Inmunologa

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ndice
TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE. .................................................................3
1.1. rganos del sistema inmune. .....................................................................................3
TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........3
2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas. ...........................................................3
2.2. Clases de inmunoglobulinas. ......................................................................................4
TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE. .........................................................................5
3.1. Linfocitos T. ................................................................................................................5
3.2. Linfocitos B. ...............................................................................................................6
3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK. ................................................................6
3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA). .................................................................7
TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE. ........................................................................................7
4.1. Respuesta inmune y tolerancia. ..................................................................................7
4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria. .......................................................7
4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad. .................................................................8
4.4. Tolerancia. ..................................................................................................................8
TEMA 5. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD. ...................................8
5.1. El sistema CPH. ..........................................................................................................8
5.2. Sistema CPH y trasplante de rganos. .......................................................................9
5.3. CPH y enfermedad. ...................................................................................................9
TEMA 6. INMUNOLOGA CLNICA ........................................................................................9
6.1. Evaluacin de la inmunidad. .......................................................................................9
6.2. Reacciones de hipersensibilidad (RHS). ....................................................................10
6.3. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH). ..................................................10
6.4. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica. .........................................................10
6. 5. Inmunidad tumoral. ..................................................................................................10
6.6. Rechazo de rganos trasplantados. .........................................................................11
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Inmunologa
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TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE.
1.1. rganos del sistema inmune.
1.1.1. rganos linfoides primarios (centrales).
Aquellos en los que se originan y maduran las clulas del sistema
inmune.
MDULA SEA.
Los linfocitos proceden de la clula hematopoytica pluripotencial
(CHP) de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco
vitelino del embrin para luego trasladarse al hgado (6 semana) y
ms tarde (a partir del 5 mes) a la mdula sea. Los linfocitos que
maduran (se diferencian) en la mdula sea se denominan linfocitos
B (Bone marrow) (MIR 95-96, 146).
TIMO.
rgano imprescindible para la adquisicin de la inmunocompe-
tencia de los linfocitos T durante los primeros aos de la vida. En el
adulto la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene lugar en
la mdula, por lo que la extirpacin del timo a un adulto no implica
un dcit inmunitario.
1.1.2. rganos linfoides secundarios.
Donde los linfocitos maduros e inmunolgicamente competentes
contactan con los antgenos y se producen las respuestas inmuni-
tarias frente a ellos.
GANGLIOS LINFTICOS.
Cuando se desencadena una respuesta, su tamao aumenta. His-
tolgicamente se distinguen tres zonas.
- Corteza: linfocitos B formando folculos linfoides primarios y
secundarios (son los que tienen centro germinal).
- Paracorteza: linfocitos T dispuestos de manera difusa (los T son
la poblacin linfocitaria mayoritaria en el ganglio, considerado
en conjunto).
- Mdula: linfocitos B y T. Los cordones medulares son prolonga-
ciones de paracorteza en la mdula y contienen la mayor parte
de las clulas plasmticas que existen en el ganglio.
Figura 1. reas funcionales del ganglio linftico.
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS (TLAM).
Incluye linfocitos intraepiteliales y agregados submucosos de tejido
linfoide difusos o en ndulos en la lmina propia.
BAZO.
El bazo es donde se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja),
pero adems es un rgano linfoide secundario (pulpa blanca), y en
situaciones extremas puede producir hematopoyesis extramedular.
El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo
de manguitos (tejido linfoide periarteriolar) y contiene reas de
linfocitos T y B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. Adems
de linfocitos, en el bazo existen clulas de estirpe macrofgica que
fagocitan los hemates viejos y las bacterias que pudieran llegar
por la circulacin. El bazo carece de vasos linfticos, por lo que
los linfocitos que circulen por l slo pueden entrar por la arteria
esplnica y salir por la vena del mismo a la circulacin portal. (MIR
95-96F, 94).
TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS
MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE.
2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas.
Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfocitos B
y clulas plasmticas cuya propiedad fundamental es unirse espec-
camente al antgeno que indujo su formacin. Existen cinco clases
bsicas de IG que, agrupadas de mayor a menor concentracin en
el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE (palabra
nemotcnica GAMDE). La frecuencia de una determinada clase de
IG en los mielomas sigue tambin la regla GAMDE.
Figura 2. Dominios de las inmunoglobulinas.
ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS.
Tomamos como modelo bsico a la molcula de IgG. Es un tetr-
mero (4 cadenas peptdicas) formado por dos cadenas pesadas H
idnticas (Heavy) y dos cadenas ligeras L, tambin idnticas, que
se ensamblan en forma de Y.
La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que de-
termina la clase y la subclase de la IG. Existen cinco clases bsicas
de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega
homloga de la latina con la que se nombra la molcula de IG com-
pleta: gamma (IgG), alfa (IgA), mu (IgM), delta (IgD) y psilon (IgE).
A su vez existen cuatro subclases de cadena gamma y dos de alfa.
Slo existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa y lambda, las IG
con cadenas ligeras kappa predominan sobre las de tipo lambda, en
una proporcin aproximada de 2:1 (Mnemo: el kayak es una canoa
ligera). En una inmunoglobulina determinada, las dos cadenas
ligeras son siempre idnticas (MIR 00-01, 204).
Cada cadena ligera est unida a una de las pesadas mediante
enlaces disulfuro, y las pesadas tambin estn unidas entre s por
puentes disulfuro.
Las cadenas de las IG, tanto pesadas como ligeras, presentan
una parte o regin variable (V) en el extremo aminoterminal y otra
constante (C) en la porcin carboxiterminal. Se nombran como VL y
CL para las cadenas ligeras (L de Ligera) y VH y CH para las cadenas
pesadas (H viene de Heavy, pesado en ingls).
DISECCION ENZIMTICA DE IG.
Con papana se obtienen 3 fragmentos.
- Dos idnticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona
de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin
AntiBody) (MIR 99-00,248). Un Fab est constituido por la mitad
aminoterminal de una cadena pesada unida a la cadena ligera.
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- Un fragmento Fc (Fraccin Cristalizable), formado por las dos
mitades carboxiterminales de las cadenas pesadas.
Figura 3. Diseccin enzimtica de inmunoglobulina G.
Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reco-
noce dos antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos
pptidos grandes llamados pFc, as como pequeos fragmentos
peptdicos que derivan de la zona de la molcula situada entre
F(ab)2 y pFc.
FUNCIONES DE LAS IG.
1) Unin especca con el antgeno. Reside en el fragmento Fab,
en una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones
VH y VL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y
pesada. El grado de complementariedad para el antgeno (Ag)
que presenta esta hendidura es lo que determina la especi-
cidad del anticuerpo. Dentro de las regiones VH y VL existen 3
regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), que son las que forman las
paredes del sitio de combinacin con el antgeno y determinan
su complementariedad para ste.
2) Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de
las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (regin Fc). Las
ms importantes son:
Activacin del complemento.
Unin a los receptores para el Fc de las clulas fagocticas,
con lo que facilita la fagocitosis.
Unin a los receptores para el Fc de los mastocitos y bas-
los.
Capacidad de atravesar membranas del organismo, como
la placenta.
Las distintas clases y subclases de Ig presentan variaciones en
su capacidad de desarrollar dichas funciones.
Tabla 1. Clases de inmunoglobulinas.
G g I A g I M g I D g I E g I
n e n i c a r t n e c n o C
) l d / g m ( o r e u s
0 0 2 1 0 0 2 0 2 1 3 5 0 , 0
o r e u s n e a i d e m a d i V
) s a d (
3 2 6 5 3 2
a t n e c a l p r o p o s a P + - - - -
a c i n g a e r d a d i v i t c A ? - - - + + +
d a d i v i t c A
a n a i r e t c a b i t n a
+ + + + + ? ?
a c i r v i t n a d a d i v i t c A + + + + + ? ?
a r g a s i b a n o Z
s a m i z n e a e l b i s n e s
s o c i t l o e t o r p
+ + + + + + - + + + -
2.2. Clases de inmunoglobulinas.
IgG. Es la IG predominante en el suero y en el espacio extravascular,
difunde muy bien a travs de las membranas y es tambin la que
predomina en las secreciones internas. Es la nica IG que atraviesa la
placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobuli-
na del feto y recin nacido, y persiste en la circulacin del nio durante
los primeros 6-8 meses de vida (MIR 01-02, 241; MIR 95-96F, 137).
Existen 4 subclases, que en orden decreciente respecto al total
son IgG1 (70%), IgG2, IgG3 e IgG4.
Tabla 2. Subclases de inmunoglobulinas G.
1 G g I 2 G g I 3 G g I 4 G g I
n e G g I a l e d %
o r e u s l e
0 7 0 2 6 4
e d o s a P
a t n e c a l p
+ + + + + + + + + +
e d n i c a j i F
o t n e m e l p m o c
+ + + + + + + -
e d c F a n i n U
s a l u l c
+ + + + + + + -
a i d e m a d i V
) s a d (
3 2 3 2 7 3 2
IgM. La forma secretada es un pentmero de la estructura en Y
comn a todas las IG. Tambin existe como protena de membrana
en los linfocitos B, donde se expresa como monmero, asociada a
otras protenas, en el receptor de la clula B.
Cada uno de los cinco monmeros de la forma secretada se
mantienen unidos gracias a puentes disulfuro intermonmeros
situados en el dominio CH3. La polimerizacin est determinada
por la cadena J, pptido que es sintetizado por las propias clulas
secretoras de anticuerpos y que se une covalentemente a travs de
un puente disulfuro a la cadena . El carcter pentamrico conere
a los anticuerpos de clase IgM una gran eciencia para activar el
complemento y para aglutinar los antgenos particulados, que l-
gicamente son, al menos, cinco veces ms potentes que una forma
monomrica. Como desventaja, por su gran peso molecular, la IgM
no difunde fuera de los vasos, es exclusivamente intravascular. En
la cirrosis biliar primaria se encuentran elevados los niveles sricos
de IgM monomrica.
IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la IG predominante
en las secreciones externas, incluyendo leche, bilis Existen dos
subclases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA2 constituye slo el 10% de la
IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%.
La IgA srica es en su mayor parte monomrica (ms del 80%). La
mayor parte de la IgA de las secreciones es dimrica, est formada por
dos molculas de IgA unidas covalentemente (puente disulfuro) con
la cadena J y de forma no covalente con un polipptido conocido
por componente secretor (CS). El CS es sintetizado por las clulas
epiteliales y aparece expuesto en el polo basal de la membrana de
stas, donde acta como un receptor de gran anidad para el dme-
ro de IgA. Una vez secretada al lquido intersticial, la IgA dimrica
se une al receptor para inmunoglobulinas de la membrana de las
clulas epiteliales, el dmero IgA-receptor es endocitado y transpor-
tado hacia la parte apical de la membrana celular, pasa a la luz del
epitelio, donde el receptor es escindido quedando un fragmento
unido a la IgA, que a partir de ahora se llama componente secretor,
y el otro en la membrana celular. La unin del CS a la IgA conere
una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolticas presentes
en el medio extracelular.
IgD. Los linfocitos B, cuando alcanzan el estadio de plena ma-
durez inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM.
El papel siolgico de la IgD reside, sobre todo, en actuar como
receptor de los linfocitos B para el antgeno.
IgE. Se caracteriza por su capacidad para unirse a los baslos y
mastocitos, a travs de receptores de gran anidad que estas clulas
poseen para su extremo Fc. El entrecruzamiento ligado de las mol-
culas de IgE jadas a dichos receptores da lugar a una degranulacin
celular inmediata. La funcin siolgica de este tipo de reaccin
es la de actuar frente a las infestaciones por helmintos, facilitando
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su destruccin y expulsin. En las sociedades occidentales es ms
conocida por sus implicaciones patolgicas en las reacciones de
hipersensibilidad tipo I.
TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE.
LINFOCITOS.
Los linfocitos son clulas inmunocompetentes, ya que responden
con especicidad y memoria a un estmulo antignico. Ante su
antgeno pasan del reposo a la activacin, es decir, proliferacin
(expansin clonal) y diferenciacin a clulas efectoras.
3.1. Linfocitos T.
FENOTIPO DE LOS LINFOCITOS T ADULTOS.
Los linfocitos T de la periferia se caracterizan por expresar las
siguientes molculas de supercie: RCT (receptor de las clulas
T), CD3, receptor para las lectinas tohemaglutinina y concana-
valina A (mitgenos) y adems uno de los siguientes (pero NO
los dos):
CD4: los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos
presentados junto con el CPH de clase II (Mnemo: 4xII=8). Pre-
dominan sobre los CD8 en una relacin 2:1. La mayor parte de
los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto
para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular.
Tambin existen T CD4+ con actividad citotxica (el 10%) que
participan en reacciones de hipersensibilidad retardada (MIR
01-02, 203).
CD8: los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos presentados
junto con el CPH de clase I (Mnemo 8xI=8). La mayora son
citotxicos, pero tambin existen T8 colaboradores.
