AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3
AZOLES-1,2
PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL
ISOXAZOL
ISOXAZOLINA
(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)
ISOXAZOLIDINA
PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL
ISOXAZOL
AZOLES-1,2
CELECOXIB
(antiinflamatorio)
TARTRAZINA
(amarillo 5)
LEFLUNOMIDA
(enfermedades
autoinmunes)
La fenilbutazona

se ha utilizado por algn tiempo en el tratamiento de la artritis
severa, la cual afect

a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero
FENILBUTAZONA
Giacomo

Casanova
(1725 -

98)
Johann Wolfgang von

Goethe
(1749

1832)
Martn Lutero

(1483

1546)
Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biolgicamente activos.
Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,
Leflunomida
Sulfametoxazol
Antiinflamatorio Sulfonamida que tiene un tiempo
de vida media muy largo
Isoxicam
Antiartrtico y
antirreumtico
3-hidroxi-5-metilisoxazol
Fungicida
AZOLES-1,3
oxazol
imidazol
tiazol
Oxazolina

(4,5-dihidrooxazol)
Oxazolidina
TIAZOL
OXAZOL
IMIDAZOL
AZOLES-1,3
AZOLES-1,3
Histidina
Es una amina biolgica involucrada en
respuestas inmunes locales; tambin regula
funciones fisiolgicas en el estmago y
acta como neurotransmisor.
Abreviada His

o H, es uno de los
aminocidos naturales ms
comunes. En el ARN mensajero
est

codificada por los codones

CAU o CAC. Nutricionalmente, en
humanos, la histidina est

considerada un aminocido
esencial, principalmente en nios.
Histamina
Histidina
Rosiglitazona
Reduce la glucemia disminuyendo la
resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el
msculo esqueltico y el hgado.
Esta vitamina participa en el
metabolismo de los hidratos de
carbono para la generacin de
energa, cumple un rol indispensable
en el funcionamiento del sistema
nervioso, adems de contribuir con el
crecimiento y el mantenimiento de la
piel
Vitamina B1
(Tiamina).
N
H
N
S
N
H
N
H
N
CN
Me
Me
N
N
N
NH
N
N
Cl
n-Bu
CO
2
H
N
N
OH
Me O
2
N
Cimetidina
Losartn
Metronidazol
(lcera pptica)
(antihipertensivo)
(antibacteriano)
AZOLES-1,3
3(5)-metilpirazol
4(5)-metilimidazol
PRTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL
EN SOLUCIN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS
MTODOS DE OBTENCIN DE

AZOLES-1,2
A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONLICOS Y UTILIZANDO
HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA
SNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN
Sntesis de Claisen

de isoxazoles
Reacciones

de cicloadicin

[3+2] entre alquinos

y N-xdos

de nitro
o diazocompuestos
Los xidos

de Nitrilo

reaccionan

como

1,3-dipolos con alquinos

en una

reaccin

de cicloadicin

[3+2] para

formar

isoxazoles
SNTESIS DE QUILICO
Una

de las

estructuras

de resonancia

de los xidos

de nitrilo

se representa

como

un
1,3-dipolo. Con los alquinos

como

dipolarfilos, ocurre

una

reaccin

de cicloadicin

[3+2] para

formar

isoxazoles
H
O
H N
H
O H HCl
AcONa
H
N
HO
NaOCl
NaOH
Cl
N
HO
NaOH
C
N
O
C
N
O
C
N
O
Una de las mejores manera de formar las clorooximas

es la siguiente:
Reacciones

de cicloadicin

[3+2] entre diazocompuestos

y alquinos
Diazometano
[ ]
N-nitroso-N-metil-para-

tolunsulfonamida
N-nitroso-N-metil-N-

nitroguanidina

(DIAZALD)
N-nitroso-N-metilurea
Sntesis de isotiazoles
Reaccin de
hidrogenlisis
Reactivo de
Lawesson
Sntesis de isotiazoles
Tiosulfato de sodio:
La reaccin

de ciclocondensacin

de -cloroaldehdos

vinlicos

con dos
equivalentes

de tiocianato

de amonio

permite

obtener

isotiazoles

4,5-disustitudos
MTODOS DE OBTENCIN DE

AZOLES-1,3
-Acilaminocetonas, steres

o amidas

se ciclodeshidratan

con H
2
SO
4

o
cido

polifosfrico

(APF) para

formar

oxazoles
SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
MECANISMO DE LA REACCIN DE ROBINSON-GABRIEL
-aminocetona
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.
Desde

