La Microalbuminuria

MICROALBUMINURIA
George L. Bakris, MD
Rush University Hypertension Center, Rush Medical College Chicago, IL 60612 Abstract
La microalbuminuria (MA) se define como las elevaciones persistentes de albmina en la orina entre 30 y 300 mg/da (20 a 200 g/min). Estos valores son menores a aquellos detectados con las tiras reactivas para la deteccin de protena en orina, lo cual no resulta positivo hasta que la excrecin de protena excede los 300 a 500 mg/da. Sin embargo, una nueva generacin de tiras reactivas para orina desarrolladas especficamente para detectar MA pueden detectar ahora niveles de concentracin al, o por debajo, del nivel definido de 30 mg/da que, con el gasto urinario normal, corresponde a unas concentraciones de albmina de 15 a 20 mg/L. Se recomienda el uso de la correlacin albmina/creatinina como estrategia de escrutinio de primera opcin para todos los pacientes diabticos. La microalbuminuria se determina en una muestra de orina de la maana obtenida del paciente en el consultorio o en el laboratorio y enviada para su anlisis tanto de albmina como de creatinina. Un valor por arriba de 0.03 mg/mg sugiere que la excrecin de albmina est por arriba de los 30 mg/da y, por tanto, se detecta la microalbuminuria. Si no es posible contar con los anlisis para la correlacin albmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas desarrolladas para determinar las concentraciones aleatorias o de la maana de microalbmina en orina como prueba de escrutinio. Los resultados positivos con estas tiras reactivas deben ser confirmados por mtodos ms especficos. La microalbuminuria debe revisarse anualmente en todas las personas y cada 6 meses durante el primer ao de tratamiento para evaluar el imparto en aquellos pacientes en tratamiento antihipertensivo. La microalbuminuria es un factor de riesgo establecido para la progresin de una enfermedad renal en diabetes Tipo 1 y su presencia es un signo clnico inicial de nefropata diabtica. Adicionalmente, diversos estudios sugieren que la MA tambin es un factor de riesgo importante para una enfermedad cardiovascular y define un grupo de alto riesgo para la mortalidad cardiovascular temprana tanto en la diabetes tipo 2 como en la hipertensin esencial. La MA tambin implica una permeabilidad vascular anormal y presencia de aterosclerosis. Entre los pacientes no diabticos, con hipertensin esencial, la MA se relaciona con presiones sanguneas elevadas, colesterol total srico elevado y lipoprotenas de alta densidad-colesterol disminuidas. As, tomando juntos estos datos, soportan la nocin de que la presencia de MA es la indicacin renal para el mdico/paciente de que existe un problema con la vasculatura. La MA puede reducirse y prevenir su progresin a una proteinuria mediante una reduccin agresiva de la presin sangunea, La National Kidney Foundation recomienda que los niveles de presin sangunea se mantenga a, o por debajo de, 130/80 mmHg en cualquier paciente con diabetes o presencia de enfermedad renal. Esto debe hacerse con medicamentos antihipertensivos que previenen una elevacin de la MA y, por ende, evitar el desarrollo de proteinuria. Tales medicamentos son los inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de la angiotensina y en un menor grado beta-bloqueadores, antagonistas del calcio no relacionados con la dihidropiridina y los diurticos. En resumen, la presencia de MA es un marcador de disfuncin endotelial y un indicador de riesgo cardiovascular notablemente potencial. Todos los pacientes con diabetes y/o hipertensin deben ser analizados para detectar la presencia de microalbuminuria mediante pruebas en orina de la maana. Para maximizar la prevencin del desarrollo de una MA deben instituirse las siguientes metas:

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1) mantener la presin sangunea a <130/80 mmHg y una dieta con ingesta de potasio moderada, baja en sal, 2) si el paciente es diabtico, debe mantenerse la HbA1c <7% 3) si el paciente es obeso, instituir un programa para prdida de peso para lograr un IMC < 30 4) el mdico y el paciente, trabajando juntos, deben mantener las LDL-Colesterol a <120 mg/dL y <100 mg/dL, si la diabetes est presente.

