Farmacocinética y Farmacodinamia

FARMACOCINTICA Y
FARMACODINAMIA
1 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas
Farmacocintica y
Farmacodinamia
Vanesa Ferrandis Tbar
Especialista en Farmacia Hospitalaria
18-19 mayo
Mdulo II.
Farmacocintica y Farmacodinamia
1. Definiciones
2. Farmacocintica
a. Aspectos cinticos de los procesos LADME
Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin
3. Farmacodinamia
a. Unin frmaco-receptor
b. Eficacia farmacolgica

Definiciones
La farmacocintica estudia el curso
temporal de las concentraciones de los
frmacos en el organismo y construye
modelos para interpretar estos datos y
por tanto para valorar o predecir la
accin teraputica o txica de un
frmaco.
La farmacodinamia estudia los
mecanismos de accin de los frmacos
y los efectos bioqumicos/fisiolgicos
que estos producen en el organismo.

Dosis-
Concentracin

Concentracin-
Efecto
Definiciones
La biofarmacia es la rama de la
farmacologa que se encarga del
estudio de la influencia de la forma
farmacutica sobre los
acontecimientos farmacocinticos y
farmacodinmicos a consecuencia de
su administracin

Forma
farmacutica-
Biodisponibilidad
y Efecto

Farmacocintica
Los fcos para poder actuar deben alcanzar su
concentracin ptima en el tejido diana.
La admn puede ser local (accin del fco en el lugar de
admon) o sistmica (paso al torrente sanguneo).

La concentracin del frmaco depende de cinco procesos:

Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Eliminacin

LADME
Eliminacin
Disposicin
( Distribucin +
eliminacin)
Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 6
Depsitos
sanguneos
Agua Instersticial
Lugar de absorcin
Plasma
Orina
Forma
Farmacutica
Agua Intracelular
Depsitos no
acuosos
Heces
Bilis
LIBERACIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
METABOLISMO
Metabolito
EXCRECIN
Ciclo enteroptico
Ej: cpsula
Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Eliminacin
Metabolito
Efecto
de primer paso
Eleccin de:
Va de administracin
Forma farmacutica
Dosis
Intervalo de dosificacin

Farmacocintica Clnica
Aplicacin
Tratamientos
individualizados en
funcin de las
caractersticas
antropomtricas y
fisiopatolgicas del
paciente
Aspectos cinticos de los
procesos LADME
Existen tres tipos de cintica en el LADME:
Orden cero: la velocidad es constante en todo el proceso.

Orden uno: procesos pasivos. La velocidad depende de la
concentracin.
Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos.

dC/dt= - V
max
. C/K
M
+ C dC/dt= -K
0

Orden cero Orden mixto
dC/dt= -K . C

Orden uno
Cintica de orden
cero
La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C
0
).

Esta cintica se utiliza para controlar la liberacin del frmaco:
Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.
Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej.
Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.
La velocidad del proceso es independiente de la
concentracin(C
0
).
Esta cintica se utiliza cuando queremos controlar la liberacin
del frmaco:
Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.
Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej.
Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y
crnica.
Anestsicos generales por va inhalatoria (mantenimiento de la
anestesia). Ej: Halotano.
Parches transdrmicos. Ej: fentanilo (opioide).

Cintica de orden
cero
La velocidad del proceso es proporcional a la
concentracin (C
0
)en ese instante. La vida media no
depende de la C
0
.
Siguen esta cintica los procesos pasivos:
Liberacin pasiva.
Absorcin pasiva.
Distribucin sectores acuosos.
Filtracin glomerular.
Reabsorcin tubular pasiva.
Difusin pasiva en bilis.
Cintica de orden
uno
dC/dt= -K . C

Orden uno
Teniendo en cuenta la ecuacin de este proceso
dC/dt= - V
max
. C/K
M
+ C
Si la C es muy inferior a K
M
, el sistema enzimtico estar muy lejos
de la saturacin: seguir una cintica de primer orden.

Si C es muy superior a K
M
, el sistema enzimtico trabaja a
saturacin: seguir una cintica de orden cero.
Cintica de orden
mixto
Siguen este tipo de cintica los procesos activos:

Absorcin activa: el frmaco utiliza un transportador para
su absorcin. Ej: metotrexato y baclofeno.
Secrecin tubular activa. El frmaco utiliza un
transportador para ser secretado a la luz tubular renal.
Ej: penicilinas.
Metabolismo: en la prctica las enzimas encargadas de la
metabolizacin del frmaco no se saturan, puede
considerarse un proceso pasivo (orden 1). Excepcin:
fenitona.
Secrecin biliar. Ej: griseofulvina

Cintica de orden
mixto
La cintica usual de los frmacos en los procesos
LADME es de orden uno.
Excepciones:
Absorcin: baclofeno, metotrexato (fcos pirata).
Metabolismo: fenitona.
Si el primer paso es ms lento que el segundo, el
orden de la reaccin queda supeditado al primero.