Todos ellos estn sujetos a la restriccin histocompatible: el RCT
slo reconoce al antgeno cuando ste es presentado, formando
un complejo con las molculas del CPH (Complejo Principal de
Histocompatibilidad), bien de clase I o de clase II, propias del
individuo en cuyo timo se desarrollan; este condicionamiento del
reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molculas del
CPH (molculas HLA) se conoce como restriccin histocompatible
o restriccin por el CPH. Una caracterstica del fenmeno de la res-
triccin por el CPH es la alorreactividad: una gran proporcin de los
linfocitos T de un individuo son capaces de reconocer las molculas
del CPH de otro individuo de su misma especie (antignicamente
distintas de las suyas) sin que medie inmunizacin previa. El linfo-
cito nota la diferencia con las molculas CPH propias, e interpreta
que se trata de su propio CPH, que lleva incorporado un pptido
antignico. (MIR 03-04, 32; MIR 99-00, 250).
EL RECEPTOR DE LA CLULA T (RCT).
El RCT es bastante similar, bioqumica, funcional y genticamente, a
las inmunoglobulinas. Son molculas que varan en su composicin
qumica para adaptarse a antgenos concretos y unindose de modo
especco; no obstante son molculas totalmente distintas, codi-
cadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto
por dos cadenas polipeptdicas distintas unidas por un enlace
disulfuro; siempre se presenta como una molcula integral de la
membrana plasmtica del linfocito T (no existen formas solubles),
es decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una
cola intracitoplsmica.
El 95 % de los linfocitos de sangre perifrica tienen el RCT tipo 2
(RCT-2), formado por una cadena alfa y otra beta, (linfocitos T alfa
beta). Menos del 5% de linfocitos T expresan el RCT-1, formado por
cadenas gamma y delta, y se les denomina linfocitos T gamma-delta.
Estos ltimos no tienen CD4 ni CD8 y no se sabe con exactitud cul
es su funcin.
La estructura molecular y la organizacin y el reordenamiento
de los genes que codican las cadenas del RCT son bastante simi-
lares a los de las IG; las cadenas alfa y gamma son muy parecidas
genticamente a las cadenas ligeras, slo tienen genes V y J. Las beta
y delta poseen genes V, D y J, como las cadenas pesadas.
El RCT reconoce un fragmento peptdico del antgeno unido a
las molculas del CPH.
Asociado al dmero RCT se encuentra un complejo de molculas
encabezado por CD3, que est involucrado en la transmisin de la
seal de activacin a travs de la membrana plasmtica (transduc-
cin) y es un marcador caracterstico del linfocito T.
Figura 4. Sinapsis inmunolgica.
SINAPSIS INMUNOLGICA.
Para activarse un linfocito T, adems de la seal recibida tras el
contacto entre el RCT-CD3 con el pptido antignico unido a la mo-
lcula CPH de la clula presentadora, requiere otra serie de seales
recibidas a travs de otros receptores de su membrana destinadas
a proporcionar informacin adicional (interleuquinas, CD4, CD2,
CD28, etc.). La mayora de dichos receptores se sitan en la misma
zona de la membrana del linfocito y constituyen la denominada
sinapsis inmunolgica.
La segunda seal (coestimulacin antignica).
De entre todas las interacciones que tienen lugar en la sinapsis
inmunolgica, la ms importante es la denominada segunda seal
o seal coestimulatoria B7-CD28. La molcula B7, situada en la c-
lula presentadora de antgeno, interacta con la CD28 del linfocito
T y sta transmite hacia el interior del linfocito la segunda seal de
activacin. (Mnemo: CD4 x B7 = CD28 (4x7=28)). Existen dos formas
de la molcula B7: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86).
Solo podr activarse una clula T si ambas seales (TCR-CD3 y
CD28) estn presentes (MIR 01-02, 245; MIR 01-02, 242).
DIFERENCIACIN DE LOS LINFOCITOS T.
Los timocitos (linfocitos T inmaduros) se pueden subdividir, segn
el estadio de diferenciacin, en:
Pretimocitos. Progenitores linfoides derivados de la CHP de la
mdula sea. No expresan CD4 ni CD8 (dobles negativos).
Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de CD4 y
CD8 (dobles positivos).
Timocitos tardos, caracterizados por expresar RCT con abun-
dancia y adems una u otra de las molculas CD4 CD8 (nunca
dobles positivos o negativos). Sus caractersticas funcionales y
los marcadores de supercie son indistinguibles de los linfocitos
T maduros de la periferia.
SELECCIN DE LOS LINFOCITOS T.
Determinada por la interaccin entre del RCT del timocito y las
molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)
expresadas por las clulas del estroma tmico:
Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las
molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados
(apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no
reconocen el CPH no seran capaces de reconocer el sistema
HLA-pptido antignico, por lo que jams podran llegar a ac-
tivarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles
al organismo.
Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta
anidad por las molculas del CPH que llevan pptidos endge-
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nos (autoantgenos) son eliminados porque, si saliesen del timo,
se comportaran como linfocitos autoinmunes.
Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH
de clase II se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con
CPH de clase I en linfocitos T CD8. La principal diferencia entre los
linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de CPH que son capaces
de reconocer. Existen linfocitos, tanto T4 como T8, colaboradores,
supresores y citotxicos.
ACTIVACIN LINFOCITARIA.
Segn el grado de activacin de los linfocitos T, se clasican en:
Linfocitos T quiescentes, vrgenes o en reposo: son los que no
han tomado contacto todava con su antgeno.
Linfocito T activado (o efector): es aquel al que le ha sido pre-
sentado su antgeno especco y ha recibido, adems, las seales
de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno. Tras
activarse, los linfocitos activados expresan:
- Receptor de alta anidad para IL2 (CD25).
- CPH de clase II. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase
I, pero slo los activados tienen tambin CPH de clase II.
Linfocitos de Memoria. Se activaron durante una respuesta
primaria y una vez pasada sta, permanecen en reposo durante
mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn preparadas para
cuando se vuelvan a encontrar con el antgeno (respuesta se-
cundaria) y responden de un modo ms rpido e intenso. Son
difciles de distinguir de los activados T y ambos circulan por
sangre y linfticos.
ACTIVACIN LINFOCITARIA POR SUPERANTGENOS.
La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado
entre los extremos de las cadenas alfa y beta del CPH de clase II y son
reconocidas, asimismo, por los extremos de las cadenas alfa y beta
del receptor de la clula T. Se trata pues de una interaccin similar
a la del antgeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas.
Los superantgenos se unen directamente a una zona lateral de la
cadena beta del RCT que es muy poco polimrca, sin tomar contacto
con la zona polimrca (donde se sitan los antgenos ordinarios).
