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Validacion de Procesos Tesis
Validacion de Procesos Tesis
FACULTAT DE FARMCIA
Tesi doctoral de
ENCARNACIN GARCA MONTOYA
Optimizacin, validacin y modelizacin de un proceso de
fabricacin de comprimidos. Desarrollo de una aplicacin
interactiva multimedia
Data de lectura: 5 de juny de 2001
Lloc: Facultat de Farmacia
Directors de la tesi: Drs. Josep M. Su Negre, Josep R. Tic Grau i Jordi
Gratacs Roig
JUSTIFICACIN DEL TEMA Y OBJETIVO - 1 -
JUSTIFICACIN DEL TEMA Y OBJETIVO
Diversas frases premonitorias que aparecen a menudo en la prensa auguran un futuro prometedor para la
tecnologa multimedia y la formacin universitaria. Frases como La enseanza a distancia ser la forma general de
educar en la sociedaddela informacin o Las Universidades tradicionales llegan a sus lmites fsicos decapacidad de
Reinar Roll (secretario del Internacional Council for Distance Education, ICDE), en la conferencia
inaugural del curso 1996 de la UOC (Universitat Oberta de Catalunya), pueden ser constatadas ya hoy. A lo
largo de su conferencia, l mismo se encargaba de esclarecer el titular, para concluir que los materiales
pedaggicos de la enseanza a distancia comenzaban a converger y a mezclarse con las aulas tradicionales de
la Universidad presencial. Y realmente, as ha sido, la mayora de asignaturas de la licenciatura de Farmacia
ofrecen hoy temas o prcticas por ordenador. Adems de la creciente preocupacin de la Universidad por
este tipo de temas y tecnologas y su aplicacin a la docencia (vase sino los trabajos o ponencias
desarrollados en los 5 congresos o jornadas (1-5) celebrados en Barcelona por la Universidad de Barcelona
durante el ao 2000).
En esta lnea el Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Facultat de Farmcia de la
Universidad de Barcelona y ms concretamente el equipo dirigido por los profesores JM Su Negre y JR
Tic Grau acometi el diseo de una aplicacin interactiva multimedia, como experiencia innovadora y
pionera dentro de la docencia farmacutica universitaria, creada por y para la docencia universitaria. El
proyecto fue integrado y aceptado por la Universidad de Barcelona dentro del programa dINNOVACI
DOCENT DEL GAIU N 7/ IV/ TIM-C / 18/ Su, en el ao 1998.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 7 -
Cap t ul o 1:
VALIDACIN FARMACUTICA: CONSIDERACIONES
BSICAS
1. 1INTRODUCCIN
La vocacin de la industria farmacutica desde siempre ha sido producir medicamentos de calidad y con
total garanta de seguridad. Desde el hgasesegn arte hasta el cumplimiento de las ICH, con los aos, se
han ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que han evolucionado hasta una
reglamentacin estricta. La industria farmacutica disfruta de una imagen de calidad excelente. Al elaborar
sus productos destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, no puede haber el
mnimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricacin, se exige una
mejora continua y mximas garantas de la calidad. Y es en el avance para conseguir un total dominio de la
calidad, cuando surge el concepto de validacin.
Hoy en da, todos los tcnicos de la industria farmacutica, incluidos los de distribucin, marketing,
desarrollo, garanta de calidad, produccin, registros, estn de acuerdo con el axioma de que la calidadnose
controla en un producto, la calidadseconstruyedurantesu fabricacin (1). La calidad del medicamento se consigue en
todos y cada uno de los pasos de su proceso de produccin, desde su investigacin hasta el ltimo anlisis
sobre el producto final (2). La garanta de la calidad de un producto (farmacutico o no) deriva de una
cuidadosa (y sistemtica) atencin a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: seleccin de
- 8 -
sus componentes y materiales, diseo (de producto y proceso) adecuado y control (estadstico) del proceso.
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las etapas de la
produccin se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos parmetros de calidad que se han
establecido previamente (cuadro 1). Y este mximo grado de seguridad tan slo lo proporcionan los
procesos de validacin. No hay que olvidar que para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma
continuada, es necesario que su calidad sea constante. Este objetivo slo se alcanza cuando las
especificaciones que se aplican estn basadas en procedimientos validados y por lo tanto, permiten
comparar resultados de lotes de reciente fabricacin con aquellos que fueron utilizados para ensayos
farmacolgicos y toxicolgicos (2-5).
PREFORMULACIN
MEDICAMENTO
ESPECIFICACIN MP
VALIDACIN MTODOS ANALTICOS
FORMULACIN
MEDICAMENTO
DESARROLLO
FRMULA Y FORMA FARMACUTICA
DESARROLLO
MTODO DE FABRICACIN
VARIABLES
MTODO DE FABRICACIN
CRTICAS / NO CRTICAS
VALIDACIN MTODO FABRICACIN OPTIMIZACIN MTODO FABRICACIN
MEJORA CARACTERSTICAS PRODUCTO
! COSTES
" RENDIMIENTOS
Cuadro1: Resumendelasfasesdeformulacindeunmedicamentoeintegracindela validacin.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 9 -
1.2 CONCEPTO DE VALIDACIN
La validacin ha sido un concepto amplio y comnmente definido. Sin embargo, los mltiples artculos
publicados por expertos y estudiosos, poco han aportado a las ideas de Nash (6), quien en 1979 conclua en
un artculo pionero, ya clsico en la materia, que la validacin tendra su apogeo y reconocimiento dentro de
al menos 15 aos
1
. Hoy, 20 aos despus, resulta que ha sido as: la validacin es una especificacin que se
sobreentiende cuando se est desarrollando cualquier procedimiento farmacutico, ya sea de anlisis o de
produccin. Incluso los pasos y fases citados para desarrollar una validacin, no difieren de algunas
validaciones que se llevan a cabo hoy en da. Nash planteaba como parmetros bsicos a asegurar la
calibracin de los equipos y el mantenimiento del proceso y de los equipos, la cualificacin de equipos y
productos y una atencin especial a los cambios: debern ser auditados y monitorizados los pasos claves en
el proceso (6).
El concepto de validacin, en concordancia con la fabricacin de medicamentos, surgi hace 20 aos (7-8) .
Fue cuando la FDA (Food and Drug Administration) revis las normas relativas al control de la fabricacin
de los productos farmacuticos. Estas normas son conocidas como las GMP
2
(Good Manufacturing
Practices) o cGMP
3
(current Good Manufacturing Practices). En 1978, la palabra validacin apareci por
vez primera en algunas secciones de las GMP. Sin embargo, en el captulo de definiciones, el trmino no
apareca. Ms tarde en un documento interno de la FDA se defina validacin de forma sencilla: un procesode
fabricacin validadoesunoqueha sidocomprobadoquehacelosepropona ointentaba hacer. En este momento destacan
las aportaciones que hizo Loftus, como inspector de la FDA, a su entendimiento y difusin. Ni que decir
tiene, que la definicin ha sido revisada, corregida, completada y actualizada,...; en los 20 aos posteriores y
hasta hoy se han aadido ideas que pudieron parecer subliminales o incluso novedosas pero de las cuales se
deben destacar tres aspectos principales:
! Necesidad de documentar el proceso de validacin, es decir disponer de todo por escrito.
! Necesidad de que provea un alto grado de seguridad de proceso, es decir la certeza de que el sistema
1
It has taken approximately 15 years for biopharmaceutics and drugdissolution testingto reach their present state of acceptance. Acceptance of
process validation may require just as much time (Nash, 1979).
2
En castellano, NCF= Normas de Correcta Fabricacin.
3
cGMP = current Good ManufacturingPractices. Current= se traduce por corriente, en curso o de uso corriente. Se ha de tener en cuentaque
en USA los nuevos requerimientos de las normas GMP se incorporan inmediatamente y se imponen al resto de laboratorios, aunque no estn
reflejados explcitamente en la ley. Para estar al da, conviene consultar publicaciones como GoldSheet oGMP Trends olapginawebdelaFDA enel
apartadodeWarningLetters.
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trabajar correctamente.
! Necesidad de que el proceso producir repetidamente productos aptos, es decir que cumplan las
especificaciones.
En el estado espaol, la validacin ha sido tambin motivo de trabajos y revisiones de expertos, entre los
cuales cabe destacar los trabajos y publicaciones llevados a cabo por AEFI [VI Jornadas Nacionales de
AEFI (9) (Pamplona, 1985) y X Encuentro de AEFI (2) (Toledo, 1989)], o los trabajos del profesor Cemeli
(10-12) que son de los ms referenciados en trabajos posteriores o los desarrollados ms recientemente por
el profesor Salazar Macin (13-15), que forman hasta el momento, los nicos tratados publicados en lengua
castellana en nuestro pas.
La idea de cualificacin o validacin no es bsicamente una idea nueva (16-17), sin embargo, siempre ha
estado rodeada de confusin (18). Todos los expertos coinciden (19) en que la validacin no es un
descubrimiento innovador (10, 13), quizs lo nico innovador sea la exigencia de formalizar y documentar
todo
4
lo que se vena haciendo hasta ahora, de una forma ms sistematizada. El cumplimiento de la
capacidad de calidad de los aparatos o de su funcionamiento adecuado tambin fue comprobado en el
pasado. Sin embargo, hoy, no slo es comprobar o calibrar, tambin se deben aplicar pruebas de
optimizacin, monitorizacin y verificacin tanto a los equipos como a los procedimientos de produccin y
de control. Estas actividades estaban menos organizadas entonces y se hacan sin referirse a protocolos
establecidos o prcticamente sin documentacin. ste es el elemento relativamente nuevo que trae la
validacin: la documentacin. Debe quedar claro que el trmino validacin como el de cualificacin se
refieren al proceso formal y sistemtico de establecer que el equipo es operativo y el procedimiento es
adecuado para el proceso previsto.
Quizs no existe otra definicin ms clara y a la vez sencilla que la que hizo Chapman (20) hace ya algunos
aos: la validacin es el sentidocomn organizadoydocumentado. En esta frase vuelven a estar resumidos los
pilares bsicos de la validacin: la organizacin y la necesidad de documentar resultados, es decir
disponer de documentacin que demuestre lo que se afirma. Si no existe una estructura clara que marque
qu hacer, cmo y para qu se hace cada paso, la validacin puede resultar no vlida o incluso liosa. Mucho
ms sencillo resulta el tema de la documentacin o registro; la frase loquenoseescribinosehizo, loquenoest
escritonoseha hecho es un clsico en la terminologa de la validacin y todo el mundo la corrobora, ya que
cuando se lleva a cabo un ensayo, lo que menos cuesta es registrarlo. Finalmente, el programa de validacin
4
Establishingdocumented evidence that asystem does what it purports to do (1977).
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 11
-
queda formalizado con la documentacin que demuestra que las pruebas realizadas dan una uniformidad
entre lotes y stos cumplen los criterios de calidad (entre lmites definidos).
Paradjicamente, existe todava alguna confusin sobre lo que es validacin de un proceso y qu constituye
la documentacin de un proceso de validacin. Un problema claro es que genricamente se ha venido
usando el trmino validacin para cubrir el concepto amplio de las NCF, que en realidad versan
mayoritariamente sobre locales, equipos, componentes, procedimientos y cualificacin del proceso
5
(21). El
trmino especfico de proceso de validacin debera reservarse para las pruebas de las etapas finales del
producto y de la secuencia de desarrollo del proceso. Las NCF y la validacin estn ntimamente
relacionadas: el objetivo principal de ambas es asegurar la consistencia del proceso y del producto. Para ello
en la fase del diseo del proceso hay que identificar los parmetros crticos del mismo y la influencia que
tienen en el proceso. A continuacin se debe estudiar la tolerancia mxima de cada parmetro identificado
como crtico.
Otro concepto ntimamente relacionado con los estudios de validacin es aplicar la filosofa del peor caso
(22). Este estudio proporciona los intervalos seguros para el proceso, es decir aquellos que aseguran que
siempre se obtendr producto correcto. Por supuesto que estos intervalos se habrn obtenido con pruebas
documentadas que demuestran que si se sobrepasan estas especificaciones hay probabilidad de que el
producto no cumpla las especificaciones de calidad.
Por lo tanto, la validacin puede definirse como una aproximacin sistemtica para asegurar la calidad del
producto, basada en la identificacin de las variables del proceso que ms influyen en las caractersticas
de calidad del producto, con el objeto de obtener un mtodo de fabricacin y unos mtodos de control
establecidos, de manera que se asegure que si se siguen al pie de la letra se alcanzarn todas las
especificaciones del producto (23). Este estudio puede y debe aprovecharse para optimizar el proceso. En la
fase de optimizacin se tiene que estudiar aquella combinacin de parmetros que llevan a la consecucin
de una mejora en la calidad del producto, la mejora del rendimiento del proceso, un tiempo adecuado del
mismo y un coste razonable. De hecho, la validacin supondr una demostracin o prueba que un proceso
funciona tal y como se espera del mismo (24). Los parmetros escogidos para un programa de validacin
deben ser indicadores relevantes del control del proceso, con lo cual es imprescindible demostrar la relacin
parmetro # proceso durante el estudio de validacin. Es decir es una progresin lgica de actividades que
acompaan al desarrollo de un producto farmacutico. La validacin no permite cambiar los mtodos
5
Las llamadas en formacin de personal: Filosofa de las 5 M. Entendindose por ellas: MQUINAS, MEDIOS, MTODOS,
PERSONAL (MEN), MATERIALES.
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operativos sin haber analizado al detalle el valor del cambio. Validar representa la voluntad de invertir en el
conocimiento del proceso, en la comprensin de las relaciones entre los diferentes parmetros y en la
comprensin de las relaciones entre proceso y su entorno para al final establecer las ptimas y repetirlo (25).
En caso de modificaciones o que se pretenda mejorar deber procederse a un proceso de revalidacin u
otra validacin nueva.
Sin embargo, la cualificacin y la validacin son vocablos que tambin se confundan hace algn tiempo.