Ej: Si un frmaco se libera ms lentamente que se absorbe,
aparecer una cintica de absorcin igual al proceso de
liberacin.
Cintica usual de los
procesos LADME
LINEALIDAD CINTICA
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos
procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er
orden.
En un modelo farmacocintico lineal el rea
comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin
plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis
administrada.
Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para
alcanzar la concentracin plasmtica deseada.
Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos
cinticos corresponden a una cintica de 1
er
orden. En este caso:

El rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin
plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.

Rango
teraputico
AUC
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 1:
Se calcula la concentracin plasmtica de cido valproico
en un paciente con status epilptico. Cp= 30 g/mL
Rango teraputico: 50-100 g/mL.

Dado que est por debajo de
la concentracin mnima
eficaz tendramos que
duplicar la dosis para
duplicar la concentracin
plasmtica y que se
encuentre dentro del rango
teraputico.
LINEALIDAD CINTICA
Ejemplo 2:
Se calcula la concentracin plasmtica de fenitona en un
paciente con status epilptico.
Cp= 7 g/mL
Rango teraputico: 10-20 g/mL.

Al aumentar la dosis se
produce una saturacin
del sistema enzimtico
que metaboliza la
FENITONA, por tanto si
duplicamos la dosis la
concentracin plasmtica
se incrementar ms del
doble.
LINEALIDAD CINTICA
LIBERACIN
Fases:
Disgregacin: paso de
formas slidas a partculas
ms pequeas.
Disolucin: paso de las
formas slidas a solucin.
Es el paso con mayor
transcendencia en su
posterior absorcin.
Difusin: paso del fco
disuelto a travs del fluido.
Factores que afectan a la velocidad de disolucin:
Solubilidad del frmaco. La solubilidad es mayor si:
Amorfo>Cristalino
Anhidro>Hidratado
Metaestable>Estable
Tamao de partcula: tamao de partcula velocidad
de disolucin
Viscosidad: viscosidad velocidad de disolucin
Temperatura: Temperatura velocidad de disolucin
Agitacin: la agitacin aumenta la velocidad de disolucin
LIBERACIN
1. Formacin de sales:
a. Aumentan la velocidad de disolucin: sales sdicas, potsicas, clorhidratos
o sulfatos.
b. Disminuyen la velocidad de disolucin: pamoatos.
2. Formacin de steres (va parenteral):
a. Aumento de la lipofilia: formas retard.
b. Aumento hidrosolubilidad: introduccin del grupo fosfato en corticoides
(Ej. Metilprednisolona-P Urbason ).
3. Formacin de complejos:
a. Disminucin solubilidad: formas retard. Ej: Insulina-Zn-protamina.
b. Aumento solubilidad. Ej: teofilina-etilendiamina (aminofilina).
4. Adicin de tensioactivos: aumenta la solubilidad y velocidad de
disolucin de medicamentos lipfilos.
21
MODULACIN DE LA DISOLUCIN
LIBERACIN
Una vez que el fco se encuentra disuelto, los procesos de
absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso del
frmaco a travs de membranas biolgicas.
Existen 6 mecanismos de transporte:
1. Difusin pasiva
2. Difusin convectiva
3. Transporte activo
4. Transporte facilitado
5. Par de iones
6. Pinocitosis

Mecanismos de
transporte de frmacos
Mecanismos de
transporte de frmacos
Mecanismo Caractersticas Ejemplos
Difusin
pasiva
A favor de gradiente, sin portador.
Depende: pKa fco y pH del medio
cidos/bases dbiles (la mayora de
los frmacos)
Difusin
convectiva
Paso a travs de poros de la membrana
(endotelios capilares). Depende: n y
tamao del poro , viscosidad medio.
Importante en administracin
intramuscular y subcutnea.
Ej: electrolitos, molculas pequeas.
Transporte
activo
Contra gradiente de concentracin,
requiere portador. Es especfico y
saturable.
Ca, Fe, monoglcidos, aminocidos,
vitaminas, hormonas y frmacos
pirata.
Trasnsporte
facilitado
A favor de gradiente , requiere
portador. Especfico y saturable.
Vitamina B
12
, B
1
y B
2
.
Par de iones Unin con un in del signo contrario
con formacin de un complejo neutro.
Propanolol (+c. Oleico)
Quinina (+hexilsalicilato)
Pinocitosis Vesculas englobantes Molculas grandes: vacuna polio,
vitaminas liposolubles.
La absorcin sistmica de un
frmaco depende de :
1. Propiedades fsico-
qumicas del frmaco.
2. Anatoma y fisiologa del
lugar de absorcin.
3. Forma farmacutica.
ABSORCIN
Es el paso del frmaco desde
su lugar de administracin al
torrente sanguneo
PROPIEDADES
FSICO-QUMICAS DEL FCO
La mayora de los fcos son
cidos o bases dbiles y
cuando se hallan en
disolucin se encuentran
parcialmente ionizados,
existiendo un equilibrio
entre la fraccin ionizada y
no ionizada.