Al no ser capaces de discriminar selectivamente los RCT es-
peccos, los superantgenos son capaces de estimular de modo
totalmente inespecco, hasta el 20% de la totalidad de los linfocitos
T perifricos que, al activarse, secretarn citoquinas e interleuquinas
masivamente. La enorme cantidad de citoquinas actuando sobre sus
correspondientes receptores es la responsable del cuadro clnico.
Un ejemplo de enfermedad inducida por superantgenos es el shock
txico estaloccico (MIR 04-05, 245; MIR 00-01, 232).
LINFOCITOS COLABORADORES.
Los linfocitos T colaboradores TH (Helper) regulan la respuesta
inmune. Estos TH presentan heterogeneidad funcional, y segn el
patrn de citoquinas que secretan, se les agrupa en tres categoras
(MIR 03-04, 53, 34). Que un linfocito virgen se convierta en TH1 o
TH2 depende de mltiples factores genticos y adquiridos. El mejor
conocido es la citoquina con la que sea coestimulado en el momento
de reconocer el antgeno: si es IL12, se convertir en TH1, y si por
el contrario es IL4, se convertir en TH2.
Tabla 3. Caractersticas de los linfocitos Th.
e c u d o r P a l u g e R e t n a l i t
1 h T a m m a g F I , 2 L I
d a d i n u m n i
r a l u l e c
r o p s e n o i c c e f n I
e d s o m s i n a g r o o r c i m
r a l u l e c a r t n i o t n e i m i c e r c
2 h T 6 L I , 4 L I
d a d i n u m n i
l a r o m u h
e d s e n o i c c e f n i e s a n i x o T
r a l u l e c a r t x e o t n e i m i c e r c
3 h T a t e B F G T y 0 1 L I
s e n o i c n u f
s a r o d a l u g e r
s o t i c o f n i l n i c a l u g e R
s o v i t c a e r r o t u a
3.2. Linfocitos B.
Los linfocitos B son clulas especializadas en la produccin de
anticuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros,
expresan el receptor de la clula B, que consiste en inmunoglobuli-
nas de membrana (marcador caracterstico de la serie B) asociadas
a otras molculas (MIR 00-01, 231). Tienen receptores para las lec-
tinas pokeweed (slo presente en linfocitos B) y tohemaglutinina
(tambin en los linfos T).
Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linf-
tico, y cuando encuentran al Ag para el que son especcas sus inmu-
noglobulinas de membrana, proliferan y se diferencian hacia clula
plasmtica, que secreta grandes cantidades de IG con las mismas re-
giones variables (VH y VL) que las IG que expresaban en la membrana
antes de ser estimulados por el antgeno. (MIR 95-96, 145).
Los linfocitos B, tanto en reposo como activados, expresan CPH
de clase I y tambin CPH de clase II.
Tabla 4. Marcadores celulares.
R A L U L E C O P I T O C I T S R E T C A R A C R O D A C R A M
B o t i c o f n i L 9 1 D C , e i c i f r e p u s e d g I
T o t i c o f n i L 3 D C
K N 6 1 D C 6 5 D C ,
e d i o l e i M 4 1 D C
s o t i c o c u e L 5 4 D C
RECEPTOR DE LA CLULA B.
Existen dos formas de inmunoglobulinas: las de membrana (po-
seen unos cuantos aminocidos extras que constituyen la porcin
transmembrana) y las de secrecin.
Asociadas a la inmunoglobulina de supercie (generalmente
es IgM pero tambin puede ser IgD) existe una serie de molculas
(CD19, CD21) cuyo conjunto constituye el receptor de la clula B
(RCB). Su misin es activar a la clula cuando se je en l el Ag.
En el proceso de activacin del linfocito B tambin es necesaria la
interaccin de otras molculas de membrana, adems del propio
receptor. As, la molcula CD40 del linfocito B es el equivalente a
la CD28 en el T.
CAMBIO DE CLASE DE INMUNOGLOBULINA.
Los linfocitos B maduros con IgM e IgD de membrana, al dife-
renciarse, dejan de expresar IgD y las clulas plasmticas pasan a
sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana
pero ahora en forma de molcula de secrecin (sin la porcin de
aa transmembrana).
Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de
clase de la Ig pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero con-
servando la misma regin VH-VL propia de dicho clon, es decir, la
misma especicidad de reconocimiento del antgeno. El mecanismo
de base es un reordenamiento gentico.
Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas de-
rivadas de una misma clula progenitora por divisin celular)
slo expresan cadenas ligeras kappa o lambda, y jams ambos
tipos simultneamente.
Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las
cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromo-
somas homlogos (el materno o el paterno), el otro jams ser
expresado por esa clula.
3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK.
Los trminos LGL y linfocito NK (clulas agresoras naturales o Natu-
ral Killer) son prcticamente sinnimos. Son el 5-15% de las clulas
mononucleadas de la sangre perifrica en personas normales.
Los LGL son muy importantes en los primeros momentos de una
infeccin vrica, cuando todava no se ha desarrollado la respuesta
de linfocitos T. Su misin, perteneciente al sistema de inmunidad
natural, es destruir clulas anormales (neoplsicas o infectadas) y
contener la infeccin hasta que el sistema de linfocitos T se encuen-
tre plenamente operativo. Entre las molculas que son capaces de
reconocer sobre las clulas alteradas estn polisacridos anormales
y anticuerpos jados sobre las mismas.
Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK
es la de destruir clulas que carecen de CPH clase I. Dado que
el bloqueo de la expresin del CPH en la clula infectada es una
Inmunologa
Pg. 7
estrategia viral para burlar al sistema inmune, eso les convierte en
un mecanismo alternativo de defensa antivrica y, en determinadas
ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas tumo-
rales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se convierten
en dianas de los NK . La capacidad de reconocer anticuerpos viene
mediada por la presencia de un receptor para la Fc, que es CD16
(Mnemo: 16 IG)
Las clulas NK no tienen receptor de clula B ni de clula T.
3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA).
Se considera como CPA propiamente dichas a las clulas que
procesan y presentan el antgeno (previamente degradado has-
ta un tamao adecuado para ser unido a las molculas CPH de
clase II de su membrana) a los linfocitos T CD4+. Por tanto, toda
clula que exprese CPH de clase II es una CPA, por lo que estas
incluyen monocitos-macrfagos, clulas dendrticas y clulas B.
(MIR 02-03, 129)
Cualquier clula del organismo puede presentar antgenos,
junto con el CPH de clase I, a los linfocitos T CD8+; pero esta
presentacin es considerada como ocasional y el trmino CPA se
aplica, exclusivamente, a las clulas presentadoras profesionales
del sistema inmune, que pueden realizar la presentacin tanto a los
CD4+ (CPH-II) como a los CD8+ (CPH-I).
