENDENCIA, SNTOMAS PSIQUITRICOS, DFICIT DE MEMORIA
ANSIEDAD AGUDA O SITUACIONAL: PROPRANOLOL O BZ DE T LARGA, POR LA
NOCHE

TIPOS DE INSOMNIO
Transitorio: no tratar o sino una sola dosis de
diazepam
De corta duracin: (menor de 3 semanas:
stress emocional, prdida afectiva, laboral) :
Bz de accin intermedia (no ms de 2 semanas)

FACTORES QUE PREDICEN DEPENDENCIA

A BENZODIACEPINAS
FACTORES
PUNTAJE
Bz tlarga: 1, inter
: 2, cor- 3
ta: 3
Dosis elevada (0-1-2)
2
Tratamiento mayor de 3
2
meses (2) tratamiento mayor de 2 semanas (1) menor
de 2 semanas (0)
Caractersticas de la perso- 2
nalidad (0-2)
t de eliminacin corta (0 2
2)
Evidencias de tolerancia o
2
escalada (0 - 2)
Total mximo puntaje
13

Crnico:
Tratar la causa subyacente(farmacolgica, mdica o psiquitrica), Bz
de corta duracin, a menos que el insomnio se
acompae de ansiedad. Si el tratamiento es
mayor de un mes debe ser intermitente y la
retirada debe ser gradual.
Eleccin de Bz:
accin corta: Insomnio-ansiedad rebote, abstinencia, amnesia antergrada
Accin intermedia: acumulacin efectos residuales
Efectos Indeseables.: fenmenos residuales:
Reflejos disminuidos, ataxia, disartria, fracturas de fmur, tolerancia, dependencia y abstinencia
Reacciones paradojales: marcadas en anciano, nios, contraria a efectos esperados, aumento ansiedad, hostilidad, alteracin conducta social

PUNTA- RESULTADOS
JE
1
NO DEPENDENCIA
2-4
CIERTA DEPENDENCIA (RETIRADA GRADUAL)
5-8
RETIRADA EN 12 MESES
8-13
ASEGURA QUE HABR SNDROME DE ABSTINENCIA

Sndrome Abstinencia:
1) leve: anorexia, ansiedad leve
2)Moderado: ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, pnico, temblor, sudoracin, palpitaciones, disestesias, sindrome gripal-like, alteraciones de la memoria.

En tratamientos mayores de 3 semanas para

retirar se comienza reduciendo la dosis; retirar

21

REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS DE BENZODIACEPINAS COMUNICADOS EN EL NORDESTE ARGENTINO CON

LAS FICHAS AMARILLAS DE FARMACOVIGILANCIA

Dra Mabel Valsecia Prof. Adjunta Farmacologa - Dr Luis Malgor Prof. Titular Farmacologa Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste
En las tablas siguientes se describen algunos reportes de diferentes sntomas producidos por be n zodiacepinas que fueron comunicados en el nordeste argentino a travs de las fichas am arillas de
farm acovigilancia .

BENZODIACEPINA

SNTOMAS NEUROLGICOS Y/O PSIQUITRICOS

ALPRAZOLAM

Neurosis

ALPRAZOLAM

Neurosis de angustia
(3 semanas)

ALPRAZOLAM

Ansioltico

DIAZEPAM

Ansioltico

HALOPERIDOL LEVOPROMAZINA Esquizofrenia

DIAZEPAM
LOFLAZEPATO
LORAZEPAM

LORAZEPAM

BENZODIACEPINA
ALPRAZOLAM

ALPRAZOLAM

ALPRAZOLAM

BROMAZEPAM

BROMAZEPAM + ALPRAZOLAM
DIAZEPAM d-PROPOXIFENO

Trastornos del suo,

bruxismo
Intoxicacin accidental

Ansiolsis, hipnosis
utilizacin por ms de
10 aos, 10 mg/da

Irritabilidad, disartria, inestabilidad

emocional
Trastornos mnsicos de la memoria reciente, falta de concentracin,
sexo F 26 aos
Paciente que recibe 3 dosis y comienza con taquicardia, intolerancia a los ruidos, acfenos,
inestabilidad emocional. (53 aos
F)
Inestabilidad
postural (sexo F 45
aos)
Cuadro disociativo, inconciencia,
depresin respiratoria severa, hipotensin (80/60) Sexo M 49 aos
Angustia, depresin alternando con
euforia (26 aos F)
Nio de 4 aos ingiere lorazepam,
padece alucinaciones visuales,
auditivas.
Crisis de ausencia, movimientos
automticos miembros superiores
siempre en igual secuencia (40-60
seg.) Melanosis facial, seborrea
fluente (49 aos, M)