El pH del entorno del fco
influencia su absorcin,
debido a su capacidad para
ionizar sus molcluas.
25
Las formas ionizadas: son
hidrosoluble y difunden mal.
Las formas no ionizadas: es
liposoluble y se absorben con
facilidad mediante difusin simple.
ANATOMA Y FISIOLOGA
DEL LUGAR DE ABSORCIN
Los frmacos se absorben principalmente en intestino delgado.

Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon

Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago
Gran superficie de absorcin
Elevado flujo sanguneo
Presencia de bilis (tensioactivo)
Mecanismos de transporte
activo
ADMINISTRACIN POR VA ORAL
1. Volumen de alimento:
volumen velocidad de vaciado.
2. Consistencia del contenido gstrico:
lquidos>semislidos>slidos.
3. T del alimento: fro>caliente.
4. pH: valores de pH extremos inhiben
el vaciado gstrico.
5. Composicin de la dieta: vaciado
Lpidos>protenas>glcidos
VACIADO GSTRICO: Condiciona el periodo de latencia previo a la
absorcin de los frmacos. Influye en la biodisponibilidad en velocidad.
Factores que modifican el vaciado gstrico:

27

6. Medicamentos
a) Activan el vaciado:
colinrgicos; procinticos,
guanetidina y anticidos (ricos
en Mg).
b) Inhiben el vaciado:
anticolinrgicos, opiceos,
isoniazida, cloroquina, alcohol
y anticidos (ricos en Al).

ANATOMA Y FISIOLOGA
MOTILIDAD INTESTINAL: influye sobre la biodisponibilidad
(BD) en magnitud.
Un vaciado intestinal rpido disminuye la biodisponibilidad
en magnitud.

ANATOMA Y FISIOLOGA
BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin
general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.
1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de
dicha fraccin.
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
Medicamento Mecanismo
En general para todos los
frmacos
BD en velocidad reducida por retraso en el vaciado
gstrico.
Tetraciclinas Formacin de quelatos insolubles con cationes
metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).
-lactmicos,
eritromicina, levodopa
Aumento de la degradacin en medio gstrico por
retraso del vaciado.
-lactmicos, levodopa,
-metildopa, baclofeno.
Competencia a nivel de absorcin de componentes
(aminocidos) de la dieta
Medicamentos con biodisponibilidad reducida por efecto de los alimentos
ANATOMA Y FISIOLOGA
Medicamento Mecanismo
Propranolol, metoprolol,
alprenolol, espironolactona,
hidralazina
Disminucin del metabolismo heptico
presistmico por aumento del flujo sanguneo
esplcnico.
Vitaminas hidrosolubles,
clorotiazida e hidroclorotiazida
Formacin de quelatos insolubles con cationes
metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).
Carbamazepina,
nitrofurantona
Aumento de la disolucin al aumentar las secreciones
grastrointestinales.
31
Medicamentos con biodisponibilidad aumentada por efecto de los alimentos
Los antiinflamatorios ,al tratarse de frmacos irritantes de la mucosa
gstrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar
de que su BD en velocidad pueda verse disminuda
ANATOMA Y FISIOLOGA
La mucosa sublingual est muy
vascularizada: rpida velocidad de
absorcin.
Ausencia de efecto de primer paso.
Medicamentos:
Nitratos anginosos: tto crisis angina de
pecho.
Antagonista Ca: tto crisis hipertensivas.
Opiceos: dolor intenso.
Benzodiacepinas: ataque de ansiedad.
ADMINISTRACIN POR VA SUBLINGUAL
ANATOMA Y FISIOLOGA
No hay fase de absorcin. 100% de biodisponibilidad y
mnima variabilidad interindividual.
til en frmacos que se degradan rpidamente. La va
intravenosa slo permite soluciones acuosas. Excepciones:
Emulsiones lipdicas para nutricin parenteral.
Vitamina K (solucin oleosa)
Anfotericina B (liposomas).
Ciclosporina (solucin oleosa, emulsin lipdica)

ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR
ANATOMA Y FISIOLOGA
Mtodos de administracin:
Bolus: para alcanzar la concentracin plasmtica deseada
rpidamente.
Perfusin: para mantener los niveles plasmticos en el rango
teraputico.
Contnua (24h). Ej: Vancomicina
Corta (30-60 minutos). Ej: analgsicos.

ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR
ANATOMA Y FISIOLOGA
ANATOMA Y FISIOLOGA
INTRAMUSCULAR
Absorcin rpida con
soluciones acuosas.
Preparados depot o
liberacin sostenida.

Ej: Penicilina.
SUBCUTNEA
Parecida a la va i.m. slo
que absorcin ms lenta y
menor volumen de
inyectable.

Ej: Insulina.
ADMN POR VA INTRAMUSCULAR Y SUBCUTNEA
Dependen del flujo sanguneo y del tamao de la partcula depositada
Factores que influyen en la absorcin
1. Superficie disponible de absorcin:
pequea, de ah su bajo rendimiento
(los enemas se absorben ms
rpidamente).
2. Lipofilia del principio activo: los fcos
lipfilos se absorben ms rpidamente.
3. Vehculo: utilizar bases de
supositorios de polaridad contraria a la
del fco.
Medicamentos
AINE
Benzodiazepinas
Cuando existe
riesgo de vmito:
Metoclopramida
Tietilperazina
Ergotamina

36
ADMINISTRACIN POR VA RECTAL
La absorcin es ms lenta que la gastrointestinal (normalmente)

Nios
ANATOMA Y FISIOLOGA
Es una va de administracin alternativa a la
parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es
posible (pptidos). Ej:
Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de
la GnRH.
Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal,
antialrgicos, antiinfecciosos.
ADMINISTRACIN POR VA NASAL
ANATOMA Y FISIOLOGA
Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipfilas.
Las clulas alveolares poseen actividad metablica (metabolismo
presistmico).

38
ADMINISTRACIN POR VA PULMONAR
Factores que influyen en la absorcin
1. Carga elctrica: partculas cargadas en
nariz y fosas nasales.
2. Tamao:
2-10 m: regin traqueobronquial
0,5-2 m: zona respiratoria
< 0,5 m: eliminados con el aire
espirado.
Tamao ptimo para un aerosol: 3-6 m.
Medicamentos
Inhibidores de la
degranulacin: cromoglicato
Corticosteroides: budesonida
Agonistas -adrenrgicos:
salbutamol.
Anticolinrgicos: ipratropio.
Mucolticos.
ANATOMA Y FISIOLOGA
Para principios activos que deben actuar a nivel local.
La crnea constituye una barrera biolgica para la absorcin de
los frmacos.
El frmaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mnimo de
hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma.
Frmacos: antiinflamatorios, antiinfecciosos, tratamientos
glaucoma.

ADMINISTRACIN POR VA OCULAR
ANATOMA Y FISIOLOGA
Permite el uso de fcos con un estrecho rango teraputico,
evitan la degradacin a pH gstrico y su administracin
puede interrumpirse de manera inmediata.
Frmacos que puede administrarse por esta va:

Bajo peso molecular
Lipofilia intermedia
Elevada potencia
Semivida de eliminacin corta
ADMINISTRACIN POR VA TRANSDRMICA
1. Opiceos: dolor crnico
2. Estrgenos: Terapia hormonal
sustitutiva.
3. Nicotina
4. Nitratos: profilaxis angina de pecho
5. Clonidina: tto hipertensin.
6. Escopolamina: tto cinetosis.
7. Anticonceptivos hormonales
ANATOMA Y FISIOLOGA
Efectos que conducen a una
prdida de biodisponibilidad
1. Prdida de absorbabilidad:
a. Prdida del medicamento inalterado: formulacin
incorrecta, formacin de complejos...
b. Descomposicin no metablica en el tracto gastrointestinal
(efecto del pH).
c. Metabolismo intestinal local: enzimas y microflora
intestinal (ciclos enteropticos)
2. Efecto de primer paso (eliminacin presistmica):
a. Metabolismo heptico
b. Secrecin activa en la mucosa intestinal.
EFECTO DE PRIMER PASO
Prdida de frmaco por metabolismo del mismo antes de
llegar a la circulacin sistmica.
El efecto de primer paso ms importante es el heptico
aunque tambin existe intestinal, pulmonar o cutneo.
Fcos con efecto de 1er paso heptico:

