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APLICACION DE NORMAS PARA

UNA CORRECTA FABRICACION


DE MEDICAMENTOS
EN LA FARMACIA HOSPITALARIA
M.T. GOMEZ DE TRAVECEDO,
A . ALMENTRAL y M . LOBATO
Servicio de Farmacia.
Hospital del SAS de Jrez de la Frontera.

INTRODUCCION

La primera toma de conciencia de que los medicamentos podan


afectar a la salud del enfermo, no por las posibles e inevitables reaccio-
nes adversas que pudiera causar el principio activo, sino debido a erro-
res de fabricacin, se tuvo cuando se comprob que ciertas infecciones
que aparecan en los pacientes eran debidas a que los medicamentos
que reciban estaban contaminados microbiolgicamente . A raz de
ste: y otros sucesos parecidos fue tomando cuerpo la idea de que era
muy necesario adoptar medidas que garantizaran la calidad en la fa-
bricacin de los medicamentos.
El primer intento de unificar las normas de fabricacin industrial y
su control de calidad ocurre en 1967 cuando la 20 Asamblea Mundial
de la OMS recomienda instaurar a nivel internacional unas reglas gene-
rales . Durante dos aos los especialistas en el tema de los pases miem-
bros trabajaron en el proyecto, dando lugar al documento "Normas de
buena elaboracin" que fue aprobado en la 22 Asamblea Mundial de la
Salud (Resolucin WHA 22 .50 de 1969), y que es conocido interna-
cionalmente bajo la abreviatura "Reglas GPM" . Estas reglas, de cum-
plimiento recomendado para los pases asociados, fueron revisadas en
1975, apareciendo entonces una Segunda Edicin corregida (Resolu-
cin WHA 28 .64 de 1975) .

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La mayora de los pases del mundo, entre ellos Espaa, han sus-
crito las recomendaciones de la OMS como norma internacional de
mbito mundial.
Adems de estas normas internacionales, existen otras con carcter
regional y otras nacionales.
Entre las normas regionales se encuentran las de la Comunidad
Econmica Europea (CEE) que regulan a todos los pases miembros de
la misma, y las de la Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) (Do-
cumento PH3/83 de junio de 1983).
Las normas de mbito nacional son las reconocidas y adoptadas
por el Departamento de Sanidad correspondiente para regular la indus-
tria local . En unos casos han sido elaboradas por la propia administra-
cin y en otras por una asociacin nacional de fabricantes.
La industria farmacutica espaola se rige por los requerimientos
de la OMS, del PIC, y por la Orden Ministerial de 19 de abril de 1985
sobre normas de correcta fabricacin y control de calidad de los medi-
camentos, que se basa en las dos anteriores.
Las normas de buena fabricacin se refieren a los aspectos bsicos
de la misma . Algunas entidades o pases (como el PIC, la FDA en Esta-
dos Unidos, Francia . . .), han desarrollado otras complementarias sobre
aspectos de especial inters como elaboracin de productos inyecta-
bles, de soluciones parenterales de gran volumen, tratamiento de los
materiales de partida . ..
Dada la evolucin progresiva de la Ciencia y la Tecnologa, las
GMP debern desarrollarse para adaptarse a ella . En este contexto las
nuevas tendencias van dirigidas a estandarizar el uso de los ordenado-
res en la elaboracin y control de calidad (que tal vez puedan dar lugar
a una nueva generacin de GMP).

CONCEPTO

La garanta de calidad de un medicamento respalda el que ste sea


eficaz y seguro . Ha de estar asegurada desde que se inicia la investiga-
cin y desarrollo del producto, se contina con el estudio y diseo de
la formulacin y culmina con la fabricacin y control de calidad del
producto acabado.
Las normas de buena fabricacin y control de calidad contribuyen
pues a la garanta de calidad, interviniendo en el ltimo proceso de
produccin del medicamento.