Definitivamente, la cualificacin se refiere esencialmente al funcionamiento de la maquinaria, equipos y
aparatos de laboratorio, de los cuales se ha de demostrar experimental y documentalmente que funcionan
de acuerdo con el uso previsto. La validacin se refiere a procesos, sistemas y mtodos y supone establecer
una evidencia documentada de que un proceso se realiza y produce un producto que est dentro de las
especificaciones predeterminadas (14). Finalmente, cabe destacar la definicin de validacin promulgada por
las autoridades oficiales de la FDA (26):
Establishing documented evidence wich provides a high degree of assurance that a specific process will
consistently produce a product meeting its pre-determinated specifications and quality attributes
6
recogida a su vez por las NCF (27):
Validacin es la obtencin de pruebas, con arreglo a las Normas de Correcta Fabricacin, de que cualquier
procedimiento, proceso, material, actividad o sistema produce en realidad el resultado previsto.
1.3 PRIORIDADES DE LA VALIDACIN.
Desde un punto de vista industrial (y realmente prctico) los esfuerzos de validacin deberan ir hacia los
productos comercialmente ms importantes (23). Desde un punto de vista de seguridad farmacutica deben
incluirse, adems, los productos con dosis muy bajas, los inestables qumicamente y los de baja solubilidad o
baja absorcin. He aqu el trabajo del profesional al aunar sus conocimientos y experiencia para cumplir sus
objetivos de seguridad farmacutica a la vez que provee un beneficio econmico para su Compaa. Est
claro que la validacin slo puede convencer a los economistas con rentabilidad y sus influencias positivas
en la cuenta de resultados
7
y por supuesto, no existe (como siempre) una nica visin o planteamiento para
6
Validacin es establecer unaevidenciadocumentadaque proveaun alto grado de garantade que un proceso especfico producir, de forma
adecuada, un producto que cumplacon sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad.
7
De hecho, segn Tazn (33) los trabajos de cualificacin y validacin en un proyecto suponen aproximadamente un 12% de lainversin, pero
reduce un 20% los costes posteriores de mantenimiento de la instalacin.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 13
-
llevar a cabo una validacin, sino que a cada caso particular habr que aplicar unos principios generales
extrados de las guas publicadas por las agencias oficiales FDA (26), NCF (27).
La validacin del procedimiento de fabricacin en lotes piloto e industriales es indispensable para garantizar
la calidad farmacutica del medicamento. Ni que decir tiene que la validacin ms econmica es la que se
inicia desde el primer momento, ya que los cambios lote a lote cuestan dinero y tiempo, no slo por los
fallos o reprocesamientos, sino tambin por el despliegue de controles extras, de personas o de tiempo. Si
todas estas pruebas se practican desde el inicio, dentro de la optimizacin del proceso, se ahorrarn
recursos. El tcnico no slo demostrar que dirige perfectamente sus procedimientos y que conoce sus
puntos crticos, debe igualmente demostrar a travs de su documentacin que posee la experiencia necesaria
para llevar a cabo la fabricacin y la comercializacin de su producto. La validacin aporta la garanta de una
transposicin de escala bien conducida, sin dificultad mayor, pero tambin aporta la equivalencia del
producto industrial con el utilizado para los ensayos clnicos. Del xito de la validacin depende igualmente
el aprovisionamiento del mercado a tiempo y en cantidad adecuada sin rupturas de stock, que son tan
perjudiciales para la empresa.
Muchas han sido las razones que se han publicado para justificar la validacin (1); entre las habituales se
encuentran la reduccin de costes (derivados del ahorro en el nmero de muestras a controlar, el propio
coste del control, la disminucin de anomalas en los productos y por ende de rechazos, retratamientos y
recontroles), pero la ms importante es la garanta que proporciona al fabricante ya que un proceso
validado esun procesosin problemaspara producir calidad. Otra razn importante es la mejora de la logstica
interna del flujo de fabricacin (se pueden adecuar los tiempos de suministro y espera al flujo real) y la
inestimable ventaja de detectar a tiempo los errores (detectar una anomala en la misma fase donde se
produce gracias a los indicadores de control del proceso); por supuesto la ltima razn viene impuesta por
las exigencias de las autoridades sanitarias.
La validacin es una operacin costosa, pero desde un punto de vista de productividad econmica puede
optimizarse en s mismo, si se aplican con ciertos criterios ahorradores de recursos, es decir (28):
" Comenzar el ejercicio lo antes posible, al poner en marcha un procedimiento de fabricacin tras el
desarrollo y asignando los parmetros de control de la misma manera.
" Definir claramente las funciones de validacin y operaciones crticas y documentar slo stas en la
validacin frente al resto de no crticas.
" Subcontratar algunas validaciones o las ms complicadas a proveedores (climatizacin, equipos
- 14 -
acondicionamiento,...).
" Disponer de documentos tipo de PNT y Protocolos que se adapten a las futuras validaciones.
" Practicar reagrupamientos de validacin, prctica muy til en las validaciones de limpieza, validando
slo el producto ms problemtico y extrapolando las conclusiones al resto de productos,...
" Validar el caso ms desfavorable (por tipo de mquina o tipo de producto).
" Utilizar herramientas estadsticas (diseo factorial, capacidad, planes de experiencias).
" Racionalizar la validacin en s misma (iniciarlo para los productos nuevos, o los ms interesantes
econmicamente, etc.).
1.4 TIPOS DE VALIDACIN
Hoy existen bsicamente tres aproximaciones a la validacin de un proceso de fabricacin: validacin
retrospectiva, validacin prospectiva y validacin concurrente (12, 29).
Validacin retrospectiva: estudio para demostrar y establecer una evidencia documentada de que un
proceso hace lo que estaba previsto sobre la base de una revisin y anlisis de informacin histrica.
Validacin prospectiva: estudio para demostrar y establecer una evidencia documentada de que un
proceso hace lo que est previsto basado en un protocolo planificado.
Validacin concurrente: estudio para demostrar y establecer evidencia documentada de que un proceso
hace lo que debe hacer basado en informacin generada durante una implementacin real del proceso.
Tambin se le denomina revalidacin. La validacin concurrente es muy utilizada cuando se ha variado
una etapa del proceso, ante cambios de proveedores de excipientes, para productos fabricados de tarde en
tarde, cambios en las frmulas de recubrimiento, sustitucin o adicin de excipientes. Da una informacin
muy valiosa para modificar y corregir el proceso de fabricacin o para cuando aparezcan problemas durante
la fabricacin. Podra considerarse como una evaluacin continua del proceso, mientras se controla al
mximo para procurar que el producto final sea correcto (28).
Cualquiera de ellas es aceptada y vlida para dar evidencia documentada y demostrar que un proceso hace lo
que debe hacer. Sin embargo, cada aproximacin tiene sus caractersticas y limitaciones y por lo tanto, antes
de desarrollar una validacin deber evaluarse qu tipo de validacin puede dar la mayor informacin sobre
la seguridad y la estabilidad del proceso. Por ejemplo para una fase de mezclado primario, alguien podra
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 15
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aplicar una validacin prospectiva para controlar una superficie de variacin conocida mayor tal como la
variabilidad entre las distintas localizaciones del mezclado, la cual es correcta si es lo que se pretende. Sin
embargo, difcilmente puede ser utilizada la validacin prospectiva para documentar la homogeneidad lote a
lote, porque en la validacin prospectiva, slo se usan tres lotes (es decir un nmero demasiado reducido).
Si se quiere evaluar y estudiar qu y cmo influyen los factores en el proceso de homogeneidad de
mezclado, ser ms adecuada una validacin concurrente o incluso retrospectiva (si existen datos), con la
cual evaluar la homogeneidad lote a lote. Para productos nuevos se practica una validacin prospectiva,
mientras que para productos existentes se suele aplicar la validacin retrospectiva (ver cuadro 2) (30). Sin
embargo, la validacin concurrente proporciona ms informacin y ayuda a seguir estudiando el proceso
previamente validado prospectivamente.
En la prctica, adems deben realizarse revalidaciones (29), que son repeticiones parciales de la validacin
completa, en funcin de los cambios que se hayan practicado en el proceso. Cambios o hechos habituales
que obligan a revalidar son:
" cambios en componentes crticos (calidad materias primas, proveedores,),
" cambios o sustituciones de piezas del equipo o de materiales de acondicionado,
" cambios en la planta o instalaciones (localizacin o tamao),
" aumento o disminucin del tamao del lote,
" si varios lotes secuenciales no cumplen los lmites.
Aunque no hayan cambios significativos, es til revalidar el proceso peridicamente para evaluar que se
siguen cumpliendo los parmetros preestablecidos y no ha habido variaciones importantes en el proceso
que influyan en su capacidad de calidad.
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Cuadro2: Procesodevalidacineintegracindesusfases(DQ= Cualificacindel diseo, IQ= Cualificacindela Instalacin, OQ= Cualificacindela
operacin, PQ= Cualificacindel procedimiento).
Otra responsabilidad del trabajo de validacin (31) de la planta piloto es la validacin de los procedimientos
de limpieza para el equipo usado en la fabricacin de medicamentos. La necesidad de este trabajo es obvia
por la naturaleza sensibilizante de algunos principios activos y las consecuencias potenciales de su
contaminacin cruzada. Se ha de comprobar si los procedimientos de limpieza son suficientemente seguros
para garantizar que los restos de principios activos han sido retirados a un nivel eficaz. Adems las
conclusiones de la validacin pueden ser perfectamente utilizadas posteriormente en la fabricacin
industrial. Suelen utilizarse tres mtodos de validacin de limpieza:
! Determinacin del residuo de principio activo en las aguas de lavado.
! Valoracin del principio activo recuperado segn la prueba del algodn (se pasa un algodn impregnado
en disolvente sobre la superficie).
! Fabricacin de un placebo en la mquina limpia; se asegura que existe el mismo riesgo que en un lote
normal y se valora el placebo respecto al principio activo del lote anterior.
1.5 METODOLOGAS PARA LA VALIDACIN
Es muy importante monitorizar el proceso constantemente de forma que los cambios significativos se
localicen antes o en el mismo tiempo que ocurren, con lo cual podra ejercerse una accin correctiva
inmediata para mantener al producto bajo control.
Disear Instalar Preparar
Probar
Iniciar
Produccin
industrial
TIEMP
PROCESO DE VALIDACIN
I + D IQ + OQ PQ
DEFINICIN
PROCESO
Y
INSTALACI
N
PRUEBAS
OPERACI
VALIDACIN
PROSPECTIVA
VALIDACIN
CONCURRENTE
O
RETROSPECTIVA
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 17
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Con objeto de alcanzar una validacin adecuada, es esencial un profundo conocimiento del proceso
farmacutico (32). El resultado final del proceso es variable (esterilidad, riqueza, disolucin) por lo que el
enfoque estadstico es esencial para el proceso de validacin. No existe una recomendacin nica para
validar productos y cuales son los controles o ensayos a llevar a cabo durante su fabricacin. Sin embargo, s
hay unos procedimientos comunes a discutir: muestreo, anlisis estadstico y control.
Hay que partir de la idea que un proceso de fabricacin es un proceso continuo que implica un nmero de
pasos determinados. Como ejemplo en este trabajo, si se considera el proceso de fabricacin de
comprimidos a partir de una materia prima, es posible comprobar que est compuesto por una serie de
etapas crticas, entre ellas: premezclas de excipientes y principio activo, amasado, mezclado con el lubricante
y compresin. Cada etapa es crtica y pueden sobrevenir problemas durante su proceso. Por ejemplo, si no
existe una mezcla uniforme en el primer mezclado, la segregacin puede ocurrir en el amasado final y
pueden tenerse prdidas durante el trasvase del producto, desde el mezclador a los bidones en cuyo caso la
uniformidad de contenido de los comprimidos puede presentar una variabilidad difcil de aceptar. Si aparece
un problema en alguna etapa de las crticas del proceso, el producto final puede no cumplir las
especificaciones de identidad, riqueza, calidad y pureza. En la prctica, es preceptivo evaluar cada una de las
etapas crticas del proceso de fabricacin para asegurar que los ingredientes estn adecuadamente
mezclados, que no ha habido segregacin, que no han habido prdidas de principio activo y que se hace un
adecuado control del proceso sobre el peso de los comprimidos durante la compresin que redundar en la
confianza de que el producto ser apto.
Para alcanzar este objetivo, los materiales intermedios o acabados se analizan sobre la base de su riqueza,
uniformidad de dosis, disolucin o disgregacin de acuerdo con los planes de muestreo premarcados (por la
Farmacopea, normas ISO, normas MIL STANDARD,...). Un proceso de fabricacin pasar test si para
cada etapa crtica del proceso de fabricacin y para el producto final cumple las especificaciones requeridas
de identidad, riqueza, calidad y pureza del principio activo. En la prctica, para la validacin de un proceso
de fabricacin los lmites de aceptacin se establecen en base a planes de muestreo y a las especificaciones
de la Farmacopea. Estos lmites se marcan de manera que si la muestra de validacin cumple los lmites,
exista una alta probabilidad de que otra muestra pase el anlisis (33). Estos lmites se aplican usualmente
para evaluar el paso entre etapas crticas del proceso de validacin (29).
1.5.1IDENTIFICACIN DE LAS FASES CRTICAS DEL PROCESO
Se han propuesto muchas metodologas de anlisis de proceso para enfocar el trabajo de validacin de un
- 18 -
proceso de fabricacin. El ms habitual desarrollado por la mayora de autores es aplicar un mtodo de
anlisis para investigar cules son las fases ms crticas del proceso. Como fase crtica se defini algoque
puede ser o es probable que sea la causa de un producto inaceptable. Esta tarea la deben llevar a cabo los
departamentos de Investigacin y Desarrollo que deben reflejar los puntos dbiles de la frmula y su grado
de importancia, en funcin del desarrollo y pruebas llevadas a cabo; en caso de que no se haya hecho en
esta fase, el tcnico de validacin deber recomponer la informacin de partida.
Es necesario establecer una metodologa de validacin, ya que no existe una normativa al respecto.
Partiendo de un producto medicamentoso, se establecen los elementos que conforman su calidad que
debern analizarse para ver si son fases crticas, por ejemplo las siguientes para unos comprimidos:
" Especificaciones que debe cumplir (iniciales y al caducar).
" Ausencia de contaminacin (microbiolgica o cruzada o de sustancias relacionadas,...).