Antidepresivos tricclicos
-bloqueantes
Nitratos anginosos
Sumatriptn
Administrar dosis oral ms alta
con respecto a la va parenteral.
Ej: Sumatriptan oral 50 mg
Sumatriptan subcutneo 6 mg
CINTICA DE LA
ABSORCIN
Cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin (engloba
los procesos de liberacin, absorcin y eliminacin presistmica).
La cantidad absorbida se considera igual a la administrada
cuando se administra por va intravascular , suele expresarse
como el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones
plasmticas.
AUC
Cantidad absorbida= D. f

f= fraccin de absorcin
disponible

f= AUC
ev
/AUC
iv

BIODISPONIBILIDAD
Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin
general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.
1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis
aprovechada (f) .
2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de
dicha fraccin.
Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto
Se representa por f, es adimensional y se expresa en % o
tanto por uno.
La BD en magnitud de un fco administrado por va
intravascular es del 100%. Esta va se utiliza para calcular
la BD absoluta de una forma farmacutica problema.
La BD absoluta se calcula mediante el AUC.
Cuando la va iv no es posible, se utiliza la misma va para
administrar el patrn: biodisponibilidad relativa.

f= AUC
ev
/AUC
iv

BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUD
Se valora por la concentracin mxima (Cmax) alcanzada
y el tiempo en el que se alcanza (tmax)
La BD en velocidad ser
mejor cuanto:
Mayor sea su Cmax
Menor su tmax
BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDAD
Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos
formas farmacuticas diferentes : admon oral y
admn intravenosa

Tienen la misma biodisponibilidad?
La forma oral se absorbe completamente.

Cuando la admon es extravasal, el AUC es representativo de la
cantidad de fco que se ha incorporado inalterado al organismo.
El AUC es igual para todas las formas farmacuticas (siempre que la
absorcin sea completa).
La curva es ms chata cuanto ms lenta sea la absorcin, sin
embargo la eliminacin es igual para todas (depende del frmaco
no de la va de admon).
48
Eliminacin
Funcin Bateman
BIODISPONIBILIDAD
Ejemplo BD
Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos
formas farmacuticas diferentes : admon oral y
admn intravenosa

No tendra la misma BD en velocidad y probablemente
tampoco en magnitud.
La forma oral se absorbe completamente.
No tendra la misma BD en velocidad pero s en
magnitud.

Depsitos
sanguneos
Agua Instersticial
Lugar de absorcin
Plasma
Orina
Forma
Farmacutica
Agua Intracelular
Depsitos no
acuosos
Heces
Bilis
LIBERACIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
DISTRIBUCIN
METABOLISMO
Metabolito
EXCRECIN
Ciclo enteroptico
Ej: cpsula
Liberacin
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Eliminacin
Metabolito
Efecto
de primer paso
DISTRIBUCIN
Permite el acceso de los fcos a los rganos donde debe
actuar y a los rganos que los van a eliminar.

51
Agua plasmtica
(5% peso corporal)
Grasa
(20% peso corporal)
Agua intracelular
(35% peso corporal)
Agua intersticial
(16% peso corporal)
PRINCIPALES
COMPARTIMENTOS DEL
ORGANISMO
Cambios en la composicin corporal:
Recin nacido: mayor % de agua corporal mayor Vd para
frmacos hidrfilos y menor para lipfilos.
En ancianos y pacientes obesos: al contrario que en recin
nacidos.
Concentracin protenas plasmsticas:
Si disminuye la concentracin de protenas plasmticas,
aumenta el frmaco libre y por tanto el volumen de distribucin.
FACTORES QUE
MODIFICAN EL Vd
Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el fco.
Expresa las caractersticas de distribucin de un fco.
Es una constante del fco para cada especie y grupo de
poblacin.

VOLUMEN
DE DISTRIBUCIN
V
d
= D/C
0
D: dosis
Cp: concentracin inicial
Relaciona la cantidad de frmaco que hay en el organismo en un
momento dado, con la concentracin plasmtica en ese mismo
instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la
concentracin plasmtica deseada.
VELOCIDAD DE
DISTRIBUCIN
La velocidad, el grado de distribucin en los distintos
tejidos y compartimentos del organismo dependen de:

Unin a protena plasmticas, eritrocitos o compartimentos
intracelulares.
Propiedades fsico-qumicas del frmaco
Interacciones
Flujo sanguneo del tejido.
Existencia de barreras especiales (barrera hematoenceflica,
placentaria).
Afinidad del fco por molculas transportadoras.

DISTRIBUCIN
Unin a protenas plasmticas
Unin reversible
Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas (pp):
Tipo de compuesto: se unen en mayor proporcin los ms lipfilos.
Tipo de protena:
Albmina: Fcos neutros y cidos. Existen 4 puntos de unin:
1. Tipo I: Warfarina (poco especfico, se unen otros frmacos y la
bilirrubuna)
2. Tipo II: diazepam (+ especfico. Unin de cidos carboxlicos).
3. Tipo III: tamoxifeno.
4. Tipo IV: digoxina.