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Se basan en el concepto de que para garantizar la calidad y pureza
de los medicamentos no basta con el anlisis del producto terminado,
sino que es necesario controlar paso por paso todo el proceso de fabri-
cacin . Es tan importante conseguir un medicamento eficaz y seguro
que ninguna posible actuacin debe dejarse al azar, sino que debe ha-
ber una definicin estricta de los procesos de fabricacin . De ah que
una de las exigencias bsicas de las GMP sea la existencia de instruccio-
nes escritas precisas y detalladas para todos y cada uno de los procesos
que intervienen en la elaboracin de los medicamentos, as como una
frmula patrn y un mtodo patrn para cada medicamento en par-
ticular.
Pero, cmo valorar si la instruccin es correcta? A ello se refiere
el segundo principio fundamental, la validacin, es decir, la "obten-
cin de pruebas, convenientemente documentadas, demostrativas de
que un mtodo de fabricacin o control es lo suficientemente fiable
como para producir el resultado previsto dentro de los intervalos defi-
nidos" (OM 19 abril de 1985) . El sentido de la validacin es que el ela-
borador pueda demostrar que su proceso de produccin consigue
aquello para lo que fue diseado.
El medicamento obtenido ha de presentar siempre las mismas ca-
ractersticas . Los diferentes lotes (medicamentos fabricados en dife-
rentes ciclos) han de ser totalmente homogneos y de igual calidad.
Las instrucciones escritas permiten reproducir al mximo posible el
proceso de fabricacin de los distintos lotes y consecuentemente, las
caractersticas del medicamento . Pero aun siguiendo dichas instruccio-
nes pueden ocurrir accidentes que modifiquen las propiedades del pro-
ducto terminado . Con el fin de detectar estas variaciones y rechazar el
producto no vlido aparece el tercer elemento importante de las GMP
la gua de elaboracin . En ella se recogern los datos necesarios para
evaluar si la elaboracin ha sido correcta, o si por el contrario, ha ha-
bido alguna variacin que determine la retirada del lote.
Otra aportacin caracterstica de las normas de buena fabricacin
es la recomendacin de la autoinspeccin peridica, para asegurarse de
que los procedimientos de fabricacin y control se aplican rigurosa-
mente.
Lo que se pretende con las normas de buena fabricacin es que se
apliquen tanto en un laboratorio grande como en el ms pequeo, es
decir, que estn al alcance de todos . Por ello dichas normas detallan
qu requisitos se han de cumplir para realizar una correcta fabricacin,
pero no cmo alcanzarlos (no delimitan la cantidad de superficie, el
tipo de aparatos, el nmero de personal, las pruebas de anlisis, etc .)
para que cada laboratorio pueda establecer sus propias normas escritas
segn su capacidad y objetivos .

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NORMAS DE BUENA FABRICACION EN FARMACIA
HOSPITALARIA

La elaboracin de medicamentos es uno de los objetivos fundamen-


tales en la Farmacia de Hospital, que cuenta para ello con la seccin de
farmacotecnia en la que se preparan frmulas magistrales, preparados
oficinales y medicamentos o formas especiales de dosificacin no dis-
ponibles en Espaa . Adems de la fabricacin en s, tambin se reali-
zan otras manipulaciones de medicamentos tales como elaboracin de
mezclas IV, reconstitucin de citostticos o reenvasado en dosis uni-
tarias.
Para garantizar la calidad de estos preparados y segn las recomen-
daciones de la OMS se han de adoptar unas normas de buena fabrica-
cin . Sin embargo, al revisar las publicaciones internacionales se com-
prueba que casi todas las normas estn dirigidas a la industria farma-
cutica, y solamente excepciones como las de Dinamarca o Nueva Ze-
landa hacen referencia a la elaboracin de medicamentos en las farma-
cias de los hospitales.
Aunque estas normas de buena fabricacin existentes pueden ser
aplicadas en gran parte a la Farmacia Hospitalaria, se hace evidente la
necesidad de adecuarlas al tipo de actividad y medios del hospital,
pues es obvio que existen notables diferencias entre la fabricacin a
nivel industrial y a nivel manual o semiindustrial, aunque el fin, conse-
guir un medicamento ptimo y seguro, sea comn.
En la produccin hospitalaria la presencia constante de un farma-
cutico en todos los procesos de elaboracin ya constituye de por s
una garanta de calidad . Por otra parte, la formulacin magistral y nor-
malizada que se realiza con equipos sencillos y en pequeas cantidades
no se ajusta al sistema de fabricacin industrial, altamente automati-
zado y destinado a producir grandes lotes de producto.
A diferencia de lo que ocurre en los grandes laboratorios las mate-
rias primas no se compran a granel sino que se adquieren en pequeas
cantidades a distribuidores controlados que garantizan la calidad y pu-
reza de las sustancias, por lo que los anlisis que se efecten en la far-
macia se pueden limitar a confirmar la identidad.
Muchos de los preparados hospitalarios son de dispensacin inme-
diata, particularidad que han recogido las normas danesas que permi-
ten omitir el muestreo y anlisis de los productos acabados siendo in-
necesario que permanezcan en cuarentena.
Por ltimo las normas de buena fabricacin industriales no hacen