el punto

de vista histrico, el primer agente

de deshidratacin

empleado

fue

el cido

sulfrico, y en recientemente

se ha descrito

el uso

del oxicloruro

de fsforo.
Las 2-acilaminocetonas se pueden

sintetizar

por

medio

de la reaccin

de
Dakin-West
Consiste

en la transformacin

de un -aminocido

en una

-aminocetona,
usando

anhdrido

actico

y una

base que

usualmente

es

la piridina. Se nombra

por

Henry Drysdale

Dakin 18801952) and Randolph West (18901949). La
aminocetona

obtenida

siempre

es

racmica
REACCIN DE DAKIN-WEST
-aminocido
-aminocetona
MECANISMO DE REACCIN
REACCIN DE DAKIN-WEST
Es usual que

se requieran

altas

temperaturas

para

llevar

a cabo

la reaccin

de
Dakin-West utilizando

piridina

como

el disolvente, pero

la adicin

de DMAP ayuda

a la reaccin

ya

que

esta

se puede

llevar

a cabo

a temperatura

ambiente

y con
rendimientos

ms

altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))
G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569
(1978).
Esta

modificacin

de la reaccin

de Dakin-West se ha utilizado

en el primer paso

de una

secuencia

sinttica

que

consta

de tres

pasos

para

la conversin

de N-acilaminocidos

en
enamidas
N-acilaminocidos
enamidas
Se ha desmostrado

que

el cido

glutmico

se puede

convertir

en pirrolidona

bajo

las

condiciones

de la reaccin

de Dakin-West en presencia

de cantidades

catalticas

de
DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and

W. Steglich, Annalen, 1753
(1974))
Se necesita obtener una pirrolopirimidina

en una cantidad de 100 Kg

para un desarrollo
farmacolgico. Para lograr esto se requiere la preparacin de una acetilaminobutanona

como intermediario la cual se podra obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la
alanina

con anhdrido

actico y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).
Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a
un aescala

tcnica, debido al desprendimiento espontneo de una cantidad
estequiomtrica de dixido de carbono en el paso de la descarboxilacin. Los qumicos
de la compaa Novartis

AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,
as

como el uso de cido actico adicional para proporcionar agua al medio de reaccin
para promover la hidrlisis de la azalactona

y facilitar la reaccin de descarboxilacin.
La alanina

se adicion

como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento

del
dioxido

de carbono. Todo esto dio como resultado la formacin de la
acetilaminobutanona

con seguridad (50 Kg

en un reactor de 400 L) con un redimiento

superior al 90 %, y tambin se disminuy

la cantidad de anhdrido actico empleada
Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91
Hoefle, G.; Prox, A.; and

Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.
Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581
-aminocido
-aminocetona
DESS-MARTIN PERYODANO
Cuando

se tratan

Aciloxicetonas

con amoniaco

se obtienen

oxazoles. Las
Aciloxicetonas

se obtienen

a partir

de las

-halocetonas

y sales de cidos

carboxlicos
POR MEDIO DE LA CICLIZACIN Y DESHIDRATACIN DE COMPUESTOS
CARBONLICOS -ACILAMINO
SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Facile

Generation

of

a Library

of

5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles
P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.
Sntesis de Blmlein-Lewy
-Halo y -hidroxicetonas

se hacen

condensar

con amidas

a travs

de
una

O-alquilacin

para

obtener

oxazoles
A partir de un compuesto -halocarbonilo

(o un equivalente) y una unidad
de tres tomos que aporte el C-2 y los dos heterotomos
MTODOS DE SNTESIS
Sntesis de Hantzsch
Mtodo de obtencin de tiazoles
Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)
SNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUDO
No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por
medio de la reaccin de la tioformamida

con el cloroacetaldehdo
Sntesis de Hantzsch
Aqueous-Phase One-Pot

Synthesis

of

2-Aminothiazole-

or

2-Aminoselenazole-5-

carboxylates

from

-Keto

Esters, Thiourea

or

Selenourea, and

N-Bromo-succinimide

under

Supramolecular

Catalysis
M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,
Synthesis, 2007, 3469-3472.
Modificacin de la sntesis de Hantzsch
Mtodo de obtencin de imidazoles
Modificacin de la sntesis de Hantzsch
Mtodo de obtencin de oxazoles
Es una sntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros

como materias primas.
Por ejemplo, el tosilmetil

isocianuro

(TosMIC) reacciona con aldehdos empleando
catlisis bsica,

e.g. en presencia de K
2
CO
3
.
SNTESIS DE VAN LEUSEN
A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153
A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111
TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts
show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A
(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring
formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2
eq. n-BuLi (-70 to 0 C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,
TOSMIC, EtOH; 2. H
3
O
+
; D (formation of substituted ,-unsaturated ketones): 1.
TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H
3
O
+
; E
(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,
NH
3
(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.
H
2
SO
4
(50%), sulpholane, 20 to 100 C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):
benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,
TOSMIC, K
2
CO
3
, DMSO, MeOH, H
2
O,-10 C.
A PARTIR DE ISONITRILOS
J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.
Fully