SNDROME DE ABSTINENCIA
Historia de uso de BZ de
Presenta sndrome de abstinencia,
13 aos , anteriormente
excitacin psquica, ansiedad, anadicta a lorazepam
gustia, insomnio intolerancia a los
ruidos 32 aos, F
Al suspender la medic apsicosis paranoide, excitacin, irricin por internacin por
tabilidad, cambio de carcter, agreproblemas cardiovascula- sividad. (Sndrome de abstinencia
res
agudo , cedi con la administracin
de diazepam) Sexo M 45 aos
Ansiedad circunstancial
Al suspender se produce alteracin
(automedicacin) +/- 3
de la conducta (timia hipomanaca)
meses
26 aos F
Hace 2 aos es medicado Al no poder conseguir el medicapor insomnio con brom amento presenta grave insomnio,
zepam 6 mg/da
llanto, sntomas autonmicos (34
aos F)
Hace 3 aos ingiere broPadece alucinosis (micro y macromazepam y hace un ao
zoopsias) con inquietud, sudoracin,
adems alprazolam
insomnio y cenestesias
Adicto a klosidol y Valium, consulta por esfacelo en brazo y

22

DIAZEPAM LORAZEPAM
BROMAZEPAM (en forma
simultnea, no se puede precisar la dosis) ha probado
marihuana, hongos alucingenos (cucumelo)
FLUNITRAZEPAM

luego de revascularizacin
miocrdica hace 16 aos
(6-10 ampollas/da de
cada droga, se
autoadministra e.v.,
Adiccin a Bz con sndrome de abstinencia,
ms de 5 aos de uso, se
le indica clonazepam,
internacin laborterapia
26 aos, adicto desde los
19 aos a flunitrazepam
marihuana y cocana

dolor torxico atpico, cede con

administracin e.v. de los agentes
(66 aos, sexo masculino)

sindrome abstinencia con agresividad, inquietud motora, angustia

depresin, temblores generalizados,
crisis autonmicas vagotnicas con
brusca cada de la PA 50/30 (30
aos, sexo masculino)
presenta alucinaciones auditivas y
visuales tanto en la ingesta como en
la abstinencia, internado por adiccin a flunitrazepam, cuando no lo
toma presenta ansiedad, insomnio,
agresividad (26 aos M)
10 mg/da, al no ingerir una dosis
presenta sndrome de abstinencia
nerviosismo intenso, temblores,
ansiedad, angustia, insomnio. 32
aos F
39 aos sexo masculino, cuando no
las consigue sndrome de abstinecia, padece flatulencia con clonazepam.

LORAZEPAM

Neurosis de angustia (5
aos de utilizacin)

LORAZEPAM+ CLONAZEPAM

Paciente adicto a benzodiacepinas alcohlico

crnico

BENZODIACEPINA
ALPRAZOLAM + LEVOMEPROMAZINA
BROMAZEPAM + CLORPROMAZINA
BROMAZEPAM + LEVOMEPROMAZINA
ALPRAZOLAM, HALOPERIDOL, CLORPROMAZINA

REACCIONES DERMATOLGICAS
Ezquizofrenia paranoide
Fotosensibilidad. Melanosis facial
seborrea (24 aos sexo masculino)
S. Manaco depresivo
Fotosensibilidad , eritema eccema
(43 aos, F)
Excitacin psicomotriz,
Seborrea, fotosensibilidad (49 a. F)
ansiedad aguda
Esquizofrenia, excitacin
Seborrea intensa, alopecia difusa
psicomotriz, ansiedad
progresiva, melanosis facial (28
aos, M)
Disfuncin cerebral difusa Mltiples manchas eritematosas en
cara y cuello, pruriginosas a la quinta dosis de alprazolam (35 aos, F)

ALPRAZOLAM CARBAMACEPINA

BENZODIACEPINA
DIAZEPAM

DIAZEPAM

OTROS SNTOMAS
Crisis histrica se administra diazepam 10 mg
i.m., a los 15 min. se administran 10 mg ms por
va i.v.
Sndrome de abstinencia
al alcohol, 15 mg/da,
diazepam oral

CLORAZEPATO DIPOTSICO Trastorno de la personali+ SULPIRIDA

dad

23

Depresin respiratoria severa (sexo

F, 31 aos) Guardia de un hospital

Mialgia severa en mniembros inferiores, cede con AINEs y disminucin

de la dosis de diazepam. (58 aos,
M)
Ginecomastia, galactorrea, disminucin de la lbido (37 aos, M)