1
-glicoprotena: fcos bsicos (Ej: opiceos, eritromicina, -bloqueantes).
Lipoprotenas: fcos muy liposolubles (Ej: ciclosporina).
Globulinas: transporte de sustancias endgenas (Ej: esteroides)
55
INTERACCIONES POR
UNIN A PP
La disminucin de la concentracin de pp provoca un
incremento de la fraccin libre del fco
Mayor efecto y mayor n de reacciones adversas en
aquellos frmacos que se unen en gran proporcin a pp
(Ej: fenitona, diazepam, anticoagulantes orales).

Si los medicamentos tienen un bajo ndice teraputico y se
unen en gran proporcin a protenas plasmticas, su
desplazamiento presentar gran riesgo de toxicidad. Ej:
Anticoagulantes orales: crisis hemorrgicas.
Sulfonilureas (antidiabticos orales): crisis hipoglucmicas.
Bilirrubina: kernicterus neonatal.

Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas:
1. Edad:
Recin nacidos: menor unin a pp, mayor fraccin libre del frmaco.
Ancianos: menor concentracin de albmina y mayor de
1
-
glicoprotena
2. Gestacin: menor unin a pp (albmina), mayor fraccin libre del
frmaco.
3. Factores patolgicos:
Reduccin del albmina: Insuficiencia renal, heptica, quemados,
malnutricin.
Aumento de albmina: Hipotiroidismo.

57
DISTRIBUCIN
Modificacin de la unin a pp
La barrera hematoenceflica (BHE) est formada por un conjunto
de estructuras que dificultan el paso de sustancias hidrfilas
desde los capilares al SNC.
Mecanismo: difusin pasiva. Por tanto la liposolubilidad del
frmaco es esencial. No atraviesa el fco unido a p. plasmticas.
58
DISTRIBUCIN
a travs de la BHE
Medicamentos hidrfilos: no
atraviesan BHE.
Medicamentos muy lipfilos:
acceden al cerebro con rapidez
ejerciendo un efecto intenso
pero corto (ej. Tiopental).
Medicamentos lipfilos:
acceden al cerebro de manera
escalonada ejerciendo un efecto
ms duradero.
La barrera placentaria (BP) separa y une a la madre con su feto.
Mecanismo: difusin (ppalmente). La liposolubilidad del fco as
como su grado de ionizacin es esencial para atravesar la BP.
Es especialmente acentuada durante el 1er trimestre,
disminuyendo su espesor a lo largo de la gestacin.
El pH fetal es menor que el de la madre (la madre es bsica).
59
DISTRIBUCIN
a travs de la barrera placentaria
Ej. Tratamiento con diazepam (fco cido) durante el primer
trimestre de embarazo.
El diazepam atraviesa la BP y al entrar en contacto con el feto
(pH menor que el de la madre) se protona, quedando la forma
ionizada atrapada en el feto. Puede causar el Sndrome del
lactante blando.
METABOLISMO
Modificacin de la estructura qumica de un medicamento
por la accin de los sistemas enzimticos del organismo
dando lugar al metabolito.
Metabolito: ms polar e hidrosoluble que el fco precursor.
El principal rgano metabolizador es el hgado.
60
Frmaco Metabolito
Metabolito
conjugado
Excrecin
(renal o
biliar)
Reaccin
fase I
Reaccin
fase II
Puede mantener
actividad
farmacolgica
Carece de actividad
farmacolgica
1. Reacciones en fase I:
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis

2. Reacciones en fase II:
Glucuronidacin
Acilacin
Conjugacin con glutation
o sulfato.
Metilacin
Conjugacin con
ribsidos.
METABOLISMO
1. Desactivacin
2. Cambio de accin.
3. Metabolito activo.
4. Toxicidad.

Carece de actividad
farmacolgica

Excepcin: Morfina-6-
glucurnido.
Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar su
hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.

Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los fcos.

Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo
P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retculo
endoplasmtico de las clulas hepticas.

Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas
diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en
el metabolismo de frmacos.
METABOLISMO
SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO
1. Edad: ancianos y nios tienen disminuda la actividad
metablica.
Ej. Kernicterus en recin nacidos por insuficiente
glucuronidacin de la bilirrubina.
2. Patologa heptica: est disminuido el metabolismo.
3. Factores genticos: mutaciones en las enzimas
metabolizadoras.
Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rpidos y lentos.
Mayor incidencia de lupus en ttos con procainamida en
acetiladores lentos.
Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en
acetiladores rpidos.
63
FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
METABOLISMO
4. Dieta: Ej.Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos
frmacos (Teofilina).
5. Hbito de fumar: induce el metabolismo de los frmacos.