Qu es la microalbuminuria?
La velocidad normal de excrecin de albmina es menor de 30 mg/da; se considera que valores por arriba de 300 g/da (200 mg/min) representan una proteinuria franca. La microalbuminuria se define como los valores persistentes de albmina en la orina entre 30 y 300 mg/da (20 a 200 g/min).1 Estos valores son menores que los detectados en las pruebas de protenas en orina con las tiras reactivas comunes, las cuales no resultan positivas, cuando se trata de microcantidades, hasta que la excrecin de protena excede los 300 a 500 mg/da. As, la tradicional tira reactiva para orina es un marcador relativamente insensible para la deteccin de microalbuminuria. Sin embargo, una nueva generacin de tiras reactivas para orina desarrolladas especficamente para el anlisis de microalbmina pueden ahora detectar niveles de concentracin a, o por debajo, del punto definido de 30 mg/da, que, con un gasto urinario normal, corresponde a concentraciones de albmina de 15-20 mg/L.3

Determinacin de microalbuminuria
Aun cuando una recoleccin de orina de 24 horas era un buen estndar para la deteccin de microalbuminuria, estudios recientes han demostrado fuertes correlaciones entre la muestra de orina de la maana y las recolecciones de 24 horas.2 Una muestra de orina por la maana del paciente puede recolectarse en el consultorio o gabinete y enviarse al laboratorio para la determinacin de albmina y creatinina. La razn para cuantificar tanto la albmina como la creatinina es que la sola determinacin de albmina puede dar resultados falsos ya que sta, pero no la velocidad de excrecin de albmina, est influenciada por el volumen de orina. Un valor por arriba de 30 mg/g (0.03 mg/mg) sugiere que la excrecin de albmina est por arriba de 30 mg/da y, por tanto, est presente una microalbuminuria. La deshidratacin, fiebre, ejercicio, insuficiencia cardiaca y un mal control glucmico se encuentran entre los factores que pueden causar microalbuminuria transitoria.3 Se recomienda el uso de la relacin albmina/creatinina como una estrategia de escrutinio de preferencia para todos los pacientes diabticos.4,5 Sin embargo, si no se dispone de anlisis de relacin albmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas para orina desarrolladas para detectar microalbuminuria. Los resultados positivos de las tiras reactivas deben confirmarse por mtodos ms especficos.6 Todas las personas deben realizarse, al menos una vez al ao, un examen para detectar microalbuminuria y cada 6 meses durante el primer ao de tratamiento para evaluar el impacto en aquellos pacientes que iniciaron tratamiento antihipertensivo. No obstante, los mdicos deben considerar los siguientes puntos para maximizar la confiabilidad de esta prueba: a) El ejercicio vigoroso puede ocasionar un incremento transitorio en la excrecin de albmina. Como resultado, los pacientes deben abstenerse de hacer ejercicio vigoroso en las 24 horas previas a la prueba y b) La pendiente de la relacin entre la muestra de orina y la recoleccin de 24 horas varia durante el da observndose la mejor correlacin a media maana.

Costo y conveniencia de la determinacin

La microalbuminuria puede determinarse ahora en el consultorio por uno de dos mtodos: 1) el uso de tiras reactivas que aplican el mtodo CLIA diseadas especialmente para detectar microalbmina o 2) enviar la muestra de orina a un laboratorio de referencia para analizar la relacin albmina/creatinina. ImmunoDip es una nueva generacin de tira reactiva para inmunoanlisis diseada especficamente para detectar los valores ms bajos de albmina en una muestra de orina por la maana en un consultorio o gabinete clnico. La sensibilidad de esta prueba oscila de 98 a 100%, con una especificidad de 96-98%.7

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El costo de ImmunoDip es de 3-4 dlares USA por prueba y ofrece la ventaja de incluir un control para asegurar la confiabilidad de los resultados de la prueba. Este mtodo tambin incorpora caractersticas de automuestreo y autoregulacin de tiempo para reducir los errores por el usuario. Micral II es una tira reactiva diseada especficamente para detectar los valores ms bajos de albmina en una muestra de orina. La sensibilidad de esta prueba oscila de 88 a 95%, con una especificidad de 92-95%.8 El costo de la determinacin de microalbmina usando el Micral II oscila de 4-7 dlares USA. El uso de una muestra de orina de la maana para la relacin albmina/creatinina tiene una sensibilidad y una especificidad de 93% y 97%, respectivamente. Una ventaja sobre las tiras reactivas es que proporciona un valor cuantitativo ms que un valor cualitativo de una o dos cruces. Sin embargo, su costo es mayor que el del mtodo de la tira reactiva, oscilando entre 12-14 dlares USA por muestra analizada. Adicionalmente, al usar la relacin albmina/creatinina, deben esperarse de 24 a 48 horas para los resultados.

Por qu debe determinarse la microalbuminuria?

