Anemia aplsica

Alumna: Gonzlez Martnez Aurora

Grupo: 3607 22/03/2013

DEFINICIN Presencia de pancitopenia en sangre perifrica acompaada de hipocelularidad en mdula sea, la cual es reemplazada por grasa, en ausencia de procesos clonales malignos. EPIDEMIOLOGA Incidencia de 2 por cada milln de habitantes en Europa y de 4 por cada milln en Asia por ao. En Tailandia, la exposicin a agua no embotellada y a ciertos animales (patos), as como a pesticidas, sugieren una etiologa infecciosa. En Mxico se estiman 4.8 casos nuevos por milln de habitantes por ao en menores de 15 aos y de 4.1 casos nuevos por milln de habitantes por ao en mayores de 15 aos. ETIOLOGA 1. Causas hereditarias o adquiridas. La mayora de las anemias aplsicas presentan un patrn de herencia autosmica recesiva. Cuando la etiologa es de causa adquirida, un tercio de los pacientes tienen historia de exposicin a frmacos, sustancias qumicas o virus. 2. El resto no tienen un agente etiolgico identificado, por lo cual se le denomina anemia aplsica idioptica.

Clasificacin de la anemia aplsica

RADIACIN La aplasia medular es una grave secuela aguda de la radiacin. Las radiaciones lesionan el DNA; los tejidos caracterizados por sus abundantes mitosis celulares son especialmente sensibles. Los accidentes nucleares pueden afectar no slo al personal de una planta de energa, sino tambin a los empleados de hospitales, laboratorios e industrias (esterilizacin de alimentos, radiografa de metales, etc.), as como a muchas personas inocentes que han tenido contacto con alguna

fuente de radiacin robada, desplazada o malversada. Las dosis de radiacin recibidas se pueden calcular aproximadamente por la rapidez e intensidad con que descienden los recuentos sanguneos, pero la dosimetra obtenida por reconstruccin de la exposicin puede ayudar a evaluar el pronstico del paciente y a evitar tambin que el personal mdico se ponga en contacto con los tejidos y las excreciones radiactivos. Los efectos tardos de la radiacin son las MDS y las leucemias, pero probablemente no lo es la anemia aplsica. SUSTANCIAS QUMICAS El benceno es una causa importante de insuficiencia de la mdula sea. Hay muchos datos epidemiolgicos, clnicos y de laboratorio que sealan las relaciones del benceno con la anemia aplsica, la leucemia aguda y las alteraciones de la sangre y la mdula sea. La aparicin de leucemias tiene una relacin con la exposicin repetida a esta sustancia, pero la vulnerabilidad individual tambin debe tenerse en cuenta, ya que slo una minora de los operarios que han sufrido incluso una fuerte exposicin presentan signos mielotxicos debidos al benceno. La historia laboral tiene inters, en particular en las industrias donde el benceno se utiliza para fines secundarios, por ejemplo, como disolvente. Las hemopatas relacionadas con el benceno han disminuido desde que se establecieron normas para regular los contactos industriales con este producto. Aunque el benceno ya no se utiliza como disolvente en el mbito domstico, hay contactos con sus metabolitos en las dietas normales y en el ambiente. Existen muchas menos pruebas de un vnculo entre insuficiencia de la mdula sea y otras sustancias qumicas. FRMACOS El principal efecto txico de muchos frmacos antineoplsicos es la depresin medular; estos efectos dependen de la dosis, as que aparecern en todos los pacientes. En cambio, las reacciones idiosincrsicas provocadas por un amplio y variado grupo de frmacos pueden producir anemia aplsica sin que exista una evidente relacin dosis-respuesta. Estas asociaciones se basan en gran parte en casos clnicos de anemia aplsica recogidos y archivados, pero en un estudio internacional masivo realizado en Europa en los aos de 1980 se evalu cuantitativamente la relacin de este proceso con ciertos frmacos, en especial con los analgsicos no esteroideos, las sulfamidas, los antitiroideos, algunos psicofrmacos, la penicilamina, el alopurinol y el oro. No todas las asociaciones indican necesariamente una relacin causal: a veces, un frmaco se ha usado para tratar los primeros sntomas de una hipofuncin medular (antibiticos para la fiebre o para la enfermedad vrica previa), o ha puesto de manifiesto el primer sntoma de una enfermedad anterior (las petequias por antiinflamatorios no esteroideos administrados a un paciente con trombocitopenia). Teniendo en cuenta el consumo total que se hace de ciertos frmacos, las reacciones idiosincrsicas son fenmenos raros (aunque devastadores a nivel individual). El cloranfenicol, culpable de ms infausta memoria segn se ha descrito, slo produjo aplasia en 1/60 000 ciclos teraputicos y, seguramente, incluso esa cifra se ha sobrestimado (los riesgos casi siempre se exageran si se basan en casos agrupados; aunque se tuvo la sensacin de que la introduccin del cloranfenicol haba originado una epidemia de anemia aplsica, cuando disminuy su empleo no se modific la frecuencia de la hipofuncin medular). Los riesgos suelen ser menores cuando los clculos estn basados en estudios de la poblacin; tambin as se vuelve ms evidente que el riesgo absoluto es bajo: trasladando incluso un riesgo 10 a 20 veces mayor a una enfermedad rara, no hay ms que un puado de casos deanemia aplsica que haya sido inducida por un frmaco de entre los cientos de miles de pacientes que se expusieron a los efectos de ese frmaco.