" Identificacin.
" Utilizacin del producto (presencia y funcionamiento de los elementos y accesorios para dosificar,
aplicar o administrar el producto).
" Inviolabilidad (hermeticidad, esterilidad,...).
" Informacin ligada al producto (datos estabilidad, dosis).
Cualquier operacin que pueda afectar a estos elementos deber ser validada y, en su caso, ser considerada
como etapa crtica o con prioridad alta para ser estudiada en la validacin.
El Plan de Trabajo se basar en:
Primera etapa: describir de forma detallada todas las operaciones o funciones a identificar y justificar su
carcter crtico o no crtico. Slo las etapas consideradas crticas necesitarn documentacin exhaustiva.
Segunda etapa: comprobar y controlar las funciones / operaciones crticas separadamente y controlar
las funciones crticas conjuntamente. Dar lmites de variacin para cada parmetro crtico del
procedimiento, basndose en estudios estadsticos.
Tercera etapa: comprobar la reproducibilidad del procedimiento.
Para cada tipo de validacin, la FDA requiere muestras representativas y apropiadas que se analizarn
estadsticamente en cada fase crtica para evaluar que los productos cumplen con las especificaciones. Los
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 19
-
resultados de cada fase crtica darn informacin til sobre el cumplimiento del proceso de validacin.
Adems de los controles de proceso, Chapman (20) clasific unas determinadas variables como
importantes en la caracterizacin del cumplimiento del proceso:
Parmetros de control: valores de las variables operativas que se usan como nivel de control de la
estabilidad del proceso. Por ejemplo: el peso mximo y mnimo obtenidos a partir de 2,5% del peso
terico del comprimido.
Variables operativas: factores (incluidas las variables de control), que pueden afectar potencialmente al
estado del proceso y de su control, que provocarn un producto final correcto o no. Por ejemplo para
comprimidos puede ser el % de humedad relativa del granulado; si es excesiva puede provocar problemas
de compresin.
Estado de control: condicin en que todas las variables operativas que pueden afectar al cumplimiento del
proceso permanecen entre los mrgenes del sistema, de manera que el proceso cumple como estaba
previsto y produce producto apto. Por ejemplo, comprimidos con dureza y peso dentro de los mrgenes de
control.
Margen de fallo: valor de un parmetro de control que si se supera indica efecto adverso en el control o en
el cumplimiento del producto final. Por ejemplo si por avera del temporizador se mezcla ms tiempo del
especificado en la gua podra ocurrir desagregacin de la mezcla; si se ha estudiado previamente, se puede
decidir sobre la marcha para resolver la incidencia.
Peor caso: valor ms alto y ms bajo de un parmetro de control que es evaluado en la validacin. A partir
de estos resultados se establece el margen de fallo de los parmetros de control. Por ejemplo, la altura de los
comprimidos, puede provocar fallo de que no quepan en el blster o por ejemplo un fallo de dureza de los
comprimidos podra afectar al perfil de disolucin de los comprimidos. Este parmetro ha evolucionado
con el tiempo hacia mrgenes ms cortos coincidentes con los intervalos de trabajo.
Cualificacin de la instalacin: verificacin documentada de que todos los aspectos claves de la
instalacin cumplen con las normas y con su diseo previo y que las recomendaciones del instalador se han
considerado exactamente. Por ejemplo, comprobar la velocidad de mezclado de un mezclador (rpm), si los
mandos han sido instalados ergonmicamente para el operador, si no hay peligro de volcado o descarga
elctrica como consecuencia de la acumulacin de carga electrosttica, etc.
Cualificacin operativa: verificacin documentada de que un sistema o subsistema cumple (como se
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propona) todos los mrgenes de operacin previstos. Por ejemplo, comprobar como tras 20 horas de
secado en estufa el granulado cumple las especificaciones de humedad residual. Si se han instalado
protecciones para el operador, mandos de seguridad, etc.
Protocolo de validacin: plan experimental prospectivo que cuando se ejecuta como se propone produce
evidencia documentada de que el sistema ha sido validado. El protocolo debe incluir informacin tal como:
formulacin, procedimiento de fabricacin, objetivos, planes de muestreo, planes de anlisis y criterios de
aceptacin para cada ensayo que tenga que hacerse para cada fase crtica del proceso.
Los planes de muestreo, anlisis y criterios de aceptacin si se establecen estadsticamente (34) aseguran un
alto grado de confianza de que el proceso cumple con lo que estaba previsto. Para redactar el protocolo de
validacin y dado que los procedimientos varan de producto a producto, es importante tener en cuenta los
siguientes puntos para entender perfectamente el proceso:
" cules son las fases crticas (establecer puntos para la monitorizacin de estas fases),
" equipos a usar en cada fase (que cumplan los requerimientos de cualificacin),
" posibles problemas (estudiarlos basndose en el peor caso posible),
" controles a cumplir (conocer el estado de control, parmetros de control y mrgenes de fallo),
" planes de muestreo (representativos del lote),
" planes de anlisis (sobre la base de tamao, riesgos, etc.),
" criterios de aceptacin,
" informacin pertinente del proceso,
" controles o especificaciones de referencia (dados por las monografas oficiales),
" resumen y conclusin para la validacin.
Antes de disear el procedimiento de validacin, ser necesaria una revisin de los pasos crticos en el
proceso de fabricacin. A modo de ejemplo para comprimidos un anlisis simplificado del mismo sera el
basado en:
Homogeneidad y riqueza despus de mezclar y antes de comprimir. Se investigan tres tiempos de
mezclado para determinar el efecto del tiempo de mezclado en la homogeneidad de la mezcla. Si hay
muchas variables para considerar, puede hacer inalcanzable la experiencia desde un punto de vista
econmico: en este caso se debe hacer diseo factorial fraccionado con mrgenes concretos para las
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 21
-
variables en base a la experiencia o la bibliografa consultada.
Mantenimiento de la homogeneidad durante el almacenamiento antes de comprimir.
Efecto de compresin en la uniformidad, dureza, friabilidad, disgregacin y disolucin.
El anlisis exhaustivo del proceso de fabricacin de los comprimidos por granulacin hmeda se realiza en
el captulo 5 de este trabajo.
1.6 CUALIFICACIN
Otro planteamiento ms moderno de la validacin (35-37) es desarrollarla basndose en cuatro apartados
(ver cuadros 3 y 4) o bloques denominados: cualificacin del diseo (DQ), cualificacin de la instalacin
(IQ), cualificacin de la operacin (OQ) y cualificacin de la prestacin (PQ). En este punto, la traduccin
del trmino anglosajn performance ha sido difcil, y los diferentes expertos lo han ido traduciendo por
cumplimiento, proceso, funcionamiento, pero quizs la que parece ms acertada es prestacin, es decir la
capacidad de prestar un servicio. Algunos autores han ampliado las Q con dos ms: Cualificacin del
Mantenimiento (MQ) y Cualificacin del cierre de la validacin (CQ), que habitualmente son incluidas en la
PQ. Para ello el sistema se subdivide en subsistemas o unidades indivisibles a las cuales se les aplica el
estudio pormenorizado de sus caractersticas, cumplimientos, etc. (38).
Cuadro3: Secuencia devalidacindeunproducto
SECUENCIA DE VALIDACIN
1. ORGANIZACIN / PLANIFICACIN: PLAN MASTER VALIDACIN:
CALENDARIOS, RESPONSABLES DE VALIDACIN
2. CUALIFICACIN DEL DISEO (DESIGN QUALIFICATION)
3. CUALIFICACIN DE LA INSTALACIN (INSTALLATION QUALIFICATION)
* CALIBRACIONES
* PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO
4. CUALIFICACIN OPERACIONAL (OPERATIONAL QUALIFICATION)
5. CUALIFICACIN DE LA PRESTACIN (PERFORMANCE QUALIFICATION)
6 DOCUMENTACIN Y CERTIFICACIN
- 22 -
FASES DE LA
CUALIFICACIN
CONSIDERACIONES
PRCTICAS
PRUEBAS DOCUMENTACIN
DQ
CUALIFICACIN
DE DISEO
Acordar con el
proveedor las
condiciones,
modificaciones, reservar
la documentacin
relacionada,
Verificar
documentalmente que
el sistema corresponde a
las exigencias definidas y
que los elementos
crticos han sido tenidos
en cuenta,
Especificaciones tcnicas del
usuario,
Documentos Tcnicos del equipo:
proporcionados por el proveedor
(planos, )
Manuales Tcnicos: mantenimiento,
utilizacin, limpieza,
IQ
CUALIFICACIN
DE
INSTALACIN
Identificar que los
elementos crticos
previstos han sido
instalados
Controles estadsticos
segn proveedor
(pruebas,)
Controles estticos:
equipos, partes,....
Control de calibracin
Redaccin de los Procedimientos
Normalizados de Trabajo: PNTs
mantenimiento, utilizacin, limpieza
Planos, Fichas Tcnicas,
PNTs control de equipo
PNTs calibracin
PNTs cambios
OQ
CUALIFICACIN
DE OPERACIN
Controlar funciones
crticas: velocidad,
temperatura, capacidad,
Controles estticos de
los componentes sin
producto ni placebo
Controles dinmicos con
placebo
Manual de operacin
Procedimiento de puesta en servicio
Gua de Fabricacin (para placebo)
PNTs relacionados
PQ
CUALIFICACIN
DE PRESTACIN
Controlar que el equipo
funciona con nuestro
procedimiento de
trabajo, producto y que
cumple las
especificaciones
Controles dinmicos con
producto
Gua de Fabricacin (para producto)
PNTs relacionados
Cuadro4: Resumendelasfasesdela cualificacindeequipos.
Aunque estos conceptos tambin han planteado confusiones (39), ya que en ocasiones se ha considerado
sinnimos validacin y cualificacin y se utilizan para cualquier concepto relacionado con la fabricacin,
con este fin se ha preparado un cuadro resumen (cuadro 5). Estas confusiones se analizan en un artculo
que ejemplifica deficiencias NCF y demuestra que seguramente son consecuencia de que no se entendan (y
entonces no se aplicaban) bien los conceptos.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 23
-
Sistemas (agua, aire, vapor, etc.)
Procesos (produccin comprimidos, etc.)
Se validan
Equipos
Materiales
Locales
Se cualifican
Personal Se forman y certifican
Cuadro5: Trminosrelacionadosconla validacin.
Normalmente la mayora de autores aplican esta metodologa desarrollando las IQ y OQ individualmente
en todos los equipos y a continuacin se integra una PQ para el proceso completo que integrara la
validacin de la elaboracin del producto farmacutico. Por ejemplo, para un producto en emulsin
semislido, supondra cualificar todos los equipos utilizados en su elaboracin individualmente (es decir que
el bao es capaz de alcanzar las temperaturas necesarias, o que el agitador hace una agitacin homognea y
adecuada a las revoluciones adecuadas, etc.) y a continuacin, comprobar que el paso por todos ellos es
capaz de proporcionar un producto dentro de especificaciones.
Respecto a la cualificacin de equipos puede hallarse una extensa bibliografa para desarrollarlas, aunque dos
guas interesantes son las documentadas en los artculos referenciados como 37y 40.
En el presente trabajo se respetarn las recomendaciones de la FDA sobre las fases a desarrollar en una
validacin de un nuevo producto o bien en una validacin concurrente de un producto no validado
previamente; todas estas fases se han resumido en el cuadro 7, mostrando grficamente sus interrelaciones,
mientras que en el cuadro 6 se han resumido los resultados de las fases de cualificacin.
IQ El equipo se ha instalado instalado correctamente
LISTO PARA PUESTA EN MARCHA!
OQ
LISTO PARA PRODUCIR!
El equipo funciona funciona en condiciones estandares
PQ El equipo trabaja trabaja con mis condiciones
particulares
LISTO!
CONFORMIDAD
MATERIAL
DE BASE
FUNCIONAL
Cuadro6: Resultadosdelasfasesdela cualificacindeunequipo
- 24 -
Cuadro7: Interrelacindelasfasesypruebasdevalidacin(41, 42, 43)
CUALIFICACIN DISEO
Planificacin pre- produccin
Diseo especificaciones
Revisin diseo
CUALIFICACIN DE LA CONSTRUCCIN
PRE-CUALIFICACIN
EQUIPO E INSTALACIONES
CUALIFICACIN
EQUIPO E INSTALACIONES:
CUALIFICACIN INSTALACIN,
CUALIFICACIN OPERACIONAL
Y
CUALIFICACIN DE PRESTACIN
Procedimientos
Normalizados
de
Trabajo
Calibraciones
Mantenimiento
Programas
control
PRUEBAS
PRE- CUALIFICACIN DEL PROCESO
CUALIFICACIN DE
PRESTACIN DEL PROCESO
CUALIFICACIN DEL PRODUCTO
PRODUCTO VALIDADO
Mtodos
cualificado
Mtodos
Desarrollo y
Proceso
Optimizacin
Monitorizacin
Producto
y proceso
Programa revalidacin
Programa mantenimiento preventivo
Programa cambios calibracin
Programa de control rutinario proceso
Monitorizacin ( tendencias,..)
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 25
-
1.6.1PLAN MASTER DE VALIDACIN
Documento que describe los propsitos o intenciones para alcanzar el objetivo. Organiza la ejecucin de las
siguientes fases (DQ, IQ, OQ, PQ) y de la documentacin implicada.
Entre los puntos que suele incorporar el Plan Master de Validacin (15) se encuentran los siguientes:
" Introduccin
" Alcance de la validacin
" Glosario de trminos que aparecen en el documento de validacin
" Diseo
" Cualificacin de las materias primas
" Clasificacin ambiental de las instalaciones (aire, temperatura,)
" Descripcin del proceso
" Descripcin de los equipos y complementos
" Archivo histrico de los equipos
" Documentacin de la instalacin y construcciones
" Descripcin protocolos
" Listas PNT
" Programas de Plan de validacin
" Requerimientos de los protocolos de validacin
" Programas de monitorizacin del medio ambiente
" Procedimientos de ensayos analticos
" Programa calibracin
" Programa formacin
" Programa mantenimiento preventivo
" Programa de control de cambios
" Programa de control de documentos
- 26 -
" Personal responsable
" Equipos a cualificar
" Protocolo de validacin
" Procedimiento de fabricacin
" Firmas de aprobacin.