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO
METABOLISMO
6. Frmacos:
inductores e
inhibidores
enzimticos
Fuente: Dawson JS, Taylor et al. Lo esencial en
farmacologa.Edicin 2. Elservier. 2003.
Eliminacin del frmaco y sus metabolitos del organismo.
El rion es el principal rgano excretor.
Los pulmones, aparato digestivo y lquidos biolgicos son
vas alternativas de excrecin.
Tipos de excrecin:
1. Renal: frmacos hidrosolubles.
2. No renal:
a. Biliar
b. Glndulas mamarias.
c. Salivar
EXCRECIN
La cantidad de frmaco excretada en orina es resultado:

1. Filtracin glomerular
2. Reabsorcin tubular pasiva.
3. Secrecin tubular activa.

Este tipo de eliminacin es especialmente
importante para los fcos que no se metabolizan.

66
EXCRECIN RENAL
1. Filtracin glomerular: fraccin libre. Proceso pasivo y no saturable.

2. Reabsorcin tubular pasiva: depende del pH orina (proporcin
forma ionizada y no ionizada). Modificacin del pH urinario en ttos de
intoxicacin medicamentosa.
Acidificacin: cloruro de amonio
Alcalinizacin: bicarbonato
Ej: Alcalinizacin de la orina en intoxicacin por cido saliclico.

3. Secrecin tubular activa: fraccin libre y unida a protenas
plasmticas. Existen sistemas de transporte para aniones y cationes e
inhibidores de estos transportes:

Ej. Probenecid: inhibidor de fcos aninicos compite con penicilinas (entre otros
fcos aninicos) para el transporte.
67
EXCRECIN RENAL
Insuficiencia renal
Disminucin de la perfusin renal
Ej: Insuficiencia cardaca.
Edad: en ancianos disminuye el aclaramiento renal.
Competencia con el transportador.
Modificacin pH de la orina.

FACTORES QUE MODIFICAN
LA EXCRECIN RENAL
Frmacos de elevado peso molecular y principalmente
lipfilos.
Transporte activo.
Posibilidad de circulacin enteroptica
EXCRECIN BILIAR
Metabolito
en hgado
Metabolito
en bilis
Metabolito
en instestino
Excrecin en
heces
Transporte activo
Evacuacin desde
vescula biliar
Circulacin enteroheptica
Bloqueo del ciclo
por resinas
intercambio inico
Concentracin fco en leche es
normalmente baja.
Difusin pasiva.
Mayor difusin si:
Mayor liposolubilidad
Fcos bsicos
Medicamentos eliminados que tienen
efectos significativos sobre el lactante:
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Fenitona
Sulfamidas

EXCRECIN GLNDULAS
MAMARIAS
Difusin pasiva.
Depende pKa, solubilidad y fraccin libre del fco.
EXCRECIN SALIVAL
Importancia:
Teraputica: tto infeccin
orofarngea.
Ej: Rhodogil
(Espiramicina+metronidazol).
Toxicidad: hiperplasia gingival.
Ej: fenitona, ciclosporina,
antagonistas del calcio.
Es el volumen de plasma que es depurado de frmaco por
unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los rganos
eliminadores (rin, hgado)
Cl renal: Medida de la excrecin por el rion125 ml/min. El Cl
renal de frmacos oscila 0-130 ml/min.
Cl plasmtico: Cl renal+ Cl heptico.
Para una Vel de administracin dada, el CL es el nico
parmetro que determina la Concentracin en el Estado
de Equilibrio Estacionario del Frmaco (Cee)

El aclaramiento nos va a medir la cantidad de fco
eliminado

ACLARAMIENTO DE UN
FRMACO
VOLUMEN DE DISTRIBUCIN
Es una cte que relaciona:
La cantidad de Fco en el organismo
La concentracin plasmtica de dicho Fco
Fisiolgicamente le va a afectar
La unin a Proteinas Plasmticas
La unin a los componentes tisulares
Se utilizar para calcular Dosis de Choque

Es el tiempo necesario para que la concentracin
plasmtica de un Fco se reduzca a la mitad.
Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la
concentracin plasmtica.
Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el
estado de equilibrio estacionario (3-5 semividas)
SEMIVIDA DE UN FRMACO
Orden cero: la semivida depende de la
concentracin inicial.
t
1/2
= C
0
/2K
0
Orden uno: la semivida es
independiente de la concentracin
inicial.
t
1/2
= Ln 2/K
En farmacologa
predomina la cintica
de orden 1
Establecimiento de la dosis y de los intervalos de dosificacin.
Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de
equilibrio dentro del rango teraputico.
POSOLOGA
Rango
teraputico
Para establecer el rgimen de dosificacin (dosis mltiples)
debemos conocer:
Concentracin mnima eficaz
Parmetros farmacocinticos del medicamento: aclaramiento,
volumen de distribucin.