Automated

Continuous

Flow

Synthesis

of

4,5-

Disubstituted

Oxazoles

Marcus
Baumann, Ian R. Baxendale,
Steven V. Ley, Christoper

D.
Smith, and

Geoffrey K. Tranmer

Org. Lett.; 2006; 8(23) pp

5231

5234.
They

react

together

in the

first

phase

in a continuous

flow

reactor to

the

intermediate

enol

and

then

in the

second

phase

in
a phosphazene

base (PS-

BEMP) induced

cyclization

by
solid.phase

synthesis
ACILACIN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO
Los 2-Aminoimidazoles se obtienen

a partir

de la guanidina

(o sus

derivados), mientras

que

la urea o la tiourea

dan

la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los
Imidazoles

no sustitudos

en la posicin

2 se obtienen

a partir

de las

-hydroxicetonas

y
la formamida

(Sntesis de Bredereck).
A new

consecutive

three-component

oxazole

synthesis

by an

amidation

couplingcycloisomerization

(ACCI) sequence

Eugen Merkul

and

Thomas J. J.
Mller

Chem. Commun., 2006, 4817 -

4819, doi:10.1039/b610839c
Scott E. Wolkenberg

and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )
REACCIONES CIDO-BASE
AZOLES-1,2. PROPIEDADES CIDO BASE
se caracterizan por
formar percloratos
cristalinos
AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE
La cafena

es

un polvo

cristalino

blanco, amargo, que

pertenece

a los alcaloides

derivados

de la xantina. Es una

droga

estimulante

psicoactiva.
Xantina (base purica)
cafena
AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE
Fue

descubierta

por

el qumico

alemn

Friedrich Ferdinand Runge

en 1819. El
propuso

el trmino

kaffein, al ser un compuesto

qumico

que

se encuentra

dentro

del caf

(coffee), el cual

se convirto

en idioma

ingls

como

caffeine.
Friedrich Ferdinand Runge
Planta

y semillas

de la especie

Coffea arabica
La cafena

tambin

forma parte de mezclas

qumicas

y complejos

insolubes

de la
guaranina

que

se encuentra

dentro

de la guaran, de la matena

que

se encuentra

en el mate y de la tena

que

se encuentra

en el t
Planta

de Guaran, Brasil Yerba mate (Sudamrica)
Planta del Te (Camellia
sinensis) , Asia
Guaran,
T Mate
H
3
O O
O OH
O O
O
LA CAFENA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN
LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)
En el t

tambin

se encuentran

otros

alcaloides

adicionales

como

los estimulantes

cardiacos

teofilina

y teobromina.
TEOFILINA TEOBROMINA
(chocolate)
The ingredients in Diet Coke (as
formulated in the United States), listed in
order of greatest to least amount:
[
Carbonated water
Caramel color
Aspartame
Phosphoric acid
Potassium benzoate (to protect taste)
Natural flavors
Citric acid
Caffeine
Ingredients

in Red Bull
Water
Sucrose
Glucose
Acidifier

sodium

citrates
Carbon

dioxide
Taurine

(0.4%)
Glucuronolactone

(0.24%)
Caffeine

(0.03%)
Inositol
Vitamins

(niacin, pantothenic

acid, B6,
B12),
Flavourings
Colours

(caramel, riboflavin).
La Taurina

se encuentra

en forma natural
es

alimentos, en frma

especial es

alimentos

del mar y en la carne. La ingesta

diaria

en en

las

dietas

de omnvoros

se
determin

en alrededor

de 58

mg (en un
intervalo

que

va

de 9 a 372

mg)
Glucuronolactona

es

un compuesto

qumico

natural que

se produce durante

el
metabolismo

de la glucosa

en el higado

a
naturally occurring chemical prohumano.


