1

SNTESIS ORGNICA
I. INTRODUCCIN.
1. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica I.
Introduccin. Revisin de algunos conceptos generales aplicables a la sntesis orgnica.
Visin general de la sntesis orgnica. Clasificacin de las sntesis orgnicas. Principios
generales para la formulacin de un plan de sntesis. Metodologas en la elaboracin de un
plan de sntesis. Aspectos estereoqumicos. Efectos de proximidad. Simetra.
2. Consideraciones generales sobre la sntesis orgnica II.
Tcnicas de control en sntesis orgnica: grupos activantes, grupos protectores
(Funcionalidad latente), grupos sintticamente equivalentes.

II. METODOS DE SNTESIS.
3. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono I.
Mtodos generales. Alquilacin de compuestos con grupos metileno activados. Alquilacin
va enolatos: polialquilacin, regioselectividad, C-alquilacin frente a O-alquilacin.
Alquilacin va enaminas.
4. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono II.
Alquilacin de -tiocarbaniones. Alquilacin de carbaniones derivados de sistemas
heterocclicos.
5. Formacin de enlaces sencillos carbono-carbono III.
Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos
orgnicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintticas de los iluros de azufre.

2
6. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono I.
Introduccin. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolticas. Transposicin sulfxido-sulfenato:
sntesis de alcoholes allicos. Descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos.
7. Formacin de dobles enlaces carbono-carbono II.
Sntesis estereoespecficas a partir de 1,2-dioles. Transposicin de Claisen de alilvinilteres y
alilarilteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reaccin de Wittig y procesos
relacionados. Sntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.
8. Sntesis de compuestos cclicos
Sntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelacin de
Robinson y procesos relacionados. Reaccin de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad.


ABREVIATURAS usadas en el texto.
Ad
N
adicin nuclefila
acac acetonilacetonato
APTS cido p-toluensulfnico
cat. catalizador
CC control cintico
CI cruce intersistmico
CT control termodinmico
reflujo
DCC diciclohexilcarbodiimida
DME dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfxido
EG etilnglicol
ET estado de transicin
HOMO orbital molecular ocupado de ms
alta energa
HMPA hexametilfosforamida
HMPT hexametilfsforotriamida
LDA diisopropilamiduro de litio
LUMO orbital molecular desocupado de
ms baja energa
MCPBA cido m-cloroperbenzoico
Ms metanosulfonilo (mesilo)
Mso metanosulfonato (mesilato)
PCC producto de control cintico
PCT producto de control
termodinmico
PP producto principal
PS producto secundario
py piridina
sens. sensibilizador
SN sustitucin nuclefila
SNi sustitucin nuclefila
intramolecular
THF tetrahidrofurano
THP tetrahidropirano
Ts p-toluensulfonilo (tosilo)
Tso p-toluensulfonato (tosilato)
3
TEMA 1.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA I.
SNTESIS ORGNICA ARTE O CIENCIA? Dos de los ms importantes qumicos
orgnicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura:
R. B. Woodward: La sntesis orgnica es fuente de emocin, provocacin y aventura puede ser
tambin un noble arte. Los aspectos creativos del diseo sinttico no sern nunca susceptibles de
mecanizacin.
E. J. Corey: Plantea una actitud crtica. En la mayora de las sntesis llevadas a cabo con xito no
se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En
tales casos, el esquema general de sntesis sirve para indicar una cierta direccin, y se supone que los
resultados experimentales iluminarn los detalles suficientemente para guiar la sntesis a travs de la
regin de la incertidumbre .....
En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicacin de los
ordenadores al diseo de sntesis orgnicas complejas.
Las SNTESIS ORGNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos
pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

DISEO DE SNTESIS ORGNICAS.
1. GENERALIDADES.
a) PROCESO REGIOSELECTIVO.
Una reaccin se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los
posibles ismeros estructurales:
H
R
+ X-Y
mayoritario
R-CHX-CH
2
Y + R-CHY-CH
2
X

b) PROCESO REGIOESPECFICO.
Una reaccin se denomina regioespecfica cuando se forma exclusivamente uno de los
posibles ismeros estructurales:
4
H
R
R-CHX-CH
2
Y
+ X-Y


Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso de los procesos de
cicloadicin 4+2:
OCH
3
CHO
OCH
3
CHO
+


c) SNTESIS ESTEREOSELECTIVA.
Una sntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoismero de una
determinada estructura en una proporcin considerablemente superior al resto de los
restantes estereoismeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo
cuando uno de los enantimeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se
forma mayoritariamente un diasteremero, o racemato diastereomrico.
H H
H
3
C CH
3
Cl
Cl H
H
3
C
CH
3
H
+ ENANTIOMERO
Adicin anti
Cl
2


d) SNTESIS ESTEREOESPECFICA.
Es aquella en la que diferentes estereoismeros del substrato de partida originan productos
estereoisomricamente diferentes:
A
C
B D
ESTEREOISOMEROS ESTEREOISOMEROS




5

La cloracin de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecfico:

H H
H
3
C CH
3
Cl
Cl H
H
3
C
CH
3
H
H CH
3
H
3
C H Cl
Cl H
H
3
C
H
CH
3
+ ENANTIOMERO
Cl
2
Adicin anti
forma meso
Cl
2
Adicin anti


2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SNTESIS.
La necesidad de un control estereoselectivo en la creacin de nuevos centros de quiralidad
queda de manifiesto en la reduccin sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble
enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se
obtendran cuatro estereoismeros del producto final:
O
O
O
O
OH
OH
O
OH
O
OH
O
OH
O
OH
H
H
H
H
+
+

Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reduccin, ocho
posibles estereoismeros.

6


VISIN GENERAL DE LA SNTESIS ORGNICA: OBJETIVOS
Una sntesis orgnica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma ms
econmica posible.
Objetivos:
a) Enfoque econmico: Sntesis industriales, productos de alto valor aadido y productos
naturales
b) Confirmacin de la estructura de un compuesto desconocido
c) Compuestos modelo: Estudios mecansticos y espectroscpicos.

CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL
PRODUCTO DE PARTIDA.
a) Sntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos ms o menos sencillos y que
en ltima instancia podran obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.
b) Sntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos
intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos
sintticos o por degradacin de otros productos.
Durante la sntesis de la penicilina se lleg a obtener un derivado del cido peniciloico que
es muy difcil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina
natural para completar la sntesis (Mtodo de Relay-Aproach o de Reposicin).
N
S
H
C
H COOH
HOOC
RHN
N
S
H
COOH
O
RHN
Penicilina
Derivado del
cido peniciloico
R= C
6
H
5
OCH
2
-C=O

H

7

CLASIFICACIN DE LAS SNTESIS ORGNICAS SEGUN LA SECUENCIA.
a) Sntesis Lineal: En la sntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo
para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rpidamente con el nmero de
pasos.

A B C PRODUCTO FINAL


b) Sntesis Convergente: En una sntesis convergente cada producto intermedio se obtiene
por combinacin de dos precursores y se retrasa la formacin de intermedios caros hasta los
ltimos estadios de la sntesis. Adems, en una sntesis convergente es siempre ms fcil
satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos ms cerca
de los productos de partida.
A
B
D
E
G
H
J
K
C
F
I
L
M
N
PRODUCTO FINAL


PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIN DE UN PLAN DE SNTESIS.
Estos principios fueron enunciados por Corey:
1) Los diferentes elementos implicados en la solucin de un problema sinttico no son
estrictamente separables.
8
2) Por lo general pueden generarse un nmero muy grande de caminos posibles para la
sntesis de molculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos,
deben ser substancias fcilmente asequibles.
3) Estos posibles caminos sintticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales
(SINTONES) en la molcula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones
conocidas o concebibles.
Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeos como un protn o tan grandes como
una molcula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas Ideales que
necesitan una posterior elaboracin mental.
4) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los mritos o ventajas
de los posibles caminos alternativos:
a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y
de aqu la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la
introduccin de controles que excluyan las reacciones no deseadas.
b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de
los pasos es aleatorio.
c) A ser posible, las operaciones qumicas de cada uno de los pasos individuales de la
secuencia sinttica deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance
aunque en algunos casos conviene intentar sntesis empleando nuevas reacciones si con
ello resulta una gran simplificacin o si no existe otra alternativa.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIN DE UN PLAN DE SNTESIS.
1) El qumico debe conocer y familiarizarse con los ms pequeos detalles estructurales de la
molcula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede
simplificar enormemente la sntesis de una molcula determinada. Por ejemplo la sntesis de
alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la
unidad de bencilisoquinolena:
9
O
N
H
HO
H
H
CH
3
OH
N
H
N
H
Morfina

Otro ejemplo es la sntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a
algunos cidos parecen desconcertantes:
Cl
H
A
B
HCl

Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos
moleculares, nos damos cuenta de que en realidad se trata de un derivado del
biciclo[2.2.1]heptano:
H
Cl
A B
Cl
HCl

2) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes
qumicos includos los trabajos de degradacin que llevaron a la elucidacin de su estructura
y su comportamiento en diferentes condiciones.
3) Para la elaboracin de un plan de sntesis debe procederse en sentido inverso al que en la
prctica se seguir en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va
retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una diseccin o
10
degradacin mental de la estructura a sintetizar y se procede anlogamente con las diferentes
partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final
a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO).
B
C
E
D
F
G
H
.........
.........
.........
.........


Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas
para la elaboracin de un plan de sntesis:
a) LA APROXIMACIN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIN DIRECTA +
ANALISIS RETROSINTTICO.
b) MTODO LOGSTICO.

En el mtodo de la ASOCIACIN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la
molcula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante
reacciones conocidas:
H
3
C
CH
3
NO
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
NO
2
+ HCHO + (CH
3
)
2
NH
H
3
C
H
3
C
reaccin de
Mannich


El mtodo de la APROXIMACIN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relacin
entre una unidad importante en la estructura de la molcula a sintetizar y una estructura que
corresponde a una substancia qumica conocida o potencialmente asequible.
11
Ejemplo: Planteamiento de la sntesis de la Patulina:
O
O
OH
O
PATULINA
-Iliden-,-butenolida


O
O
OH
O
HO
CHO
O
O
HOCH
2
C
CHO
CH
HOCH
2
C
CHO
O
H H
HOCH
2
C
CHO
O
H HOCH
2
CHO HO
O
OHC
+
+
HCHO +
HOOC
COOH
COOH


Aunque toda esta elaboracin exigi un anlisis lgico, el diseo del plan de sntesis
representa un ejemplo tpico de la aproximacin intermedia ya que se reconoci de entrada
en la molcula de Patulina, como unidad crtica e importante, una -iliden- -butenolida la
cual se relacion con un cido propargilidenactico pues este tipo de compuestos dan
fcilmente butenolidas si su configuracin es la adecuada. Con ello el punto de partida de la
sntesis qued en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos
alternativos.

METODO LOGSTICO: El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y
penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este anlisis lleva a un
conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una
12
de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras
asequibles que se pueden convertir en la original en un nico paso. Este proceso aplicado
repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fcilmente asequibles,
genera un conjunto de posibles caminos sintticos alternativos.

I
1
I
2
I
3
I
i
I
31
I
32
I
33
I
3j
I
321
I
322
I
323
I
32k
P




13
En el esquema siguiente se muestra la aplicacin de este mtodo para generar vas de
sntesis para la molcula de la patulina:
O
O
OH
O
O
O
COOH
OH
HO
CHO
O
O
HO
CHO
O
COOH
OH
COOH
O
O


Con este proceso hemos generado tres posibles vas de sntesis para la Patulina y
posteriormente habra que evaluar los mritos, ventajas y probabilidades de cada uno de
ellos (nmero de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de
reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.).
Contrariamente a los otros mtodos, aqu el anlisis no se ha condicionado a ningn
producto de partida.

14
CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS.
Una simplificacin del problema estereoqumico puede consistir en eliminar todos los
centros de quiralidad y planear una sntesis del modo ms estereoselectivo posible, para lo
cual ha de tenerse en cuenta no slo la configuracin de cada centro quiral sino la influencia
de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque estn distantes) se
puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros
quirales con la configuracin adecuada.
ZHN COY
R H
H
2
N COX
1
R H
ZHN
R H
N
O
COX
1
R H
H
H
2
N
R H
N
O
COOH
1
R H
H
+
desproteccin

A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el
caso de la ciclopropanacin de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar
la ciclopropanacin de modo estereoselectivo por coordinacin del grupo hidroxi con la
especie carbenoide:
OH
OH
ter
I
2
CH
2
/ Zn.Cu


CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.
El reconocimiento de una simetra en la molcula puede ser de gran utilidad como es el caso
del escualeno:
C
15
C
15
Escualeno

15

Aunque en realidad su sntesis no se efectu por dimerizacin (C15 + C15) sino por
adicin de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).
La consideracin de la simetra en la molcula de (+)--onocerina reduce el problema de
crear ocho centros quirales a solamente cuatro:
H
H
H
OH
H
HO
H
H
H
HO
H
H
COOH
(+)--ONOCERINA

16
TEMA 2.
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SNTESIS ORGNICA II.
TCNICAS DE CONTROL EN SNTESIS ORGNICA:
a) INTRODUCCIN DE GRUPOS DE ACTIVACIN.
b) INTRODUCCIN DE GRUPOS PROTECTORES.
c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN
INVERSIN DIPOLAR.

a) GRUPOS DE ACTIVACIN: La introduccin de grupos de activacin supone aumentar
la reactividad del grupo funcional mediante la transformacin en un derivado adecuado:
R-G + Nu
R-Nu + G
G= OH, NH
2
, COOH

En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La
estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco
bsico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente:
Het(1) + R-G Derivado-Het(1)
Nu
R-Nu + Het(2)


La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocclico final
frente al inicial.

a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIN DEL GRUPO HIDROXILO.
a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.
N
R
2
X
N
R
2
OR
1
N
R
2
O
R
1
-OH/ base NuH
R
1
Nu + HBF
4
+
BF
4
BF
4

17

a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio.
S
N
CH
3
Cl
S
N
CH
3
OR
1
S
N
CH
3
O
R
1
-OH/ base
R
1
Nu + HBF
4
+
BF
4
NuH
BF
4
Ad-E


a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio.
1
R
2
R
COOH
OH
O
N
Et
Cl
O
N
Et
O O
2
R
1
R
+
BF
4
+

Esta reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:
1
R
2
R
COOH
OH
O
N
Et
Cl
BF
4
Ad
+
O
N
Et
Cl
O
O
OH
1
R
R
2
O
N
Et
O
O
R
1
R
2
O O
N
Et
O O
2
R
1
R
+
-CO


a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activacin del grupo hidroxi de un
fenol pudindose as convertir en un areno:
18
OH
R
N
N
N
N
Cl
Ph
O
R
N
N
N
N
Ph
R
N
N
N
N
O
Ph
H
+
H
2
/ Pd
+


a.2) ACTIVACIN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos
reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un
sistema de activacin del grupo amino:
N
Ph
Ph Ph
H
N
Ph
Ph Ph
CH
2
-Ar
N
Ph
Ph Ph
N X N
R
1
H
ClO
4 Ar-CH
2
-NH
2
+
ClO
4
NuH
Nu-CH
2
-Ar +
NuH: PhOH, PhSH, Ph
3
P, RCOONa,
,


a.3) ACTIVACIN DEL GRUPO CARBOXILO.
a.3.1) N,N-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un cido
carboxlico se puede activar convirtiendo el cido en un acilimidazol con el reactivo de Staab.
En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazolo que es un buen grupo
saliente
19
N
N
N
N
H
N
N
O R
O
R NHR
1
N
N
H
R-COOH + +
CO
2
R
1
NH
2
+
O
N
N


La formacin del acilimidazol transcurre a travs del mecanismo siguiente:

N
N N
N
R
O
OH
N
N
O
N
N
OH
COR
N
N
H
N
N
O
O
O
R
N
N
O
O
O
R
N
N
O R
+
CO
2
+
O

Este procedimiento se utiliza en sntesis de pptidos.

a.3.2) Disulfuro de 2,2-dipiridilo: Util en sntesis de pptidos con 96% de rendimiento y
elevada pureza ptica
N S S N
N C
H
X
H
R
1
COOH
N S
Ph
3
P
O C
O
C
H
R
1
NHX
N C
X
H
O
NHR
2
N
H
S
+ Ph
3
P=O +
R
2
NH
2
+
Ph
3
P/ Cl
2
CH
2
25 C
H
R
1

20
La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinmico, es la gran
estabilidad del xido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.

a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite
efectuar la sntesis de pptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemizacin.
Adems la sacarina , que es un producto secundario de la reaccin, se puede recuperar y
reutilizar:
S
N
O O
S
N
O O
ZHN C
H
R
1
COOH
S
N
O O
O
R
1
NHZ
Cl
H
H
2
N C
H
R
2
COOH
ZHN C
H
R
1
C
O
N
H
C
H
COOH
O
S
N
O O
O
O
+
PCl
5
Cl
2
CH
2
/ 0 C
sacarina
R
2
H


a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activacin del
grupo carboxi y esta activacin se usa en la preparacin de lactonas:
N SH
(CH
2
)
n
-OH
X
O
N S
(CH
2
)
n
-OH O
+
X= OH, Cl, RO


N S
(CH
2
)
n
-OH O
N S
(CH
2
)
n
-O O
H
N S
(CH
2
)
n
O
H
O
N SH
(CH
2
)
n
O
O
+
n= 5-14
reflujo
xileno


21

b) PROTECCIN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE):
La proteccin de grupos funcionales puede actuar a dos niveles:
1) ESTTICO: Se protege el grupo funcional durante la sntesis y no se altera la
reactividad del sistema.
2) DINMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.