Dependiendo del tipo de validacin el Plan Master de Validacin se compondr de unas u otras pruebas.
Ver cuadro 8, donde se resumen, segn la referencia (15).
VALIDACIN
PROSPECTIVA
VALIDACIN
PROSPECTIVA
PREVIA
Desarrollo farmacotcnico
de la forma farmacutica:
Estudio de los factores
crticos del proceso
Tres lotes a escala piloto
Ensayo de estabilidad acelerada y
a largo plazo
VALIDACIN
INDUSTRIAL
Desarrollo de la
cualificacin del equipo de
fabricacin (DQ, IQ, OQ)
Validacin del proceso de
fabricacin (PQ) con lote a
escala industrial
Estadstica de los datos:
INFORME DE
VALIDACIN
MTODO DE
FABRICACIN
Un lote a escala industrial
Ensayo de estabilidad acelerada y
a largo plazo
8
Guas de fabricacin
Control proceso
VALIDACIN
CONCURRENTE
Validacin del proceso de fabricacin (PQ) con
tres lotes
Estadstica de los datos: INFORME DE
VALIDACIN
Tres primeros lotes (PQ)
Ensayo de estabilidad acelerada y
a largo plazo
VALIDACIN
RETROSPECTIVA
Validacin del proceso de fabricacin en base a
los resultados estadsticos de un mnimo de 10
lotes consecutivos, sin incidencias de anlisis ni
de fabricacin
10 lotes consecutivos tamao lote
real
Cuadro8: Programa devalidacinpara unnuevoproducto(adaptadodela referencia (15)
8
Las condiciones de estabilidad alargo plazo dependen del lazona climtica. En nuestro pas 25C/ 60% HR.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 27
-
1.6.2 CUALIFICACIN DEL DISEO (DQ)
En este protocolo se definen los requerimientos, las especificaciones y descripciones de los equipos. Es una
fase eminentemente organizativa (saber qu se necesita, qu posibilidades presenta el mercado, qu
prestaciones y cmo satisfacen o no las necesidades y, en funcin del examen llevado a cabo, qu deber
adaptarse). Constituir una evidencia documentada de que la calidad es tenida en cuenta y construida desde
su diseo. Debe ser una fase previa a la fase de compra e instalacin del equipo. Deber requerirse
previamente a los proveedores ya que sino a posteriori resulta difcil recoger esta informacin y
documentos; incluso si es un equipo a desarrollar por el proveedor deben describirse ahora las
especificaciones tcnicas.
Objetivos de la cualificacin del diseo:
" Redactar un pliego de condiciones que debe cumplir el equipo: para ello debe realizarse un anlisis de
las necesidades
9
y es imprescindible la colaboracin de los departamentos de ingeniera, produccin,
garanta de calidad y del suministrador.
" Verificar la conformidad del equipo con los principios NCF
" Incluir las especificaciones adecuadas al equipo: operacionales, elctricas, medioambientales, fsicas..
" Asegurar que el proveedor entregar el manual de operacin que incluya:
# Requerimientos para la instalacin del equipo
# Procedimientos de instalacin del equipo
Si la instalacin/ equipo estuviera en uso, puede obviarse la DQ del equipo, aunque si fuera necesario
llevarla a cabo, en la DQ se debera incluir:
" relacin de productos fabricados durante el ltimo ao: fecha, n lote y resultado,
9
Puntos atener en cuentaen este anlisis:
Anlisis de las instalaciones (donde se ubicarn los equipos): clasificacin, tipos,..
Descripcin, esquema de las instalaciones/ equipos.
Procedimientos de utilizacin.
Procedimientos de limpieza.
Procedimientos de mantenimiento (programas de mantenimiento, recambios,..).
Productos aemplear paralalimpieza, mantenimiento,.., PNTs de uso, limpieza y mantenimiento.
Criterios de aceptacin: del producto elaborado, residuos de limpieza.
- 28 -
" relacin de intervenciones por averas.
1.6.3 FASE DE CUALIFICACIN DE LA INSTALACIN (IQ)
El protocolo de cualificacin de la instalacin (IQ) incluir la documentacin completa que demuestra que
el equipo est instalado conforme con el diseo aprobado previamente y las especificaciones tcnicas,
normas, cdigos y reglamentaciones. Estas actividades se llevan a cabo durante el montaje. Para ello se debe
elaborar previamente una planificacin de la instalacin. La verificacin consistir en: controles,
conformidad y contrastacin o calibracin.
La importancia de este paso est en la verificacin y comparacin de las caractersticas diseadas para el
equipo frente a las instaladas:
" de las especificaciones (operacionales, elctricas,...) del diseo original,
" de las rdenes de compra,
" de los contratos,
" identificacin del equipo, nombre, nmero de serie, planos, caractersticas, etc.,
" conexin a servicios (vapor, agua...),
" programas de mantenimiento y limpieza,...
" que las recomendaciones del fabricante han sido adecuadamente consideradas,
" que existe una buena interrelacin con otros sistemas del laboratorio, SPC
10
,
" que se han comprobado consideraciones referentes a seguridad operativa,
" requerimientos de uso.
En este momento debe comprobarse que se dispone de toda la documentacin (planos, fichas tcnicas,
etc.). Se recomienda hacer un listado previo con los puntos a comprobar y que en ste colabore el
proveedor e incluso la verificacin se haga en presencia del mismo.
En resumen, el certificado IQ significa que las instrucciones han sido ledas, comprendidas y el equipo ha
sido debidamente instalado, es decir que existe conformidad material pero todava no se ha puesto en
marcha.
10
Statistical Process Control: Control Estadstico del Proceso.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 29
-
1.6.3.1 EJEMPLO DE INFORME PARA: CUALIFICACIN DE LA
INSTALACIN
1.6.3.1.1INFORMACIN GENERAL DEL EQUIPO
" Descripcin del equipo: planos, esquemas y medidas
" Caractersticas del equipo: listado de componentes (bombas, vlvulas, conexiones,), localizacin,
fabricante, marca, modelo, n serie, etc.
" Especificaciones del fabricante.
" Materiales del equipo en contacto con el producto: certificacin y compatibilidad con los productos.
" Materiales del equipo que no entran en contacto con el producto: instrumentos crticos (tipo,
fabricante, equipo, localizacin, certificado calibracin, PNT calibracin) y no crticos (dem).
" Esquema, planos de las instalaciones (elctrica, mecnica,...).
" Productos para la limpieza, certificacin de origen y comprobacin analtica.
" Listado de software asociado a la instalacin y localizacin en archivos.
" Relacin cambios introducidos en el sistema.
1.6.3.1.2 CONEXIONES NECESARIAS: FLUIDOS Y ENERGAS
Localizacin y caractersticas a conocer: fuente, presin, calidad y capacidad del vapor, agua, aire
comprimido, electricidad, vaco, nitrgeno, extractores de polvo, sistemas de acondicionamiento de aire...
1.6.3.1.3 DOCUMENTACIN
" Manual operacin.
" Lista de referencias de los documentos tcnicos.
" PNT instalacin, PNT mantenimiento preventivo (listas de recambios, PNT sustitucin piezas),
Sanitizacin (limpieza, productos, desinfeccin,...).
" Lista y referencias de los PNT de mantenimiento.
" Los procedimientos normalizados de trabajo estrictamente no son parte de la secuencia de validacin.
Son una parte importante para la correcta y consistente funcionalidad del equipo.
" Estos procedimientos deberan formar la base de las calificaciones operacionales y validacin, se deben
- 30 -
redactar en base a la documentacin del proveedor si no se ha hecho ya en al fase DQ. Los PNT deben
contener considerables detalles y su preparacin requerir una extrema minuciosidad y rigor.
1.6.3.1.4 CONTROLES ESPECFICOS
" Controles de calibracin o de contrastacin.
Conformidad demostrada con patrones certificados o patrones de control. La calibracin demuestra que
una medida o dispositivo sensor produce los resultados deseados entre los lmites especificados comparado
frente a un patrn dentro de un intervalo de medida adecuado.
Todos los elementos crticos para el proceso de validacin deben ser calibrados. Los patrones de calibracin
usados deben compararse frente a patrones certificados. Debe mantenerse un archivo documentado de los
patrones que incluir: nombre del instrumento, nmero identificacin, localizacin, procedimiento de
calibracin, intervalo de incertidumbre, fecha de calibracin inicial, intervalo de recalibracin y control del
instrumento usado para realizar la calibracin.
" Controles de conformidad
1. conformidad con planos y documentos contractuales
2. emplazamiento, dimensiones de los instrumentos (tolvas, mandos de control,)
3. naturaleza de los materiales: certificados de anlisis
4. detalles tcnicos: pendientes de tuberas, soldaduras, conexiones, etc.
5. identificacin de equipos, componentes, redes de fluidos
6. controles elctricos y neumticos
7. sincronizacin de bucles de instrumentacin
8. conexiones con otros servicios
Las modificaciones o discrepancias que se detecten debern registrarse y ser descritas, justificadas y
consideradas antes de la certificacin, e incluso deber llevar a revisar la IQ o OQ previas.
1.6.3.1.5 CERTIFICADO DE ACEPTACIN DE LA INSTALACIN
(firmado por fabricante y comprador).
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 31
-
1.6.4 FASE DE CUALIFICACIN OPERACIONAL/ FUNCIONAL (OQ)
Es la prueba documentada que establece que el equipo es capaz de funcionar repetidamente dentro de los
lmites determinados y cumpliendo las especificaciones. Despus de que la cualificacin de la instalacin y
de que la calibracin se hayan completado, es necesario determinar si el equipo o sistema trabaja como se
pretenda entre los mrgenes operativos. Son ensayos en dinmico es decir con la mquina en marcha.
Se hace basndose en dos tipos de ensayos:
1.- Recogida y registro de los valores actuales de los parmetros crticos del equipo, para cada fase, ciclo y
punto de consigna, sin placebo.
En este ensayo se comprueba la funcionalidad de base que proporcionan los componentes elctricos,
mecnicos, de instrumentacin, comandos de control y de telecomunicacin (sealizaciones, secuencias de
alarma, paros de emergencia, vlvulas y bombas).
2.- Pruebas de puesta en marcha con placebo
Esta prueba es una simulacin de las condiciones normales de trabajo. Se probarn las condiciones de
trabajo normales, condiciones de trabajo escalonadas (con diferentes condiciones de sobrecalentamiento,
sobrecarga, altas vibraciones, ), alarmas, paros de emergencia.
Un mtodo para obtener un plan control completo ser utilizar un PROTOCOLO DE OPERACIN o
PNT de utilizacin o Procedimiento de puesta en servicio. Este documento ser el que marque los pasos y
criterios de aceptacin para certificar el sistema o equipo.
Todas las caractersticas importantes de control del equipo se deberan incluir en esta comprobacin:
usos, rpm, presiones, temperaturas, ciclos de tiempo y registradores de datos.
Adems todos los aspectos de seguridad existentes deben controlarse, incluyendo dispositivos de
proteccin (para el personal y el equipo) sistemas de cierre, indicadores y alarmas.
Generalmente se hace sin producto (con placebo) o en condiciones simuladas, incluyendo los lmites
extremos o anmalos que se puedan encontrar en una operacin normal. En esta cualificacin interviene el
personal usuario (mecnicos, operadores, tcnicos,).
- 32 -
1.6.4.1EJEMPLO DE INFORME PARA: CUALIFICACIN OPERACIONAL
Los apartados que incluir son:
1.- PNTs APLICABLES
2.- LISTA DE PRODUCTOS CON QUE SE UTILIZAR EL EQUIPO
3.- DESCRIPCIN DEL PROCESO
4.- VARIABLES CLAVES DEL PROCESO
5.- EQUIPO AUXILIAR NECESARIO PARA REALIZAR LAS PRUEBAS
6.- CALIBRACIN DE LOS INSTRUMENTOS o certificado de calibracin
7.- CALIBRACIN DEL EQUIPO auxiliar o certificado de calibracin
8.- VARIABLES DEL PROCESO A CONTROLAR; objetivo, criterios aceptacin (valores
recomendados), procedimientos
9.- PRUEBAS DE VALIDACIN: tres pruebas con placebo en condiciones ms adversas dentro de las
condiciones de trabajo normales (carga mxima, mnima exposicin, vibracin ) => demostrarn que el
proceso es reproducible y homogneo.
1.6.5 CUALIFICACIN DE PRESTACIN (PQ)
Programa documentado para demostrar que una operacin, cuando se lleva a cabo entre unos parmetros
determinados, cumplir perfectamente la funcin propuesta y cumplir los criterios de aceptacin
predeterminados repetitivamente, para cada una de las localizaciones y situaciones previstas
(funcionamiento normal y extremo).
Una vez transcurrido cierto tiempo de funcionamiento, es necesario demostrar que el sistema se ha
mantenido y calibrado de forma adecuada con el fin de no perder las especificaciones funcionales.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 33
-
1.6.6 ANLISIS E INFORME
Tras el cumplimiento y verificacin satisfactoria de cada control y certificacin, se redacta un informe
completo compilado incluyendo los resultados, fallos, revisiones, puntos mejorados, mejoras a realizar en
un futuro y las conclusiones completas.
DICTAMEN FINAL: segn las conclusiones parciales de cada fase.
1.6.7 CERTIFICACIN
El paso final es tener el equipo y sistema certificado y aceptado por el Comit de Validacin. En este
momento la instalacin est validada e inspeccionable segn las NCF por la FDA o la UE.
Archivo: Responsable de Validacin.