La microalbuminuria es un factor de riesgo establecido para la progresin de una enfermedad renal en diabetes Tipo 1. Su presencia es el signo clnico ms temprano de nefropata diabtica.1,4,5 Entre los pacientes con diabetes Tipo 1 con microalbuminuria, menos de 50% se encuentran en riesgo de desarrollar una enfermedad renal. Estos hallazgos pueden deberse, en parte, al momento en que inicia la microalbuminuria. La mayor parte de los pacientes que desarrollan microalbuminuria en los primeros 10 aos de la diabetes Tipo 1 tienen una progresin de microalbuminuria (>300 mg/da -tira reactiva positiva). No obstante, lo ms importante es que diversos estudios sugieren que tambin es un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular y define un grupo de alto riesgo de mortalidad cardiovascular temprana tanto en la diabetes Tipo 2 como en la hipertensin esencial.4,5,9-11 En un estudio, por ejemplo, se hizo un seguimiento de 141 pacientes no proteinricos con diabetes Tipo 2 por un periodo promedio de 3.4 aos.12 La tasa de mortalidad fue de 28% en aquellos con microalbuminuria y 4% en aquellos con excrecin normal de albmina. Este incremento en el riesgo fue independiente de los otros factores de riesgo cardiovasculares. Se ha descrito un incremento similar en el riesgo de mortalidad en pacientes no diabticos con hipertensin esencial.13 Adicionalmente, un estudio de seguimiento de 10 aos en ms de 2000 personas indic que la presencia de microalbuminuria signific un riesgo de ms del doble para desarrollar cardiopata isqumica. Ms an, en el grupo de personas con una presin sangunea <140/90 mmHg, la microalbuminuria duplic el riesgo de enfermedad isqumica comparado con el grupo que tena normoalbuminuria.14 La asociacin aparente entre microalbuminuria y aterosclerosis est relacionada, en parte, a un perfil de factor de riesgo adverso. Entre los pacientes no diabticos con hipertensin esencial, la microalbuminuria se relaciona con presiones sanguneas ms altas, colesterol total srico elevado y colesterol-HDL (lipoprotenas de alta densidad) srico reducido. La disfuncin generalizada de la pared vascular tambin puede estar implicada como se ilustra en la siguiente observacin en pacientes no diabticos con hipertensin esencial.15,16 As, estos datos juntos soportan la nocin de que el rin es el centinela de la vasculatura. Si la microalbuminuria est presente, es indicacin de una permeabilidad incrementada de las clulas endoteliales e implica la presencia de cierto nivel de lesin de modo que est comprometida la respuesta vascular. El riesgo mayor de enfermedad cardiovascular con microalbuminuria tambin puede deberse, en parte, a una asociacin con hiperhomocisteinemia, un factor de riesgo para aterosclerosis o hipercolesterolemia. Un anlisis seccional cruzado de 1160 personas diabticas tipo 1 en el Diabetes Control and Complications Trial mostr que los grados progresivos de albuminuria se asociaron con un incremento en las lipoprotenas de densidad intermedia y partculas de LDL poco densas.17 Esto sugiere que puede presentarse la dislipidemia asociada por el mayor riesgo cardiovascular en pacientes diabticos con microalbuminuria.

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Cundo tratarla y cmo?

La recomendacin actual es una prueba anual para microalbuminuria en todos los pacientes con diabetes.4,5 La evaluacin puede diferirse hasta 5 aos despus del comienzo de la enfermedad en la diabetes tipo 1 debido a que la microalbuminuria es poco comn despus de este momento. La American Diabetes Association recomienda el siguiente algoritmo para el escrutinio de microalbuminuria como se muestra en la siguiente figura. Figura 1. Escrutinio de microalbuminuria

* En la diebetes tipo 1, la valoracin de albuminuria debe iniciarse en la pubertad y durante los primeros 5 aos de duracin de la enfermedad.

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La excrecin de albmina puede reducirse y prevenirse la proteinuria franca por medio de una reduccin agresiva de la presin sangunea La National Kidney Foundation recomienda que los niveles de presin sangunea pueden mantenerse constantes o por debajo de 130/80 mmHg en cualquier persona con diabetes o presencia de enfermedad renal.4 Esto debe hacerse con agentes antihipertensivos que eviten el aumento de microalbuminuria y por tanto, el desarrollo de proteinuria, como los inhibidores de la ACE y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRA). Un diagrama que ejemplifica este enfoque se muestra en la figura 2. No est claro si cualquier otro medicamento antihipertensivo ser tan eficaz como los inhibidores de la ACE en la prevencin de una proteinuria progresiva; estudios en pacientes con proteinuria franca sugieren que slo el diltiacem y el verapamil pueden tener una actividad antiproteinrica importante.18,19 Figura 2. Un diagrama sugerido por el cual pueden alcanzarse las metas en presin sangunea en personas con insuficiencia renal y/o diabetes por los medios menos intrusivos posibles.