Los monocitos-macrfagos, como los linfocitos NK, tienen
CD16, receptor para la regin Fc de las IG.
CLULAS DENDRTICAS.
Existen dos tipos de clulas dendrticas.
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana
una gran cantidad de CPH de clase II; se localizan intersticial-
mente en casi todos los rganos. Al contactar con un Ag, migran a
travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios
linfticos regionales; all se transforman en clulas dendrticas
interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los linfocitos
T Helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la
clula de Langerhans. (MIR 04-05, 244).
Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos
linfoides secundarios (sobretodo bazo y ganglio), en reas
ricas en linfocitos B, como los folculos (de ah su nombre). No
tienen CPH de clase II, pero s receptores para complemento
e inmunoglobulinas y estn relacionadas con aclaramiento
de inmunocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de
memoria y para generar las respuestas secundarias de anti-
cuerpos.
TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE.
4.1. Respuesta inmune y tolerancia.
El sistema inmune est integrado por dos grandes sistemas defen-
sivos frente a los agentes extraos virtualmente patgenos:
INMUNIDAD NATURAL O INESPECFICA.
Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar
inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencade-
namiento de las acciones defensivas. La inmunidad natural carece
de especicidad y de memoria. En otras palabras, sus respuestas son
estereotipadas, con independencia de la naturaleza del antgeno,
y no registran un aumento de ecacia en sucesivas exposiciones al
mismo. La inmunidad natural est constituida por:
Las barreras epiteliales.
Inmunidad natural celular: fagocitos (monocitos-macrfagos y
leucocitos PMN) y clulas agresoras naturales (clulas Natural
Killer o LGL) (MIR 01-02 F, 205).
Inmunidad natural humorales: lisozima, complemento e inter-
ferones.
INMUNIDAD ESPECFICA O ADAPTATIVA.
O respuesta inmune (RI); es mucho ms compleja que la inespe-
cca y se caracteriza por: adaptabilidad al antgeno, especicidad
y memoria.
Tras la entrada de un germen por primera vez en el organismo
se desarrolla una respuesta inmune primaria con tres etapas:
Reconocimiento del antgeno.
Perodo de latencia; dura varios das, en los que los linfocitos
especcos amplican su nmero (expansin clonal), a la vez
que se diferencian en clulas efectoras.
Respuesta efectora, consiste en.
- Secrecin de anticuerpos especcos.
- Desarrollo de actividad citoltica especca.
- Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas.
- Adquisicin de memoria inmunitaria.
Concepto de Tolerancia: ausencia de respuesta inmune frente a
antgenos propios (falla en enfermedades autoinmunes).
4.2. Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.
Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria.
La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el
sistema inmune entra en contacto con el antgeno en cuestin.
Los anticuerpos son siempre de la clase IgM y con baja anidad
por el antgeno (MIR 95-96, 147).
La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune
encuentra a un antgeno por segunda vez o en subsiguientes
ocasiones. Se distingue de la primaria en:
a) Mayor rapidez en instaurarse.
b) Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero.
b) El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto.
c) Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG,
IgA o IgE.
d) La anidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor.
(MIR 00-01F, 202)
Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta
secundaria se deben a:
Un mayor nmero de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag
(clulas de memoria). Las estrategias de vacunacin se basan en
generar linfocitos de memoria por exposicin a antgenos atem-
perados, de modo que, en caso de infeccin por el patgeno, se
pueda establecer rpidamente una respuesta secundaria.
Las clulas B memoria generadas han experimentado hipermu-
taciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno
que les coneren mayor anidad por ste.
ANTGENOS T-DEPENDIENTES.
La mayora de los linfocitos B especcos necesitan la ayuda de linfo-
citos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia
clulas secretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de
la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se
localizan en los folculos linfoides de los ganglios y en mdula sea.
La cooperacin T-B se establece merced al papel de los linfocitos B
como clulas presentadoras de Ag (CPA). Los linfocitos B tras reconocer
el Ag con su IG de supercie, lo procesan y pasan a expresar pptidos del
antgeno en su membrana unidos a las molculas CPH de clase II.
Los linfocitos T Helper 2, con un RCT capaz de reconocer el
antgeno unido al CPH de clase II, se unen a l y se activan, trans-
mitiendo a su vez seales de activacin al linfocito B:
IL4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como
la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando.
IL6 acta promoviendo la diferenciacin.
Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la clula T
helper.
Como resultado nal de la respuesta T dependiente se genera
un gran nmero clulas secretoras de anticuerpos especcos que
permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos
con el mismo antgeno.
ANTGENOS T-INDEPENDIENTES.
Son un pequeo nmero de sustancias que son capaces de inducir
la respuesta de anticuerpos sin necesidad de la cooperacin de los
linfocitos T. Son estructuras POLImricas en las que los determinan-
tes antignicos se repiten muchas veces y resisten a la degradacin
metablica:
LipoPOLIsacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-).
Flagelina POLImrica microbiana.
miniMANUAL 1 CTO
Pg. 8
POLIsacridos: dextrano, levano, etc.
POLImeros de D-aminocidos.
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos
poliscaridos conjugndose con un carrier proteico de modo que
se consiga una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la que
siguen las nuevas vacunas contra los meningococos (MIR 03-04, 35).
Frente a estos antgenos, la respuesta siempre tiene caractersticas
de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos
con el antgeno: se producen slo anticuerpos IgM y no existe me-
moria inmune (MIR 98-99, 247). La mayor parte de los linfocitos B
productores de anticuerpos contra antgenos T independientes se
encuentran en el bazo; tras una esplenectoma se producen res-
puestas decientes frente a ese tipo de antgenos.
4.3. Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad.
En la respuesta de citotoxicidad especca, los linfocitos T juegan
un papel fundamental como clulas cooperadoras (TH1), gracias
a la accin de las interleuquinas (IL2, IF gamma, etc.) que actan
sobre las clulas efectoras y sobre los macrfagos, dando lugar a las
reacciones de hipersensibilidad retardada.
4.3.1. Citotoxicidad celular restringida por las molculas CPH
de clase I.
Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen al antgeno en asociacin
con las molculas CPH de clase I en la membrana celular de otras
clulas y, una vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana).
El principal papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir
en la eliminacin de las clulas infectadas por virus y clulas no
infectadas, pero que son detectadas como extraas, tales como las
tumorales o las de los rganos trasplantados (MIR 95-96 F., 139).
La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero tambin existe
cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con especicidad
restringida a molculas CPH de clase II.
GENERACIN DE LINFOCITOS T CITOTXICOS.
Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especcos existentes
antes del estmulo antignico.
Amplicacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante
un proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementa-
do de linfocitos T CD8+ especcos garantiza que la respuesta
secundaria sea ms potente y rpida.
RESPUESTA CITOTXICA, SE DESARROLLA EN TRES ETAPAS:
Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T CD8 citotxicos, reco-
nocen al Ag unido a molculas CPH de clase I propias o bien
reconocen exclusivamente molculas CPH de clase I presentes
en clulas alognicas.
Activacin. Se activan y expresan receptores de IL2. Para que
pueden proliferar y manifestar su funcin citoltica, requieren
que otras clulas los estimulen con IL2 (suelen ser linfocitos
TH1 prximos).
Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la IL2, los
linfocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que,
cuando entran en contacto con las clulas diana que expresan
el antgeno, las lisan. Una vez han destruido la clula, pueden
seguir ejerciendo su efecto citotxico sobre otras, ya que la ac-
cin ltica es especca contra la diana y no existe dao contra
la propia clula efectora de la respuesta.
4.3.2. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos.
La actividad citotxica K (Killer) requiere la unin de un anticuerpo
IgG a la clula diana. La jacin del anticuerpo sobre las clulas es
reconocida por el receptor para la Fc de la IgG de la clula LGL/NK
(CD16) (MIR 00-01, 235).
4.4. Tolerancia.
Se trata de un estado de ausencia de reactividad especca para
antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La ms im-
portante es la autotolerancia, que permite que el sistema inmune
de un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel
central, durante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo
en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre
clulas adultas.
La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en
la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos
T en timo. Se considera que la presencia de un pequeo nmero de
linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, stos
permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los linfocitos
TH2. (MIR 00-01, 234; MIR 02-03, 139).
Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia:
1. A NIVEL CENTRAL
Delecin clonal. Se eliminan las clulas autorreactivas.
Garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos
linfoides y van hacia tejidos perifricos no responden a
antgenos propios.
2. A NIVEL PERIFRICO
Anergia clonal. Prdida de la capacidad de respuesta a su
antgeno de clulas concretas. Se produce cuando la clula
presentadora de antgeno conere estimulacin antignica
al linfocito Th (1 seal) en ausencia de coestimulacin
antignica (2 seal).
Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por in-
teraccin con otras clulas, bsicamente con Th3.
Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una
respuesta de TH1 a TH2.
ENVEJECIMIENTO E INMUNIDAD.
Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminucin lenta y perma-
nente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano
que comienza a atroarse despus de la adolescencia y que en la
mitad de la edad adulta slo tiene un 15% de su tamao original.
La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo
con la edad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y
neoplasias se incremente con la edad. Los anticuerpos se elaboran
de forma ms lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector
de vacunas, como la de la gripe, a veces no se produce y los resul-
tados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no suelen
ser los esperados.
En el anciano tambin es frecuente la aparicin de autoanti-
cuerpos a ttulos bajos. Sin embargo la mayora de las veces estos no
son patognicos ni condicionan enfermedad autoinmune, pues hay
que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcin
como el pngo y el pengoide, no son tpicas de ancianos (MIR
99-00, 249).
TEMA 5. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD.
5.1. El sistema CPH.
El CPH sirve para la presentacin de antgenos a los linfocitos T, que
lo reconocen mediante el RCT. Las molculas CPH forman parte de
la superfamilia de las inmunoglobulinas. Cada molcula CPH forma
4 dominios de IG extracelulares, dos externos y dos internos. Los dos
dominios externos se encuentran plegados formando una especie
de canal, sitio de unin de los pptidos naturales. Las diferencias
existentes entre los diversos antgenos de histocompatibilidad
residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base
del polimorsmo HLA.
Tabla 5. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA.
) H P C ( A L H e d o p i T I A L H I I A L H
n a s e r p x e o L s a l u l c s a l s a d o T
, B s o t i c o f n i l ( s A P C
s o g a f r c a m - s o t i l o n o m
y ) s a c i t r d n e d s l e c y
s o d a v i t c a T s o t i c o f n i l
n i c i s o p m o C
+ a a d a s e p a n e d a C
a n i l u b o l g o r c i m 2
a n e d a C + a a n e d a C
s o p i T C , B , A A L H Q D , P D , R D A L H
g A l e d n e g i r O r a l u l e c a r t n I r a l u l e c a r t x E
n e g A l e d o d a s e c o r P a m s a l p o t i C a m o s o s i l o g a F
Inmunologa
Pg. 9
Cada regin CPH (los genes se localizan en el brazo corto del
cromosoma 6) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I
(HLA-A, B y C) (Regla: clase I una letra) y a las cadenas alfa y
beta de las molculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP) (Regla:
clase II dos letras). La cadena beta para todos los CPH de clase I
es la beta 2 microglobulina, que no es polimrca y se codica en
el cromosoma 15.
Los antgenos CPH se expresan de forma codominante. Lo que
cada individuo hereda de cada progenitor se denomina haplotipo.
Los dos haplotipos dan lugar al genotipo del individuo. La coleccin
de molculas CPH que cada individuo posee le coneren un carcter
especco de individualidad para organizar la respuesta inmune.
Figura 5. HLA tipo I y II.
5.2. Sistema CPH y trasplante de rganos.
Los linfocitos T estn preparados para reconocer y responder a los
antgenos de histocompatibilidad propios, una vez que son modi-
cados por la incorporacin de un fragmento de antgeno natural.
Cuando los linfocitos T de un individuo se ponen en contacto con
antgenos de histocompatibilidad diferentes a los propios, caso
de un injerto, responden como si estas diferencias se debieran a
la modicacin que resulta de la incorporacin de un antgeno a
las molculas de histocompatibilidad propias. Esto constituye el
fenmeno de la alorreactividad. La alorreactividad (o alorreconoci-
miento) es el hecho de que una gran proporcin de los linfocitos T
de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa,
las molculas CPH alognicas (de otro individuo genticamente
distinto de la misma especie), es decir, las variantes polimrcas
expresadas por otras personas. La existencia de una gran propor-
cin de linfocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos
antgenos tras una estimulacin primaria sea ya muy considerable.
(MIR 02-03, 133).
En la prctica, antes de realizar un trasplante se debe tener en
cuenta tres elementos:
1) La compatibilidad entre donante y receptor; en primer lugar el
grupo sanguneo y Rh (este ltimo en el de mdula sea no es
muy importante).
2) El grado de semejanza entre los fenotipos CPH entre donante
y receptor.
La inuencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor
vara de unos trasplantes a otros, siendo de vital importancia en los
de mdula sea, y menos importante en el trasplante heptico que
en los otros rganos slidos.