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referencia a la elaboracin de mezclas intravenosas y a las reconstitu-
ciones de citostticos, que son tareas especficamente hospitalarias.
De todo lo anterior se deduce la necesidad de concretar el conte-
nido ce las normas de buena fabricacin en farmacia de hospital . Ade-
ms, y en el contexto de la normalizacin de las actividades, la existen-
cia de unas normas de buena fabricacin en farmacia de hospital y el
seguimiento de las mismas contribuirn a que las secciones de farma-
cotecnia puedan ser acreditadas de un modo objetivo.
As pues, en esta ponencia, y segn las observaciones anteriores
presentamos lo que consideramos puntos bsicos para unas reglas ms
concordantes con el tipo de elaboracin realizados en nuestros Servi-
cios de Farmacia . Pensamos que ste y otros intentos particulares de
normalizar la elaboracin de medicamentos deberan ser asumidos y
reconducidos por la AEFH a fin de poder contar con un documento
gua de mbito nacional.

NORMAS DE BUENA FABRICACION


EN FARMACIA DE HOSPITAL

1.- Consideraciones generales

Es indudable el inters de los farmacuticos de hospitales por ga-


rantizar la calidad de los medicamentos que elaboran en sus servicios,
y se hace evidente la necesidad de sistematizar los principios bsicos
que deben regir la fabricacin y el control de calidad . Las caractersti-
cas especiales de la farmacotecnia hospitalaria condicionan la existen-
cia de unas normas especialmente dirigidas a ella.
Las presentes normas se basan en las recomendaciones generales de
la OMS (Resolucin WHA 28 .64 de 1975) y en la OM de 19 de abril
de 1985 . En ellas se intenta conjuntar el rigor cientfico con la senci-
llez de aplicacin . La normativa sobre el envasado de medicamentos y
la elaboracin de productos inyectables puede ser tambin aplicada a
las secciones de dispensacin en dosis unitarias y mezclas intravenosas
y nutricin parenteral, respectivamente.

2.- Definiciones

Materia prima . Toda sustancia, activa o inactiva, empleada en la fa-


bricacin de un medicamento.
Material de acondicionamiento . Todo material empleado en el en-
vasado y etiquetado de los medicamentos .

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Medicamento . Frmacos, sustancias medicinales y sus asociaciones
y combinaciones que adaptados a una forma galnica determinada se
destinan a ser aplicados al hombre o a los animales para prevenir, diag-
nosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar
a funciones corporales o al estado mental, as como para regular la
fertilidad.
Preparado oficinal . Medicamentos comunes de utilizacin tradi-
cional y composicin relativamente sencilla preparados o no extempo-
rneamente y garantizados por un farmacutico, enumerados y descri-
tos por las farmacopeas o los cdigos oficinales.
Frmula magistal . Medicamentos preparados extemporneamente
por el farmacutico para cumplimentar una prescripcin mdica deta-
llada de las sustancias medicinales que incluye, segn las normas tcni-
cas y cientficas del arte y destinados a un paciente individualizado.
Frmula normalizada . Medicamentos oficinales o no oficinales,
preparados o no extemporneamente y garantizados por un farmacu-
tico, en los que debido a su consumo regular se ha estandarizado el
mtodo de elaboracin.
Fabricacin . Todas las operaciones que intervienen en la produc-
cin de un medicamento, desde la recepcin de los materiales pasando
por el proceso de elaboracin, envasado, etiquetado y verificacin fi-
nal como producto terminado.
Lote de fabricacin . Toda cantidad definida de medicamento pro-
ducida durante un perodo determinado de tiempo en un ciclo de ela-
boracin, proceso o serie de procesos bajo condiciones esencialmente
iguales . La caracterstica esencial del lote de fabricacin es su homo-
geneidad.
Fecha de caducidad . Es la fecha que seala el final del perodo de
tiempo durante el cual la materia prima activa o el medicamento man-
tienen la composicin y actividad que se declara dentro de los lmites
de tolerancia reglamentariamente establecidos y a partir de la cual los
mismos no deben administrarse.
Control de calidad . Conjunto de medidas destinadas a garantizar
que todos los lotes de productos farmacuticos y medicamentos y el
material de acondicionamiento han sido fabricados conforme a las es-
pecificaciones de identidad, pureza, actividad y dems caractersticas
requeridas por la ley o el fabricante.
Especificacin . Documento que define las caractersticas fsicas,
qumicas y biolgicas de las materias primas, productos intermedios,
medicamentos terminados, as como del material de acondicionamiento.

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Validacin . Obtencin de pruebas, convenientemente documenta-
das, demostrativas de que un mtodo de fabricacin o control es lo su-
ficientemente fiable como para producir el resultado previsto dentro
de intervalos definidos.