Es un componente

estructural

importante

en casi

todos

los tejidos

conectivos.
Tambin

se encuentra

en muchas

gomas

de plantas
El Inositol

es

la base de diversoso

molculas

de sealizacin

y mensajeros

secundarios

que

estn

involucrados

en
diversos

procesos

biolgicos
IMPORTANCIA BIOLGICA DEL IMIDAZOL
Muchas
Enlaces peptdicos
AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE
Cada protena tiene una secuencia especfica de diversos
aminocidos, de tal modo que en cada protena, hay una
secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia
La mayora

de las

enzimas

son especficas

para

determinados

sustratos, mientras

que

las

enzimas

involucradas

en la digestin

como

la papana

atacan

a
muchos

sustratos, hidrolizando

la unin

peptdica
Papana
QUIMOTRIPSINA
QUIMOTRIPSINA
EN LA QUIMOTRIPSINA

SE
ENCUENTRA LA HISTIDINA
(57) Y LA SERINA (195), LOS
NMEROS INDICAN LA
POSICIN DE LOS AA EN LA
CADENA DE LA PROTENA
SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA
QUIMOTRIPSINA:
SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO
Dentro de la quimotripsina

se encuentra la histidina (57) y la serina (195),
los nmeros indican la posicin de los aa

en la cadena de la protena
ANIMACINDELMECANISMODEHIDRLISIS

DELAQUIMOTRIPSINA
SEA: C-4

y C-5
SNA: C-2
SEA: C-4
SNA: C-3 Y C-5
REACCIONES SEA
REACCIONES SEA
NITRACIN
REACCIONES SEA
SULFONACIN
HALOGENACIN
REACCIONES SEA
2
2
2
2
2
2
2
2
ACILACIN. REACCIN DE VILSMEIER
MANNICH
REACCIONES SEA
3
3
3
3
REACCIONES SEA
N
N
H
N
N
H
N
N
H
1%H
2
SO
4
N
N
H
H
NO
2
N
N
H
NO
2
N
N
H
NO
2
4(5)-nitroimidazol
90%
HNO
3
NO
2
H
H
H
H
NITRACIN
REACCIONES SEA
NITRACIN
REACCIONES SEA
NITRACIN
REACCIONES SEA
NITRACIN
REACCIONES SEA
SULFONACIN
2 4 3
2
o
HALOGENACIN
REACCIONES SEA
2
2
3
3
HALOGENACIN
REACCIONES SEA
2
2
2
2
ACILACIN
REACCIONES SEA
MANNICH
REACCIONES SEA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES SNA
REACCIONES DE N-ALQUILACIN
REACCIONES DE N-ACILACIN
REACCIONES DE N-ACILACIN
REACCIONES DE N-ACILACIN
Conversin

de la pirazolilguanidina

a un derivado

doblemente

protegido

por

el
grupo

ter-butoxicarbonil

pirazolilguanidina

el cual

permite

introducir

otro

sustituyente, e.g. la ter-butilamina

para

obtener

guaninidinas

doblemente

protegidas
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES DE N-ACILACIN
Iluros

de N-acilimidazolio
Obtencin de furona

utilizando tiamina como catalizador.
NaOH Et
3
N
CLORHIDRATO DE LA TIAMINA
(VITAMINA B
1
)
FURONA
2
Cl
N
N N
S
CH
3
NH
2
CH
3
OH
ClH.
O
O
H
O
O
OH
O
FURFURAL
1. REACCIN: CIDO-BASE. FORMACIN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.
2. REACCIN. INVERSIN DE LA POLARIDAD (UMPOLONG):
3. REACCIN. ADICIN NUCLEOFLICA AL GRUPO CARBONILO Y
POSTERIOR EQUILIBRIO CIDO-BASE:
N
N
H
3
C
N H
H
N
S
CH
3
OH
C
O
O
H
N
N
H
3
C
N H
H
N
S
CH
3
OH
C
O
O
H
O
C
O
H
O
H
O
C
H
O
O
C
OH
CH
3
S
N
H
H N
H
3
C
N
N
H O
H
Na
O H
4. REACCIN: FORMACIN DE LA FURONA Y REGENERACIN DEL
CATALIZADOR:
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
S
N
-60 C
Cl C
S
N
OH
Cl
35%
n-BuLi
Et
2
O/THF
H
O
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES CIDO-BASE
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO
ISOXAZOL
ISOTIAZOL
FORMACIN DE N-XIDOS
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES EN LA CADENA LATERAL
REACCIONES DE COPULACIN
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER
REACCIONES DE DIELS-ALDER