Dosis inicial: depende del Vd
Dosis de mantenimiento: depende del Clp
POSOLOGA
En la prctica
clnica se
establecen de
manera emprica
La administracin del frmaco en un rgimen posolgico de
dosis mltiples determina un incremento progresivo de las
concentraciones hasta alcanzar el estado de equilibrio.
Cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo
posolgico= a la dosis administrada (si cintica lineal).
77
DOSIS MLTIPLES
5-7 t
1/2
t
1/2
ESTADO DE EQUILIBRIO
C
= f.D/.Cl
D/= velocidad de
dosificacin
= intervalo de
dosificacin
El intervalo de dosificacin () depender de ndice
teraputico del frmaco y de su vida media.
Ej: ndice teraputico alto (fco seguro), con una vida
media corta (20 a 3h), el intervalo posolgico ( ) es
4 t
1/2
.

Amoxicilina: t
1/2
= 2h. Al tratarse de un fco seguro, el
intervalo posolgico ser:

=4 t
1/2
x2h= 8horas
DOSIS MLTIPLES
Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.

Objetivo: conocer la interaccin del frmaco a nivel
molecular y las consecuencias de dichas
interacciones.
FARMACODINAMIA
Dosis
Concentracin
plasmtica
Efecto
farmacolgico
Variabilidad
farmacocintica
Variabilidad
farmacodinmica
Receptor: macromolcula celular a la que se une el
frmaco para ejercer su accin. Unin por enlaces
qumicos, normalmente uniones reversibles.
El efecto farmacolgico se produce tras la interaccin o
unin selectiva del frmaco con su receptor, situado en la
membrana o interior de las clulas.
La unin frmaco-receptor es especfica. Pequeos
cambios en la estructura del fco puede dar lugar a
cambios en el efecto.
FARMACODINAMIA
INTRODUCCIN
LUGARES DE UNIN
FRMACO-RECEPTOR
Tras la unin del fco-receptor se pueden observar distintas respuestas:

Modificacin del flujo de iones.
Ej: Anestsicos locales.
Cambios en la actividad de enzimas, cuando el receptor se encuentra
conectado a estructuras membranosas.
Ej: Tto con insulina.
Modificacin en la produccin o estructura de protenas. Receptores
intracelulares.
Ej: Tto con estrgenos
INTERACCIN
FRMACO-RECEPTOR
1. Afinidad: capacidad para unirse a un receptor especfico y
formar el complejo fco-receptor.

1. Especificidad: capacidad para discriminar una molcula de
otra.

2. Actividad intrnseca o eficacia: capacidad que tiene un
frmaco unido a un receptor de producir efecto. El valor
oscila entre 0-1. Siendo 1 la eficacia mxima. Vara en
funcin del ligando que se una al receptor.
CARACTERSTICAS
UNIN FRMACO-RECEPTOR
Agonistas
Parcial
Puro
Inverso

LIGANDOS
Antagonistas
Competititvo
No Competitivo
Reversible
Irreversible

Afinidad Especificidad Actividad intrnseca Efecto
Agonista puro S S 1 Respuesta mxima
Agonista
parcial
S S 0-1 Respuesta inferior al
agonista puro
Agonista
inverso
S S 0-1 Respuesta contraria
al agonista.
Antagonista S S 0 No desencadena
respuesta alguna.
Representacin grfica de la relacin entre la dosis
administrada de un frmaco y la respuesta farmacolgica.
Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada
sin provocar efectos txicos
Dosis mnima: Dosis a la que empieza a aparecer el efecto
teraputico.
Dosis teraputica: Es la comprendida entre dosis mxima y
mnima
Dosis Efectiva 50 (DE50). Es la dosis que produce efecto
teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el
frmaco.
CURVA
DOSIS-EFECTO
CURVA
DOSIS-EFECTO
DE50 DE50
DE 50 DT 50
CURVA
DOSIS-EFECTO
ndice teraputico
Log Dosis
%

i
n
d
i
v
i
d
u
o
s

25
50
100
75
CURVA
DOSIS-EFECTO
20
80
Aumento de la dosis provoca un incremento lineal en
la respuesta
Los receptores se saturan, un incremento de dosis no
aumenta prcticamente la respuesta
Es necesario que se estimulen un nmero de
receptores mnimos para que comience la respuesta
CURVA
DOSIS-EFECTO
Ej. Cuatro frmacos con la
misma actividad
intrnseca (agonistas
puros) pero distinta
potencia. La
concentracin necesaria
para alcanzar la DE50 es
inferior en el Fco A que
en el D.
CURVA
DOSIS-EFECTO
A: Agonista puro
B y C: Agonistas parciales
D: Antagonista

Descripcin grfica de
los conceptos de
agonista puro, parcial y
antagonista
GRACIAS POR VUESTRA
ATENCIN
91 Curso: Farmacologa para Fisioterapeutas

Farmacocinética y Farmacodinamia

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