3 .- Personal

- En el Servicio de Farmacia debe de haber un farmacutico res-


ponsable de la fabricacin y control de calidad de los medica-
mentos . Tendr autoridad para aprobar o rechazar las frmulas
y los mtodos de elaboracin, las materias primas, el material de
acondicionamiento y los medicamentos terminados.
- Todo el personal implicado en la farmacotecnia (Farmacuti-
cos, ATS y Auxiliares de Farmacia) deben poseer una formacin
especfica que debe ser continuada.
- Se debe motivar a todo el personal para el cumplimiento de las
normas de buena fabricacin.

4 .- Locales

- El espacio dedicado a la farmacotecnia debe ser el suficiente


para colocar ordenadamente el equipo y los materiales y evitar
confusiones.
- Se deben diferenciar zonas para:
a) Almacenes:
1.- General.
2.- Para sustancias y preparados termolbiles.
3.- Para sustancias inflamables o explosivas.
4.- Para sustancias o preparados narcticos y/o muy txicos.
5.- Para sustancias o productos rechazados o caducados.
b) Elaboracin:
1.- Elaboracin de formas farmacuticas no estriles.
2.- Elaboracin de formas farmacuticas estriles (exclu-
yendo citostticos).
3.- Preparacin de citostticos.
c) Envasado y etiquetado.
d) Anlisis y control.
- Las instalaciones han de ser fciles de limpiar .
-- Toda la Seccin estar suficientemente iluminada y ventilada,
dotada de instalacin de gas y agua caliente y fra, as como de
vaco, oxgeno y presin.
-- En la zona de elaboracin de formas farmacuticas estriles y en
la de preparacin de citostticos, el riesgo de contaminacin de-
be ser mnimo.

5 .- Equipamiento

- El equipamiento debe ser el apropiado para las operaciones que


se van a realizar, as como para su mantenimiento y limpieza y,
si es necesario, esterilizacin.
Las balanzas y los aparatos dosificadores deben ser calibrados a
intervalos regulares, al igual que todos los dems aparatos mec-
nicos o electrnicos.
El material debe ser limpiado a intervalos apropiados de tiempo
y despus de su uso . Una vez limpio debe protegerse, y se debe
comprobar su estado antes de volver a usarlos.
Los equipos estriles deben ser controlados microbiolgicamen-
te a intervalos de tiempo adecuados.

6 .- Higiene

- La zona de farmacotecnia debe estar limpia y libre de polvo o


insectos.
- Debe poseer lavabos y fregaderos con agua fra y caliente.
- Las personas que participan en la elaboracin de medicamentos
no deben padecer enfermedades transmisibles, ni presentar heri-
das o lesiones abiertas en la parte no cubierta del cuerpo.
- El personal habr de vestir ropas conformes con la naturaleza
del trabajo a realizar . En las zonas en que se elaboren medica-
mentos estriles deber llevar batas de manga larga estriles, go-
rro y mascarilla.
- El personal deber conocer y seguir las prcticas higinico-sani-
tarias, y no podr fumar, comer ni mascar en las zonas de elabo-
racin o envasado.

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7 .- Materias primas y material de acondicionamiento

- Debe haber normas escritas que detallen la recepcin, identifica-


cin y almacenamiento de las materias primas y material de
acondicionamiento.
Debe haber un libro de registro de adquisiciones de materias
primas en el que se anoten:
nmero de lote para cada adquisicin
nombre del proveedor
fecha de entrada
cantidad
conformidad con las pruebas de identidad
firma del farmacutico responsable
- Se solicitar a los proveedores certificados de riqueza y pureza
de las materias primas.
- Cuando se reciban las materias primas se confirmar su identi-
dad mediante las pruebas establecidas para ello . Siempre que se
pueda, se realizarn anlisis especficos.
- Una vez aprobados los productos recibidos se liberarn para su
uso.
Los productos deben almacenarse perfectamente identificados,
incluyendo el nmero de lote, en las condiciones necesarias para
su perfecta conservacin . Han de colocarse de modo que permi-
tan la limpieza y la inspeccin . Debern rotarse para consumir
siempre los ms antiguos.
- Los productos rechazados estarn perfectamente diferenciados.

8 .- Elaboracin

- Debe haber normas escritas sobre los procedimientos generales


de elaboracin.
- Por cada medicamento elaborado se deber establecer la frmu-
la patrn, as como las instrucciones escritas de elaboracin y
etiquetado (mtodo patrn) y la bibliografa en que se basan.
- Deber existir una gua de fabricacin en la que conste:
- Nombre y forma de dosificacin.
- Fecha de elaboracin.
- Identificacin de lote (para frmulas normalizadas).
- Frmula completa .