1.7 OPTIMIZACIN DE LOS PROCESOS DE FABRICACIN
Otro concepto relacionado con la validacin es la optimizacin de los procesos. Realmente, hoy nadie se
conforma con slo validar un proceso, siempre se intenta optimizar a la vez el procedimiento de
elaboracin, con lo cual se aporta alguna ventaja o mejora al proceso de fabricacin sin alterar sus
especificaciones fundamentales (dosis, biodisponibilidad, etc.) en caso de productos existentes o si son
nuevos buscando una mayor eficacia y rentabilidad del proceso. As, optimizar, ser obtener una
eficiencia mxima del proceso manteniendo el estndar de calidad. La idea siempredebera considerarse
la posibilidaddequehaya una forma distinta dehacerlomejor (44) es una idea muy vlida a tener en cuenta en los
trabajos de validacin, con lo cual debera aplicarse esta metodologa de optimizacin en las revalidaciones
peridicas o revalidacin por cambios. Por otra parte no debe perderse la idea de que un procesoptimoes
aqul quepermiteobtener un productocon la calidadestablecida al mnimocoste (44); con lo cual no slo es interesante
desde un punto de vista farmacutico sino que la optimizacin es imprescindible para cualquier proyecto.
Es la gran respuesta de la validacin a las personas que en sus inicios la vieron como una traba a la
competitividad econmica de la empresa. Realmente la optimizacin demuestra que la calidadesbarata
(15).
La optimizacin industrial que ha venido aplicando la industria automovilstica y aeronutica en la que la
premisa fabricar al mnimo coste con el nivel de calidad exigido, desde antao ha sido una visin
- 34 -
respetada y reconocida por la sociedad, con lo cual puede servir de ejemplo para la industria alimentaria y
farmacutica.
La calidad de diseo debera establecerse tan pronto como fuese posible durante la fase de desarrollo,
porque los cambios lote a lote cuestan tiempo y dinero. La experiencia adquirida de tales cambios conforma
el proceso de optimizacin, pero no puede definirse como validacin. Un proceso con continuos cambios y
que no ha sido exactamente fijado no puede ser validado (45-47). Es necesario, entonces, aunar los
objetivos del departamento de desarrollo e investigacin galnica con los tradicionales de un proceso de
optimizacin (48-49), para dar lugar a unos resultados que deberan ir en torno a:
" Confirmacin de la frmula y forma farmacutica.
" Confirmacin para empezar la fabricacin de los lotes industriales.
" Descripcin y fijacin del proceso (parmetros de calidad, proceso, etc.).
" Bases para desarrollar la validacin.
Los objetivos del desarrollo son establecer las especificaciones del producto, la calidad de diseo, los
parmetros crticos, los parmetros control de proceso, las vas de optimizacin y de escalado del proceso.
Los objetivos de optimizacin son:
" Encontrar los posibles puntos crticos de la formulacin durante el desarrollo de la frmula para evitar
que aparezcan ms tarde.
" Mejorar, dentro de lo posible, los aspectos de calidad del producto.
" Marcar tolerancias para los parmetros de proceso.
" Mejorar el procedimiento de fabricacin hacia un ahorro econmico. Ejemplos de parmetros para
optimizar son: flujo de un granulado, tiempos de disolucin, tiempos de disgregacin, otros parmetros
farmacotcnicos, etc.
Por lo tanto, muchas veces se ha considerado la optimizacin del proceso como una consecuencia natural
del estudio de validacin, que ha sido tratado cientficamente en base a las variables del proceso y su control
(50).
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 35
-
1.8 HERRAMIENTAS ESTADSTICAS TILES PARA LA
VALIDACIN Y LA OPTIMIZACIN FARMACUTICA
Hay muchas herramientas que pueden utilizarse como parte de una validacin (51-53): cartas de control,
estudios de capacidad, diseo de experimentos, anlisis de tolerancias, diseo de mtodos robustos, anlisis
modal de fallos y efectos, planes de muestreo y pruebas de fallos. Se ha preparado un resumen de las
mismas en el cuadro 8.
Aunque es til detenerse en las causas de las no conformidades del laboratorio farmacutico, stas suelen
ocurrir por errores que cometen los operadores (entonces evitables) o por exceso de variacin del
proceso (ms difciles de evitar). Obtener un proceso que cumpla repetitivamente las especificaciones
requiere una aproximacin equilibrada usando herramientas de pruebas de fallos y de reduccin de la
variabilidad. Cuando una falta de conformidad ocurre a causa de un error, debera utilizarse mtodos de
pruebas de fallos. Estos mtodos intentan hacer imposible que ocurra un error o al menos que si ocurre no
sea indetectable.
Sin embargo, algunas no conformidades no son resultados de errores, sino que son resultado de
variabilidades excesivas del proceso. Para reducir la variacin y dirigir adecuadamente un proceso se
requiere identificar el proceso y sus caractersticas controlando las entradas variables (imputs) y
estableciendo controles en dichas entradas para asegurar que las salidas (outputs) cumplan los
requerimientos. Una respuesta del plan de validacin es el desarrollo de un plan de control: la fase final del
proceso de validacin requiere demostrar que el plan funciona (es decir que el proceso proporciona los
resultados previstos). Una herramienta ser el estudio de capacidad de calidad de un proceso o de una
mquina (54-58) concreta. Un estudio de capacidad mide la aptitud para cumplir la especificacin
repetitivamente
11
. Esta herramienta es apropiada para caractersticas mensurables donde la ausencia de
conformidad se debe a variaciones fuera de control o a la variabilidad del proceso. El anlisis debe realizarse
no slo en condiciones normales, sino tambin para las condiciones peores (worst case); as en caso de
errores potenciales durante la fabricacin, las pruebas pueden demostrar que los mtodos designados para
prevenir los errores funcionan.
Los ndices de capacidad de mquina relacionan las tolerancias del producto (C
p
) o el nivel de centraje de la
11
Demostrar que los datos numricos generales para cada parmetro crtico estn entre los lmites estadsticos de control (es decir 3
desviaciones estndares) y que no existe una causa de variacin asignable al proceso.
- 36 -
mquina en el valor nominal (C
pk
) con la capacidad de la mquina respecto a la variable estudiada. Se
considera que un proceso es capaz siempre que el ndice supere la unidad. Aunque actualmente el grado de
exigencia de calidad en el sector farmacutico impone que supere 1,33 para decir que una mquina es capaz
( 4$), mientras que para el proceso se asigna 1,0 ( 3$). En otras industrias incluso se requiere superar
1,67 ( 5$) y las ltimas tendencias en ingeniera de calidad requieren 2 (6$).
LTS = Lmite tolerancia superior
LTI = Lmite de tolerancia inferior
m = media del proceso
$ = desviacin estndar del proceso.
El C
pk
indica la dispersin del proceso adems de controlar que no se excedan las especificaciones, ya que
un proceso descentrado puede dar un valor de C
p
mayor de uno y sin embargo existir valores que se salgan
del intervalo de tolerancia.
Cuanto ms centrado se encuentre el proceso ms se acercar la media al valor nominal, por lo que C
pk
,
siempre ser menor que C
p
, pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el proceso centrado sobre un extremo
del intervalo de tolerancias y negativo si se encontrara fuera de tolerancias.
Los planes de muestreo pueden usarse para optimizar el nmero de muestras que han de ser controladas y
demostrar con ellas que se cumple la especificacin. Una nueva tendencia en ingeniera de calidad es
plantear que el proceso est centrado en la especificacin y que a cada lado del valor nominal quede un
margen de 6 sigmas (es decir 6 desviaciones estndares del proceso), lo cual asegurara que el 99,999 % de la
produccin cumplir tolerancias o lo que es lo mismo slo 0,002 unidades por milln de las producidas
tiene probabilidad de ser defectuosa lo que es lo mismo que decir que habr cero defectos; el problema para
aplicar esta metodologa en el laboratorio farmacutico es que es muy difcil o improbable que las mquinas
tradicionales lo cumplan, ya que algunas ya presentaban problemas para cumplir tres sigmas a cada lado del
valor nominal, en este caso (considerado correcto a principios de los 90) la seguridad aceptable era que si se
cumpla el 99,73% de los productos probablemente sern correctos, pero segn la probabilidad 2700
$ 6
LTI LTS
Cp
%
&
'
(
)
*
+
, %
'
(
)
*
+
, %
&
$ $ 3 3
mn
m LTI
m LTS
valor Cpk
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 37
-
productos de cada milln sern defectuosos respecto a esta especificacin (59), nmero inaceptable para
otras industrias (electrnica, aeronutica,) pero no para la industria farmacutica.
El objetivo se basar, para las caractersticas medibles de los productos farmacuticos, en optimizar la media
y reducir la variacin del proceso. Optimizar el proceso puede ser centrarlo, maximizar o minimizar la
media segn convenga. Pero en todos los casos se requiere asegurar que todas las unidades estn dentro de
especificaciones. Reducir las variaciones requiere que se alcance un proceso capaz y estable y que se
mantenga entre especificaciones. A pesar de la gran variedad de herramientas estadsticas aplicables a la
validacin y optimizacin de los procesos, es de resaltar que la mayora de trabajos publicados para la
optimizacin de comprimidos utilizan el diseo factorial (60, 61) y las superficies de respuesta (62) por su
sencillez y fcil aplicacin, frente a otros mtodos de mezclas o combinatorias ms elaboradas (63, 64).
- 38 -
HERRAMIENTA CARACTERSTICAS DE LA HERRAMIENTA APLICACIN EN TECNOLOGA
FARMACUTICA
Plan de muestreo estadstico Mediante una muestra representativa se rechaza o aprueba un lote de producto El resultado permite dar resultados del tipo: con un 95%
de confianza el defecto est por debajo del 1%.
Estadstica paramtrica
(t Student)
Estudio estadstico para determinar si existen diferencias significativas entre
resultados, muestras de poblaciones, etc.
Decidir si existen diferencias significativas entre
operadores, dosificadores, etc.
Anlisis de la media (ANOM) Estudio estadstico para determinar si existen diferencias significativas entre
instrumentos, etc.
Decidir si existen diferencias significativas entre
operadores, dosificadores, etc.
Anlisis de la variancia
(ANOVA)
Estudio estadstico para determinar si existen diferencias significativas entre
instrumentos, etc.
Decidir si existen diferencias significativas entre
operadores, dosificadores, etc. Para demostrar que los
resultados obtenidos cumplen las especificaciones.
Estudios de capacidad del
proceso
Se toman pequeas muestras durante el proceso, se calcula la media y su intervalo y
se representan grficamente respecto al tiempo. Indicadores: C
p
y C
pk
(12
).
Para determinar si los procesos o equipos son estables:
media centrada y variacin pequea.
Control de fallos Se provocan fallos en el proceso para estudiar que reacciona de forma correcta. til para comprobar la estabilidad y fiabilidad del proceso
bajo control ante el peor caso posible (WORST CASE).
Intercambio de componentes
(PCA)
Se comprueban qu causas provocan la diferencia entre dos unidades de producto,
introduciendo reducciones en los componentes. El anlisis se lleva a cabo mediante
tablas y grficas especialmente diseadas.
til para determinar variables crticas ms importantes del
proceso.
Grfica de control Para detectar cambios de condiciones durante el proceso. Se toman 5 unidades
consecutivas, se calcula su media y su intervalo y se registran grficamente. En la
grfica se dibujan los lmites de control, entre los que se deben mantener los puntos;
si se superan indicarn que ha existido un cambio y por lo tanto debe ser investigado
para determinar y anular la causa.
La estabilidad de la media indica si el proceso cambia, mientras que la estabilidad en
el intervalo indica que la variabilidad del proceso no aumenta.
til en validacin retrospectiva y concurrente, para
determinar las causas de variacin del proceso.
Diseo de experimentos (doe) Supone introducir cambios controlados en 1 o 2 variables del proceso y comprobar Optimizacin de fabricacin y en el desarrollo de formas
farmacuticas: encontrar las variables que ms afectan a la
12
Cumplir un C
pK
>1,33 implica que el proceso puede dar 64 productos no conformes sobre 1 milln de producidos.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 39 -
el cambio en 1 o 2 respuestas del proceso, para establecer la relacin ms interesante.
Utiliza: investigacin de experimentos, estudios de superficie de respuesta y el anlisis
de la variancia.
calidad.
APROXIMACIN AL
DISEO ROBUSTO POR
RESPUESTA DUAL
Se realizan estudios de superficie de respuesta para modelar la media y la variacin
del proceso por separado. Los resultados se utilizan para obtener mrgenes de las
variables que minimicen la variacin y centren la respuesta en el intervalo de control.
Optimizacin de frmulas y de fabricacin.
ANLISIS DE CAUSAS Y
EFECTOS (FMEA)
Anlisis sistemtico de fallos potenciales. Incluye la identificacin de modelos de
fallos, determinacin de causas y consecuencias y el desarrollo de un anlisis de
riesgos asociados. Incluye establecer un plan de control detallado y el registro de las
acciones correctoras y controles implementados.
Se inicia desde el nivel de componentes (enfoque desde arriba) empezando con fallos
potenciales y desarrollndolo hasta sus consecuencias.
til en el diseo del proceso para identificar problemas
potenciales.
RBOL DE ANLISIS DE
FALLOS o DIAGRAMA DE
ESPINA DE PEZ
Se listan las posibles consecuencias y se investigan hasta acabar en las causas.
Los factores ( y sus distintos niveles) que pueden influir en la calidad o consistencia
se listan y ensayan para conocer su efecto sobre la variable final.
Caracterizacin del proceso: determinar las variables
crticas, para eliminar las causas de problemas.
ESTUDIOS DE
CALIBRACIN
Se estudia la precisin y exactitud de un equipo de medida y la reproducibilidad con
respecto a diferentes operadores.
Imprescindible para cualquier resultado farmacutico.
MTODOS DE ENSAYO DE
ERRORES
Se disponen autocontroles o verificaciones dentro del proceso que hacen imposible
que ocurra un defecto o que si ocurre sea imposible que no se detecte.
Util en control de proceso, al detectarse se para la
mquina.
HISTOGRAMAS,
GRFICO
MULTIVARIANTE O DE
PARETO
13
Grficamente se determina cual es la principal causa de variacin del proceso para su
control.
til para determinar las caractersticas crticas del proceso y
eliminar las causas principales de error.
ESTUDIO DE SUPERFICIES
DE RESPUESTA
Modelo basado en establecer relaciones entre los valores de las variables de entrada y
sus respuestas en las variables de salida. El proceso se experimenta en diferentes
sentidos (denominados diseos factoriales/ trials) y se establece la ecuacin que ajusta
la relacin entre variables de entrada y de salida. La ecuacin se utiliza para buscar la
Muy til en diseo factorial, para desarrollo de formas
farmacuticas.
til para la optimizacin del n de variables para control
13
Pareto demostr que el 80% de la variacin de un proceso es causada por slo el 20% de las variables.