Algunos frmacos y sustancias qumicas que se vinculan con anemia aplsica

INFECCIONES La hepatitis es la infeccin previa ms frecuente y la hipofuncin medular poshepatitis representa alrededor de 5% de los casos de esta relacin causal en la mayor parte de las series. Por lo comn se trata de varones jvenes que se han recuperado de un brote de inflamacin heptica leve uno o dos meses antes; la pancitopenia ulterior es muy grave. La hepatitis es casi siempre seronegativa (no A, no B, no C, no G) y supuestamente debida a un virus nuevo, todava sin descubrir. En los nios, la hepatitis seronegativa puede ir seguida de insuficiencia heptica fulminante, y en estos pacientes se observa tambin hipofuncin medular con gran frecuencia. En raras ocasiones aparece anemia aplsica despus de una mononucleosis infecciosa, y el virus de Epstein-Barr ha sido aislado en la mdula sea de unos pocos pacientes con anemia aplsica, algunos de ellos sin antecedentes sugerentes. El parvovirus B19, microorganismo causal de las crisis aplsicas transitorias de las anemias hemolticas y de algunas aplasias eritrocticas no suele provocar insuficiencia generalizada de la mdula sea. A menudo se observa un descenso leve de los recuentos celulares sanguneos en la evolucin de muchas infecciones bacterianas y vricas, pero se resuelven al curar la infeccin.

ENFERMEDADES INMUNITARIAS La aplasia es la principal complicacin y la causa inevitable de la muerte en la enfermedad de injerto contra hospedador (graft-versus-host disease, GVHD) vinculada a transfusin, que puede aparecer despus de inyectar hemoderivados sin irradiar a un receptor inmunodeprimido. La anemia aplsica se relaciona muy a menudo a un sndrome vascular de la colgena llamado fascitis eosinfila, que se caracteriza por induracin dolorosa del tejido subcutneo.Tambin puede verse pancitopenia con hipoplasia medular en el lupus eritematoso diseminado. EMBARAZO La anemia aplsica aparece y reaparece muy rara vez durante el embarazo y desaparece con el parto o con el aborto espontneo o provocado. HEMOGLOBINURIA PAROXSTICA NOCTURNA Para que aparezca la PNH es necesario que exista una mutacin adquirida del gen PIG-A en una clula madre hematopoytica, pero es probable que por lo comn se produzcan mutaciones del PIG-A en los individuos normales. Si prolifera la clula madre con el PIG-A mutante, se obtendr un clon formado por una progenie de clulas deficientes en las protenas de la membrana celular unidas al glucosilfosfatidilinositol. Esas clulas de la PNH se reconocen ahora mediante la citometra de flujo activada por fluorescencia, que identifica la expresin de los antgenos CD55 o CD59 en los granulocitos con ms exactitud que con las antiguas pruebas de Ham o de lisis de la sacarosa que se realizaban con los eritrocitos. En cerca de 50% de los sujetos con anemia aplsica se detectan en la primera consulta pequeas clonas de clulas deficientes en las personas con clonas grandes (>50%) de PNH se constatan accesos de hemlisis franca y trombosis. Adems, estudiando la funcin de la mdula sea de los pacientes con PNH, incluso de los que tienen principalmente manifestaciones hemolticas, se observan signos evidentes de hematopoyesis defectuosa. Los pacientes que han sido diagnosticados al principio de la PNH, ante todo si son jvenes, pueden evolucionar ms adelante hacia una aplasia medular manifiesta con pancitopenia; y los casos previamente diagnosticados de anemia aplsica pueden padecer una PNH hemoltica aos despus de recuperarse y de tener recuentos sanguneos normales. Una explicacin popular pero no demostrada del sndrome de anemia aplsica/PNH puede estar en la seleccin de los clones deficientes, quiz porque tienen ms tendencia a proliferar en el peculiar ambiente de destruccin de la mdula sea. TRASTORNOS CONGNITOS La anemia de Fanconi, enfermedad recesiva autosmica, se manifiesta por anomalas congnitas del desarrollo, pancitopenia progresiva y una mayor predisposicin al cncer. Los cromosomas en dicha forma de anemia son particularmente susceptibles a sustancias que establecen enlaces cruzados con DNA, lo que constituye el fundamento de una tcnica diagnstica. El paciente tpico con anemia de Fanconi es de corta estatura, presenta manchas caf con leche y anormalidades que afectan el pulgar, el radio y las vas genitourinarias. Se han definido por lo menos 12 defectos genticos diferentes (en que se ha identificado un gen, excepto en uno); el ms comn, la anemia de Fanconi tipo A, se debe a una mutacin en el gen FANCA. La mayor parte de los productos del gen de la anemia de Fanconi forman un complejo protenico que activa FANCD2 mediante monoubicuitinacin para intervenir en la respuesta celular a la lesin de DNA y especialmente el enlace cruzado entre las tiras, una respuesta que implica BRCA1, ATM y NBS1. La disqueratosis congnita se caracteriza por leucoplasia de mucosas, uas distrficas, hiperpigmentacin reticular y la aparicin de anemia aplsica durante la infancia. La variante ligada a X se debe a mutaciones en el gen DKC1 (disquerina [dyskerin]), el tipo autosmico dominante ms raro, se debe a mutacin en el gen hTERC, que codifica un templete de RNA, y hTERT, que codifica la transcriptasa inversa cataltica y la telomerasa; estos productos gnicos cooperan en un complejo de reparacin para mantener la longitud del telmero. En el sndrome de Schwachman-Diamond se observa