PROTECCIN A NIVEL ESTTICO: En la eleccin del grupo protector hay que tener en
cuenta las siguientes consideraciones:
a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger.
b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la proteccin.
c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido.
d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desproteccin.

b.1. PROTECCIN DE ALCOHOLES: El grupo hidroxilo se puede proteger
regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1>2>3;
ecuatoriales> axiales.
Las reacciones ms importantes de este grupo son las debidas a su carcter nucleoflico y a
su carcter cido. La proteccin del grupo hidroxi hace desaparecer esta ltima. El grupo
hidroxi se puede proteger en forma de ter o de ester:
R-OH
R-O-R
1
RO-CO-R
1


22
La proteccin en forma de ter se usa para trabajar en condiciones bsicas, con hidruros
metlicos complejos, organometlicos o con nuclefilos en general. Para llevar a cabo la
proteccin en forma de ter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de
romper (desproteccin) la unin ter. Hay que hacer uso de teres que se puedan
desproteger fcilmente.
REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION
DE CETALES.
b.1.1) Dihidropirano. La proteccin en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se
lleva a cabo para trabajar en condiciones bsicas o en presencia de nuclefilos:
O O OR
H
O
(CH
2
)
3
CH
2
OH
R-OH + R-OH
H
+
H
3
O

Los disolventes ms usados para efectuar la proteccin son cloroformo, teres y DMF y como
cidos se usan HCl o APTS.

b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la proteccin de alcoholes en forma de
cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desproteccin se realiza en
condiciones ms suaves:
CH
3
OCH
3
RO
CH
3
OCH
3
CH
3
O
H
3
C
H
3
C
R-OH + R-OH + CH
3
OH +
H
H
3
O


b.1.3) Etilvinilter. Tiene unas caractersticas similares a la proteccin descrita en el caso
anterior:
OC
2
H
5
RO
H
OC
2
H
5
CH
3
O
H
3
C
H
R-OH + R-OH + C
2
H
5
OH +
H
H
3
O





23
REACTIVOS PARA LA PROTECCIN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIN
DE TERES.
Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molcula, se
pueden alterar en medio cido la proteccin se puede realizar en medio bsico con los
procedimientos que se indican a continuacin:
b.1.4) Clorometilmetilter:
ROH + CH
3
OCH
2
Cl ROCH
2
OCH
3
ROH + CH
3
OH + HCHO
NaOEt
H
3
O


b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo):
RO-CPh
3
R-OH + ClCPh
3
HOAc ac.
reflujo
R-OH + HOCPh
3
py

En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo
(tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:
O
HO OH
N
N
O
H
O
HO OH
N
N
O
H
CPh
3
Cl/ py
HO Ph
3
CO


b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los teres benclicos son estables en medio bsico, frente
a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio cido dbil:
R-OH + CH
2
PhCl
RO-CH
2
Ph
H
2
/ PtO
2

Na/ NH
3
(l)
R-OH + PhCH
3
KOH


24
H
Cl
H
RO
R-OH +
NaEtO K
t
BuO/ DMSO
RO-CH=CH-CH
3
R-OH + CH
3
CH
2
CHO
H
3
O
isomerizacin


b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililteres son estables frente a algunos agentes
oxidantes (xido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de
hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolticas y con nuclefilos. Los
trialquilsililteres se preparan segn los procedimientos que se indican a continuacin y en
ocasiones su formacin se cataliza con trazas de imidazol:
R-OH + Me
3
SiCl RO-SiMe
3
py (CH
3
)
3
SiNHSi(CH
3
)
3
N
N
py
R-OH
H
R-OH +
t
Bu(CH
3
)
2
SiCl
N
N
DMF/ Imidazol (trazas)
ROSi(CH
3
)
2
t
Bu
H
n
Bu
4
NF/ THF
Si
t
Bu(CH
3
)
2
R-OH
HO-R


PROTECCIN EN FORMA DE ESTERES.
Se usa sobre todo en procesos de oxidacin. Los alcoholes no impedidos se protegen como
esteres en condiciones normales y el ester elegido est en funcin de las condiciones para
llevar a cabo su desproteccin:
N
N
H
N
N
1
R O
RO
O
R
1
R-OH +
+


En algunos casos la reaccin de acilacin es regioselectiva:
25
O
O
OCH
3
HO
HO
Ph
N
N
Ph O
O
O
OCH
3
O
HO
Ph
Ph
O
78%
HCCl
3
/ reflujo
+


En algunos casos la proteccin se lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro- o con el 2,2,2-
tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desproteccin de los esteres
correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:
X
3
CCH
2
O
O
Cl
X
3
CCH
2
O
O
OR
R-OH +
HCCl
3
/ py
R-OH + CO
2
+ HX +
Zn/ HOAc
X
X
X= Cl Br

Los esteres de trihaloetilo son estables frente a cidos y frente a algunos agentes oxidantes
como el xido de cromo (VI), por ejemplo.

Si el grupo hidroxi est muy impedido se puede favorecer la acilacin de dos maneras:
a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtindolo en el alcxido.
b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhdridos
mixtos :
R
O
O
O
F
3
C
F
3
C-COOH + R-COOH
R
1
OH
R-CO
2
R
1
+ F
3
CCOOH

o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificacin:
26
N C N N
H
C
O
N
O
N
H
C
O
N
H
R
HO-R
1
DCC
+ R-COOH
R-COOR
1
+
DCU


b.2) PROTECCIN DE DIOLES.
b.2.1) Como cetales o acetales cclicos: Los cetales y acetales cclicos son estables frente a
bases, nuclefilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrlisis cida:
O
H
3
C
H
3
C
O O
H
3
C CH
3
R R
1
HO OH
R R
1
HO OH
R R
1
O
H
3
C
H
3
C
O O
H
3
C CH
3
R R
1
+
H
+
H

Se pueden usar tambin el acetaldehdo, el benzaldehdo o el dimetilacetal de la acetona.

b.2.2) Como anhdridos cclicos: Esta proteccin se realiza con el carbonildiimidazol
(reactivo de Staab) o con un ester del cido carbnico:
O O
R R
1
HO OH
R R
1
HO OH
R R
1
O O
R R
1
N
N C
O
N
N
O
O
o (EtO)
2
C=O

27

b.3) PROTECCIN DEL GRUPO CARBONILO.
b.3.1) Proteccin como cetales. Reactivos:
b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nuclefilos y la proteccin
se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilnglicol el glicol ms usado para dar
derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metlicos complejos,
compuestos organometlicos o frente a nuclefilos en general:
O
1
R
R
+
O O
R R
1
HO OH
H anh.
O
1
R
R
H
3
O

Si la desproteccin no se puede realizar en medio cido se puede proteger con:
b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales as formados son estables en condiciones neutras y alcalinas
y se pueden desproteger en condiciones reductoras:
O
1
R
R
O
O
R
R
1
BrCH
2
O
1
R
R
+ BrCH
2
-CHOH-CH
2
OH
H anh.
Zn/ THF

O
1
R
R
O
1
R
R
R
1
R
OCH
2
CCl
3
OCH
2
CCl
3
+ 2 Cl
3
C-CH
2
OH
H anh. Zn/ THF
+ CH
2
=CCl
2


b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones
hidrolticas o por hidrogenolisis:
O
1
R
R
S
O
R
R
1
O
1
R
R
H anh.
HgCl
2
/ HOAc/ KOAc
Ni Raney/ HOAc/ KOAc
+ HS-CH
2
-CH
2
OH
o BF
3


b.3.2) Proteccin en forma de otros grupos funcionales.
b.3.2.1) Proteccin como oxima: Presenta el inconveniente de que la desproteccin en medio
no cido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:
28
N-OH
1
R
R
N
1
R
R
O
CH
3
O
O
1
R
R
Cr(II)
Ac
2
O


b.3.2.2) Proteccin como ilidncompuesto: La proteccin es una condensacin de
Knoevenagel y la desproteccin se efecta por hidrlisis bsica en condiciones relativamente
suaves:
O
R
Ar
CN
CN
CN
CN R
Ar
O
R
Ar
+
piperidina NaOH ac
50 C



b.4) PROTECCIN DEL GRUPO AMINO
Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carcter nuclefilo y su
carcter cido y bsico. La mayora de los grupos amino se protegen como amidas o como
carbamatos que se puedan romper en condiciones lo ms suaves posible:
O
RHN
X
3
C
R-NH
2
+ (X
3
C-CO)
2
O
py
R-NH
2
desproteccin
Condiciones de desproteccin: Ba(OH)
2
; NaCO
3
H; NH
3
ac.; HCl ac.; NaBH
4
/MeOH
X= F, Cl


Otros procedimientos habituales para efectuar la proteccin y desproteccin del grupo
amino se resumen en el esquema siguiente:
29
O
t
BuO O
O
O
t
Bu
Cl
3
C-CH
2
-O
O
Cl
Cl
3
C-CH
2
-O
O
NH-R
Cl
Cl
R-NH
2
+
R-NHCO
2
t
Bu
TFA o HCl
R-NH
2
+ CO
2
+
R-NH
2
+
Zn/ HOAc
R-NH
2
+ CO
2
+
H
3
C
H
3
C


Ph-CH
2
-O
O
Cl
Ph-CH
2
-O
O
NH-R
R-NH
2
+
HBr/ HOAc
R-NH
2
+ Ph-CH
2
Br + CO
2
R-NH
2
+ Ph-CH
3
+ CO
2
H
2
/ Pd


N
O
O
CO
2
Et N
O
O
R
N
N
O
O
H
H
R-NH
2
+ Ph
O
Cl
Ph
O
NH-R
NH
2
-NH
2
.H
2
O
R-NH
2
+
R-NH
2
+
a)
i
Bu
2
AlH/ baja T
b) H
3
O
R-NH
2
+ PhCHO

30

b.5) PROTECCIN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el
hidroxilo y el carbonilo.
b.5.1) Proteccin del hidroxilo en forma de ester: La proteccin ms usada es la
esterificacin y el ester usado debe de ser aqul que suponga una etapa de desproteccin
compatible con la naturaleza del compuesto.
R
O
OR
1
R
O
OCH
2
Ar
R
O
OCR
1
3
R
O
OCH
2
CCl
3
NaOH ac
H
2
/ cat.
H
3
O
Zn/ HOAc ac.
R
1
-OH + RCOONa
H
3
O
RCOOH
RCOOH + ArCH
3
RCOOH + R
1
3
C-OH
RCOOH + CH
2
=CCl
2
+ HCl

Los esteres ms usados son los benclicos, los derivados de alcoholes terciarios y los
de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones ms suaves.

b.5.2) Proteccin simultnea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta proteccin se
realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocclico:
R
O
OH
R
X
Y
+
HX
HY
RCOOH
H
3
O


b.5.2.1) Proteccin como 2-oxazolina: La construccin del sistema heterocclico se efecta por
reaccin con un aminoalcohol:
31
R
O
OH
OH
H
2
N
N
O
R +
H
3
O
RCOOH
H


La reaccin de un cido carboxlico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por
tratamiento posterior en medio cido proporciona el sistema heterocclico de 2-oxazolina que
constituye la proteccin del grupo carboxi. La desproteccin se lleva a cabo por hidrlisis
cida:
R
O
OH
N
H
R
O
N
R
O
N
H
R
O
N
H
O
N
R
+
H
H
3
O
RCOOH


b.5.2.2) Proteccin como 5-oxazolona: La proteccin se realiza con una -aminocido que
conduce a la formacin del anillo de oxazolona:
R
O
OH
H
2
N COOH
O
N
R
O
H
3
O
RCOOH +
a) Cl
2
S=O
b) Ac
2
O

La reaccin transcurre del modo siguiente:
R
O
OH
R
O
Cl
H
2
N COOH
R
O
N
H
O
O
H
O
N
R
O
Cl
2
S=O Ac
2
O



32
c) UTILIZACIN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN
INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG).
Como dijimos anteriormente, la proteccin puede alterar la reactividad del grupo funcional
protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por
ejemplo. Aunque el concepto de inversin dipolar es relativamente reciente, en realidad se
encuentra implcito en reacciones tan antiguas como la condensacin benzonica. El
intermedio carbaninico que interviene en esta reaccin es un equivalente sintetico del
benzolo con inversin de la polaridad:
Ph
O
H HO
Ph Ph
O
Ph
OH
CN Ph C O
< >
CN


c.1) EQUIVALENTES SINTTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIN DIPOLAR:
c.1.1) Los teres y tioteres enlicos metalados son equivalentes sintticos de un carbonilo
nuclefilo:
OCH
3
Li
SCH
3
Li
CH
3
C O
< > o

Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente ter o tioter enlico con un
organoltico y se comportan como nuclefilos. Se pueden utilizar para la sntesis de otros
compuestos carbonlicos o de compuestos -hidroxicarbonlicos:
OCH
3
H
OCH
3
Li
OCH
3
R
O
R
H
3
C
O
LiO
OCH
3
HO
O
H
3
O R-X
H
3
O
t
BuLi


33
Las sales de litio de los teres enlicos ,-insaturados son equivalentes sintticos de
compuestos carbonlicos ,insaturados:
H
OCH
3
Li
OCH
3
O
t
BuLi
< >


c.1.2) -Litioaldiminas: Estos reactivos se preparan a partir de un isonitrilo y un
organoltico:
R N C
1
R
N
Li
1
R C O
R
+ R
1
Li
< >

y presentan unas aplicaciones sintticas similares a las del caso anterior:
1
R
N
Li
R
1
R
N
R
2
R
1
R
N R
OH
1
R
O
R
2
1
R
O
OH
O
H
3
O
H
3
O
R
2
-X


c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilnfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y
son equivalentes sintticos de un carbonilo nuclefilo:
H C O
ROCH
2
-PPh
3
ROCH
2
Cl + PPh
3
ROCH -PPh
3
ROCH =PPh
3
< >
B/disolv.


O
H CH
2
R
1
+ R
1
CHO ROCH -PPh
3
ROCH =PPh
3
ROCH =CH-R
1
H
3
O

34

c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfxido son equivalentes de un grupo formilo
con inversin de la polaridad y se emplean para la sntesis de compuestos carbonlicos o de
compuestos 1,4-dicarbonlicos:
EtS
S
O
Et
EtS
S
O
Et
Li
H C O
THF/ 20 C
LDA
< >

EtS
S
O
Et
Li
O
H
O
O
EtS
S
O
Et H
Et
EtS
S
O
Et
n
Bu
Et
O
Et
n
Bu
a)
b) HgCl
2
/ H
3
O
b)
n
BuBr
a) LDA/ THF HgCl
2
/ H
3
O EtI


c.1.5) Igual que en el caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son
equivalentes de un carbonilo nuclefilo y se pueden utilizar para efectuar la sntesis de
aldehdos o cetonas:
PhS
PhS
PhS
PhS
Li
PhS
PhS Et
H
PhS
PhS Et
C
OH
(H)Ph
O
PhCH
2
Et
EtI
CH
3
CH
2
CHO
a)
n
BuLi
TFA ac.
TFA ac.
b) PhCHO
LDA

Los equivalentes sintticos cclicos se estudiarn en un tema posterior.
35

c.2) EQUIVALENTES SINTTICOS DE COMPUESTOS CARBONLICOS SIN
INVERSIN DIPOLAR.
Con estos equivalentes sintticos se pueden introducir restos vinlicos, arlicos o terciarios
por lo que se complementan con los equivalentes sintticos con inversin dipolar. Sus
aplicaciones sintticas se resumen en el esquema siguiente:
O
N
CH
3
H
N
O
CH
3
CH
3
R
O
H
R
O
CH
3
H C O
a) RMgX/ HMPA
b) H
3
O
CH
3
C O
a) RMgX
b) H
3
O
< >
< >

N
N
O
N
N
OMgX
R
R
O
H
H C O
RMgX
H
3
O reflujo
< >


N
O
N
O
MgX
R
N
O
R
R
1
O
H R
R
1
RMgX
R
1
-X
a) NaBH
4
b) H
3
O
C=C C O
< >

36
TEMA 3.
FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I.
PANORMICA DE LA FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-
CARBONO.
Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos:
a) Reacciones de adicin.
b) Reacciones de sustitucin.
c) Reacciones de cicloadicin.
d) Insercin de carbenos y especies carbenoides.
e) Reacciones radiclicas.

a) REACCIONES DE ADICIN
a.1) Reacciones de adicin nuclefila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o
conjugados (C=C o C=C-C=Z).
a.2) Reacciones de adicin electrfila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o
conjugados (C=C o C=C-C=Z).

b) REACCIONES DE SUSTITUCIN
b.1) Reacciones de sustitucin nuclefila (SN). Estas reacciones se pueden representar de
modo general:
Y-C
i
+ C
j
-X C
i
-C
j
+ Y-X

Los nuclefilos ms usados son:
1) Aniones enolato
2) Enaminas
3) -Tiocarbaniones
4) Carbaniones derivados de sistemas heterocclicos
37
El electrfilo (C
j
-X) ha de ser 1, 2, allico o benclico
b.2) Acoplamiento de compuestos organocpricos y organometlicos de nquel que permiten
introducir radicales vinlicos, arlicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reaccin
de Wurtz.

ALQUILACIN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS.
La formacin del nuclefilo se puede esquematizar del modo siguiente:
H
Z Z Z
BH + + B


El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y si Z= O estamos en el caso de los aniones
enolato:
R
O
OR O O
R-X
+
C-alquilacin O-alquilacin

En estas reacciones el resto R puede ser alqulico (primario o secundario), allico o
benclico. El grupo saliente X, puede ser un haluro, tosilato, brosilato,
trifluorometanosulfonato.....etc..
Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgnico y
el pKa del cido conjugado de la base. Los sustituyentes en posicin con relacin al
carbanin ejercen un efecto estabilizante segn la secuencia siguiente:
R
O
C N NO
2
> > SO
2
R > CO
2
R , > SOR > Ph >>> R


La formacin de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:
38
CH
2
(CO
2
Et)
2
+ B
BH + HC(CO
2
Et)
2
HC(CO
2
Et)
2
+ SH S + CH
2
(CO
2
Et)
2


De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para
obtener la mxima concentracin de anin enolato. As pues, las reacciones han de realizarse
en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser ms cido que el cido
conjugado de la base empleada.
Consideremos a continuacin los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de
agregacin.
SISTEMA BASE/DISOLVENTE CARACTER DE AGREGACION
NaRO/ROH Disolucin homognea
NaRO/ter, benceno o DME Disolucin homognea
K o Na o NaH/ter, benceno o DME Suspensin
NaNH
2
/NH
3
(l) Disolucin homognea
NaNH
2
/benceno, n-pentano Suspensin
LiEt
2
N/DME Disolucin homognea
NaPh
3
C/ter, benceno o DME Disolucin homognea
LiPh
3
C/ter, benceno o DME Disolucin homognea
KPh
3
C/ter, benceno o DME Disolucin homognea
n
BuLi/THF o n-hexano Disolucin homognea
PhLi/THF o n-hexano Disolucin homognea
t
BuLi/THF o n-hexano Disolucin homognea

El DME es el disolvente ms adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite
trabajar en disolucin homognea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de
39
ebullicin por lo que es fcil de eliminar. Adems no posee hidrgenos cidos y exalta la
reactividad de la base por su capacidad de solvatacin del contrain metlico.