- 40 -
relacin ptima usando los mtodos de diseo robusto y estableciendo intervalos
operativos usando anlisis de tolerancias. El nmero de ensayos depender del
nmero de variables a estudiar, por lo que es importante introducir las mnimas
variables de entrada pero asegurando que sean las crticas, ya que si no el estudio
perdera valor. Para ello se suele utilizar un estudio previo (screening) para determinar
las variables crticas.
del proceso.
DISEO ROBUSTO Se trata de reducir las variaciones basndose en ajustar los blancos (targets). El
objetivo se propone seleccionar los blancos para las entradas de manera que resulte
un cumplimiento con una mnima variacin (incluye los tres siguientes).
Muy til en diseo factorial, para desarrollo de formas
farmacuticas.
til para la optimizacin del n de variables para control
del proceso.
ANLISIS DE
TOLERANCIAS
Implica desarrollar un diseo experimental para modelar la media de la variable de
salida y entonces usando una aproximacin estadstica al anlisis de tolerancias
predecir la variacin de la variable de salida. Requiere estimar la cantidad que las
variables de entrada variarn durante la fabricacin a largo trmino.
Muy til en diseo factorial, para desarrollo de formas
farmacuticas.
til para la optimizacin del n de variables para control
del proceso.
SELECCIN DE
EXPERIMENTOS O
DISEOS FACTORIALES
FRACCIONADOS (29, 34)
El objetivo principal es determinar las variables crticas. Se desarrolla el experimento
con diferentes valores para las entradas (ensayos) y medir los resultados en las
variables de salida. Con esto se puede definir que variables de entrada afectan a los
resultados. Normalmente se necesitan dos ensayos por variable y as se simplifica el
tiempo, se recomienda empezar con todas las posibles variables hasta encontrar las
importantes. Las superficies de respuesta ayudan a determinar estas relaciones.
Determinar las variables crticas del proceso.
MTODO DE TAGUCHI Se desarrollan diseos experimentales para entender profundamente la relacin entre
las entradas y las respuestas en la media y la variacin. Los resultados se utilizan para
centrar la media y disminuir la variacin. En este caso las entradas deben variarse con
pequeas modificaciones de unas a otras para parecerse a una fabricacin.
Muy til en diseo factorial, para desarrollo de formas
farmacuticas.
til para la optimizacin del n de variables para control
del proceso.
ANLISIS DE
TOLERANCIAS
Se establecen mrgenes de trabajo para las variables de entrada que aseguren que los
resultados sern conformes. Es necesario disponer de una ecuacin que relacione
entradas y salidas (si no es posible utilizar una superficie de respuesta). Deben
establecerse intervalos (mediante estudios de capacidad) para las entradas que deben
controlarse y comprobar el intervalo para los resultados. Si el intervalo no entra en las
tolerancias del proceso, se deben estrechar los intervalos de las entradas hasta
Optimizacin del proceso de elaboracin y su autocontrol.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA - 41 -
conseguir que los resultados entren dentro de tolerancias.
ANLISIS DE LA
VARIANCIA DE
COMPONENTES
Se estima la contribucin a la variabilidad de diferentes superficies de variacin.
REGRESIN MLTIPLE Se busca la mejor relacin variable y respuesta. Conocer las variables independientes del proceso.
GRFICAS DE BURBUJA Representacin grfica de 4 variables del experimento. Conocer el proceso y la incidencia de las variables en el
mismo.
FUNCIN ANDREWS Se calcula una funcin que relacione los experimentos. Optimizacin, separacin de grupos.
Cuadro8: Herramientasestadsticastilespara la validacinuoptimizacinfarmacutica.
- 42 -
1.9 Y DESPUS DE LA VALIDACIN QU?
Despus de lo expuesto, se puede comprobar la incidencia e implicacin econmica de las validaciones en
la rentabilidad empresarial del laboratorio farmacutico; tanto el trabajo como los recursos destinados a la
validacin como el desembolso al adquirir nuevos equipos estn perfectamente compensados por la
seguridad de obtener un producto final de calidad.
El principal objetivo de cualquier empresa, farmacutica o no, es producir productos de calidad al mnimo
coste posible. Para lograr este objetivo la filosofa de la validacin es esencial. En la industria farmacutica
utiliza materiales caros, instalaciones y equipos sofisticados y personal altamente cualificado, todo lo cual
hace imprescindible el uso eficiente de estos recursos para la supervivencia de la compaa. El coste de los
fallos de producto (rechazos, reprocesos, retiradas, reclamaciones) es una parte significativa del coste directo
de produccin. Y ste es uno de los nicos puntos de que se dispone para mejorar la productividad (50) y la
competitividad en la industria del futuro. La industria farmacutica y su mbito est movilizada para definir
y realizar una mejor validacin con un mnimo coste (65).
La experiencia demuestra que la necesidad de validar debe unirse a otros mbitos de la industria:
! Integracin de las estrategias de validacin en la estrategia industrial y econmica.
! Transferencia o reagrupamiento de lugares de produccin con modificaciones o revalidaciones de los
equipos. Puntualizar claramente las modificaciones y su documentacin para hacerlos conforme a la
reglamentacin en vigor. Establecer la estrategia de validacin para una transferencia o cambio de equipo,
de ingredientes, de tamao de lote, etc. Analizar y definir la necesidad real de la validacin y ejecutar la
validacin.
! Nuevos sistemas de soporte de validacin para equipos complejos proporcionados por proveedores
(por ej. mquinas de comprimir automatizadas, lneas de acondicionado, etc.).
! La liberacin paramtrica para un proceso del cual est totalmente controlada su evolucin.
Y como consideracin final, vale la pena reflexionar sobre las consideraciones trasmitidas por el profesor
Cemeli en la conclusin de su captulo (11):
la validacin tiendea garantizar la calidaddel medicamento. Exigeun cmuloderequisitosquedeben cumplirse en cada
momentodefabricacin ycontrol, a basedecomprobaciones lgicamente establecidas yrgidamente verificadas. No
obstanteno constituye innovacin en modo alguno, puesdesdesiemprela industria farmacutica conscientedesu
gradoderesponsabilidad, ha actuadoen el sentidodevigilar ymejorar la calidaddel medicamento.
CAPTULO 1: VALIDACIN FARMACUTICA -
43 -
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- 2 -
Para su diseo se necesita establecer una modelizacin matemtica del proceso que se pretende simular
mediante la tecnologa informtica. Para ello, se ha escogido y desarrollado una formulacin sencilla de la
forma farmacutica comprimidos, que fue dividida en diversos sistemas que, a su vez, fueron estudiados en
profundidad (para lo cual se ha desarrollado la cualificacin de todos los equipos que integraban cada uno
de los sistemas y la validacin del proceso de fabricacin y de anlisis). Toda esta experimentacin llevada a
acabo en tiempo real, a fin de pormenorizar al mximo todas las pruebas, caractersticas y requerimientos
que estn establecidos para una especialidad farmacutica habitual. Y ha servido para desarrollar algunas
clases prcticas de laboratorio de dos asignaturas del departamento.
El Plan de Trabajo se ha establecido para cumplir los siguientes subobjetivos:
! Desarrollar una frmula de comprimidos sencilla aplicable a las prcticas de la asignatura Farmacia
Galnica II. Este desarrollo implica:
" Fasedeformulacin: en la cual se estudian las caractersticas de los ingredientes de la frmula (captulo
2).
" Fasededesarrolloanaltico: en la cual se obtiene y optimiza un mtodo de control validado para el
principio activo y la forma farmacutica desarrollada (captulo 3).
" Fasededesarrollofarmacotcnico(I): formulacin ycompatibilidad: en la cual se desarrolla y ajusta la frmula y
se completan los estudios de compatibilidad (captulo 4).
" Fasededesarrollofarmacotcnico(II): cualificacin del proceso: en la cual se cualifican los equipos implicados
en la produccin (captulo 5).
" Fasededesarrollofarmacotcnico(III): optimizacin del proceso: en la cual se establecen los mrgenes de
elaboracin y de seguridad (captulo 6).
" Fasedevalidacin prospectiva: en la cual se fabrican y analizan tres lotes y se redacta la gua definitiva
(captulo 7).
" Fasedevalidacin retrospectiva: en la cual se analizan los datos obtenidos en los lotes fabricados en las
prcticas por alumnos de la licenciatura (captulo 8).
# Desarrollar una tcnica analtica sencilla y robusta aplicable a las prcticas de Farmacia Galnica III.
$ Aplicar las Normas de Correcta Fabricacin (NCF) en todo el proceso de fabricacin (implementando
JUSTIFICACIN DEL TEMA Y OBJETIVO - 3 -
PNT
1
, guas de fabricacin,) tanto en el SDM
2
(Servei de Desenvolupament del Medicament) como en
los laboratorios de prcticas previamente mencionadas.
% Cualificar y optimizar el proceso de fabricacin de los comprimidos de paracetamol.
& Validar el proceso de fabricacin: prospectiva y retrospectivamente.
- validacin prospectiva del proceso:
' validacin del mtodo de anlisis
' validacin del proceso de fabricacin
- validacin retrospectiva (anlisis de los datos de los lotes fabricados por los alumnos):
' datos de fabricacin frente a datos de anlisis
( Obtener un modelo informtico como base del programa de simulacin multimedia del proceso de
fabricacin anterior.
) Evaluar la Aplicacin Interactiva Multimedia desarrollada.
* Discusin y conclusiones.
Los planes de estudio universitarios se han ido reforzando con la voluntad de ofrecer a los estudiantes una
enseanza de calidad orientada a una formacin adecuada a las perspectivas que demanda la sociedad. Las
sucesivas reformas suponen la reorientacin de los enfoques tradicionales, superando planteamientos
exclusivamente tericos, y aumentando el carcter aplicado de las materias. Con la utilizacin de las nuevas
tecnologas multimedia, podr disponerse de materiales pedaggicos capaces de ofrecer temas, detalles o
informacin que escapa de los objetivos de la clase tradicional. Estos materiales facilitarn a los estudiantes
otras vas opcionales de aprendizaje. Con la asistencia de estos materiales el profesor puede disponer de una
gama de recursos considerablemente mayor, aunque la responsabilidad en estos momentos recae en los
propios docentes, ya que los sistemas educativos no se adaptan a los cambios tecnolgicos con la rapidez
1
A partir de ahora se utilizarn las siglas NCF para hacer referencia a Normas de Correcta Fabricacin y PNT para Procedimientos
Normalizados de Trabajo.
2
Plantapiloto de laUniversidad de Barcelona, Facultat de Farmcia, inauguradaen 1996.
- 4 -
con que cambia su entorno y cuando lo han hecho de forma impuesta, han trado al aula la llamada
tecnofobia.
Existen muchos ejemplos de la enseanza multimedia con ptimos resultados. Los mbitos ms comunes o
de mayor implantacin de estas tecnologas a la formacin son la educacin de adultos y la educacin
escolar, aunque progresivamente estn llegando a todas las reas de la enseanza, incluida la universitaria (1-
7). Por otra parte, segn la base de datos TESEO (del Ministerio de Educacin Cultura y Deporte) en
nuestro pas se han defendido 40 tesis doctorales sobre la temtica multimedia; 5 de ellas desarrollaron
sistemas de experto especialmente dirigidos a la enseanza de la medicina, ms concretamente 3 a
radiodiagnstico y 2 simuladores para casos clnicos. Todas ellas concluyen la validez, adecuabilidad e
idoneidad de la utilizacin de herramientas multimedia como material didctico para la enseanza a nivel
universitario de materias de Ciencias de la Salud.
Otro punto interesante que aportan las tecnologas multimedia aplicadas a la educacin es el econmico: si
se demuestra su validez para la enseanza prctica, ser posible formar a los profesionales en todos los
campos de la tecnologa farmacutica
1
Con el presente trabajo se aporta un acercamiento real, prctico y
til que supone el aprovechamiento de las nuevas tecnologas de la informacin para la enseanza
universitaria de la tecnologa farmacutica y se investiga pedaggicamente la aplicabilidad del sistema y su
validez.
En resumen en la presente memoria se estudiar en una primera fase la filosofa de la validacin
farmacutica, las diferentes metodologas y aplicaciones aplicadas hasta el momento. La segunda fase la
componen varios captulos y servir para definir el producto farmacutico que servir como base para la
programacin de la tercera fase. La ltima parte del trabajo est compuesta por el estudio de los precedentes
tecnolgicos a fin de transponerlos a la tecnologa multimedia y analizar los resultados obtenidos con los
grupos piloto de alumnos. Con lo cual el trabajo ha sido dirigido a mejorar y optimizar (y en consecuencia
demostrar) que la tecnologa multimedia es perfectamente aplicable a la enseanza de las ciencias.
1
Un ejemplo tpico (prohibitivo por sus connotaciones de contaminacin y coste) sera la fabricacin de medicamentos estriles. Mediante la
tecnologa multimedia es posible disponer de unidades didcticas prcticas especialmente preparadas para la ejercitacin de los futuros
profesionales, con las cuales de podr profundizar en el proceso tecnolgico y en las Normas de Correcta Fabricacin (NCF).
JUSTIFICACIN DEL TEMA Y OBJETIVO - 5 -
BIBLIOGRAFA:
1Jornades de Creativitat alEnsenyament Universitari. Barcelona,
5-7 octubre del 2000
2II Jornades MultimediaEducativa. Barcelona, 5-7 julio de 2000
31er Congreso Internacional: Docencia Universitaria e
Innovacin. Barcelona, 26-28 junio de 2000
4PrimeraTrobadade Professors de Cincies de laSalut (20-21
/ enero/ 2000). Campus de Bellvitge. Universitat de Barcelona.
5IV Jornada sobre la Docncia Universitria, dedicada al tema
Noves Tecnologies en laDocnciaUniversitria. Barcelona, 7
novembre del 2000.