El trasplante de crnea (no se considera transplante de rgano,
sino de tejido), al no estar vascularizado, no es accesible para los
linfocitos T citotxicos en condiciones normales, y, por tanto, la
compatibilidad CPH carece totalmente de importancia.
3) La posible existencia de anticuerpos en el receptor que puedan
estar dirigidos contra los antgenos CPH del donante.
TRASPLANTE DE MDULA SEA.
Sus complicaciones principales son el rechazo de la mdula sea
transplantada y la enfermedad de injerto contra husped. Se deben
a las respectivas diferencias genticas entre el donante y el receptor.
La pareja donante-receptor idnea es la formada por dos hermanos
HLA-idnticos, pero incluso en estos dos casos se presentan dichas
complicaciones.
El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe
compatibilidad entre donante y receptor es el cultivo mixto de
linfocitos, donde se cocultivan linfocitos de ambos. La activacin y
proliferacin de los linfocitos implica que se han reconocido clulas
extraas y, por tanto, hay incompatibilidad.
Los resultados obtenidos con mdula procedente de donantes
no relacionados familiarmente, HLA-idnticos, son similares a los
obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos.
Los mejores resultados se obtienen en los enfermos afectos de
Leucemia Mieloide Crnica y los peores en enfermos con Aplasia
Medular Grave.
En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula
alognicos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las
recidivas son menos frecuentes. Se debe a una reaccin de injerto
contra leucemia (forma leve y beneciosa de la enfermedad de
injerto contra husped), que reconoce como extraas las clulas
malignas y las destruye.
5.3. CPH y enfermedad.
No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcu-
la del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado
un antgeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la
poblacin libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asocia-
do sera un factor ms de predisposicin. La asociacin ms fuerte
de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR
130). Destaca tambin el B27 con la E. Anquilopoytica (RR 97).
En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide,
se han encontrado condicionantes genticos de los que el ms im-
portante es el fenotipo HLA; no obstante, el mecanismo patognico
es complejo, por lo que pueden considerarse como enfermedades
polignicas modicadas con factores ambientales (MIR 03-04,
33). El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad
es complejo, por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el
papel siolgico de las molculas CPH en las respuesta inmune:
un combinado HLA-pptido particular puede semejarse espacial-
mente, y por tanto parecer idntico, a la combinacin formada por
otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio. Ello
explicara ciertas reacciones autoinmunes.
TEMA 6. INMUNOLOGA CLNICA.
6.1. Evaluacin de la inmunidad.
Un diagnstico correcto de una inmunodeciencia (ID) comienza
con una historia clnica y una analtica bsica (VSG, recuento y
formula leucocitarios, y cuanticacin de inmunoglobulinas). En
funcin de la clnica del paciente aadiremos:
VALORACIN DE LA INMUNIDAD CELULAR.
Cuanticacin de las poblaciones de linfocitos T CD4, T CD8 y NK
y el cociente CD4/CD8. La normalidad en el nmero y propor-
cin de las clulas no descarta la existencia de una alteracin.
Pruebas funcionales; ms adecuadas para realizar un primer
despistaje que la cuanticacin de poblaciones celulares.
1. Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos
como PPD, candidina estreptoquinasa y estreptodornasa.
Un individuo normal, mayor de 3 aos, debe responder al
menos a uno de estos antgenos.
2. Respuesta proliferativa in vitro de los linfocitos del pacien-
te a mitgenos (lectinas, Ac-antiCD3).
VALORACIN DE LA INMUNIDAD HUMORAL.
Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de IG se
alteran, no slo en los dcit de funcin humoral, sino tambin en
los de funcin celular. Ante un caso de sospecha de dcit de in-
munidad humoral con niveles de IG normales, debemos cuanticar
las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la
respuesta de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tetnico o
virus gripal.
miniMANUAL 1 CTO
Pg. 10
Complemento. Se realiza la CH50 y la cuanticacin de C3 y C4.
El CH50 utiliza el complemento del suero del paciente en un ensayo
de hemlisis. La CH50 es la dilucin del suero del paciente en la que
se consigue el 50% de hemlisis de hemates de carnero. Un dcit o
alteracin de cualquiera de los elementos de la va clsica implicara
una CH50 inferior a la normal y deberamos ampliar el estudio para
identicar el factor concreto que est fallando. En las fases agudas de
enfermedades infecciosas o autoinmunes, puede haber cifras bajas
de CH50 por el consumo de factores de complemento.
VALORACIN DE LA FUNCIN FAGOCTICA.
Se usan pruebas como el test de reduccin NBT y el test de inhibicin
de la migracin (MIT).
6.2. Reacciones de hipersensibilidad (RHS).
Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una
respuesta inmune dirigida contra elementos que no deberan ser
considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero
de una forma inadecuada.
Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad.
Tipo I. Hipersensibilidad mediada por IgE, o inmediata (ver
6.4).
Tipo II. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes
que se unen a clulas diana. La lisis se produce por jacin del
complemento o por citotoxididad mediada por anticuerpos
(NK). Como consecuencia de la activacin del complemento,
se liberan fragmentos quimiotcticos (como C5a) que provocan
la inltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este
mecanismo, la enfermedad hemoltica del recien nacido (por
incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
Tipo III. Por depsito de inmunocomplejos, que son agrega-
dos de antgeno, anticuerpos y complemento. Normalmente
son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por
transporte de los mismos hacia rganos, como hgado, donde
tambin son fagocitados por los monocitos-macrfagos. Los de
mayor potencial patgeno son aquellos con exceso moderado
de antgeno.
Las reacciones de tipo II y tipo III son bastante parecidas, ambas
pueden estar causadas por IgG o IgM, pero la diferencia funda-
mental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de
tipo II se encuentra en la supercie celular.
Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. Son
ejemplos el rechazo agudo del trasplante, los granulomas, la
hipersensibilidad por contacto o la prueba de Mantoux (PPD).
6.3. Enfermedad del injerto contra el husped (EICH).
Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes
procedentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-
incompatible. Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden
reaccionar contra aquellas y rechazarlas (por la inmunodepresin),
mientras que las del donante reconocen a las del receptor como
extraas y atacan al endotelio vascular, tejidos y rganos.
Constituye una grave complicacin del trasplante alognico de
mdula sea, aunque tambin puede aparecer en otros injertos (MIR
02-03, 159). En los primeros tres meses postransplante se considera
EICH aguda, ms tarde es crnica.
La EICH no aparece exclusivamente en los trasplantes de rga-
nos. Tambin puede presentarse cuando se realizan transfusiones de
sangre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodecien-
cia primaria grave. Si un paciente presenta un dcit inmunitario
severo y precisa una transfusin, la sangre que se les vaya a admi-
nistrar debe ser previamente irradiada con el n de impedir que los
linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen la enfermedad.