1) RELACIN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE
REACCIN.
Los disolventes polares aprticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilacin
lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anin enolato se encuentra como
par inico asociado o como agregado de pares inicos.
M
PAR IONICO
ASOCIADO
M
M
R O
R H
R O
R H
H R
O R
AGREGADO DE PARES IONICOS


Los disolventes hidroxlicos provocan la disociacin de pares y agregados inicos por
solvatacin de los iones:
R O
R H
1
R
O
H H
O
R
1 R O
R H
M
+ R
1
OH
HOR
1

+ M



Los disolventes polares aprticos solvatan en mayor extensin el catin destruyendo los
pares y agregados inicos:
S O
H
3
C
H
3
C
R O
R H
H
3
C
S
CH
3
O
O
S
H
3
C CH
3
R O
R H
M
+ M
+

40

2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIN SOBRE LA REACTIVIDAD.
La energa de activacin del proceso con el enolato solvatado es mayor que la
correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea)
s
> (Ea)
ns
) lo cual implica que la velocidad
de la reaccin ser mayor cuanto menor sea la solvatacin, por lo que los disolventes polares
aprticos aumentan la velocidad de la reaccin de alquilacin de enolatos.
Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilacin de enolatos:
Ph
O
CH(CH
3
)
2
Ph
O
CH
t
Bu
COOH
n
Bu
CH
2
(CO
2
Et)
2
PhCH
2
-CH(CO
2
Et)
2
t
BuCH
2
COOH
a) NaEtO/ EtOH
b) PhCH
2
Cl
85%
88%
85%
a) NaH
b)
a) NaH/ THF
b)
n
BuLi (1 eq)
c)
n
BuBr
d) H
3
O
Br


PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIN DE ENOLATOS.
Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes:
a) Competencia entre C- y O-alquilacin
b) Proporcin relativa de enolatos ismeros
c) Polialquilacin

a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIN: Los iones enolato pueden reaccionar
con electrfilos por el oxgeno y/o por el carbono:
41
O O
OE
O
E
O-alquilacin
C-alquilacin
E

A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporcin de
C-alquilacin:
O
OEt
O
+ Et-X O-alquilacin + C-alquilaci
I Br TsO EtSO
4
F
3
CSO
3
>100 60 6.6 4.8 3.7 C-/ O-alq.
X


Lo cual est relacionado con la naturaleza del electrfilo:
a) Los electrfilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxgeno.
b) Los electrfilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.

Esto se puede generalizar del siguiente modo:
Cuanto ms prximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN
1
mayor ser la proporcin del
producto de O-alquilacin.

En la prctica la C-alquilacin se favorece aumentando el carcter covalente del enolato.
Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).

42
H
3
C
O
CH
CO
2
Et
H
3
C
O
CH
CO
2
Et
H
3
C
CO
2
Et
O O
i
Pr
O
i
Pr
CO
2
Et
Tl
i
PrI/ benceno
reflujo
HBr 48%
reflujo
Tl
MeI/ benceno
reflujo
100%
96%


Desde el punto de vista de los factores estricos se puede establecer que:
La proporcin del producto de O-alquilacin se favorece cuando se incrementan los impedimentos
estricos sobre el carbono.
En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que:
Los disolventes polares prticos favorecen la formacin del producto de C-alquilacin debido a la
solvatacin del oxgeno por formacin de puentes de hidrgeno.
Ph
Ph Ph
O
Ph
Ph Ph
CH
3
O
Ph
O
CH
3
Ph
Ph
+
MeI/DMSO
MeI/
t
BuOH
50%
50%
4% 96%


b) FORMACIN DE ENOLATOS ISMEROS.
Un compuesto carbonlico no simtrico puede dar lugar a la formacin de dos enolatos
ismeros:
O
H
3
C
O
H
3
C
O
H
3
C
+
B
P.C.C.
P.C.T.


43
La composicin de la mezcla viene determinada por factores cinticos y termodinmicos.
En condiciones de control cintico la proporcin de enolatos vendr determinada por la
relacin de las constantes de velocidad para su formacin:
k
A
k
B
=
[A]
[B]

y en condiciones de control termodinmico por la constante de equilibrio entre ambos
enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:
=
[A]
[B]
K

La formacin del enolato menos sustituido en condiciones de control cintico:
H
3
C
O
CH
3
CH
3
H
H
2
C
O
CH
3
CH
3
H
3
C
O
CH
3
CH
3
+
C.C. C.T.
B
H

Se puede explicar por un efecto -estabilizante que supone un cierto grado de
solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nuclefilo incipiente y el orbital
antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estrico dificultar
este solapamiento y que aqul es mayor en el enolato ms sustituido se puede concluir que el
efecto -estabilizante ser mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formar en
una mayor proporcin en condiciones de control cintico.
O
CH(CH
3
)
2
H
H
O
H
3
C
CH
3
CH
3


Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posicin con
electrfilos duros y blandos lo cual permite la introduccin de grupos alquilo en posicin .
44
O
O
O
O
CH
3
B
CH
3
I
H


c) POLIALQUILACIN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales:
R-CH(CO
2
Et)
2
+
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
CO
2
Et
R +

polialquilacin


La polialquilacin se puede minimizar con disolventes prticos hidroxlicos siempre que
estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:
CO
2
Et
CO
2
Et
R
CO
2
Et
CO
2
Et
R + EtOH
+ EtO

Esta reaccin de polialquilacin es particularmente importante con compuestos con
grupos metileno muy activados (NC-CH
2
-CO
2
C
2
H
5
) y con electrfilos duros.

TECNICAS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS EN LA ALQUILACIN DE
ENOLATOS.
a) ACTIVACIN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES .
Esta activacin se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:
45
CH
3
O
O OEt
O OEt
CH
3
O
CO
2
Et
O
CH
3
O
CO
2
Et CH
3
O
CH
3
O
CH
3
CH
3
CO
2
Et
+
NaEtO/ EtOH Na
2
B
4
O
7
/ Q
a) NaEtO/ EtOH
b) MeI
HCl ac/ reflujo


o con grupos formilo:
O
H
O
OEt
O
H
O
O
H
O
CH
3
O
CH
3
+
B
a) NaEtO/ EtOH
b) MeI
NaOH ac.
reflujo


La introduccin de estos grupos es un proceso controlado cinticamente y de esta manera
se produce la alquilacin en el carbono menos sustituido.
Esta tcnica es muy til para introducir grupos metilo angulares en cetonas policclicas,
producindose la reaccin con el enolato menos estable que es el ms reactivo:
H
O
H
O
H
O
H
O
H
O
H
H
O Na
O
H
3
C H
3
C
CHO
HCO
2
Et/ NaEtO
ter/ 0-25 C
KNH
2
/ NH
3
(l)
Na
K
NaOH ac
reflujo
MeI (1 eq)
NH
3
(l)
Cu(AcO)
2
ac H
3
O
85%; 44% cis, 56% trans

46
En el proceso de elaboracin se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento
del producto de alquilacin como un complejo metlico que por posterior acidulacin rinde
el compuesto alquilado.

b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES .
La introduccin de grupos -hidroximetilnicos impide la enolizacin en un sentido:
O O
O
O
CHO
CH-OH
HCO
2
Et/ NaEtO
CH-XR
EtOH
RXH/ H
X =NH, enamina
X =O, ter vinlico
X =S, tioter vinlico


A continuacin se esquematiza una aplicacin de esta tcnica que permite la metilacin
regioselectiva de la 1-decalona en la posicin ms sustituda:
H
O
H
O
H
O
H
O
H H
CHO
H H
CH-OH CH-S
n
Bu
HCO
2
Et
NaOMe/benceno
H
3
O
n
BuSH
APTS/benceno/
reflujo-Dean-Stark

H
O
O
H
H
3
C
CHS
n
Bu
H
3
C
78%, 50% de cada estereoismero
KOH ac./ DEG
reflujo
a) K
t
BuO
b) MeI/
t
BuOH



47
c) FORMACIN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECFICOS.
Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de
condensacin aldlica y polialquilacin y se asegura la regioselectividad en una de las
posiciones . En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos
metlicos se equilibran fcilmente solamente en presencia de algn dador de protones como
un disolvente prtico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede
generar un enolato metlico determinado en un disolvente aprtico y en ausencia de cetona
no ionizada, el enolato retendr su estructura y su estereoqumica por perodos de al menos
varias horas. En la prctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibracin
del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la
velocidad de esta equilibracin es comparable a la de la alquilacin de enolato, se pueden
tener cantidades apreciables del producto de monoalquilacin ismero.
CH
3
O
n
C
4
H
9 O
n
(C
4
H
9
)
2
HC CH
3
O
(
n
C
4
H
9
)
2
-HC CH
2
-
n
C
4
H
9
CH
2
O
(
n
C
4
H
9
)
2
-CH
O
CH
2
-
n
C
4
H
9
H
n
C
4
H
9
-H
2
C
dialquilacin
B= enolato
Li
equilibracin
Li
n
C
4
H
9
I
DME 0-25 C
n
C
4
H
9
I
55%
6%
12%

Esta complicacin puede evitarse por la eleccin correcta del metal en el anin enolato y
por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para
incrementar la velocidad de alquilacin del enolato inicialmente formado. La velocidad de
equilibracin de los enolatos se retarda con cationes metlicos como el litio, calcio, cinc y
magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares inicos ntimos, con el anin
enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy
reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-trreos son relativamente
poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares
(HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener
velocidades de reaccin razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer
velocidades de equilibracin relativamente bajas.
48
Procedimientos para la formacin de enolatos especficos:
c.1) Reduccin de enonas, -halocetonas o -acetoxicetonas con Li/NH
3
(l):
CH
3
H
CH
3
H
CH
3
O O
O
n
C
4
H
9
Li/ NH
3
(l)
Li
n
C
4
H
9
I/ NH
3
(l)
ter/
t
BuOH


c.2) Empleo de trimetilsililenolteres como precursores de enolatos metlicos:
O
-H
2
C
OSiMe
3
H
OM
H
Me
3
SiCl / H
RM
+ RSiMe
3


En este procedimiento hay que efectuar la separacin de los enolatos de trimetilsililo
ismeros antes de generar el enolato metlico.
Me
3
SiO
LiO O
MeLi/ monoglime MeI
80%


c.3) Formacin de enolatos metlicos va acetatos de enol: Eligiendo las condiciones
adecuadas, se puede obtener el enolato ms sustitudo (PCT) o el menos sustitudo (PCC):

49
O
OCOCH
3
OCOCH
3
OCOCH
3
OCOCH
3
CH
3
OCOCH
3
+
<10%
+
>90%
60%
B
40%
A
APTS (C.C.)
Ac
2
O/ APTS
Cl
4
C (C.T.)

Los enolatos del proceso cinticamente controlado se separan por tratamiento con cido
peractico formndose ms rpidamente el epxido de B y el acetato de enol A se separa por
destilacin. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por
tratamiento con metillitio:
OCOCH
3
O
CH
3
OLi
a) MeLi (2.2 eq)/ DME
b) MeI/ DME
Li(CH
3
)
3
CO +
CH
3
I


c.4) Utilizacin de enolatos de Estao y Aluminio:
La estrategia consiste en aumentar el carcter covalente del enolato para lograr los siguientes
objetivos: a) Favorecer la C-alquilacin; b) Evitar la polialquilacin y c) Evitar la
transenolizacin (equilibracin).
50
R R
1
OM (M= Li, MgX)
H
R R
1
OSn
n
Bu
3
H
AlEt
3 R R
1
OAlEt
3
H
R R
1
O
R
2
n
Bu
3
SnCl
R
2
-X
M


Una aplicacin de estos procedimientos se esquematiza a continuacin:
OSiMe
3
O
CH
3
MeI MeLi


Formacin enolato Condiciones alquilacin Prod. monoalq. Prod. dialq.
CH
3
Li DME/MeI(2 eq)/0C/1h 89% 3%
CH
3
Li/
n
Bu
3
SnCl DME/MeI(2 eq)/0 C/1h 93% --
CH
3
Li/AlEt
3
DME-HMPT/MeI(2 eq)/0 C/45h 94% --

ALQUILACIN VIA ENAMINAS.
1) Formacin de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para
efectuar la C-alquilacin. La formacin de enaminas partir de aminas secundarias se puede
representar de modo general segn el siguiente esquema:
C
H
O NRR
1
+ RR
1
NH + H
2
O
(orden de reactividad) RR
1
NH = pirrolidina> morfolina> piperidina
CONDICIONES DE REACCION: K
2
CO
3
anh. APTS/ destilacin azeotrpica en benceno toluen

51
El mecanismo de formacin de las enaminas es diferente para aldehdos y cetonas:
C
H
O
CH C
HO
N
R
R
1
C C N
R
R
1
N
R
R
1
C
H
O
H
CH C
H
N
N
R
R
1
R
H
N
+ RR
1
NH
R
R
1
"carbinolamina"
OH
+ 2 RR
1
NH
"aminal"
-H
2
O
RR
1
NH +
R
1
H
2
O +
destilacin
H


Otros procedimientos para la preparacin de enaminas emplean tetracloruro de titanio
como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nuclefilo:
TiCl
4
O
R-CH
2
R
1
R-CH
NR
2
R
1
O
R-CH
2
R
1
R-CH
NR
2
R
1
+ 6 R
2
NH
+ 4 R
2
NH
2
Cl + TiO
2
2
+ R
2
NSiMe
3
+ Me
3
SiOH
2


La alquilacin de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrgeno:
N N
N N
CH
3
H
3
C
O
H
O
CH
3
CH
3
I/ benceno
reflujo
+
I
H
3
O
I
H
3
O

52
La alquilacin de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilacin de
enolatos:
a) Se evitan las reacciones secundarias de condensacin aldlica.
b) No se obtienen productos secundarios de dialquilacin.
c) El producto secundario de N-alquilacin revierte al producto inicial despus de la
hidrlisis por lo que se puede reciclar.
d) Cuando la cetona no es simtrica la alquilacin tiene lugar regioselectivamente sobre el
carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la
ms estable:
H
3
C
O
N
H
H
3
C
N
H
3
C
N
+ +
90% 10%
APTS/ benceno
reflujo


2) Competencia entre C- y N-alquilacin:
Si el electrfilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilacin debido a que el producto de
N-alquilacin experimenta una transposicin intramolecular al de C-alquilacin. Los dos
productos de C-alquilacin son iguales solamente si el resto alilo es simtrico.
H
3
C
H
3
C H
N(CH
3
)
2
H
3
C
H
3
C H
N(CH
3
)
2
H(CH
3
)
CH
3
H
3
C
C(CH
3
)H-CH=CH
2
CH=N(CH
3
)
2
CH
3
-CH=CH-CH
2
Br
acetonitrilo/ reflujo
+ Br
CH
3
H
3
C
C(CH
3
)H-CH=CH
2
CH=O
H
3
O
C-alquilacin
Producto de N-alquilacin
Br
Producto de C-alquilacin

53
Stork modific el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de N-
alquilacin usando la sal magnsica de la enamina:
(CH
3
)
2
-CH
O
H
(CH
3
)
2
CH-CH N-
t
Bu
H
3
C
H
3
C H
N
t
Bu
MgBr
(CH
3
)
2
-C CHO
CH
2
Ph
CH
3
CH
3
CH
2
-CH=CH-CH
3
CH=O
+
t
BuNH
2
benceno/ reflujo
dest. azeotrpica
BrMgEt/ THF
80%
a) CH
3
-CH=CH-CH
2
Br
b) H
2
O
71%
a) PhCH
2
Cl

b) H
2
O

Adems de los derivados halogenados se pueden usar como electrfilos olefinas activadas:
H
3
C
N
H
3
C
O
CN
65%
H
3
O
+ CH
2
=CH-CN

3) Aplicaciones sintticas.
3.1) Sntesis asimtricas de -alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la
enamina, obtenida a partir de una amina pticamente pura, asegura la estereoselectividad
del proceso por coordinacin del litio con el haluro:
O
N
O
Ph
H
CH
3
Li
O
H
2
N Ph
H
CH
3
R-X
N
O
H
R
O
Ph
H
CH
3
LiN
i
Pr
2
+
a) R-X
b) H
3
O
THF/ -20 C
enantiomricamente pura

54
3.2) -Alquilacin de cetonas va N,N-dimetilhidrazonas. La alquilacin de N,N-
dimetilhidrazonas seguida de oxidacin es otra alternativa a la alquilacin de enolatos:
H
3
C
N-N(CH
3
)
2
H
3
C
N-N(CH
3
)
2
H
3
C
O
CH
3
CH
3
NaIO
4
MeOH/ H
2
O
a) LiN
i
Pr
2
/ THF
b) CH
3
I
95%, 97% trans

3.3) Sntesis de compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos: La reaccin de
enaminas con epxidos o compuestos carbonlicos constituye una va para la preparacin de
compuestos 1,4-dicarbonlicos o -hidroxicarbonlicos:
N
O
C C C
O
HO
C C
O O
N
+ C C
H
2
O
comp. 1,4-dicar-
bonlico
HO
H
2
O
O
alternativa a la conden-
sacin aldlica
+
O
oxidacin