6Primera Jornada de la Reflexi a la innovaci pedaggica en
lensenyament de cincies aplicades aFarmcia. Universitat de
Barcelona. Facultat de Farmcia. Barcelona, 13 de febrero de
1998.
7 I Jornades Multimdia Educatiu. Institut de Cincies de
lEducaci. Barcelona, 5-7 julio de 1999.
- 6 -
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 45 -
Cap t ul o 2:
DESARROLLO FARMACOTCNICO (I): FASE DE
PREFORMULACIN
2.1. INTRODUCCIN: JUSTIFICACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO
Actualmente ms de la mitad de los medicamentos se administran en la forma farmacutica comprimidos.
La justificacin de ello radica en las numerosas ventajas que presenta frente a otras formas farmacuticas,
ya que desde un punto de vista industrial es la forma farmacutica con una fabricacin industrial ms fcil a
gran escala gracias al desarrollo de su mecanizacin. El principio de la fabricacin de los comprimidos es
muy sencillo, pero por contra su realizacin suele ser bastante compleja: no es suficiente con situar una
dosis de polvo en una matriz de una mquina de comprimir y comprimirla con los punzones. Para obtener
un comprimido es necesario que el polvo tenga unas propiedades fsicas y mecnicas
1
muy especficas (1,2).
El punto de partida, pues, se encuentra en desarrollar unos comprimidos reproducibles desde el punto de
vista galnico, es decir que ante cualquier eventualidad de fabricacin o control (por otra parte, hecho
habitual en la enseanza prctica de la galnica) no se malogre el obtener los comprimidos dentro de
especificaciones. El proceso de desarrollo estudiado en detalle debe aportar datos suficientes para ser
transcrito como un modelo matemtico y as obtener una simulacin de su proceso de fabricacin. Toda
1
Estas propiedades (
1, 2) son: la capacidad de fluidez (libre y uniforme), la capacidad de apilamiento y la compresibilidad (capacidad de
compresin).
- 46 -
formulacin deber pasar por unas etapas de optimizacin. Se inicia con una preformulacin tentativa, en
que se considera la dosis de principio activo y tamao final del comprimido. Igualmente se tendr en
cuenta la finalidad del comprimido, las incompatibilidades entre los componentes y los caracteres
reolgicos de los mismos. Tras diversas aproximaciones sucesivas de perfeccionamiento, se llegar a la
frmula definitiva.
Entre las diferentes posibilidades de principios activos, se escogi el paracetamol, por tratarse de una
sustancia relativamente asequible y accesible, con suficiente bibliografa publicada tanto analtica como
MATERIAS PRIMAS
MEZCLADO
P.A.-EXCIPIENTES
PESADAS A
R
SOLUCION
AGLUTINANTE
MEZCLA
EXCIPIENTES
EXTRAGRANULAR
TAMIZADO
EXCIPIENTES
INTRAGRANULAR
ALMACEN DE MATERIAS PRIMAS LIBERADAS
AMASADO
GRANULACIN
HMEDA
SECADO
GRANULACIN
SECA
MEZCLA FINAL
CP
A
R
CC
ALMACEN
PRODUCTO
ACABADO
ANLISIS
Y LIBERACIN
LOTE
CC
COMPRESION
CUARENTENA
CC
CP
MATERIAL ACONDICIONAMIENTO
CARTONAJE Y
PROSPECTO
EMBLISTADO
CP
ACONDICIONADO
R
R
CUARENTENA
BLISTER
PVC/ALU
ALMACN MATERIAL
ACONDICIONAMIENTO
APROBADO
A: ARCHIVO
R: RENDIMIENTO
CP: CONTROL DE PROCESO
CC: CONTROL DE CALIDAD
VAS DE FABRICACIN DE COMPRIMIDOS
VA
SECA
VA
HMEDA
COMPRESIN
DIRECTA
PRECOMPRESIN
GRANULACIN
TAMIZACIN
Cuadro1: Secuencia deoperacionesen la elaboracin decomprimidos
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 47 -
galnica (3) para facilitar establecer un modelo. Al limitar la variabilidad del principio activo se pretendi
evitar variabilidades aleatorias que pudieran influir en el establecimiento del modelo informtico de
simulacin. Adems este principio activo tambin es escogido repetidamente para modelar estudios de
compresin (por ejemplo el estudio de varios almidones pregelatinizados, (4)) y es uno de los principios
activos ms utilizados hoy en da en la prctica sanitaria. La dosis escogida fue 150 mg ya que es una dosis
peditrica de la que existen bastantes productos comercializados) e interesaba fabricar comprimidos
pequeos para no elevar los costes de la prctica pero se quiso mantener el carcter de realidad
(pedaggicamente es ms motivador conocer que lo que se hace es til...).
Se estableci como va de fabricacin, la granulacin por va hmeda acuosa, con la finalidad de que al ser
una aplicacin informtica eminentemente educativa, los alumnos desarrollasen su formacin con el
mtodo ms completo, pudindose as estudiar ms equipos y completar ms controles de proceso (ver
cuadro 1).
2.2. CARACTERIZACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO
2.2.1. CARACTERIZACIN FARMACOLGICA (5-17)
Se trata de un derivado sinttico del para-aminofenol, con propiedades analgsicas y antipirticas, pero sin
actividad antiinflamatoria. Se administra por va oral o rectal en el tratamiento del dolor leve o moderado y
para la fiebre. Es el analgsico de eleccin en pacientes para los cuales estn contraindicados los salicilatos
u otros antiinflamatorios no esterodicos, tales como asmticos, individuos con historial de lcera pptica,
o en nios en los que los salicilatos no se pueden utilizar debido al riesgo del sndrome de Reye. Por ello se
le considera uno de los antitrmicos-analgsicos ms seguros y eficaces de la farmacoteraputica actual.
El paracetamol se usa extensamente como analgsico y antipirtico, sobre todo en mezclas con otros
analgsicos (cido acetilsaliclico, fenazona, amidopirina, etc.), estimulantes (cafena), antitusivos (codena),
etc. Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de dolores de tipo agudo, con lo cual constituye uno de
los frmacos ms utilizados para combatir procesos con dolor agudo de intensidad moderada y asociado
con codena para dolores intensos. Tambin se recomienda para el tratamiento del dolor crnico
(enfermedades reumticas). Incluso la OMS lo considera tratamiento de primera eleccin farmacolgica
para el dolor neoplsico.
- 48 -
La estructura de acetaminofeno es la que le confiere actividad antipirtica, pero la anilina posee elevada
toxicidad para usarla en clnica. El acetaminofeno es el metabolito que se produce a partir de la acetanilida
y la fenacetina (pero no se recomienda su uso ya que ambas producen metahemoglobina). Por ello se
introduce un grupo acetilo en el grupo amino para reducir la toxicidad manteniendo la accin antipirtica
(ver cuadro 2). El mecanismo de accin del paracetamol no est determinado totalmente. Acta inhibiendo
la sntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central (SNC) especialmente en el tlamo y
bloqueando la generacin de los impulsos dolorosos a nivel perifrico.
Cuadro2: Metabolismodel p-aminofenol
La antipiresis se debe a la accin del paracetamol sobre el centro hipotalmico regulador de la temperatura
del SNC, para producir una vasodilatacin perifrica que da lugar a un aumento del flujo de sangre a la piel,
de sudoracin y de prdida de calor. La accin central puede incluir la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas en el hipotlamo.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 49 -
2.2.1.1. CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS (5-11, 18-20)
El acetaminofeno se absorbe rpidamente y casi por completo en el tracto gastrointestinal . Cuando se
administran pequeas dosis la absorcin vara considerablemente con la velocidad de vaciado gstrico y la
presencia de alimentos (en este caso se retrasa). Se distribuye de manera relativamente uniforme por la
mayor parte de lquidos corporales (saliva,...), a excepcin del adiposo y su conjugacin a protenas
plasmticas es de un 10%, siempre que se superen las concentraciones de 60 g/ ml en plasma.
Experimenta metabolismo de primer paso y se metaboliza principalmente por conjugacin para formar
glucurnidos, sulfatos o conjugados de la cistena. La 3-hidroxilacin tambin ocurre seguida de
conjugacin u o-metilacin del grupo hidroxilo.
Las vas principales de biotransformacin (por los enzimas microsmicos hepticos) son:
! desacetilacin: formando metabolitos que dan lugar a metahemoglobina y otros metabolitos txicos,
! acetaminofeno conjugado (glucuronato y sulfato).
Aproximadamente el 2% se excreta inalterado por la orina (cuadro 3). Los conjugados glucurnico (20-
30%) y sulfato (40-60%) no son txicos y representan un 95% del producto excretado. Un 3% se oxida
por el sistema citocromo P450 heptico a un intermediario qumicamente reactivo (probablemente la N-
acetilbenzoquinona o n-acetilbenzoquinoneimida) que se combina con el glutation heptico para dar una
sustancia atxica: conjugado de la cistena y el cido mercaptoprico.
En caso de dosis masivas nicas de paracetamol, el glutation heptico se agota y el intermediario arilante
(imidoquinona (16) reactivo en exceso se fija (hasta 10-12 das despus de la dosis) mediante enlaces
covalentes a las macromolculas hepatocelulares ocasionando necrosis del tejido heptico.
- 50 -
METABOLITOS EXCRETADOS EN ORINA
1-4 % paracetamol inalterado
<1% 3-metiltio-4-OH-acetanilida
20-30% conjugado sulfato
40-60% conjugado glucurnico
5-10% ! 3-OH-3-sulfato
" 3- metoxiglucuronato
# 3- metoxisulfato
5-10% conjugado cistena y cido mercaptopurnico
Cuadro3: Metabolitos del paracetamol.
Tambin se ha descubierto un conjugado con cistena y metabolitos producidos por hidroxilacin y
desacetilacin. Los metabolitos hidroxilados son la base de la formacin de la metahemoglobina y la
hepatoxicidad.
Los parmetros farmacocinticos caractersticos son:
! biodisponibilidad: 75-90%
! semivida de eliminacin: 1,5-3 horas
! t
mxima
: 30-90 minutos
! aclaramiento total: 4,5-5,5 mg/ kg / minuto
! volumen distribucin: 1l/ kg
2.2.1.1.1. CONCENTRACIN TERAPUTICA
En plasma, habitualmente entre 10 y 20 $g/ ml. Las concentraciones plasmticas suelen variar segn los
individuos. En algunos sujetos con la funcin renal deteriorada se acumulan los conjugados glucurnico y
sulfato.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 51 -
2.2.1.1.2. REACCIONES ADVERSAS
A dosis teraputicas, se observan ligeros aumentos de enzimas hepticos sin ictericia y de tipo reversible. Se
han descrito tambin lesiones cutneas y muy ocasionalmente leucopenias de diversos tipos.
Una intoxicacin aguda con una dosis nica de 6 g o ms, puede manifestarse con mareos, nuseas,
vmitos, prdida del apetito, dolor abdominal, somnolencia, confusin, hipotensin, sensibilidad heptica,
arritmia cardiaca, ictericia e insuficiencia renal y heptica agudas, con necrosis heptica. En estos casos se
emplea como antdoto la acetilcistena en infusin intravenosa antes de transcurrir 8 horas despus de la
ingestin masiva.
El mecanismo de la intoxicacin aguda, origina un cuadro txico de necrosis heptica, a veces complicado
con lesiones agudas renales, cardacas y pancreticas. Dicha intoxicacin se debe a la actividad del
metabolito reactivo arilante N-acetilbenzoquinona, cuando se ha consumido el 70-78% del glutation
heptico y ya no puede fijar el metabolito, el cual reacciona con protenas hepticas. La dosis hepatotxica
en adultos es de 250 mg/ kg/ da y en nios no se deberan superar los 150 mg/ kg/ da.
2.2.1.1.3. INTERACCIONES
La absorcin del paracetamol se acelera con metoclopramida. Su excrecin puede verse afectada y las
concentraciones plasmticas alteradas cuando se usa junto con probenecid.
Potencia el efecto de acenocumarol y warfarina, e inhibe la accin de bromuro de glicopirronio y bromuro
de propantelina. Potencia la toxicidad del cloranfenicol.
Su respuesta se ve alterada por barbitricos y su efecto se inhibe por colestipol, colestiramina y estrgenos.
Se incrementa su toxicidad por alcohol etlico y se aumenta el efecto y la toxicidad por isoniazida.
El paracetamol puede alterar valores analticos en sangre, produciendo un aumento biolgico de
transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amonaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa
(LDH) y urea; y un aumento por interferencia analtica de glucosa, teofilina y cido rico. En orina origina
una reduccin biolgica por interferencia analtica de glucosa y un aumento por interferencia analtica de
metadrenalina y cido rico.
- 52 -
2.2.1.1.4 SENSIBILIDAD CRUZADA
Los pacientes que presentan problemas con el cido saliclico pueden no presentarlos al paracetamol,
aunque se han descrito broncoespasmos causados por el paracetamol en algunos asmticos sensibles al
cido acetilsaliclico.
2.2.2 CARACTERIZACIN FSICO - QUMICA (6-8, 18-25)
Polvo cristalino, blanco, inodoro y ligeramente amargo. El paracetamol es un cido dbil
.
.
Figura 1: Frmula del paracetamol
2.2.2.1. SINONMIAS
acetaminofeno,
p-acetamidofenol,
p-acetaminofenol,
p-acetilaminofenol,
N-acetil-p-aminofenol,
4-hidroxiacetanilida,
p-hidroxiacetanilida,
4-hidroxifenilacetamida,
N-(4-hidroxifenil)acetamida,
N-p-hidroxifenilacetamida.
2.2.2.2 NOMBRES GENRICOS
acetaminophen,
Paracetamol
HN
O
CH
3
OH
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 53 -
acetophenum,
paracetamolum,
paracetamol.