Las manifestaciones clnicas de la EICH son ms comunes en
pacientes mayores y parecen un proceso autoinmune. Lo ms co-
mn es: Artritis, Bronquiolitis obliterante, Colangitis con colestasis,
Dermatitis (desde rash maculopapular hasta necrlisis epidrmica
txica) y Enteritis con malabsorcin.
6.4. Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica.
En la actualidad, el trmino alergia (reactividad alterada) designa a
los procesos patolgicos causados por una respuesta inmune frente a
antgenos inocuos, los cuales, en la mayora de individuos, no desen-
cadenan la citada respuesta. Los trminos alergia atpica o atopia se
usan para designar a todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por
IgE, es decir RHS I. Los atpicos tienen una predisposicin gentica a
desarrollar respuestas de Ac IgE frente a molculas antignicas pre-
sentes en material usualmente no infeccioso ni patgeno contra los
que la mayora de la poblacin no presenta tales respuestas.
RESPUESTA DE IgE.
Un linfocito B se convertir en productor de IgE, si los linfocitos
TH2 le aportan IL4 y le estimulan el receptor CD40.
Los Ac IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de ba-
slos y mastocitos a travs de receptores de alta anidad para el Fc
de la IgE. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto
con el mismo alergeno, ste interaccionar con las IgE jadas en la
membrana de los mastocitos y baslos. Esta interaccin induce en
las clulas un estado de activacin que determina la rpida y brusca
liberacin de mediadores inamatorios preformados que contienen
en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo de otros
mediadores (prostaglandinas y leucotrienos).
La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20
minutos tras la exposicin al alergeno. Las manifestaciones pueden
quedar circunscritas a un rgano o territorio (por ej. rinitis) o bien
dar lugar a una reaccin sistmica (shock analctico).
FIJACIN DE LA IgE A EOSINFILOS, BASFILOS Y MASTOCITOS.
La IgE se ja en la membrana de estas clulas a travs de receptores
de alta anidad para el Fc de IgE. Una sola clula cebada puede unir
cientos de molculas IgE con especicidades distintas.
La unin de la IgE con su receptor en el baslo (es un granu-
locito PMN) y el mastocito (es una celula mononuclear) da lugar a
una triple respuesta:
liberacin de mediadores contenidos en grnulos electronden-
sos, como histamina, proteasas neutras, heparina o factores
quimiotcticos.
Produccin de prostaglandinas (PGD2, TxA2) y leucotrienos
(LTB4) a partir del cido araquidnico
Tambin liberan PAF, o factor activador de las plaquetas.
La unin de la IgE con su receptor en el eosinolo lleva a una
forma especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos, mediada
por la protena catinica del eosinlo, que desencadena la muerte
de las clulas del helminto (MIR 03-04, 34).
ANAFILAXIA GENERALIZADA O SHOCK ANAFILCTICO.
Reaccin sistmica, incluso de carcter explosivo, que reeja la
liberacin masiva de mediadores, (histamina y leucotrienos), por
baslos sanguneos y mastocitos intersticiales.
Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos,
prurito y eritema generalizados, seguidos de urticaria y angioedema
en diversas regiones; es frecuente el edema larngeo. En los casos
ms graves aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e hipo-
tensin (shock). Los signos de shock pueden constituir la primera
manifestacin y causar la muerte en los primeros momentos.
Los principales alergenos implicados son medicamentos, ve-
nenos inoculados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia,
caspas de animales y gas de xido de etileno en las membranas de
hemodilisis.
Los sntomas suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden
reaparecer a las 8 horas, motivo por el cual se debe ingresar a los
pacientes durante 24 horas.
6. 5. Inmunidad tumoral.
El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas
consiguen eludir la respuesta inmune frente a ellas o, al menos, la
modulan para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa
del tumor. Recordemos que una causa habitual de propagacin de
un tumor es la demora inmune, que es la diferencia entre la cintica
del crecimiento tumoral y la formacin de una respuesta inmune
adaptativa ecaz. (MIR 02-03, 148).
Existen varios mecanismos que utilizan las clulas malignas
para evitar su destruccin.
Modulacin antignica. Los Ag son modulados por la clula ma-
ligna y deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.
Inmunologa
Pg. 11
Seleccin de la subpoblacin de clulas tumorales que no expre-
san los antgenos, mediante la destruccin inmune del resto.
Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosu-
presores como histamina y citoquinas (TGF) por parte de las
clulas del tumor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin
de molculas cono CD80 (B7).
Expresin de molculas protectoras en la supercie celular.
Como la ICAM-1 mutante, que protege a las clulas de la lisis
mediada por complemento.
Expresin de fas-ligando. Esta molcula induce la apoptosis de
los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
En la actualidad se estn desarrollando, de forma vertiginosa,
una serie de frmacos, como agentes inmunomoduladores, para
el tratamiento de enfermedades autoinmunes y neoplsicas. Estos
frmacos tiene como diana molculas que intervienen en la patoge-
nia de la enfermedad , como el TNF alfa, IL-1, CLTA-4 (expresada en
linfocitos Th activados, con anidad por la molcula B7) o molculas
con actividad tirosina kinasa (defectuosas debido a un fallo en la
expresin de su gen, oncogen, y que se encuentra en multitud de
enfermedades neoplsicas) (MIR 04-05, 243).
6.6. Rechazo de rganos trasplantados.
Tabla 6. Caractersticas de los distintos tipos de rechazo.
R O Z A H C E O D U G A R E P I H O D U G A O C I N R C
a i n e g o t a P
S H R
. I I o p i T
S H R
. V I o p i T
s i s o r e l c s o i r e t r A
s i t i r e t r a ( a d a r e l e c a
. ) e t n a r e t i l b o
n e a d r a T
r e c e r a p a
t s o p s a r o H
. e t n a l p s n a r t
t s o p s e s e M
e t n a l p s n a r t
t s o p s o A
. e t n a l p s n a r t
o i r a t n e m o C
a b e u r p : n i c n e v e r P
o r e u s n o c a d a z u r c
y r o t p e c e r l e d
l e d s o t i c o f n i l
. e t n a n o d
d a d i v i t c a e r r o l A
e t s i x e o N
. o t n e i m a t a r t
o t n e i m i c e j e v n E
l e d o d a r e l e c a
. o n a g r
RECUERDA
Las diferencias entre las molculas de clase II inducen una res-
puesta alognica ms fuerte que la inducida por diferencias en
las de clase I. (MIR 03-04, 235; MIR 96-97 F., 242).