ALQUILACIN DE -TIOCARBANIONES.
El azufre posee orbitales d vacos por lo que puede actuar como cido de Lewis estabilizando
una carga negativa en posicin :
S C
H
S S
S C
R
R C
H
R-X base
reduccin

Este proceso est favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la
carga negativa (Z=S o C=C):
S CH
2
Z S CH Z
base

55

a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintticas.
Los sulfuros de fenilalilo se transforman fcilmente en carbaniones que se pueden alquilar:
PhS
PhS
Cl
SPh
Li/ EtNH
2
n
BuLi
THF/ -78 C
Li

b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintticas.
Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto
resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio cido:
H
SPh
Li
SPh O
HO
PhS
n
BuLi/ THF
O
0 C
HBF
4
Ad1,2

La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario segn el proceso
esquematizado en el siguiente esquema:
O
Li
SPh
O
O
Br Br
b) HBF
4
a)
Br
2
/ Cl
4
C a) NaMeO/ MeOH
b) H
2
O

56
CHBr
2
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CH(OCH
3
)
2
CO
2
CH
3
CHO
CO
2
CH
3
AgNO
3 H
3
O
n
Bu
3
SnH
MeOH


ALQUILACIN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTTICAS.
Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican
a continuacin:
SH
SH
R
O
H
S
S
R
H
S
S
R
Li
SH
SH
+
S
S
H
H
S
S
H
Li
+
n
BuLi
n
BuLi
HCl (g)
seco
THF/ -78 C
hexano/ -30 C
BF
3
OCH
3
OCH
3


presentan una gran variedad de aplicaciones sintticas que se desarrollan a continuacin:

1) Sntesis de cetonas cclicas: En este caso el electrfilo es un derivado ,-dihalogenado:
S
S
H
Li
S
S
H
Cl
S
S
Li
Cl
S
S
O
Cl(CH
2
)
3
I
THF/ -50 C
n
BuLi
THF/ -70C
H
2
O/ HgCl
2


57
2) Sntesis de compuestos 1,2-dicarbonlicos: En estos casos los electrfilos son cloruros de
cido:
S
S
CH
3
Li
S
S
CH
3
CH
3
CH
3
O
Cl
O
H
3
C CH
3
THF/ -50 C
H
2
O/ HgCl
2
O O


ALQUILACIN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCCLICOS.
La alquilacin de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocclicos, cuyo esquema
general se indica a continuacin:
Y
X
Y
X
Y
X
R
Y
X
R
H
R-X
H
3
O
NaBH
4
R
H
O

abre un amplio abanico de posibilidades sintticas, especialmente en la obtencin de
compuestos carbonlicos.

1) Alquilacin de carbaniones derivados del sistema de 2-alquil-5,6-dihidro-4H-1,3-
oxazina:
1.1) Sntesis de cidos carboxlicos y aldehdos:
58
OH
OH
N
O
R
N
O
R
R
1
R
1
R
COOH (alternativa a la sntesis malnica)
N
O
R
R
1
H
R
1
R
CHO
+
a)
n
BuLi/ THF/ -78 C
b) R
1
-X
H
2
SO
4
conc.
H
2
SO
4
ac
NaBH
4 H
3
O
C
R
N


1.2) Sntesis de cidos carboxlicos ,-disustituidos:
N
O
CO
2
Et
N
O
CO
2
Et
N
O
CO
2
Et
R
N
O
CO
2
Et
R R
1
COOH
COOH
R
1
R
R
1
R
COOH
R-Br
R
1
-Br
-CO
2
H
H
3
O
(alternativa a la
sntesis malnica)


1.3) Sntesis de aldehdos ,-disustituidos:
N
O
N
O
R
MgX
N
O
R
1
R
RMgX R
1
-X
a) NaBH
4

b) H
3
O
25-75%
OHC
R
1
R

59
1.4) Sntesis de cetonas:
N
O
CH
3
CH
3
N
O
CH
3
R
RM
M = Li, MgX
O
R CH
3
H
3
O
CH
3


2) Alquilacin de oxazolinas. Aplicaciones sintticas.
Sntesis asimtrica de cidos carboxlicos -quirales por alquilacin de 2-
alquiloxazolinas quirales.
Estos sistemas heterocclicos se obtienen a partir de un iminoter u ortoester y un 2-amino-
1,3-propanodiol quiral.
OEt
NH ClH
Ph
H
HO
H
H
2
N
OH
N
O
Ph
H
OH
R
N
O
Ph
H
OMe
R

R-CH
2
-C(OEt)
3
(1S,2S)-1-fenil-2-amino
-1,3-propanodiol
NaH/ MeI
R


Si el ortoester o el imidato son difciles de preparar se puede utilizar la 2-oxazolina
obtenida a partir del ortoacetato o del acetimidato:
N
O
Ph
H
OMe
R
N
O
Ph
H
OMe
CH
3
NaH/ RI


Las aplicaciones sintticas de estos sistemas heterocclicos se pueden ilustrar con el
ejemplo siguiente:
60
N
O
Ph
H
OMe
H
3
C
H
3
O
COOH
n
Bu
H
CH
3
N
O
Ph
H
O
H
3
C
Li
Me
H
Ph
H
OH
H
H
2
N OMe
N
O
Ph
H
OMe
n
Bu
H
CH
3
(S)-(+)-2-metilhexanoico
+
n
BuLi
THF/ -78 C
n
BuI/ -78 C


La alteracin de introduccin de los grupos cambia la estereoselectividad del proceso:
N
O
Ph
H
OMe
H
3
C
COOH
CH
3
n
Bu
H
COOH
CH
3
H
n
Bu
a)LDA/
n
BuI/ -78 C
b)LDA/ MeI/ -78 C
a)LDA/ MeI / -78 C
b)LDA/
n
BuI/ -78 C
H
3
O
H
3
O
(R)-(-); pureza ptica: 70-75%
(S)-(+); pureza ptica: 70%

Este proceso posee las siguientes caractersticas:
a) Rendimiento del producto pticamente activo: 22-84 %; b) Pureza ptica: 70-80 %; c) Fcil
separacin del producto quiral y del precursor quiral del compuesto heterocclico.
La estereoselectividad se debe a la asociacin del litio con el grupo metoxi y el agente
alquilante, lo que determina que el agente alquilante se introduzca por una de las caras
diastereotpicas del intermedio reactivo. Por otra parte, la posibilidad de equilibracin de las
sales de litio del sistema heterocclico hace que su proporcin relativa dependa de su
estabilidad termodinmica relativa.
61
N
O
Ph
H
OMe
R
N
O
Ph
H
O
Me
R
H
Li
N
O
Ph
H
O
Me
R
H
R
1
-X
Li
N
O
Ph
H
O
Me
H
R
Li
N
O
Ph
H
O
Me
H
R
R
1
-X
Li
K
1
K
2
R
1
-X
R
1
-X


ILUROS DE AZUFRE.
Los iluros de sulfonio y sulfoxonio han desplazado a los carbenos como agentes de
transferencia de grupos metileno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de sus aplicaciones
sintticas:
R
2
S CH
2
R
2
S CH
2
O
O
N
O
O
N
O

Ad1,4 Ad1,2
O

La reaccin se produce a travs del siguiente mecanismo:
R
2
S CH
2
O
O
CH
2
SR
2
O
H
H
+
Ad
N
SN
i


La reaccin transcurre como en el caso de los iluros de fsforo por ataque al centro
electroflico para dar una especie betanica, pero debido a que el azufre no tiene una alta
62
afinidad por el oxgeno el intermedio evoluciona por ataque del oxianin al carbono con
formacin del epxido y desplazamiento de sulfuro de metilo o de dimetilsulfxido.

Reactividad comparada de los iluros de sulfonio y oxosulfonio: Los iluros de sulfonio son
ms reactivos que los de oxosulfonio frente a iminas:
H
Ph
N Ph
Me
2
S CH
2
R
2
S CH
2
O
N
H
Ph
Ph
N
H
Ph
Ph
44%
91%

Los iluros de sulfonio atacan a los derivados de ciclohexanona formando epxidos con un
nuevo enlace carbono-carbono axial mientras que con los anlogos de oxosulfonio el epxido
se forma con un enlace ecuatorial carbono-carbono. Estos resultados se pueden explicar
teniendo en cuenta que en el caso de los iluros de oxosulfonio la formacin del intermedio
zwitterinico es reversible formndose as el intermedio ms estable:
Me
2
S CH
2
R
2
S CH
2
O
t
Bu
H
O
t
Bu
H
O
t
Bu
H
O
ataque axial
ataque ecuat.

63
Los iluros de oxosulfonio se adicionan de modo conjugado (Ad
1,4
) a los compuestos
carbonlicos ,-no saturados, por el contrario, los iluros de sulfonio dan la adicin directa
(Ad
1,2
). Estos resultados se pueden justificar teniendo en cuenta que la adicin 1,2 esta
favorecida cinticamente y en el caso de los iluros de sulfonio la formacin de la betana es
irreversible. En el caso de los iluros de sulfoxonio la formacin de la betana es reversible
obtenindose el producto de adicin de Michael que es termodinmicamente ms estable.
Me
2
S CH
2
R
2
S CH
2
O
Ph
O
Ph
95%
Ad1,2
Ph
O
Ph
O
Ph
Ph
Ad1,4

64
TEMA 5.
FORMACIN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO III.
REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NIQUEL Y
COBRE.
Las reacciones de compuestos organometlicos con agentes alquilantes permiten introducir
grupos alquilo primarios, secundarios, allicos y benclicos pero no terciarios, vinlicos y
arlicos. Adems estas reacciones presentan inconvenientes de tipo prctico que se ilustran
con las reacciones siguientes:
Reaccin de Wurtz
RNa + R'X
R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

Reaccion de Grignard
RMgX + R'X R-R + R'-R' + R-R' + productos de eliminacin

Estas reacciones no tienen inters sinttico por lo que se han diseado otros
procedimientos que evitan estos inconvenientes.

REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGNICOS DE NQUEL.
En 1967 Corey introdujo los complejos de -alilnquel(I) que se pueden obtener como se
ilustra con el ejemplo siguiente:
R
Ni
R Ni
R
Br
Br
benceno seco
reflujo
+ Ni(CO)
4
Br


a) Sntesis y reactividad general.
Los complejos de -alilnquel son poco reactivos en disolventes no coordinativos (benceno,
ter, THF) pero reaccionan bin, a temperatura ambiente, en disolventes coordinativos (DMF
y N-metil-2-pirrolidona). En esta reaccin no hay limitacin en la estructura del derivado
halogenado y se pueden efectuar acoplamientos de restos allicos del compuesto
65
organometlico y cualquier otro reactivo a excepcin de haluros allicos a menos que el resto
allico sea idntico al del compuesto organometlico. Los derivados halogenados ms
recomendables son los yodados. A continuacin se muestra la aplicacin general de estos
reactivos y algunos ejemplos concretos:
Ni
R Ni R
Br
Br
I
Br
Br
2
2
2
2
2 R
1
-I +
+
+
98%
2 eq
85%
Ni
H
3
C
Br
Ni
H
3
C
Br
1 eq.
2
R
1
R
2
CH
3
CH
3
CH
3
1 eq.

Ni CH
3
O
Br
H
3
O
R
O
CH
3
R
OCH
3
2
2
R-X +
2 eq
2
1 eq.


OH
I
OH
2
2
+
2 eq
2
88%
Ni
H
3
C
Br
1 eq.
H
3
C

66
Estos reactivos son compatibles con grupos hidroxi y con grupos carbonilo a bajas
temperaturas. A temperaturas ms altas se produce la adicin al carbonilo:
Ni
H
3
C
Br
Ph
O
H
Ph
CH
3
OH
2
2
85%
+
DMF/ 50 C
24h


b) Influencia de la estructura del resto alilo sobre la reactividad.
Si el resto alilo no es simtrico, el ataque del electrfilo se produce, preferentemente, al
carbono menos sustituido del resto alilo:
Ni
Br
R
1
R
1
+
2
+
Prod. Principal
2
Prod. secundario
R
1
I

Si existe posibilidad de estereoisomera E/Z en el producto final se obtienen mezclas de
ambos estereoismeros:
I
Ni
Br
H
3
C R
CH C
CH
3
CH
3
+
2
2
R = (CH
2
)
2
40% Z
60% E
DMF/ 25 C
C(R)CH
3


REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE COMPUESTOS ORGANOMETLICOS DE
COBRE.
a) Reacciones de Glasser y Cadiot-Chodkiewicz: Mecanismos y aplicaciones sintticas.
El proceso ms conocido y de mayor aplicacin lo constituye el acoplamiento oxidativo de
alquinos terminales. El proceso se conoce como Reaccin de Glasser aunque hay numerosas
modificaciones experimentales del procedimiento original. La reaccin se puede representar
del modo siguiente:
67
R C C H R C C C C R
Cu
2
Cl
2
/ O
2

Cu(AcO)
2
/ py

La reaccin transcurre con elevados rendimientos y las condiciones en que se lleva a cabo
son compatibles con la mayora de los grupos funcionales ms comunes.
HOOC CH CH (CH
2
)
2
C C
COOH CH HC (CH
2
)
2
C C
H
HOOC CH CH (CH
2
)
2
C C
C (CH
2
)
8
C CH O (CH
2
)
2
C HC C (CH
2
)
8
C C
O
O (CH
2
)
2
C C
100%
H
2
O/ NH
4
Cl
Cu(AcO)
2
/ py
80%
Cu
2
Cl
2
/ O
2
O

El mecanismo de la reaccin de Glasser no ha sido an completamente elucidado aunque
diferentes autores coinciden en la operatividad de un mecanismo radiclico:
H R H R
R R
Cu
Cu
B
Cu R
Cu
R
2
Cu


Uno de los inconvenientes de la reaccin de Glasser radica en que es inespecfica cuando
se utilizan dos alquinos terminales diferentes:
R C C H
R C C C C R
R' C C H R C C C C R'
R' C C C C R'
Cu(AcO)
2
/ py
+
+
+



68
Este inconveniente se puede evitar haciendo uso de la reaccin de Cadiot-Chodkiewicz:
R C C H Br C C R' R C C C C R' +
Cu
+
/ base

HOOC-CH
2
C C H Br C C C
6
H
5
HOOC-CH
2
C C C C C
6
H
5
+
Cu
2
Cl
2
/ H
2
O
EtNH
2
/ 20 C
82%

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo:
R C C H R C C Cu
Br C C R'
R C C C C R'
Cu
+
/ base
+ Cu
2
Br
2


b) ORGANOCUPRATOS DE LITIO.
Los dialquilcupratos de litio (R
2
CuLi), sintetizados por los procedimientos que se indican
ms abajo, permiten la formacin de enlaces carbono-carbono por reaccin con un electrfilo
adecuado (derivado halogenado, por ejemplo):
R-X + "R
1
2
CuLi" R-R
1

Los dialquilcupratos de litio son ms estables y reactivos que los acetiluros de Cu(I) que
son intermedios de la reaccin de Glasser.

b.1) Mtodos de sntesis.
b.1.1) A partir de un organoltico y yoduro de Cu(I):
Este mtodo va bin si en el dialquilcuprato de litio el resto R es arlico, vinlico y alqulico
primario, pero es inviable para la obtencin de organocupratos con restos alqulicos
secundarios y terciarios.
2 CH
3
Li
2 CH
3
Li + Cu
2
I
2
2 LiI + 2 "(CuMe)
n
" 2 "(CH
3
)
2
CuLi"


b.1.2) A partir de un alquillitio y yoduro de Cu(I).P
n
Bu
3
:

Este procedimiento se utiliza para sintetizar los organocupratos de litio con grupos alquilo
secundarios y terciarios que no se podan obtener por el procedimiento anterior
:
69
2
t
BuLi + Cu I.P
n
Bu
3
"
t
Bu
2
CuLi.P
n
Bu
3
" + LiI


b.1.3) A partir de un alquiluro de cobre y un alquillitio:
CH
3
Li + "(CuCH
3
)
n
"
"(CH
3
)
2
CuLi"

Este procedimiento es ms laborioso y difcil que los anteriores ya que supone el manejo de
alquiluros de Cu(I) que deben de ser preparados previamente, sin embargo presenta la
ventaja de estar exentos de sales de litio.
En general se puede afirmar que

los dialquilcupratos de litio preparados por los
procedimientos 1 y 2 son ms reactivos ya que el yoduro de litio ejerce una catlisis
electrfila.

b.2) Reactividad general.
Los dialquilcupratos de litio producen la sustitucin de un halgeno en un derivado
halogenado (especialmente si es un derivado yodado). La reaccin no tiene limitaciones en la
naturaleza del resto R del dialquilcuprato de litio.
"R
2
CuLi" + R
1
-X
R-R
1
ter THF
25 C
(Rdto. elevado)

A continuacin se indican algunos ejemplos de este tipo de reacciones:
C
12
H
25
COOH
n
C
10
H
21
I + "(CH
3
)
2
CuLi"
n
C
11
H
24
90%
I(CH
2
)
10
COOH + "(CH
3
CH
2
)
2
CuLi"
70%
n
C
8
H
7
I + "(CH
2
=CH)
2
CuLi.P
n
Bu
3
"
n
C
8
H
7
-CH=CH
2
95%
ter/ -40 C

Las condiciones de reaccin son compatibles con los grupos carbonilo, a excepcin de los
aldehdos, no conjugados:
70
R
O
H
R
1
CHOH
R
+ "R
1
2
CuLi"
> -90 C


b.3) Resultados estereoqumicos del proceso.
1) Con haluros de alquilo quirales la reaccin trancurre con inversin de configuracin:

H
3
C
CH
2
CH
3
Br H
H
3
C
CH
2
CH
3
H Ph
+ "Ph
2
CuLi"
reflujo
ter / THF
SN
2
?