CAS [103-90-2]
2.2.2.3. FRMULA MOLECULAR
C
8
H
9
NO
2
Pm: 151,16
2.2.2.4. COMPOSICIN ELEMENTAL (18-20)
C 63.56 % H 6.00 % N 9.27 % O 21.17%
2.2.2.5. SOLUBILIDAD (18-20, 26)
Soluble en 70 partes de agua y en 20 de agua hirviendo, en 7-10 partes de etanol, en 13 partes de acetona,
soluble en metanol, dimetilformamida, dicloruro de etileno, acetato de etilo y en soluciones de hidrxidos
alcalinos. Muy ligeramente soluble en cloroformo (1 en 50) y prcticamente insoluble en ter, ter de
petrleo, pentano, benceno y diclorometano. Una solucin acuosa saturada presenta un pH entre 5,1 y 6,5,
a 25 C (ver cuadro 4).
DISOLVENTE TEMPERATURA SOLUBILIDAD mg / ml
20 11,3-14,5
AGUA 25 11,66-13,85
37 19,20
100 52
SOL. REGULADORA pH 6,0 37 23,8
Cuadro4: Datossobrela solubilidaddel paracetamol.
- 54 -
2.2.2.6. PUNTO DE FUSIN
Dependiendo de la monografa que se trate se especifican intervalos ms anchos 168- 172C (26) o ms
estrechos 169- 170,5 C (18-20).
2.2.2.7. CONSTANTE DE DISOCIACIN (18-20)
pK
a
9,5 (25 C)
2.2.2.8. DENSIDAD (18-20)
d
21c
= 1,293
2.2.2.9. ANLISIS TRMICO DIFERENCIAL (DTA)
(19, 20)
Endoterma de fusin sobre 171 C
2.2.2.10. CALORIMETRA DIFERENCIAL DE BARRIDO (DSC)
(19, 20)
Endoterma de fusin sobre 171 C (ver figura 11, ms adelante).
Calor latente de fusin: 6.8 kcaloras / mol.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 55 -
2.2.2.11. ENSAYOS COLORIMTRICOS (18, 27)
REACTIVO COLORACIN
% DE
MEDIDA
REF
Cloruro frrico Violeta Azul - (18, 19)
Reactivo de Nessler Pardo
2
- (18)
Reactivo Liebermanns Violeta - (18)
Solucin etanlica de &-naftol en medio
alcalino
Verde 420 nm (27, 28)
Aril acilamidasa y cresol cobre amoniacado No indicada 615 nm (20)
4N-HCl diluido con agua No indicada 395 nm (20)
5% de cido tricloroactico y Sol. 1% de
ortocresol y 4M-NH
4
OH
No indicada 615 nm (20)
0.05N HCl y NaClO y Sol. 2% de fenol Azul 625 nm (20)
Etanol, Sol. de NaClO, 0.1N HCl, 0.4%
NaAsO
2
y Sol. 6% fenol
No indicada 625 nm (20)
4N NaOH, 2M-cloruro de hidroxil amonio y
6% FeCl
3
No indicada 520 nm (20)
Oxidacin espontnea de mezclas alcalinas de
4-aminofenol y fenol
No indicada 625 nm (20)
10% HCl, 0.1M-K
3
(CN)
6
, 0.1M-fenol, y 5%
NaOH
No indicada 627 nm (20)
HNO
2
No indicada 430 nm (20)
2-nitroanilinadiazotizado Roja 520 nm (20)
Ciocalteau-Folin Azul 660 nm (23)
Cl
3
CCOOH Azul 620 nm (20)
Cuadro5: Relacin demtodoscolorimtricos utilizadospara el anlisisdel paracetamol.
2.2.2.12. SNTESIS INDUSTRIAL (17, 19, 20, 29)
Existen diversas vas de obtencin del paracetamol, aunque la tradicional se basa en la reduccin del p-
nitrofenol a p-aminofenol (por tratamiento con HCl/ H
2
O en presencia de H
2
y Pd/ C como catalizador y
posterior reduccin hasta pH 6 con NH
4
OH) el cual se acetila calentando con una mezcla de anhdrido
actico y cido actico glacial (ver figura 2). El producto se puede purificar mediante recristalizacin a
partir de una mezcla de etanol y agua, agua caliente u otro disolvente apropiado.
Otra sntesis publicada (30) es la llamada Hoescht-Celonese (figura 3, parte B).
2
Textualmente en ingls brown, traducido por pardo.
- 56 -
Figura 3: Sntesisdel paracetamol segn la referencia 30.
2.2.2.13. CROMATOGRAFA EN CAPA FINA
Sistema TD (18): Rf 15 (determina paracetamol). Fase mvil: cloroformo: acetona (4:1).
Sistema TE (18): Rf 45 (determina paracetamol).
Fase mvil: acetato de etilo: metanol: solucin concentrada de amonaco (85:10: 5).
Sistema TF (18): Rf 34 (determina paracetamol). Fase mvil: acetato de etilo.
Sistema USP 24 (23)
Para determinar paracetamol en comprimidos: Fase mvil: cloruro de metileno : metanol (4:1).
Para determinar impurezas (4-aminofenol): Fase mvil: hexano : acetona (3:1).
Figura 2: Sntesisdel paracetamol segn la referencia 19.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 57 -
Sistema RFE I (21) y Ph Eur III (22)
Para determinar impurezas (4-aminofenol): Fase mvil: metanol: 1,1,1-tricloroetano: ter isoproplico
(1:4:5).
Sistema Analytical Profiles (20)
Para identificar paracetamol: Fase mvil: cloroformo: isopropanol (19:5), agente revelador: solucin de
cido molibdenfosfrico (R
f
= 0,40).
2.2.2.14. CROMATOGRAFA DE GASES
Sistema GA (18, 20): RI 1687
2.2.2.15. CROMATOGRAFA LQUIDA DE ALTA PRESIN
Sistema HD (18):
! Columna: ODS-silica (ODS-Hypersil, 5 m, 16 cm * 5 mm '
interno
).
! Eluyente: alcohol isoproplico: cido frmico 0,1 M: dihidrgeno fosfato potsico 13,61 g/ l
(540:1:1000).
Sistema HW (18):
! Columna: ODS-silica (ODS-Hypersil, 5 m, 16 cm * 5 mm '
interno
).
! Eluyente: alcohol isoproplico: cido frmico 0,1 M: dihidrgeno fosfato potsico 13,61 g/ l
(176:1:1000).
Sistema USP 24 (23) (para valorar comprimidos o cpsulas, no para la materia prima):
! Columna L1: ODS-silica (3-10 $g, 30 cm *3,9 mm '
interno
).
! Eluyente: agua, metanol (3:1).
Sistema JPXIII (25):
! Columna: ODS-silica (ODS-Silica, 5 m, 15 cm * 4 mm '
interno
).
! Eluyente: 0,05 mmol/ l solucin fosfato potsico monobsico pH 4,7 : metanol (4: 1).
- 58 -
Resumen de tcnicas HPLC extradas de la referencia 20, cuadro 6.
COLUMNA ELUYENTE FLUJO
%
DETECCIN
Corasil (60 cm * 2,1 mm) c. actico: cloroformo:
diclorometano
1 ml/ min 254
Bio-Rad A-27 resina 10-12$m (100
cm * 0,22 cm)
0,015 M solucin reguladora
acetato sdico / cido actico a
pH 4,4
8.5 ml/ min 254 o 280
Pellidon (30 cm * 2 mm) 40 mM solucin reguladora
fosfato pH 7,4
0.35 ml / min amperometra
ODS-silica 6$m (12.5 cm * 5 o 7
mm)
Agua: metanol: cido frmico
(85: 15: 0,15)
No indicado 254
Micropack CN (15 cm * 2,1 mm) Hexano:
diclorometano:metanol: cido
actico
No indicado 254
Chrosorb SI-60 No indicado No indicado No indicado
Bondapack C
18
(20 cm * 3,99 mm) Solucin 3,5 % de acetonitrilo
en solucin reguladora de
acetato de sodio (pH 4)
2 ml/ min 254
Radial- PAK C
18
(20 cm *8 mm) Acetonitrilo: metanol: agua (3:3:
44)
1.8-2.2
ml/ min
254
Bondapack C
18
10 $m (20 cm * 3,9
mm)
1% c. Actico-metanol-
etilacetato (900:150:1)
No indicado No indicado
Nucleosil 5 C
18
(15 cm * 4,6 mm) Metanol: solucin reguladora de
fosfato pH 3 (4:5)
1 ml/ min 240
Corasil 37-50 $m C
18
+ precolumna
Metanol: agua (15:85) 1 ml/ min 240
Cuadro6: Resumen dealgunastcnicasHPLC para cuantificar Paracetamol.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 59 -
2.2.2.16. ESPECTRO ULTRAVIOLETA (18-20, 26)
Solucin acuosa: banda principal a 244 nm (A
1
1
( 668 a) y banda secundaria a 280 nm. La adicin de cido
no afecta a ninguna de las bandas (ver figura 4).
Solucin cido clorhdrico 0,1N: mximo a 245 nm (E
1
1
( 661).
Solucin alcalina de metanol neutralizado o hidrxido sdico 0,1 N: 257 nm (A
1
1
= 715 a). La adicin de
metxido de sodio a la solucin metanlica de paracetamol causa un deslizamiento del mximo de
absorbancia de 243 nm a 262 nm (ver figura 5).
Figura 4: (dela referencia 20): Espectro
UV en solucin acuosa.
- 60 -
Figura 5: (dela referencia 20): EspectroUV ensolucin alcalina.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 61 -
2.2.2.17. ESPECTRO INFRARROJO (18-20, 26)
Comprimido de bromuro potsico: picos principales a las frecuencias 1657, 1612, 1565, 1506, 1263, 1227
(ver figura 6) (18). Adems se pueden interpretar las siguientes bandas generales en su espectro:
Frecuencia (cm
-1
) Asignacin
800-860 Anillo benceno sustituido en posicin para
1440 !
1505 " Vibraciones aromticas
1560 #
1651 Enlace C=O
3160 Enlace O-H
3324 Enlace N-H
Cuadro7: Identificacin delasbandasdela molcula deparacetamol.
Figura 6 (delasreferencias19y20): EspectroIR del paracetamol.
- 62 -
2.2.2.18. ESPECTRO DE MASAS
Principales picos del paracetamol a 109, 151, 43, 80, 108, 81, 53, 52 (figura 7); principales picos del
conjugado de cistena 141, 43, 183, 44, 140, 80, 108, 52; principales picos del conjugado del cido
mercaptorico 43, 141, 183, 42, 87, 41, 140, 165 (18).
Figura 7: EspectroNMR H.
2.2.2.19. PERFIL DE IMPUREZAS
Las impurezas que suelen acompaar al paracetamol estn relacionadas con sus precursores (cuadro 4). Las
distintas Farmacopeas destacan dos principales (19-23, 25).
! p-cloroacetanilida
! p-aminofenol o amino-4-fenol.
La monografa de la materia prima exige su anlisis (por cromatografa en capa fina para la p-
cloroacetanilida o colorimtrica (21-23, 25) para el p-aminofenol) y especifica los lmites mximos
(<0,001% y <0,005%, respectivamente), mientras que para los comprimidos de paracetamol, no aparece
especificacin al respecto. En el cuadro 8 aparecen las diferentes impurezas relacionadas con el
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 63 -
paracetamol en la bibliografa (19, 20).
IMPUREZA ORIGEN
p-nitrofenol Precursor sinttico
p-aminofenol Intermediario sinttico
p-cloroacetanilida Impureza
p-acetoxiacetanilida Impureza de sntesis (38)
o-acetilparacetamol Impureza (por acetilacin del paracetamol)
Azobenceno Producto de reduccin del nitrobenceno (precursor)
Azoxibenceno Producto de reduccin del nitrobenceno (precursor)
Quinona Oxidacin del p-aminofenol (intermediario sinttico)
Cuadro8: Impurezasyproductosdedegradacin del paracetamol.
2.2.2.20. ESTABILIDAD (5-7, 18-23, 25, 27)
Las principales recomendaciones de conservacin que se dan en las monografas (6,7, 21, 22) son:
! mantener el producto por debajo de 40 C (preferiblemente entre 15 y 30 C),
! almacenar en recipientes hermticos y protegidos de la luz.
Analizando la influencia de los diferentes factores sobre la estabilidad del paracetamol, se ha confeccionado
el siguiente resumen (cuadro 9):
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FACTOR REFERENCIA RESULTADO
LUZ
(19)
(31)
Muy sensible a la luz en solucin (se disocia el enlace N-C)
En solucin etanlica, se mostr una importante fotodegradacin, que
puede retardarse si se acondiciona en frascos topacio.
CALOR (19)
(32)
En estado slido es muy estable a T ) 45 C
A altas temperaturas (99 C durante 80 minutos) aparece degradacin
(Figura 7, parte b).
HUMEDAD
(19)
Si existen trazas del p-aminofenol, se produce degradacin por hidrlisis
del p-aminofenol, que despus se oxida y que al final da coloracin parda o
negra, produciendo la quinonimina y sustancias relacionadas.
OXIDACIN (19) Relativamente estable excepto por la hidrlisis del p-aminofenol
Cuadro8: Estabilidaddel paracetamol a diferentesfactores.
Figura 8: CurvasUV dedegradacin del paracetamol.
PARTE A: Paracetamol tratadocon molibdato: espectrodel productocoloreado: curva 1 (3 $g/ ml) ycurva 2 (5,5 $g/ ml). Blancoreferencia: el
reactivo. El mximoa 670 nmcorrespondeal azul demolibdenoformadopor reduccin del Mo(VI) provocadopor el frmaco.
PARTE B: Paracetamol puro: Curvas3 y4: Paracetamol (3,0 $g/ ml). Curvas5 y6. Paracetamol (5,5 $g/ ml). Curvas3 y5 Paracetamol
sin tratar. Curvas4 y6 tratadoa 99C y80 minutos.
En cuanto a la estabilidad en solucin, la degradacin del paracetamol aparece catalizada tanto en medio
cido como en medio bsico. Se mostr degradacin segn cintica de reaccin de primer orden tanto con
respecto a la concentracin de paracetamol como con respecto a la concentracin de iones hidroxilo o
hidrogeniones.
CAPTULO 2: DESARROLLO FARMACOTCNICOS(I): FASE DE PREFORMULACIN - 65 -
Otros ensayos sobre la estabilidad en solucin, en el intervalo de pH que va de 2 a 9, mostr que el pH
entre 5 y 6 es el ms estable y arrojaba valores de t