insuficiencia de la mdula con insuficiencia pancretica y absorcin deficiente; la mayora de los pacientes tienen mutaciones heterocigotas compuestas en el gen SBDS, que se ha implicado en el procesamiento del cido ribonucleico. FISIOPATOLOGA La insuficiencia de la mdula sea se debe a lesin grave del compartimiento de clulas hematopoyticas. En la anemia aplsica, el reemplazo de la mdula sea por grasa resulta evidente en la morfologa del espcimen de y en las imgenes por resonancia magntica (magnetic resonance imaging, MRI) de la columna. Hay una disminucin considerable de las clulas portadoras del antgeno CD34, un marcador de las clulas hematopoyticas incipientes y en los estudios funcionales prcticamente no se encuentran clulas progenitoras comprometidas y primitivas; los anlisis in vitro han sugerido que el depsito de clulas pluripotenciales est reducido a menor o igual a1% de lo normal en los pacientes con enfermedad grave al momento de su presentacin. Existe un defecto intrnseco en los citoblastos pluripotenciales en pacientes con anemias aplsicas generales: las clulas de pacientes con anemia de Fanconi muestran dao cromosmico y muerte al exponerse a determinadas sustancias qumicas. Los telmeros son cortos en una gran proporcin de los pacientes con anemia aplsica y se pueden identificar mutaciones en los genes del complejo de reparacin del telmero ([telomere repair complex, TERC] y TERT) en algunos adultos con insuficiencia medular aparentemente adquirida y sin anomalas fsicas o antecedentes familiares tpicos. La anemia aplsica no se debe aparentemente a un estroma defectuoso ni a la produccin de un factor del crecimiento. PRESENTACIN CLNICA La anemia aplsica adquirida, se caracteriza por disminucin de la celularidad medular (usualmente <25%), con afectacin de 2 o 3 lneas. Anemia que va de moderada a severa, manifestada por fatiga y disnea. Neutropenia asociada a desarrollo de infecciones fngicas o bacterianas. El examen fsico revela palidez, sangrado de mucosa, equimosis o petequias. La presencia de hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopata, sugiere otro diagnostico. La anemia aplsica se clasifica en tres grados:

DIAGNSTICO El diagnstico de anemia aplsica suele ser fcil de establecer y se basa en la coincidencia de una pancitopenia con una mdula sea vaca y con grasa. La anemia aplsica es una enfermedad de personas jvenes, y es el primer proceso que debe sospecharse en un adolescente o adulto joven que presente pancitopenia. Cuando la pancitopenia es secundaria, el proceso primario suele descubrirse fcilmente por la historia o la exploracin fsica; por ejemplo, la esplenomegalia masiva de la cirrosis alcohlica, la historia de cncer o de metstasis de un lupus eritematoso diseminado o una tuberculosis miliar evidente en la radiografa de trax. Los problemas diagnsticos pueden surgir cuando es preciso excluir otras enfermedades hematolgicas afines y cuando las manifestaciones son atpicas. La pancitopenia es el signo ms frecuente, pero algunos pacientes con una mdula hipocelular slo tienen disminuidas una o dos de las tres lneas celulares sanguneas, y esos casos pueden evolucionar ms adelante hacia una anemia aplsica ms completa y fcil de identificar. La mdula sea de la anemia constitucional aplsica es morfolgicamente indistinguible de la que se obtiene en las aplasias adquiridas. El diagnstico se puede sospechar por los antecedentes familiares, por los recuentos sanguneos anormales desde la niez o por la presencia de anomalas anatmicas asociadas. La anemia aplsica puede ser difcil de distinguir de la variedad hipocelular de la MDS. Esta ltima es ms probable si se encuentran alteraciones morfolgicas, especialmente en los megacariocitos y en las clulas precursoras de la estirpe mieloide, adems de las alteraciones citogenticas tpicas de ese proceso.

Frotis de aspirado de mdula sea normal.

Frotis de mdula en la anemia aplsica. La mdula muestra reemplazo del tejido hematopoytico con grasa y nicamente clulas del estroma y linfoides residuales.

PRONSTICO La evolucin natural de la anemia aplsica grave es el empeoramiento rpido de la enfermedad seguido de la muerte. El aporte de eritrocitos al principio y detransfusiones de plaquetas ms adelante, as como de antibiticos apropiados, tuvieron cierta eficacia, pero pocos pacientes se recuperaban espontneamente. El principal factor determinante del pronstico es el recuento de los elementos sanguneos; las formas graves se caracterizan por la coexistencia de dos de estos tres parmetros: cifra absoluta de neutrfilos <500/l, recuento de plaquetas <20 000/l y cifras corregidas de

reticulocitos <1% (o un nmero absoluto de reticulocitos <60 000/l). La supervivencia de los pacientes que cumplen estos requisitos es de aproximadamente 20% a un ao despus de ser diagnosticados; los pacientes con aplasias muy graves, que se definen por cifras absolutas de neutrfilos <200/l, evolucionan todava peor. El tratamiento ha aumentado en forma importante la supervivencia de esta enfermedad. TRATAMIENTO En el tratamiento de estos pacientes se indican: Transfusin de hemoderivados cuando las cuentas de glbulos rojos o plaquetas caen en valores que condicionan manifestaciones clnicas. Plaquetas: cuando existan < 10 x 109 / L o < 20 x 109/ L, en presencia de fiebre o manifestaciones hemorrgicas. Profilaxis con antibiticos: cuando existe neutropenia < 0.2 x 109/L. Existen 2 tipos de tratamiento: inmunosupresor y trasplante de mdula sea. La eleccin del tratamiento depender del grado de enfermedad y edad del paciente. Los pacientes jvenes menores de 20 aos con anemia aplsica muy grave, se benefician de transplante de mdula sea, y los pacientes de mayor edad con enfermedad moderada, reciben tratamiento con inmunosupresores como terapia inicial. Terapia inmunosupresora El tratamiento con globulina antitimoctica (GAT) ha mostrado sobrevida superior cuando se compara con tratamiento de soporte. La combinacin de inmunoglobulina con andrgenos o ciclosporina mejora la respuesta global, pero no mejora la sobrevida. La infusin de GAT puede causar reacciones alrgicas, y se deber prescribir al menos durante 5 das, y premedicar con esteroide y/o antihistamnicos para disminuir reacciones de hipersensibilidad. Ciclosporina A: Dosis 5 mg/kg/ da durante 6 meses. Factores de crecimiento El uso de factores de crecimiento se realiza en conjunto la terapia inmunosupresora como primera lnea de tratamiento. Respuesta al tratamiento La respuesta se observa en tiempo promedio de 120 das. Se divide en Respuesta completa y respuesta parcial. Respuesta completa: Hb > 10 g/dL, neutrfilos mayor de 2 x 109/L, plaquetas mayor a 100 x 109/L. Respuesta parcial: los valores mencionados con requerimientos de al menos una transfusin de hemoderivados.