2) La reaccin de bromuros de vinilo y/o divinilcupratos de litio transcurre con retencin de
la configuracin (E/Z) del doble enlace:
Cl H
O
O
CO
2
CH
3
H
O
O
CO
2
CH
3
H
H
3
C H
H
3
C
CuLi
27%
ter etlico/ -25 C
2

En este caso la reaccin es regio- (no se produce reaccin con los grupos ester) y
estereoselectiva (se conserva la configuracin de los dobles enlaces de reactivo y substrato).

b.4) Influencia de la naturaleza de los grupos del derivado halogenado en el curso de la
reaccin.
La reaccin de organocupratos de litio con derivados halogenados primarios va mejor que
con los secundarios y no se produce con los terciarios. Por consiguiente los radicales
secundarios y terciarios deber aportarlos el dialquilcuprato de litio:
71
n
C
3
H
7
CHBr
CH
3
n
C
5
H
11
CHCH
2
CH
3
CH
3
n
Bu CH-
n
C
3
H
7
CH
3
"
n
Bu
2
CuLi" +
93%
"
s
Bu
2
CuLi" +
n
C
5
H
11
Br
12%


b.5) Dialquilcupratos de litio modificados.
Debido a que en la reaccin:
"R
2
CuLi" + X-R
1
R-R
1
+ RCu + XLi
ter THF
25 C

slamente se utiliza la mitad del dialquilcuprato de litio, se han desarrollado otros reactivos
YCuRLi en los que el enlace Y-Cu es fuerte y solamente se transfiere el resto R. Los
ejemplos siguientes son ilustrativos de la naturaleza que puede tener Y:

CH
3
(CH
2
)
2
C C Cu (CH
3
(CH
2
)
2
C C CuR) Li + RLi
R
1
-I
R
1
-I
R-R
1
a)
b) (CN-Cu-R) Li R-R
1
(CN)
2
Cu
2
+ RLi
c) PhSLi + Cu
2
I
2
THF/ 25 C
PhSCu
RLi
THF/ -60 C
(PhSCu-R) Li
R-R
1
R
1
-I
HMPA
-75 C


b.6) Reacciones de dialquilcupratos de litio con otros grupos funcionales.
Hasta el momento solo hemos visto la reactividad de los dialquilcupratos de litio con
derivados halogenados. Sin embargo otros grupos funcionales pueden comportarse como
electrfilos con esta clase de reactivos:

b.6.1) Reaccin con cloruros de cido: Sntesis de cetonas.
72
R
O
Cl
C O
Ph
O
Cl
C O
+ "R
1
2
CuLi"
THF/ -78 C
(PhSCu-R) Li +
THF/ -60 C
R=
t
Bu, rdto.: 84%
R
1
R
Ph
R


b.6.2) Reaccin con epxidos: Sntesis de alcoholes. En este caso si el epxido no es
simtrico el organocuprato de litio se adiciona preferentemente al carbono menos sustituido:
O
"(CH
3
)
2
CuLi"
89%
0 C
ter etlico
OH
+
OH
+
4%

Con epxidos ,-no saturados se produce la Ad
1,4
para dar el alcohol trans-allico con
rendimientos y estereoselectividad muy elevados:
O
+ "(CH
3
)
2
CuLi"
ter etlico
-10 C
97%, 92% E
CH
2
OH

lo cual resulta muy til para la introduccin de unidades trans-C5 en la sntesis de diferentes
productos naturales.

b.6.3) Reacciones con enonas: Sntesis de cetonas
La adicin de dialquilcupratos de litio a enonas se produce regioselectivamente en :
CH
3
O O
CH
3
CH
3
Ph
Ph
O
+
"Ph
2
CuLi"
ter etlico
Prod. principal Prod. secundari

73

b.6.4) Reaccin con ciclopropanos funcionalizados: Sntesis de cidos carboxlicos. Este
procedimiento constituye una alternativa a la sntesis malnica:
CN
CO
2
Et
CO
2
Et
+ "R
2
CuLi"
ter etlico
-20 C
R: CH
3
; Rdto.: 75%
R: HC=CH
2
; Rdto.: 70%

CN R
COOH R


b.6.5) Reaccin con esteres ,-acetilnicos: Sntesis de esteres ,-insaturados:
Este procedimiento permite la sntesis de esteres ,-insaturados con una alta
estereoselectividad:
n
C
7
H
15
CO
2
CH
3
H
3
C
CO
2
CH
3
Cu
n
C
7
H
15
H
3
C
CO
2
CH
3
CH
3
n
C
7
H
15
H
3
C
CO
2
CH
3
H
n
C
7
H
15
"(CH
3
)
2
CuLi"
"(CH
3
)
2
CuLi"
THF/ -78 C
THF/ -78 C
H
3
O
100%
estereoselectiva
95%; 99.8% Z
"(CH
3
)
2
CuLi"
O
2
I
2
/ -78 C

74
TEMA 6.
FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO I.
La formacin de un doble enlace carbono-carbono puede ser necesario en el transcurso de
una sntesis en el que el producto final posea este rasgo estructural o bin como un paso
intermedio de una transformacin sinttica teniendo en cuenta que un doble enlace carbono-
carbono puede ser reducido al correspondiente enlace sencillo y experimentar una gran
variedad de otras transformaciones.

Eliminaciones 1,2: Generalidades.
La formacin de un doble enlace carbono-carbono implica por lo general eliminaciones 1,2,
aunque existen otros muchos procesos para la formacin de un doble enlace carbono-
carbono.
Las eliminaciones 1,2 se pueden esquematizar del modo siguiente:
C C
H X
C C XH
B
E
1,2


Los problemas relacionados con la formacin de un doble enlace carbono-carbono se
refieren a la regio- y la estereoselectividad del proceso.

Regioselectividad.
Las eliminaciones 1,2 pueden ocurrir para dar:
a) El doble enlace ms sustituido (Regla de Saytzev). Esto se produce cuando el grupo X es
OH, halgeno o OSO
2
Ar.
b) El doble enlace menos sustituido (Regla de Hoffmann). Esto ocurre cuando el grupo X es
+
NR
3
o
+
SR
2
. A continuacin se muestran algunos ejemplos de eliminaciones 1,2
regioselectivas:

75
Br
SMe
2
CH
3
-CH
2
-CH-CH
3
CH
3
-CH=CH-CH
3
+ CH
3
-CH
2
-CH=CH
2


81% 19%
CH
3
-CH
2
-CH-CH
3
CH
3
-CH=CH-CH
3
+ CH
3
-CH
2
-CH=CH
2


26% 74%
NaEtO/EtOH
NaEtO/EtOH

NMe
3
CH
3
-CH
2
-CH=CH-CH
3
+ CH
3
-CH
2
-CH
2
-CH=CH
2


2% 98%
CH
3
-CH
2
-CH
2
-CH-CH
3


Si hay la posibilidad de formar sistemas conjugados este se forma independientemente del
compuesto que experimenta la eliminacin:
H
NMe
3
H
Ph
Ph
+ HA + NMe
3
A

En el caso de que existan grandes interferencias estricas se forma preferentemente el
doble enlace menos sustituido:
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
+
CH
3
CH
3
CH
3
-C-CH
2
-C CH
3
-C-CH
2
-C=CH
2
81% 19%
CH
3
-C-CH=C(CH
3
)
2
CH
3
Cl
CH
3
CH
3
B


En los casos en que la eliminacin ocurra por un mecanismo unimolecular hay que tener
en cuenta la posibilidad de que se produzca la transposicin de esqueleto:

76
HO
+
PCl
5

En las eliminaciones 1,2 que transcurran por un mecanismo bimolecular la eliminacin se
produce de modo antarafacial:
X
H
B

por lo que en sistemas cclicos la regioselectividad puede venir afectada por la consecucin
de la conformacin adecuada.

ELIMINACIONES PIROLTICAS.
Todas estas eliminaciones se producen de modo suprafacial y a continuacin se incluyen los
diferentes tipos en orden creciente de suavidad de condiciones:

1) Pirlisis de esteres carboxlicos:
O
R
O
H
Q
RCOOH +


2) Pirlisis de xantatos (reaccin de Chugaev):
77
O
SCH
3
S
H
Q
HS
O
SCH
3
S=C=O + CH
3
SH
+


3) Pirlisis de N-xidos de amina:
NR
2
O
H
Q
HONR
2
+


4) Pirlisis de sulfxidos:
S
O
H
Q
R-SOH +
R


5) Pirlisis de selenxidos:
Se
O
H
R-SeOH +
Q
R


Caractersticas generales de estos procesos:
1) Pirlisis de esteres.
La reaccin se suele efectuar por calentamiento entre 300 y 500 C. Con los esteres voltiles
que sean suficientemente estables la reaccin puede efectuarse por calentamiento directo,
aunque en la mayora de los casos se efecta pasando una corriente del ester en atmsfera de
nitrgeno y calentando a la temperatura dentro del intervalo antes indicado. Las reacciones
de este tipo suelen transcurrir con buenos rendimientos ya que no se suelen formar
78
productos secundarios debido a la ausencia de disolventes y cualquier otro reactivo. Un
ejemplo de este tipo de procesos es el siguiente:
CH
2
OAc
CH
2
OAc
500 C
N
2

Con acetatos de alcoholes secundarios se obtienen mezclas de productos por lo que baja el
rendimiento.
2) y 3) Pirlisis de N-xidos de amina y de xantatos.
En estos casos la reaccin transcurre ms suavemente (100-200 C) con lo que se evitan los
inconvenientes anteriores.
Caractersticas comunes a los procesos 1,2,3.
En la serie acclica el porcentaje de alquenos formados es aproximadamente igual a la
distribucin estadstica de hidrgenos :
O-CO-CH
3
CH
3
-CH
2
-CH-CH
3
CH
3
-CH=CH-CH
3
+ CH
3
-CH
2
-CH=CH
2

2/3
Q

Si se puede producir conjugacin con un grupo aromtico este es el producto mayoritario.
Estereoqumica
En los tres casos predomina el estereoismero ms estable de cada alqueno:
NMe
2
CH
3
-CH=CH-CH
3
+ CH
3
-CH
2
-CH=CH
2
O
CH
3
-CH
2
-CH-C H
3
85-150 C
67%
O-CS-SCH
3
CH
3
-CH
2
-CH-C H
2
-CH
2
-CH
3

33% (12% Z; 21% E)
CH
3
-CH=CH-(CH
2
)
2
-CH
3

CH
3
-CH
2
-CH=CH-CH
2
-CH
3



50% (16% Z; 34% E)

50% (17% Z; 33% E)
250 C

Si el reactivo es quiral el resultado estereoqumico viene impuesto por el curso suprafacial
del proceso:
79
NMe
2
O
Ph Ph
CH
3
-CH-CH-CH
3
85-150 C
4% E + 89% Z
eritro 94% E + 0.1% Z
Prod. principal
treo
CH
3
-C=CH-CH
3
+ CH
3
-CH-CH=CH
2
Prod. secundario
Ph


4) Pirlisis de sulfxidos.
Es un proceso concertado y suprafacial con un ET de cinco eslabones caracterizado por una
elevada estereoselectividad:
S
Ph
H
H
Ph
CH
3 Ph
O
S
Ph
H
Ph
O
H
H
3
C
Ph
H
3
C Ph
Ph H
80 C


Aplicaciones sintticas.
4.1) Sntesis de alquenos terminales a partir de alcoholes primarios con un tomo de
carbono menos:
O
C
15
H
31
CH
2
OH
C
15
H
31
CH
2
OTs
C
15
H
31
CH
2
CH
2
-S-CH
3
C
15
H
31
CH = CH
2
80%
TsCl CH
2
SOCH
3
DMSO
DMSO
Q


4.2) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados: Constituye una alternativa
a la va clsica de sntesis de este tipo de compuestos:
80
-CH
2
-CH
2
O
CH
2
-CH
Br
O
-CH=CH
O
B

pudindose obtener el compuesto deseado con buenos rendimientos. La obtencin de un
componente de la miel de las abejas constituye un ejemplo:
CO
2
CH
3
O
HO
OH
CO
2
CH
3
O O
CO
2
CH
3
O O
SCH
3
O
H
LDA
1 eq.
Li
CH
3
SSCH
3
a) NaIO
4
b) 120 C
c) H
3
O
CO
2
CH
3


Este mtodo presenta una serie de ventajas:
a) Condiciones de reaccin relativamente suaves.
b) El proceso ocurre regioespecficamente en con respecto al carbonilo.
c) Se puede realizar en presencia de otros grupos funcionales que se pueden alterar por la va
clsica (dobles enlaces que se pueden bromar, por ejemplo).

5) Pirlisis de selenxidos.
Posee las mismas caractersticas que la pirlisis de sulfxidos pero la reaccin transcurre
en condiciones an ms suaves (temperatura ambiente o ms baja). Los selenxidos se
preparan por oxidacin de los correspondientes selenuros:
R Se
R Se
O
R
1
R
1
H
2
O
2
/THF



81
Aplicaciones sintticas:
5.1) Sntesis de alquenos:
Et
Ph
H
H
CH
3
Ph-CH
2
SePh
Ph-CHSePh
Ph-CH
2
Br
80%
NaPhSe
EtOH
H
2
O
2
/THF
a)LDA/ THF/ -78 C
b) EtBr

En estas eliminaciones siempre predomina el estereoismero E. En la formacin de dobles
enlaces tri- y tetrasustituidos se obtienen mezclas de estereoismeros a menos que se separen
los estereoismeros eritro y treo antes de la eliminacin.
5.2) Sntesis de dienos: Si el electrfilo es un haluro de alilo el mtodo conduce a la
formacin de dienos conjugados.
Ph Se
O
Ph
CH
3
CH
3
Br
Se
Ph
H
3
C CH
3
H
H
O
H
3
C CH
3
a) LDA/THF/ -78 C
b)
CH
2
Cl
2
/ reflujo
Ph
Ph


5.3) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-no saturados:
Como ejemplo ilustrativo de este proceso se muestra a continuacin la sntesis del
componente activo del polen para la atraccin de las abejas:

82
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
SePh
a) LDA/THF/ -78 C
b) PhSeSePh
NaIO
4 CO
2
CH
3


TRANSPOSICIN SULFXIDO-SULFENATO: SNTESIS DE ALCOHOLES ALLICOS
Los sulfxidos allicos se encuentran en equilibrio con los sulfenatos a travs de una
transposicin sigmatrpica [2,3]. El tratamiento de la mezcla en equilibrio con un tifilo
[P(OMe)
3
, por ejemplo] produce la transformacin irreversible del sulfenato en el alcohol
allico con el consiguiente desplazamiento del equilibrio y la formacin del alcohol allico con
elevados rendimientos:
S
R
O
OSR OH
P(OMe)
3
MeOH/ 25 C


Aplicaciones sintticas:
Sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos.
Combinando la transposicin sulfxido-sulfenato con la alquilacin de sulfxidos se tiene un
mtodo de sntesis de alcoholes allicos di- y trisustituidos con una estereoselectividad
elevada hacia el estereoismero E:

83
Ph
S
O
Ph
S
O
CH
3
CH
3
CH
3
a) LDA/THF/ -60 C
b) CH
3
I
P(OMe)
3
MeOH/ 25 C
74%
OSPh
OH


DESCARBOXILACIN OXIDATIVA DE ACIDOS CARBOXLICOS.
La descarboxilacin oxidativa de cidos carboxlicos ha sido muy utilizada para la formacin
de dobles enlaces carbono-carbono:
COOH
COOH
Pb(AcO)
4
O
2
/ py/ 67 C


Agentes oxidantes: Pb(AcO)
4
/benceno/Q (bajos rdtos.)
Pb(AcO)
4
/O
2
/piridina/Q (mejores rdtos.)

La reaccin transcurre a travs del siguiente mecanismo aunque en algunos casos transcurre
por un mecanismo radiclico:
COOH
COOH
COOH
O
O Pb(OAc)
3
COOH
COOH
-CO
2
-H
Pb(OAc)
2
Pb(AcO)
4
O
O
Pb(OAc)
3 +
O
O
Pb(OAc)
3
CO
2
+ AcO +

84
El proceso es estereoselectivo pero no es estereoespecfico lo cual descarta la posibilidad
de un mecanismo concertado:
Ph
Ph
meso racmico
trans-estilbeno
Ph COOH
COOH Ph


La reaccin realizada por va electroqumica ocurre en condiciones tan suaves que es un
mtodo muy a tener en cuenta para la preparacin de compuestos insaturados con tensiones
anulares elevadas:
electrolisis
py Et
3
N
COOH
COOH


La descarboxilacin oxidativa de cidos monocarboxlicos con Pb(AcO)
4
conduce a
mezclas de productos con bajos rendimientos sin embargo, en presencia de cantidades
catalticas de acetato de Cu(II), el mtodo tiene utilidad preparativa tanto por va trmica
como fotoqumica:
COOH
Pb(AcO)
4
/ benceno
Cu(AcO)
2
/ reflujo
77%


Para esta reaccin se ha propuesto el siguiente mecanismo radiclico:
R-COOH + Pb(OAc)
4
-AcOH
R-CO
2
Pb(AcO)
3
R + CO
2
+ Pb(OAc)
3
R + Cu(AcO)
2
alqueno
CuAcO + RCO
2
Pb(AcO)
3
AcO + CuAcO + R
Cu(AcO)
2
+ RCO
2
Pb(AcO)
2

Iniciacin
-H
RCO
2
Pb(AcO)
2
R + CO
2
+ Pb(OAc)
2

85

DESCOMPOSICIN DE p-TOLUENSULFONILHIDRAZONAS.
La descomposicin de p-toluensulfonilhidrazonas, derivadas de cetonas con al menos un
hidrgeno , conduce, por la accin de dos equivalentes de un organolitico en condiciones
suaves, a la formacin del alqueno menos sustituido:
R
O
R
1
R
N-NHTs
R
1
1
R C C R
+ NH
2
-NHTs
a) CH
3
Li (2 eq)
H H
b) H
2
O


Los ejemplos siguientes son ilustrativos de este proceso:
t
Bu
N-NHTs
CH
3
t
Bu C CH
2
TsNH-N
100%
CH
3
Li (2 eq)
hexano/ 70-90 C
CH
3
Li (2 eq)
ter/ 25 C
25%
H

El mecanismo ms probable parece ser el siguiente:
C
H
C
N-NHTs
C
H
C N
N
N
H
N
Li
Ts
N
2
+
Li
H
2
O SH
2
CH
3
Li
CH
3
Li

86
TEMA 7.
FORMACIN DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO II.
SNTESIS ESTEREOESPECFICAS A PARTIR DE 1,2-DIOLES.
La secuencia sinttica para esta transformacin es la siguiente:
HO OH
O O
S P(OEt)
3
S
S
OEt
OEt
S
Cl
Cl
+ CO
2
+
P(OEt)
3
reflujo
P(OEt)
3

La reaccin es un proceso estereoespecfico a travs de una eliminacin suprafacial:
OH HO
R
1
R
H H
1
R R
H H
OH HO
R
H
R
1
H
H R
1
R H

eritro

treo
Z
E


Este mtodo se usa especialmente para obtener cicloolefinas con tensiones anulares
acusadas y para convertir una olefina Z en su estereoismero E a travs del glicol obtenido,
a su vez, por un proceso de hidroxilacin antarafacial:
OH
OH
O
O
S
P(OMe)
3
100-130 C
Z-cicloocteno
E-cicloocteno
75%, 99% E

87
TRANSPOSICIN DE CLAISEN DE ALILVINILTERES.
Esta reaccin permite obtener estereoselectivamente compuestos carbonlicos ,-no
saturados:
O R
3
R
2
1
R
O
R
2
R
3 1
R
Q
[3,3]


La reaccin transcurre a travs de un mecanismo concertado con un ET cclico de seis
eslabones:
R
1
O
R
3
R
2
R
1
O
R
3
R
2
O
R
3
R
2
R
1

La estereoselectividad es particularmente importante cuando R
1
no es H obtenindose el
estereoismero E en el doble enlace de nueva creacin. Esta elevada estereoselectividad se
puede atribuir a las interacciones estricas que en caso contrario se presentaran en la
conformacin silla del ET entre los sustituyentes R
1
y R
3
.