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- Rendimiento.
- Nmero de lote de cada sustancia empleada para la prepara-
cin.
- Controles durante el proceso.
- Descripcin del envase y etiquetado final.
- Firma del farmacutico responsable.
Cuaiquier desviacin del cumplimiento de las normas debe ser re-
gistrada y justificada.
-- El contenido de los recipientes usados en la elaboracin y en el
almacenamiento entre varias fases debe ser identificado con eti-
quetas claramente legibles y colocadas a la vista.
- Deben existir procedimientos escritos para prevenir la contami-
nacin en los preparados estriles.
Deben existir normas de manipulacin de sustancias muy poten-
tes que protejan al elaborador.

9 .- Envasado y etiquetado

- Los medicamentos se deben envasar y etiquetar de tal forma


que se eviten las confusiones de color, forma y tamao.
- Siempre que sea posible se envasarn en Dosis Unitarias (por ej.
cpsulas, polvos, inyectables).
- Las etiquetas deben contener la siguiente informacin:
- Identificacin del Servicio de Farmacia elaborador.
- Nombre del medicamento.
- Composicin exacta (frmulas magistrales).
- Nmero de lote (frmulas normalizadas).
- Fecha de caducidad.
- Condiciones especiales de conservacin o precauciones en el
uso, si es necesario.
- La fecha de caducidad debe asegurar la identidad, poder, calidad
y pureza del medicamento bajo condiciones de conservacin
quo se especifican en la etiqueta . Si el producto se reconstituye
en el momento de la dispensacin, se debe poner la fecha de ca-
ducidad para ambas formas, la reconstituda y la no reconsti-
tuda.
- Se debe comprobar que las etiquetas corresponden al medica-
mento elaborado antes de colocarlas.

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- Las etiquetas no se pondrn en piezas que se puedan perder o
cambiar de sitio, como por ejemplo, tapas o tapones.
- Los preparados deben ser precintados para prevenir manipula-
ciones antes del momento de la administracin al paciente.

10 .- Almacenamiento y distribucin

- Debe haber normas escritas sobre las condiciones apropiadas de


almacenamiento para no alterar las propiedades de los medica-
mentos.
- Los lotes ms antiguos deben ser dispensados en primer lugar.
- Se debe realizar un seguimiento de la dispensacin para poder
retirar rpidamente los medicamentos elaborados de las plantas
si fuera necesario.

11.- Controles de laboratorio

La seccin de farmacotecnia debe estar equipada para realizar


las pruebas y anlisis necesarios que confirmen que las materias
primas, envases, etiquetas, preparados durante el proceso y me-
dicamentos finales, as como todo el equipo utilizado cumple
las especificaciones establecidas para ellos.
Se deben realizar controles especiales de esterilidad, ausencia de
partculas y/o pirgenos a los medicamentos para uso parente-
ral, as como a colirios y pomadas oftlmicas y soluciones para
irrigacin.
Debe haber un programa escrito para determinar las caracters-
ticas de estabilidad de los productos segn las condiciones de al-
macenamiento y el tipo de envase.
Se debe calcular una fecha de caducidad adecuada para cada
producto . Se pueden usar estudios acelerados combinados con
informacin de la estabilidad de los componentes y de los enva-
ses mientras se verifica la fecha de caducidad.

12.- Productos devueltos, rechazados o caducados

- Deben estar perfectamente diferenciados.


- Se debe comprobar si los productos devueltos se encuentran in-
tactos y en buenas condiciones, examinando sus caractersticas

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organolpticas e investigando las condicionas bajo las que han
estado almacenadas (temperatura, humedad, luz) . Si existen du-
das sobre su integridad deben ser rechazados.
- Se deben arbitrar los procedimientos necesarios para eliminar o
destruir los productos rechazados as como los caducados.

13 .- Autoinspeccin

Se realizarn inspecciones peridicas de los procesos de elabora-


cin y control para comprobar que siguen fielmente todos los
procedimientos escritos.

CICLO DE LA BUENA FABRICACION

DISEO
(INSTRUCCIONES ESCRITAS)
(FORMULAS Y METODOS PATRONES)

SEGUIMIENTO VALIDACION
(AUTOINSPECCION)

EJECUCION
(FABRICACION Y CONTROL DE CALIDAD)
(GUTA DE ELABORACION)

(Tomado de CANELA, R . y modificado)


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