Cualquier persona con diabetes y/o insuficiencia renal debe ser instruida para que modifique su estilo de vida. Sin embargo, a todos debe institurseles tratamiento si la presin sangunea es mayor de 130/80 mmHg # Nota: Si la presin sangunea es <15/10 mmHg por arriba de la meta (130/80 mmHg) entonces puede administrarse un inhibidor de la ACE solo. Este ltimo debe ser el mismo si se usaron dos combinaciones diferentes de dosis fija. * CCB's no-dihidropiridina (se ha demostrado que el verapamil y el diltiacem reducen tanto la mortalidad CV como la progresin de nefropata diabtica independientemente del uso de un inhibidor de la ACE). Adaptado de la referencia 4

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Resumen
Est claro que la presencia de microalbuminuria es un marcador de disfuncin endotelial y un precursor de riesgo cardiovascular notablemente potencial. Todos los pacientes con diabetes y/o hipertensin deben ser evaluados para detectar la presencia de microalbuminuria usando muestras de orina por la maana enviadas para la determinacin de albmina y creatinina. Si no se dispone de anlisis de la relacin albmina/creatinina, pueden utilizarse las tiras reactivas desarrolladas para detectar la presencia de microalbuminuria. Los resultados positivos de las pruebas con tiras reactivas deben confirmarse con mtodos ms especficos. Para maximizar la prevencin de microalbuminuria deben instituirse los siguientes factores. Primero, la presin sangunea debe mantenerse a <130/80 mmHg y el paciente debe someterse a una dieta con ingesta baja en potasio, moderada en sal. Segundo, si el paciente es diabtico, la HbA1c debe mantenerse a <7%. Tercero, si el paciente es obeso, debe instituirse un programa para prdida de peso para obtener un BMI <30. Por ltimo, el mdico y el paciente, trabajando juntos, deben mantener el LL-Colesterol a <120 mg/dL y <100 mg/dL, si hay diabetes.

Referencias
1. Bakris GL: Microalbuminuria: prognostic implications. Curr.Opin.Nephrol. Hypertens. 1996; 5:219-223. 2. Ruggenenti P, Gaspari F, Perna A, Remuzzi G: Cross sectional longitudinal study of spot morning urine protein: creatinine ratio, 24 hour urine protein excretion rate, glomerular filtration rate, and end stage renal failure in chronic renal disease in patients without diabetes [published erratum appears in BMJ 1998 Nov 28; 317(7171): 1491]. BMJ 1998; 316:504-509. 3. Mogensen, CE, Vestbo, E, Poulsen, PL, et al. Microalbuminuria and potential confounders. A review and some observations on variability of urinary albumin excretion. Diabetes Care 1995; 18:572. 4. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J: Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am.J.Kidney Dis. 2000; 36:646-661. 5. Keane WF, Eknoyan G: Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am.J.Kidney Dis. 1999; 33:1004-1010. 6. American Diabetes Association Position Statement, Diabetic Nephropathy. Diabetes Care 2001;24: (Suppl.1): S69-S72) 7. Diagnostic Chemicals Limited, ImmunoDip Stick for Microalbuminuria FDA Cleared Product Insert, December 4, 1998) 8. Fernandez I, Paez PJM, Hermosin BT, et al. Rapid screening test evaluation for microalbuminuria in diabetes mellitus. Acta Diabetol. 1998;35(4):199-202. 9. Mattock MB, Morrish NJ, Viberti G, Keen H, Fitzgerald AP, Jackson G: Prospective study of microalbuminuria as predictor of mortality in NIDDM. Diabetes 1992; 41:736-741. 10. Mogensen CE: Natural history of cardiovascular and renal disease in patients with type 2 diabetes: effect of therapeutic interventions and risk modification. Am.J.Cardiol. 1998; 82:4R-8R. 11. Haffner SM, Lehto S, Ronnernaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-234 12. Valmadrid CT, Klein R, Moss SE, Klein BE. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria with older-onset diabetes mellitus. Arch Intern Med 2000; 160:10931099. 13. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Microalbuminuria in essential hypertension: Significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis 1999; 34:973-979

La Microalbuminuria

14. Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, Strandgaard S, Schroll M, Jensen JS: Urinary albumin excretion. An independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1992-1997 15. Calvino J, Calvo C, Romero R eet.al Atherosclerosis profile and microalbuminuria in essential hypertension. Am J Kidney Dis 1999; 34:996-1002 16. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, et.al Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension Lancet 1994; 344:14-19 17. Sibley SD, Hokanson JE, Steffes MW et.al Increased small dense LDL and intermediate-density lipoprotein with albuminuria in type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:1165-1171 18. Koshy S, Bakris GL: Therapeutic approaches to achieve desired blood pressure goals: focus on calcium channel blockers. Cardiovasc.Drugs Ther. 2000; 14:295-301. 19. Makrilakis K, Bakris GL, New therapeutic approaches to achieve the desired blood pressure goal. Cardiovasc Rev Rep. 1997;18:10-16.