Aplicaciones sintticas.
1) Sntesis de aldehdos ,-insaturados:
Esta aplicacin se basa en la siguiente secuencia de reacciones:
O
CH
2
OH
CHO
85%
320 C EtO-CH=CH
2
Q suave
Hg(AcO)
2


88
2) Esteres ,-insaturados
La sntesis de la feromona de la mariposa reina es un ejemplo de este tipo de aplicaciones:
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3 CO
2
CH
3
O
CO
2
CH
3
CH
2
OH
-MeOH
CH
3
C(OMe)
3
100 C/ tolueno
H
+
"ortoester mixto" "cetal de cetena"
73%, 95% E
LiAlH
4
feromona de la
mariposa reina
Q
HO
H
3
C (OMe)
2
O
MeO
MeO O
OH


3) Acidos ,-insaturados:
Este tipo de compuestos se obtienen por transposicin de Claisen de enolatos de litio de
esteres de alcoholes allicos o bin de los trimetilsililderivados de los mismos esteres:
OSi(CH
3
)
3
O
CH
3
O
O
CH
3
C
6
H
13
C
6
H
13
COOH
CH
3
C
6
H
13
O
OSi(CH
3
)
3
CH
3
C
6
H
13
70 C
(80%, > 98% E)
a) LDA/ THF/ -78 C
b) (CH
3
)
3
SiCl
HOAc/ H
2
O



89
4) Compuestos carbonlicos ,-insaturados y 1,6-dicarbonlicos:
La transposicin de oxi-Cope de 1,5-hexadienos con un grupo hidroxi en posicin C-3
y/o C-4 permite obtener obtener este tipo de compuestos:
OH
OH
O
OH
OH
O
O
220 C
190 C
90%
90%

La combinacin de las transposiciones de Claisen y Cope se ha usado para obtener
poliisoprenos con uniones cabeza-cola como en la transformacin del geraniol en el farnesato de
metilo:
CH
2
OH
O
O
COCl
O
(CH
3
)
3
SiO
O
CH
3
O
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
a) 20-40 C
b) ICH
3
/K
2
CO
3
a) LDA/ THF/ -78 C
b) (CH
3
)
3
SiCl
Farnesato de metilo
156 C/ DMF
Transposicin
de Cope
Geraniol


6) Sntesis de compuestos carbonlicos ,-insaturados (transposicin de tio-Claisen). Los
alilviniltioteres experimentan transposicin para producir compuestos tiocarbonlicos ,-
insaturados que por hidrlisis producen los anlogos oxigenados:
90
S
S H
O H
S C
8
H
17
C
8
H
17
a)
n
BuLi/ THF/ -78 C
C
8
H
17
b) C
8
H
17
Br
DME/ H
2
O
reflujo/ CaCO
3
57%, 100% E


REACCION DE WITTIG Y PROCESOS RELACIONADOS.
1) Generalidades.
La reaccin de Wittig permite transformar un grupo carbonilo en un doble enlace carbono-
carbono por reaccin con un iluro de fsforo:
3
R
4
R
O
R
3
P
R
1
R
2
R
3
P
R
1
R
2
R
3
P O
1
R
2
R
R
3
R
4
+
+


Esta reaccin es compatible con otros grupos funcionales: OH, RO, R
2
N, ArNO
2
, C=C, C+C
(estos dos ltimos pueden ser conjugados o no).
El mecanismo de esta reaccin es el siguiente:
3
R
4
R
O
R
3
P
R
1
R
2
R
3
P
O
R
1
R
2
R
4
R
3
R
3
P
O
R
1
R
2
R
4
R
3
R
3
P O
1
R
2
R
R
3
R
4
+
"betana"
Dihidrooxafosfetano
Intermedio ET?
+
E
Ad
N


La fuerza dirigente del proceso es la gran estabilidad termodinmica del enlace P-O. En
funcin de la naturaleza de los reactivos, la etapa determinante de la reaccin puede ser la
91
primera (Ad
N
) o la segunda (eliminacin). Puesto que en muchos casos R=Ph la velocidad de
la reaccin vendr influenciada por la naturaleza de R
1
y R
2
.
La reaccin de Wittig hay que realizarla en ausencia de oxgeno y de agua ya que ambos
producen la descomposicin del iluro de fsforo:
Ph
3
P-CHPh Ph
3
P=O + PhCHO
Ph
3
P-CHPh
Ph
3
P-CHPh Ph
3
P=O + PhCH
3
Ph-CH=CH-Ph
O
2
H
2
O


2) Iluros de fsforo: Clasificacin
a) No estabilizados: En este caso los grupos unidos al carbono (R
1
y R
2
) son grupos alquilo y
estos iluros reaccionan bien con aldehdos y cetonas.
b) Estabilizados: En este otro caso el/los grupos unidos al carbono estabilizan la carga
negativa con lo que disminuye su reactividad por lo que la reaccin con cetonas va mucho
peor que con aldehdos.
R
3
P
H
CO
2
Et
CH
3
-CH=CH-CHO
CH
3
-CH=CH-CH=CH-CO
2
Et
80%
O
benceno/
CHCO
2
Et
benceno/
25%
Iluro estabilizado


3) Mtodos de obtencin de iluros de fsforo.
a) Iluros de fsforo no estabilizados: Este tipo de iluros se preparan a partir de la sal de
fosfonio obtenida, a su vez, a partir de una fosfina y de un derivado halogenado:
Ph
3
P + R
1
R
2
CH-X
Ph
3
P-CHR
1
R
2
base/ disolv
Ph
3
P-CR
1
R
2
X

92
Los sistemas base/disolvente ms usados son los siguientes:
1)
n
BuLi/Et
2
O, THF o DME. Este sistema presenta la desventaja de que los organolticos
reaccionan con esteres, cetonas, aldehdos y nitrilos.
2) LiRO o NaRO/ROH. Los alcxidos de sodio y litio son compatibles con los grupos
funcionales mencionados anteriormente.
3) Na
+
CH
3
SOCH
2
-
/DMSO.

b) Iluros de fosfonio estabilizados: Los fosfonatos y los -oxofosfonatos son fosforanos
estabilizados muy utilizados en reacciones de Wittig. Los mtodos ms utilizados para su
preparacin se esquematizan a continuacin:
1) Fosfonatos
O Et
O
O
(EtO)
3
P + Br-CH
2
CO
2
Et
(EtO)
2
-P-CH
2
CO
2
Et Br
(EtO)
2
-P-CH
2
CO
2
Et
(EtO)
2
-P-CHCO
2
Et
NaH/ DME
Na

2) -Oxofosfonatos:
THPO CO
2
Et
O
THPO P
O
(OCH
3
)
2
O
THPO P
O
(OCH
3
)
2
O
+ LiCH
2
-P-(OCH
3
)
2
NaH
THF
-70 C
Na


4) Estereoqumica de la reaccin de Wittig.
La estereoselectividad de la reaccin de Wittig es poco acusada, lo cual constituye una
desventaja sinttica. Con iluros no estabilizados predomina la olefina Z y con los
estabilizados predomina la olefina E:
93
Ph
3
P-CHPh Ph-CH=CH-Ph PhCHO +
Iluro estabilizado 75% E; 25% Z
PhCHO
Ph
3
P-CHCH
3
Ph-CH=CH-CH
3
+
Iluro no estabilizado 13% E; 87% Z


La estereoqumica de la reaccin viene determinada por el curso suprafacial de la etapa de
eliminacin:
Ph
3
P
O
H
Ph
H
Ph
Ph
3
P
O
H
Ph
Ph
H
H H
Ph Ph
H Ph
Ph H
PhCHO Ph
3
P-CHPh +
Iluro estabilizado
eritro
treo
25%
75%

Con iluros estabilizados la reaccin est sujeta a control termodinmico y debido a que la formacin
de las betanas es reversible la proporcin de las olefinas obtenidas vendr determinada por la velocidad
de descomposicin de las betanas. La betana treo se descompone ms rpidamente (menor Eact. ya
que los ET son parecidos a productos) que la eritro, por lo que se obtendr mayor proporcin de la
olefina E.
betana eritro
lenta
menos lenta
betana treo
olefina Z
prod. secundario
olefina E
prod. principal
PhCHO
Ph
3
P-CHPh +
Iluro estabilizado

94
Con iluros no estabilizados la reaccin est sujeta a control cintico y no hay equilibracin entre
las betanas por lo que predomina la olefina que se forma a partir de la betana eritro, es decir, la olefina
Z. El hecho de que la betana eritro se forme ms rapidamente es debido a que las reacciones de iluros
no estabilizados con compuestos carbonlicos es un proceso concertado [2+2] y, en estos procesos, el
ET con mayor acumulacin de dobles enlaces es el de ms baja energa:
betana eritro
rpida
betana treo
olefina E
prod. secundario
rpida
olefina Z
prod. principal
PhCHO
Ph
3
P-CHCH
3
+
Iluro no estabilizado
r

p
i
d
a
m
e
n
o
s

r

p
i
d
a


5) Procesos trans-estereoselectivos.
Se llevan a cabo por equilibracin previa del racemato de las betanas con fenillitio:
Ph
3
P CH-CH
3
Li
Ph
3
P CH
CH
3
CH-C
5
H
11
OLi
Ph
3
P OLi
CH
3
C
5
H
11
Li H
Ph
3
P OLi
Li C
5
H
11
CH
3
H
Ph
3
P OLi
CH
3
C
5
H
11
H
H C
5
H
11
H
3
C H
X
X
PhLi
THF/ -30 C
eritro treo
a) 1 eq HCl/ ter
b)
t
BuOH/ K
t
BuO
70%, 99% E
eritro + treo
X
X
C
5
H
11
CHO


6) Aplicaciones sintticas.
6.1) Preparacin estereoselectiva de dienos conjugados.
La reaccin de Wittig entre iluros de fosfonio allicos y compuestos carbonlicos no
conjugados puede usarse para la preparacin de dienos pero esta reaccin presenta
95
inconvenientes ya que el iluro puede reaccionar en o en y pueden obtenerse mezclas de
los cuatro posibles ismeros geomtricos del dieno:
Ph
3
P
H
O
H
+
4 estereoismeros


Un proceso alternativo para obtener un unico ismero del dieno se ilustra con el ejemplo
siguiente:
O
Ph
2
P
O
CH
2
-CH
3
P
CH
3
O
O
Ph
2
H
P
CH
3
O
Ph
2
P
CH
3
O
Ph
2
CH
3
HO,H
a)
n
BuLi/ Et
2
O/ -78 C TFA
(racemato)
separacin de
racematos
(2 racematos diastereomricos)
a)
n
BuLi
b) CH
3
CHO
c) H
2
O

HO
CH
3
CH
3
R
H
P
Ph
2
O
HO
CH
3
H
R
CH
3
P
Ph
2
O
CH
3
H CH
3
CH
3
CH
3
H
eritro
treo
NaH
NaH
E
R
Z
-Ph
2
PO
2
H
-Ph
2
PO
2
H


96
6.2) Sntesis estereoselectiva de alquenos.
Ha sido desarrollada por Corey y supone el empleo de alquilfosfo-bis-N,N-dimetilamidas.
Este mtodo permite obtener una gran variedad de olefinas y de modo estereoselectivo ya
que las -hidroxifosfonamidas diasteremeras se descomponen estereoespecficamente
dando cada una la olefina correspondiente. La separacin de diasteremeros por
cristalizacin fraccionada o por otros medios ofrece la posibilidad de obtener la olefina Z o E.
Li CH P
CH
3
(NMe
2
)
2
O
Ph C
O
CH P
O
(NMe
2
)
2
CH
3
Ph C CH P
O
(NMe
2
)
2
CH
3
OH
H
Ph C CH P
O
(NMe
2
)
2
CH
3
OH
H
-oxofosfonamida
-hidroxifosfonamida
eritro >> treo
-hidroxifosfonamida
treo >> eritro
separacin del treo
PhCO
2
CH
3
a) PhCHO
b) H
2
O
NaBH
4

MeOH

CH
3
H H
Ph
H
CH
3
H
Ph
100% cis
diasteremero treo
98% trans
benceno/ reflujo
diasteremero eritro
benceno/ reflujo


La reaccin implica una eliminacin sin a travs, probablemente, de un ET cclico de
cuatro miembros similar al de la reaccin de Wittig.


97
REACCION DE PETERSON.
El silicio posee orbitales 3d vacos con los que puede estabilizar carbaniones en posicin .
Estos -sililcarbaniones reaccionan fcilmente con compuestos carbonlicos formando
litioderivados de -hidroxisilanos que por eliminacin del grupo trimetilsililoxi rinden
olefinas con buenos rendimientos:
Li
C
6
H
5
O
C
6
H
5
C
6
H
5
OLi
C
6
H
5
C
6
H
5
H
Si(CH
3
)
3
(CH
3
)
3
SiCH
2
C
6
H
5
(CH
3
)
3
SiCHC
6
H
5
ter/pentano
0 35 C
(C
6
H
5
)
2
C=CH-C
6
H
5
(CH
3
)
3
SiOLi
H
3
O
(CH
3
)
3
Si-O-Si(CH
3
)
3


hexametildisiloxano
+
n
BuLi

La fuerza dirigente del proceso es la formacin de los enlaces Si-O muy estables y la
elaboracin es ms sencilla que la reaccin de Wittig ya que el hexametildisiloxano es voltil.
La reaccin de Peterson es estereoselectiva obtenindose la olefina Z o E dependiendo de
como se efecte la descomposicin del -hidroxisilano:
(H
3
C)
3
Si OH
H C
3
H
7
H H
7
C
3
H
C
3
H
7
H
H
7
C
3
(H
3
C)
3
Si
H
H
7
C
3
OH
H
H
7
C
3
C
3
H
7
H H
H
7
C
3
diasteremero treo
eliminacin
sin
99%, 94% Z
96%, 95% E
BF
3
OEt
2

Cl
2
CH
2
eliminacin anti
KH/ THF


Los -hidroxisilanos diastereomricos se pueden obtener a partir de los epoxisilanos y de
los organocupratos correspondientes:
98
H
C
3
H
7
Me
3
Si
H O
C
3
H
7
Me
3
Si
H
C
3
H
7
C
3
H
7
H
OH
H
7
C
3
Me
3
Si
C
3
H
7
H
H
ter/ -78 C
(C
3
H
7
)
2
CuLi
Z-alquenilsilano
MCPBA
diasteremero eritro
KH/ THF
Z


C
3
H
7
H Me
3
Si
H O
Me
3
Si
C
3
H
7
H H
7
C
3
H
OH
H
7
C
3
Me
3
Si
H
C
3
H
7
H
diasteremero treo
KH/ THF
E-alquenilsilano
MCPBA
(C
3
H
7
)
2
CuLi
ter/ -78 C
C
3
H
7
E


Los alquenilsilanos se pueden obtener a partir de alquinos por los procedimientos que se
indican a continuacin:
C C H R
SiMe
3
R
C C SiMe
3
R
H
H
H
R
H
SiMe
3
HSiMe
3
H
2
PtCl
6
Me
3
SiCl
Et
3
N
H
2
/ Pd, BaSO
4

quinolena


Una va alternativa implica la reduccin de haluros de alquenilo seguido por tratamiento
con cloruro de trimetilsililo:
R
2
1
R
R
X (halgeno)
R
2
1
R
R
Li
R
2
1
R
R
SiMe
3
Li (2 eq.) Me
3
SiCl

99
SNTESIS ESTEREOSELECTIVA DE ALQUENOS.
Los etilenos Z- y E-disustituidos se pueden obtener fcilmente por reduccin de los
correspondientes acetilenos o por otras vas:
R
1
R
H
R R
1
H
[H]

pero los etilenos tri- y tetrasustituidos estereoisomricamente puros son mucho ms dificiles
de obtener. A continuacin se indican los procedimientos para la sntesis estereoselectivas de
etilenos tri- y tetrasustituidos:
1) Sntesis de etilenos trisustituidos por adicin estereoselectiva de magnesianos sobre -
clorocetonas quirales:

O
3
R
R
2
Cl
R
1
R
2
Cl
R
1
HO
4
R
R
3
3
R
4
R R
1
R
2
(conformacin reactiva)
R
2
> R
1
R
4
MgBr

En esta reaccin la adicin del magnesiano es muy estereoselectiva y tiene lugar por el lado
menos impedido del carbonilo conduciendo predominantemente a la clorhidrina en que el
grupo entrante est en disposicin anti con respecto al grupo ms voluminoso de la -
clorocetona de partida:


O
H
3
C
CH
3
Cl
H
CH
3
Cl
H
HO
Et
CH
3
O
Et
H
3
C CH
3
H
CH
3
I
H
HO
Et
CH
3
H
3
C
Et H
CH
3
SnCl
2
/ Cl
3
PO
piridina
NaI
HOAc/ NaOAc
NaOH
a) BrMgEt/ Et
2
O/ -70 C
b) H
2
O
91%
81%
90%, 85% estereoselectiva

100
2) Conversin de alcoholes proparglicos en alcoholes allicos alquilados en posicin 2 o 3:
Este proceso se puede representar con el ejemplo siguiente:
R CH
2
OH
I
R H
CH
2
OH
H
3
C
R H
CH
2
OH
a) LiAlH
4
/NaMeO/THF
"(CH
3
)
2
CuLi"
b) I
2
/ -78 C

La reaccin transcurre a travs del mecanismo siguiente:
R CH
2
OH
R
H
R
O
Al
H
2
Al
O
I
R H
CH
2
OH
H H
H
R H
a) I
2
/ -78 C
LiAlH
4
/NaMeO/THF
b) H
2
O
H
3
C
R H
CH
2
OH
"(CH
3
)
2
CuLi"
O
H
2
Al


La obtencin del otro estereoismero se puede llevar a cabo por un proceso similar:
R CH
2
OH
H
R
CH
2
OAlH
3
H
R CH
3
CH
2
OH
AlH
2
LiAlH
4
/AlCl
3
/THF
"(CH
3
)
2
CuLi" a) I
2
/ -78 C
Li
b) H
2
O


3) Sntesis de esteres ,-dialquilacrlicos a partir de esteres ,-acetilnicos:
La adicin de un dialquilcuprato de litio a un ester ,-acetilnico se produce
estereoselectivamente si la reaccin se efecta a baja temperatura:

101
R CO
2
CH
3
1
R
R CO
2
CH
3
H
1
R
R H
CO
2
CH
3
+
a) "R
1
2
CuLi"/ THF
b) H
3
O
Ad. supra Ad. antara
-78 C *
0 C * *

Los alquenilcupratos de litio son particularmente efectivos en esta reaccin dando los
esteres 2,4-dienoicos correspondientes. La estereoqumica de los grupos alquenilo se
conserva casi por completo en estas reacciones:

H
H
3
C Br
H H
H
3
C
CuLi
H
H CO
2
Et
CO
2
Et
CH
3
a) Li (2 eq)/ ter
b) Cu
2
I
2
2
a)
ter/ -10 C
b) MeOH/ -78 C
(Ad. supra)
77%, 95% E,Z


Se obtienen an mejores resultados usando compuestos de alquenilcobre preparados a
partir de un equivalente de alquenillitio y un equivalente de sal cuprosa:
CO
2
CH
3
H CO
2
CH
3
85%
a) CH
2
=CHCu
THF/ -78 C
b) MeOH/ -78 C


4) Sntesis estereoespecfica de alquenos a partir de acetilenos va alquenilalanos y
alquenilboranos.
La adicin de hidruros de dialquilaluminio a alquinos se produce regio- y
estereoselectivamente para producir alquenilalanos que se pueden convertir en
yodoalquenos con una elevada estereoselectividad:

102
H
9
C
4
H
H
H
9
C
4
H
Al
i
Bu
2
H
H
9
C
4
H
I
i
Bu
2
AlH/ heptano
(Ad. supra)
a) I
2
/ -78 C
b) H
3
O
74%, 100% trans


La conversin del alquenilalano en yodoalqueno ocurre a travs del mecanismo siguiente:

H
H
9
C
4
H
Al
i
Bu
2
H
H
9
C
4
H
Al
I
Bu
2
H
H
9
C
4
H
Al-
i
Bu
2
H
H
9
C
4
H
I
I I
I
2

+
I
+ I-Al
i
Bu
2
I


Un proceso anlogo consiste en la adicin de un dialquilborano a un yodoalquino. El
tratamiento posterior en medio cido del yodoalquenilborano conduce a la formacin de un
yodoalqueno:
H
9
C
4
I
H
C
4
H
9
I
B(C
6
H
11
)
2
H
H
9
C
4
I
H
(C
6
H
11
)
2
BH
25 C
actico
propinico
95%, 99% Z


Estos dos procesos son complementarios desde el punto de vista estereoqumico y a partir
del yodoalqueno se puede obtener el alqueno por tratamiento con un compuesto
organometlico de cobre.
Otra va excelente para obtener Z- y E-haloalquenos a partir de alquinos terminales hace
uso de cidos E-alquenilbornicos que se obtienen fcilmente por adicin de catecolborano a
acetilenos terminales seguida de hidrlisis:

103
H
9
C
4
H
H
H
9
C
4
H
B(OH)
2
H
H
9
C
4
H
I
O
B
O
H
a)
b) H
2
O
I
2
/ NaOH
ter/ 0 C
89%, >99% trans


El estudio de la reaccin ha permitido comprobar que la desaparicin del yodo es ms
rpida que la formacin del haluro de vinilo por lo que se puede descartar la adicin directa
al enlace C-B. El yodo se debe adicionar y producir un intermedio que se descompone
lentamente.
H
C
4
H
9
H
B(OH)
2
H
C
4
H
9
H
I
I
2
89%, >99% E
NaOH
H
C
4
H
9
H
B(OH)
3


El reemplazamiento del grupo B(OH)
2
por yodo procede con retencin de la configuracin
pero el tratamiento alternativo con bromo seguido por tratamiento con una base transcurre
con inversin de configuracin obtenindose el correspondiente Z-1-bromoalqueno:

Br
Br
H
H
9
C
4
H
B(OH)
2
H
H
9
C
4
H
B(OH)
2
H
C
4
H
9
Br
H
Br
B(OH)
2 H
H
9
C
4
Br
H
Br
2
Ad. anti
85%, 99% Z
NaMeO MeOH
b) NaMeO/ MeOH
a) Br
2
/ Cl
2
CH
2

104
TEMA 8.
SNTESIS DE COMPUESTOS CICLICOS.

SNTESIS DE CICLOPROPANOS.
a) Estructura y generacin de carbenos.
El procedimiento ms utilizado para la preparacin de ciclopropanos, consiste en la adicin
de carbenos o especies carbenoides a dobles enlaces carbono-carbono. En la figura siguiente
se indican las estructuras y configuraciones electrnicas de las especies carbeno singlete y
triplete:
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
R
carbeno singlete
de mas baja energa
carbenos singlete excitados
carbenos triplete


Los carbenos se pueden generar por diferentes procedimientos, algunos de los cuales se
recogen a continuacin:
a) R-CH-N
2
N
2
+ RCH
b) EtO
2
C-CHN
2
N
2
+ EtO
2
C-CH EtO
2
C-CH
2
Cl
c) Cl
3
CH HB + Cl
3
C
Cl + Cl
2
C
d) RCHBr
2

BrR
1
+ "RCHBrLi" R-CH
h

K
t
BuO
B
R
1
Li -BrLi


105
Las especies carbenoides son menos reactivas que los carbenos y, en consecuencia, ms
regioselectivas.
La descomposicin trmica de p-toluensulfonilhidrazonas, constituye otro procedimiento
para generar carbenos:
C
H
N-NH-Ts C
H
N-N-Ts Na C
H
N
2
CH + N
2
NaMeO
diglime/ 150 C


Los oxocarbenos se pueden generar por descomposicin trmica de compuestos -
diazocarbonlicos en presencia de sales cuprosas:
O
R CH-N
2
O
R CH
+ N
2

b) Reactividad de carbenos: Sntesis de ciclopropanos.
En el caso de los alquilcarbenos la reaccin ms importante es la insercin intramolecular:
H
3
C
H
3
C
CH
3
(CH
3
)
2
CHN
2
(CH
3
)
2
CH-CH
insercin en
insercin en
75%
25%

Esta reaccin tiene inters cuando se trabaja con sistemas policclicos en los que la
geometra induce la preferencia de una reaccin sobre la otra:

106
O
N-NHTs
NaMeO
diglime/ 150 C


Las reacciones de adicin a dobles enlaces permiten la formacin de ciclopropanos a partir
de carbenos singlete o triplete:
H
3
C
Ph Ph
CH
3
CH
3
H
3
C CH
3
Br Br
CH
3
CH
3
Ph
2
CBr
2
Ph
2
C
Br
3
CH Br
2
C
CH
3


Si el carbeno es singlete, la adicin es suprafacial, estereoespecfica y transcurre a travs de
un mecanismo concertado, por lo que el ciclopropano formado retiene la estereoqumica del
alqueno:
R H
H R
1
R R
1
1
R R
1
H R
R H


Si el carbeno es triplete la reaccin ocurre por un mecanismo radiclico y no es
estereoespecfica debido a que antes de producirse la transformacin del dirradical triplete
en singlete, se puede producir el giro en torno a los enlaces carbono-carbono obtenindose
una mezcla de los ciclopropanos cis y trans:

107
R H
H R
C
CR
1
2
C
R
H
R
H
R
1
R
1
H R
R H
R
1
R
1
H H
R R
+ R
1
2
C
triplete singlete
+


La reaccin puede producirse intramolecularmente:
H
3
C
H
3
C CH
3
CH=N-NHTs
H
3
C
H
3
C CH
3
CH
CH
3
H
3
C
H
3
C
base
72%

CH
2
CH-(CH
2
)
3
O
Cl
CH
2
CH-(CH
2
)
3
O
CH-N
2
O
CH
2
N
2
Cu
2
Cl
2
80 C


N
2
HC
O
O
Cu
2
SO
4
dioxano/ reflujo
20%


En ausencia de sales cuprosas, las -diazocetonas experimentan la transposicin de Wolff.

c) Reaccin de Simmons-Smith.
Permite la ciclopropanacin de olefinas con especies carbenoides generadas a partir de un
dihaloalcano geminal y una especie metlica (Zn-Cu o Zn-Ag) u organometlica (Et
2
Zn). Los
siguientes ejemplos son una muestra de sus aplicaciones:
108
(CH
2
)
7
CO
2
CH
3
CH
3
(CH
2
)
7
CH
3
(CH
2
)
7
(CH
2
)
7
COOH
H H
H
H
CH
3
H
H
H
H
CH
3
H H
I
2
CH
2
/ Zn.Cu/ ter NaOH ac H
3
O
CH
3
CHI
2
+
Et
2
Zn
51%
+
1.5 1
66%


La reaccin es estereoespecfica lo cual se justifica por la naturaleza del ET a travs del
cual transcurre la reaccin:
R
1
R
3
2
R R
4
Zn-I
I
CH
2
2
R R
4
1
R R
3
I IZn
-ZnI
2
2
R R
4
1
R R
3
+


La presencia de grupos hidroxi permiten un control estereoqumico del proceso por
coordinacin del mismo con la especie carbenoide:
OH
OH
I
2
CH
2
/ Zn.Cu
ter


OH
H
OH
H
H
CH
3
CH
3
CHI
2
/ Et
2
Zn
i
Pr
2
O/ reflujo
45%


109
SNTESIS DE CICLOBUTANOS.
a) Procesos de cicloadicin [2+2] por va trmica:
a.1) Cicloadicin [2+2] de alquenos o alquinos a cetenas (proceso concertado):
C
O
H
3
C CH
3
O
CH
3
CH
3
(a,s)
reflujo
77%
+

Cl
H
3
C
H
O
Cl
Et
3
N
C O
H
3
C
Cl
O
Cl
CH
3
60%
OEt
C
O
H H
+
EtO O
30%

a.2) Cicloadicin [2+2] de alquenos a alenos o fluoralquenos: Estos procesos se producen
a travs de un intermedio dirradiclico. A continuacin se indican algunos ejemplos de estos
procesos:
F F
F F
H CH
3
200 C
C
H H
H H
H CN
200 C
CN
+
+
CH
3
F
F
F
F
45%

110
F F
F F
F
F
F F
F
+
475 C
+
70% (6/4)
F
F
F


a.3) Reaccin de enaminas con alquenos electrnicamente deficientes. Estos procesos
transcurren a travs de intermedios dipolares:
R H
H Y
+
R H
H NMe
2
CHY
H
NR
2
R
H
R
H
R
2
N Y
R R


H CN
H CN
+
H
3
C CH
3
H NMe
2
Me
2
N CN
CN
H
3
C
CH
3
73%
Ph
NO
2
+
CH
3
CH
2
H
H N
N NO
2
Ph
100%
CH
3
CH
2


a.4) Reaccin de enolteres con alquenos electrnicamente deficientes:
NC CN
NC CN
+
H CH
3
H
RO
RO
H
3
C
CN
CN
NC
CN

111
Si esta reaccin se realiza en disolventes no polares se retiene la estereoqumica del
enolter, pero en disolventes polares la reaccin es menos estereoespecfica debido a la
estabilizacin de la especie dipolar con la consiguiente posibilidad de giro.

b) Cicloadiciones [2+2] por va fotoqumica
b.1) Cicloadiciones [2+2] de alquenos. Estos procesos no son siempre estereoespecficos
ya que a veces la reaccin se produce en estado excitado triplete:
h

1 3
CI
C C C C C C C C
T
S
h/ sens.
+ +
sensibilizador: Hg, bencilo, butanodiona


b.2) Cicloadicin de enonas a alquenos o alquinos.
La reaccin no es necesariamente estereoespecfica ya que el estado reactivo de la enona es
un estado triplete por lo que se puede alterar la estereoqumica del alqueno de partida:
112
O
+
O
CN
62%
h
CN

O
+
O
50%
h

Los alquinos tambin pueden dar esta reaccin. Los alquenos no simtricos pueden dar
dos modos de adicin diferentes y los factores que gobiernan la regioselectividad no estn
claros:
O
+
O
h
X
X
O
X
+
O
(CH
2
)
6
CO
2
CH
3
+
H H
Cl
O
H
11
C
5
O
h
H
COC
5
H
11
Cl
(CH
2
)
6
CO
2
CH
3
35%


Las enonas acclicas y las de anillos grandes no dan esta reaccin pues el proceso
predominante es la isomerizacin Z-E.


113
SNTESIS DE SISTEMAS CICLICOS DE SEIS ESLABONES.
ANELACION DE ROBINSON.
Es un proceso que consiste en una adicin de Michael seguida de una condensacin aldlica
intramolecular. A continuacin se dan algunos ejemplos de anelacin de Robinson:
CO
2
CH
3
O O
O
CO
2
CH
3
O
O
N
Et
2
Me
NaMeO/ MeOH
benceno/
I
MeOH/ 25 C
90%
KOH/ MeOH ac/
H
3
O

En estos ejemplos las sales de amonio cuaternarias experimentan un proceso de
eliminacin en el medio bsico de la reaccin, producindose as lentamente el compuesto
carbonlico ,-insaturado con lo que se minimiza la reaccin secundaria de polimerizacin
de dicho compuesto.
La anelacin de Robinson se puede realizar usando cetonas acetilnicas como electrfilos
lo cual permite la preparacin de ciclohexadienonas:
O ONa O
O
O
COCH
3 NaH/ ter


114
Variantes de la anelacin de Robinson.
1) Empleo de enaminas como equivalentes sintticos de enolatos. En esta modificacin del
procedimiento no se produce la polimerizacin del compuesto carbonlico ,-insaturado
debido a la ausencia de bases.
N
O
O
O
+
dioxano/
O
H
2
O/
+
55% 10%


2) Empleo de trimetilsililvinilcetona como electrfilo.
Esta modificacin permite efectuar la reaccin en disolventes aprticos lo cual minimiza la
equilibracin del enolato formado y disminuye la polimerizacin de la vinilcetona. Adems
el grupo trimetilsililo estabiliza el carbanin con lo que se favorece la adicin de Michael y el
volmen del grupo trimetilsililo impide reacciones secundarias en el carbono del aducto de
Michael:
OLi
SiMe
3
CH
3
O
SiMe
3
O
O
SiMe
3
O O
+ Me
3
SiOH
+
THF/ -78 a 0 C NaMeO/ MeOH
80%
Li
Li


Esta misma reaccin con la metilvinilcetona da solamente un 5% del aducto de Michael.
Para cetonas no simtricas se deben utilizar enolatos generados de modo especfico:

115
Me
3
SiO
H
LiO
H
H
O
SiMe
3
CH
3
O
CH
3
Li NaMeO/ MeOH
69%


REACCION DE DIELS-ALDER.
a) Generalidades.
Es un proceso de cicloadicin [4+2] que se produce a temperatura ambiente o por calefaccin
suave. A veces si uno de los componentes es poco reactivo hay que emplear condiciones ms
vigorosas. El dieno puede ser cclico o acclico y el filodieno puede ser un alqueno o un
alquino pudiendo ser ambos de naturaleza cclica o acclica:
+
+


+


En algunos casos el proceso es reversible y muchos aductos se disocian a temperaturas
bastante bajas, especialmente los derivados de dienos cclicos, por lo que para efectuar la
reaccin es preferible emplear un exceso de uno de los reactivos en lugar de calentar o un
disolvente en el que precipite el aducto. Muchas reacciones de Diels-Alder se catalizan con
cidos de Lewis.
La gran mayora de las reacciones de Diels-Alder son procesos concertados que
transcurren a travs de un estado de transicin cclico de seis eslabones:
116
+

Sin embargo, hay algunos casos en los que los intermedios zwitterinicos estan tan
estabilizados que la reaccin puede transcurrir por pasos. Esto ocurre principalmente en
aquellos casos en los que interviene un heterodieno o un heterofilodieno. A continuacin se
indican dos ejemplos en los que la reaccin de Diels-Alder transcurre en un proceso por
etapas:
CN
CN
R
2
N
CN
CN
NR
2
CN
CN
NR
2
+

En este primer ejemplo el intermedio zwitterinico se puede aislar a -40 C.
En este otro caso el aducto Diels-Alder est en equilibrio con el zwitterin que se puede
atrapar con tetracianoetileno.
Me
2
N O
O Me
2
N
O
Me
2
N
+

Las reaciones de cicloadicin [4+2] pueden transcurrir a travs de un amplio espectro
mecanstico, desde los procesos totalmente concertados hasta un proceso por etapas pasando
por un proceso concertado no simtrico. En algunos casos, la formacin del segundo enlace
sigma en el estado de transicin es tan poco importante que estos procesos se pueden
considerar no concertados.
La intervencin de especies dirradiclicas en procesos de cicloadicin [4+2] no est
comprobada y en el caso de producirse dichas especies dirradiclicas, se ciclan
117
preferentemente para producir compuestos cclicos de cuatro eslabones que son estables en
las condiciones de reaccin.
La mayora de las reacciones de Diels-Alder se producen por interaccin del HOMO del
dieno y el LUMO del filodieno:
HOMO DEL DIENO
LUMO DEL FILODIENO

La velocidad de la reaccin depende de la diferencia de energa entre ambos orbitales y en
concordancia con esto, en las reacciones de cicloadicin de diferentes filodienos con el
ciclopentadieno, las diferencias en las velocidades de reaccin estan en concordancia con las
energas calculadas para el orbital LUMO de los diferentes filodienos. Por otra parte, la
facilidad con que se dimerizan las ciclopentadienonas a travs de un proceso de cicloadicin
[4+2], se puede explicar por la pequea diferencia energtica entre los orbitales HOMO y
LUMO de este tipo de compuestos. Asimismo, el hecho de que los sustituyentes dadores de
electrones en el dieno y los atractores de electrones en el filodieno aceleren los procesos
Diels-Alder se justifica porque los sustituyentes dadores aumentan la energa del HOMO del
dieno y los atractores de electrones disminuyen la del LUMO del filodieno.
En las reacciones de Diels-Alder con demanda electrnica inversa, la interaccin principal
se produce entre el orbital LUMO del dieno y el HOMO del filodieno por lo que la reaccin
se favorece con sustituyentes donadores de electrones en el filodieno que aumenta la energa
de su orbital molecular HOMO.
Una de las limitaciones de la reaccin de Diels-Alder radica en que solamente la
conformacin cisoide del dieno es reactiva:
cisoide
transoide

118

Si el dieno no puede adoptar dicha conformacin la reaccin no se produce y as los
sustituyentes voluminosos que impiden la consecucin de la conformacin cisoide dificultan
y pueden llegar a impedir que se produzca la cicloadicin de Diels-Alder:
Ph
Ph
t
Bu
t
Bu
; >
(no reacciona)

Si en la posicin 2 del sistema dinico hay un nico sustituyente voluminoso, se favorece
la conformacin cisoide y por lo tanto el sistema dinico es ms reactivo:
R
H
R
H

Los efectos estricos estn en funcin de la estereoisomera de los dobles enlaces y por ello
se encuentran las siguientes secuencias de reactividad:
H
CH
3
H
H
CH
3
H
H
H
H
CH
3
H
CH
3
CH
3
H
CH
3
H
< <<

A veces la imposibilidad de reaccionar favorece la isomerizacin:
CH
3
CH
3
H
H
CH
3
CN
CH
3
H
3
C
H
3
C
CN

La utilidad de la reaccin de Diels-Alder radica en su estereoselectividad elevada, su
regioselectividad y versatilidad (empleo de heterodienos o heterofilodienos en la sntesis de
heterociclos).


119
b) Regioselectividad.
La adicin de filodienos no simtricos a dienos no simtricos puede producirse de dos
maneras para dar dos ismeros estructurales. En la prctica, sin embargo, la formacin de
uno de los dos ismeros est muy favorecida independientemente de la naturaleza de R.
X
X
R
R R
X
+
+
PP (1,2)
PS (1,3)

Si el volmen de los sustituyentes aumenta, tambin lo hace la proporcin del ismero 1,3
as como cuando los grupos sustituyentes del filodieno y del dieno poseen cargas del mismo
signo.
En los dienos sustituidos en la posicin 2 el aducto 1,4 es tambin el que se forma en
mayor proporcin:
X R
X
R X
R
+
+
PP (1,4)
PS (1,3)


Esta orientacin est determinada por los coeficientes de los orbitales de los tomos
reactivos. El tomo con el mayor coeficiente en el filodieno interacciona preferentemente con
el tomo del dieno que posea mayor coeficiente ya que esto conduce a un solapamiento ms
efectivo de los orbitales HOMO y LUMO. As en la reaccin del 2-fenilbutadieno con el
acrilato de metilo la interaccin (a) est favorecida sobre la (b). De hecho el aducto 1-4 (80%)
se forma en mucha mayor proporcin que el aducto 1,3 (20%).

HOMO
Ph
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
Ph CO
2
CH
3
Ph
0.62
0.51
-0.19
0.68
LUMO
(a) (b)

120
La proporcin relativa de ambos ismeros est fuertemente influenciada por la presencia
de cidos de Lewis como catalizadores los cuales favorecen la formacin prioritaria de uno
de los ismeros:
CH
3
CHO
CH
3
CHO
CH
3
CHO
+
+
Tolueno/ 120 C
Benceno/ 25 C/ SnCl
4
.5H
2
O
59%
41%
96%
4%


c) Estereoselectividad.
La gran utilidad de la reaccin de Diels-Alder es su elevada estereoselectividad. Esta
estereoselectividad se produce si la reaccin est controlada cinticamente y se puede perder
por epimerizacin del aducto o por su fcil disociacin que permite el control termodinmico
de la misma.
Regla de adicin endo. La adicin se produce en la orientacin en la cual hay una mxima
acumulacin de dobles enlaces lo cual corresponde a un control cintico del proceso:
O
O
O
O
O
O
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
Aducto endo
Aducto exo, < 1.5%

Normalmente el aducto endo es el producto nico o mayoritario. Si la reaccin se efecta
en condiciones de control termodinmico, el producto principal es el aducto exo procedente
121
de la disociacin del aducto endo inicialmente formado permitiendo la formacin del
producto termodinmicamente ms estable. La formacin mayoritaria del producto endo en
condiciones de control cintico se puede explicar por una interaccin secundaria entre los
orbitales de los sustituyentes del filodieno con los de los carbonos 2 y 3 del dieno. Estas
interacciones no son posibles en el estado de transicin que conduce al aducto exo:

O
APROXIMACION ENDO
O
APROXIMACION EXO
Interacciones secundarias enlazantes
Interacciones primarias enlazantes
HOMO
LUMO


En las reacciones de adicin de filodienos acclicos a dienos cclicos no siempre predomina
el aducto endo dependiendo la composicin de la mezcla de la estructura del filodieno y de
las condiciones de reaccin:
X
COOH
COOH
X
X
COOH
+ +

X % endo %exo
H 75 25
CH
3
35 65
CH
2
CH
3
0 100
C
6
H
5
60 40

122
Si en el filodieno los sustituyentes se encuentran en disposicin cis o trans, en el aducto se
conserva la configuracin del filodieno de partida:
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CO
2
CH
3
CH
3
O
2
C
+ +
Aducto endo
Aducto exo
+
CO
2
CH
3


La reaccin ocurre con retencin de la configuracin del dieno:
R
R
1
R
R
1
R
R
R
1
R
1
+
+

La retencin de la estereoqumica de los productos de partida parece confirmar el
mecanismo concertado pero tampoco est en discordancia con un mecanismo inico si la
velocidad de ciclacin es superior a la de rotacin en torno a un enlace carbono-carbono:
R
2
R
R
1
R
3
R
R
3
R
2
R
1
+



123
d) Reacciones de Diels-Alder catalizadas por cidos de Lewis.
Algunas reacciones Diels-Alder estn notablemente aceleradas por cidos de Lewis (AlCl
3
,
SnCl
4
, BF
3
, etc.).
O
O
O
O
O
O
+
sin catalizador
4800 horas 95%
AlCl
3
/Cl
2
CH
2
90 segundos 100%

La coordinacin del cido de Lewis con los electrones no enlazantes del sustituyente del
filodieno, rebaja la energa de los orbitales frontera del filodieno con lo que disminuye la
diferencia energtica entre el HOMO del dieno y el LUMO del filodieno. Esto favorece la
interaccin entre ambos orbitales y disminuye la energa del estado de transicin
producindose como resultado una aceleracin de la reaccin. Veamos como ejemplo la
reaccin del butadieno con el acrilato de metilo:
Butadieno Acrilato de metilo
HOMO
LUMO

3
Butadieno Acrilato de metilo
HOMO
LUMO
'
1
'
2

3
Reaccin no catalizada Reaccin catalizada


La presencia de un cido de Lewis aumenta, por lo general, la regioselectividad del
proceso debido a que la interaccin del catalizador con el sustituyente del filodieno
124
incrementa la diferencia de los coeficientes de los carbonos 2 y 3 con lo que la reaccin es ms
regioselectiva:
COCH
3
CH
3 CH
3
CH
3
COCH
3
tolueno/ 120 C
benceno/SnCl
4
. 5H
2
O/ < 25 C
+
+
71%
29%
93%
7%
CH
3
O

Y en algunos casos tambin aumenta la estereoselectividad:
COOH
H
H
COOH
+
0 C/ sin catalizador
0 C/ AlCl
3
ter 47%
-78 C/ AlCl
3
ter 47%
+
84%
16%
93%
7%
97%
3%
endo
exo
COOH

e) Filodienos y heterofilodienos.
El filodieno puede ser:
a) Etilnico (R
2
C=CR
2
)
b) Acetilnico (RC+CR)
c) Derivados de etileno o acetileno en que uno, o los dos, tomos reactivos es un
heterotomo. En el esquema siguiente se indican algunos de los heterofilodienos ms usados:
N
O
S
N N O O (singlete)
N O
S O (SO
3
por ejemplo) N=S (R-N=S=O, por ej.)


125
Reactividad: La presencia de grupos atractores de electrones (C=O, CO
2
R, C+N, NO
2
,
COOH, etc) aumenta la reactividad del filodieno debido a que rebajan la energa del LUMO.
La tabla siguiente es ilustrativa de este hecho.
Reactividad de filodienos con ciclopentadieno en dioxano a 20 C
FILODIENO K
1
10
5
l/mol.seg
(CN)
2
C=C(CN)
2
43 10
6

(CN)
2
C=CH(CN)

48 10
4

(CN)HC=CH(CN) 45.5 103
H2C=CH(CN) 1.04
(EtO2C)HC=CHCO
2
Et (E) 74
Los sustituyentes ejercen un efecto estrico pronunciado sobre la reactividad de los
filodienos. As los derivados acrlicos -sustituidos y las enonas ,-dialquilsustituidas son
menos reactivas que los anlogos no sustituidos.
Una clase importante de filodienos son las quinonas:
O
O
CH
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
+
Nitrobenceno

Los filodienos con sustituyentes dadores de electrones son menos reactivos aunque
pueden reaccionar forzando las condiciones:
OCOCH
3 OCOCH
3
OCOCH
3
OCOCH
3
+
+
180 C/ 12 h
180 C/ 12 h
6%
100%

126
Con dienos reactivos la reaccin va bien a 150-200 C:
O
OR
O OR
O NH
2 O NH
2
OHC CHO
R
OHC CHO
R
R
+
+
150-200 C
400 C
H
3
O
H
3
O


No hay seguridad de que estas dos ltimas reacciones sean concertadas pudiendo
transcurrir por un mecanismo inico por etapas.
Los heterofilodienos han sido menos utilizados aunque se han descrito diferentes sntesis
de sistemas heterocclicos por esta va:
O
H
O
H
OEt
OEt
+
180 C


O
CCl
3
O
H
CCl
3
+
150 C


NH
CH
3
N
Cl
O
N
N
O
C
6
H
5
H
CH
3
Cl
N
H
+
-HCl
C
6
H
5
+
95%
EtOH/ 0 C


127
El oxgeno se puede comportar como filodieno. Los resultados estereoqumicos parecen
indicar que es un proceso concertado a travs de la especie singlete que se genera por va
fotoqumica en presencia, en la mayora de los casos, de un sensibilizador:
O
O
O
O
H
H
+ O
2
+ O
2
h/ sensibilizador
h/ sensibilizador


f) Dienos y heterodienos.
El componente dinico en la reaccin de Diels-Alder puede ser cclico o acclico y puede
adems poseer heterotomos. En el esquema siguiente se indican algunos sistemas que
pueden comportarse como heterodienos en este tipo de procesos:
N
N N N
N
N
O
P
O O O


Polienos conjugados.
Los trienos conjugados pueden dar uno o dos aductos en funcin de la estereoisomera de
los dobles enlaces:
128
CH
3
O
O
O
O
CH
3
O
O
CH
3
O
O
O
+
+
E,E-1,3,5
-heptatrieno

O
O
O
O
O
O
CH
3
CH
3
+
Z,E-1,3,5-heptatrieno


De modo anlogo, los tetraenos en los que los sustituyentes no impidan la conformacin
cisoide se comportan como bis-dienos:
HOOC(CH
2
)
7
C
2
H
5
O
O
O
C
2
H
5
(CH
2
)
7
COOH
O
O
O
O
O
O
+
(2 eq.)


Hidrocarburos aromticos:
El benceno se comporta como dieno cuando la reaccin se realiza por va fotoqumica y, en
algunos casos, por va trmica:
CF
3
CF
3
CF
3
CF
3
CF
3
CF
3
H) (H
+
250 C
-


129
Dienos cclicos.
El ciclopentadieno y el ciclohexadieno son muy reactivos porque la geometra fija la
conformacin cisoide plana pero, a medida que aumenta el tamao del ciclo, los
hidrocarburos pueden desviarse de la coplanaridad para evitar las interacciones de no-enlace
de grupos metileno. El ciclopentadieno puede actuar como dieno y como filodieno y da el
dmero que se disocia en sus componentes por calefaccin moderada. A temperaturas ms
elevadas el dmero puede comportarse como filodieno y reaccionar con ciclopentadieno para
dar trmeros, tetrmeros, etc. estables
+ Trmeros, tetrmeros.....etc

El (o los) 1,3-ciclohexadienos reaccionan con filodienos etilnicos y acetilnicos para dar
derivados de [2,2,2]octadieno aunque la reaccin es ms lenta que con el ciclopentadieno:
CHO
CHO
CHO
CH
2
CH
2
+ +


Heterodienos.
Los compuestos carbonlicos ,-insaturados reaccionan solamente con filodienos con
sustituyentes dadores de electrones (teres enlicos, enaminas, etc.). La hidrlisis del aducto
de Diels-Alder conduce a la formacin de compuestos 1,5-dicarbonlicos:
O CH
3 N
C
3
H
7
O
C
3
H
7
N CH
3
O
CHO
C
3
H
7
CH
3
C
5
H
11
H H
C
5
H
11
+
20 C
H
3
O




130
g) Reacciones de Diels-Alder intramoleculares.
Debido a factores entrpicos las reacciones intramoleculares transcurren a menudo con
elevados rendimientos y en condiciones ms suaves que las intermoleculares:
CH
3
O
H
3
C
H
O
70%
190 C

Me
Me
OH
Me
H
Me
H
Me
Me
H
Me
Me
280 C
OH
decalina-
t
BuOH


Con dienos y filodienos no simtricos la reaccin puede conducir a la formacin de una
mezcla de ismeros estructurales formados por adicin del filodieno al dieno de las dos
formas posibles. Sin embargo, por lo general una de las dos formas de cicloadicin est muy
favorecida por factores geomtricos y la reaccin conduce exclusivamente a un nico
regioismero.
Al igual que las reacciones intermoleculares el proceso de ciclacin es altamente
estereoselectivo:
N O
N
H
H
H
H
O
CO
2
Et
65%
CO
2
Et


131
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.
HEURISKO. Introduccin a la sntesis orgnica. F. Serratosa, Ed. Alhambra.
Procesos sintticos en Qumica Orgnica. R. E. Ireland, Ed. Alhambra.
Principles of Organic Synthesis. R. O. C. Normam. Ed. Chapman and Hall.
Diseo de sntesis orgnica. Introduccin programada al mtodo del sintn. S. Warren, Ed.
Alhambra.
Sntesis Orgnica. Resolucin de problemas por el mtodo de desconexin. M. Carda, S. Rodrguez,
F. Gonzlez, J. Murga, E. Falomir, E. Castillo. Ed. Universitat Jaume I
Sntesis Orgnica. J.I. Borrell, J. Teixid, J.L. Falc. Ed. Sntesis
Organic Synthesis: The Disconnection Approach. S. Warren, J. Wiley and Sons.
Organic Synthesis. J. Fuhrhop and G. Penzlin, Ed. Verlag-Chemie.
Heterocycles in Organic Synthesis. A. I. Meyers, Ed. Wiley-Interscience.
Advanced Organic Chemistry (Vols A y B). F. A. Carey y R. J. Sundberg, Ed. Plenum Press.
Advanced Organic Chemistry. Reactions, mechanism and structure. J. March, Ed. Mc Graw-Hill.
Some modern methods of Organic Synthesis. W. Carruthers, Ed. Cambridge University Press.
Modern synthetic reactions. H. O. House, Ed. W. A. Benjamin.
Problemas en Sntesis Orgnica. F. Alcudia, J. L. Garca Ruano y P. Prados, Ed. Alhambra
Comprehensive Organic Synthesis (9 Vols.). B. M. Trost y I. Fleming, Ed. Pergamon Press.