ANALGESICOS OPIODES CAPTULO 8: DROGAS DERIVADAS DE LA MORFINA

Valsecia -Mondaini ANALGESICOS OPIODES Agonistas y antagonistas Los opiodes son drogas semejantes al opio o a la morfina en sus propiedades, son potentes analgsicos, pero poseen adems muchas otras propiedades farmacolgicas, interactan con varios subtipos de receptores denominados: (mu); (kappa); (delta); y (psilon). Comparten muchas propiedades con los pptidos opioides endgenos: encefalinas, endorfinas, y dinorfinas, que son analgsicos naturales que estn presentes en el SNC de todos los vertebrados. Terminologa; Actualmente se tiende a usar el trmino opiode para las sustancias exgenas naturales o sintticas capaces de e nlazarse a los distintos tipos de receptores para la morfina. El trmino opioide tambin se utiliza para designar a los pptidos endgenos con propiedades semejantes a la morfina y que se unen a los receptores opiodes (encefalinas, endorfinas y dinorfina). Robiquet asla la codena , y en 1848, Merck asla la papaverina . Desde entonces el uso de los alcaloides puros comienza a reemplazar al extracto de opio. FUENTE DEL OPIO: El opio es obtenido del exudado lechoso que surge al hacer una incisin en las semillas inmaduras encapsuladas, de la planta Papaver Somniferum o Adormidera. Es una planta natural del Asia Menor, Egipto, y China. El jugo lechoso es secado al aire para formar una masa gomosa de color marrn . Sometido a un proceso de intensa desecacin se forma un polvo que contiene los alcaloides activos(25 %), del peso, que son ms de 20 con acciones farmacolgicas conocidas. QUIMICA Y CLASIFICACION: Los alcaloides del opio, pueden ser divididos qumicamente en dos grupos: I)Derivados FENANTRENICOS II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS

OPIOIDES O HIPNOANALGESICOS

Los fenantrnicos derivan todos de esta frmula bsica estructural. Los radicales ubicados en posicin 3, 6, y 17, sirven para la obtencin de los alcaloides derivados . Los derivados benzilisoquinolnicos derivan del grupo isoquinolina al que se le acopla un grupo bencilo, los ms importantes son la papaverina, noscapina,y narcena

Los efectos psicolgicos, hipnticos, y analgsicos del opio ya eran conocidos por los sumerios 400 aos antes de Cristo. Los griegos, de acuerdo con los escritos de H omero, ya conocan al opio y sus derivados, 900 aos antes de Cristo. Tambin los rabes lo conocan y fueron los que introdujeron el opio a China y Oriente. Paracelsos (1493-1541) prepara la tintura de ludano o de opio, an en uso en la medicina moderna. En 1803, Frederick Serturner, un joven farmacutico alemn, aisla y describe un alcaloide del opio, que llam morfina (por Morfeo, Dios griego de los sueos). En 1832,

CLASIFICACION DE LOS HIPNOANALGESICOS u OPIOIDES I) HIPNOANALGESICOS NATURALES a) FENANTRENICOS Morfina Tebana (Demetilmorfina)

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Codena (Metilmorfina) * b) BENZILISOQUINOLINICOS Papaverina Noscapina o narcotina * Narcena

van) Alfentanil (Brevafen) Sufentanil (Sufenta) Acciones especiales

analgesia uso en anestesiologa idem anterior

a)Poseen accin estimulante del msculo liso, e hipnoanalgsica. b)Poseen accin relajante del msculo liso, no poseen accin analgsica. II) HIPNOANALGESICOS SEMISINTETICOS Dionina (Etilmorfina)* Herona o Diacetilmorfina Hidromorfona o dihidromorfinona (Dilaudid) Dehidromorfinona u oximorfona Metilhidromorfinona (Metopon) Apomorfina(accin emtica) Dehidroxicodeinona (Dicodid) Oxicodona # * Agentes con acciones antitusivas. # En otros pases se combinan con aspirina. III) HIPNOANALGESICOS SINTETICOS: Meperidina (Meperol, Petidi- Prototipo analna) gsico Tramadol (Calmador, Nobligan) Metadona Terapia de sustitucin en adiccin a herona Dextro-Propoxifeno Pentasozina (agonista kappa y dbila antag. mu) Nalbufina (Nubana) (agonista kappa y dbila antag. mu) Buprenorfina (Temgesic, (agonista mu) Magnogen) Fentanilo (Fentanilo, Duroge- parenteral y en sic) parches transdrmicos Fentanilo+Droperidol (Innoneurolepto-

Dextrometorfan Antitusivo Loperamida (Suprasec, Regu- antidiarreico lane) Difenoxilato antidiarreico IV) ANTAGONISTAS: Naloxona (Narcanti, i.v.(2-4 hs.) Grayxona) Nalmefene i.v. (72hs.) Naltrexona via oral

Los opiodes dbiles analgsicos y con poca capacidad adictiva como dextropropoxifeno suelen asociarse a analgsicos antipirticos y antiinflamatorios no esteroides: dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol) dextropropoxifeno + paracetamol (Supragesic)

Pptidos opioides endgenos: Son sustancias endgenas capaces de enlazarse a los receptores opiodes. Estas sustancias tales como encefalinas, endorfinas, y dinorfinas poseen diferentes roles fisiolgicos y han sido descriptos en diversas reas como la de la nocicepcin, del comportamiento y psiquiatra, del apetito, stress y shock. Tambin ha despertado inters el rol de los opioides en la regulacin endocrina del ser humano. La mayora de las acciones ocurren ms a nivel de hipotlamo que de hipfisis. Los opioides se distribuyen en tractos neuronales especficos y las neuronas opiodrgicas, y los tres tipos de precursores estn generalmente separados, sin embargo se observan altas concentraciones de opioides y sus r eceptores en hipotlamo y eminencia media. Encefalinas: El precursor es la encefalina A, el cual contiene una copia de leucina encefalina y 6 copias de metionina encefalina. Las

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encefalinas fueron halladas primeramente en cerebro, qumicamente son pentapptidos. Existen dos clases de encefalinas en el hombre: 1) La metionina- encefalina ( tir- gli- glifen- met) y la leucina - encefalina (tir- gli- glifen- leu). Estas leucina y metionina encefalinas, al unirse a receptores opiodes, producen analgesia y otras acciones opiceas que pueden revertirse con la naloxona, que es un frmaco antagonista de todos los receptores opiodes y se utiliza para detectar la liberacin de pptidos opioides endgenos. Estos pentapptidos met-encefalina y leuencefalina coexisten en las mismas clulas, las cuales estn ubicadas a lo largo del encfalo, mdula espinal, SNP, SNA, en sistema lmbico, en plexo mientrico del tracto gastrointestinal, en ganglios simpticos, se almacenan tambin en vesculas sinpticas de terminales nerviosas donde pueden coexistir con otros neurotransmisores, como por ejemplo acetilcolina o noradrenalina. Las encefalinas tambin existen en clulas paracrinas del tracto gastrointestinal, mdula adrenal y glndulas salivales. En el SNC, la larga va que contiene encefalinas es caudo-putamen- globus-palidus. Las encefalinas son bastante inestables, tanto en sangre como en SNC, siendo rpidamente degradadas por endo y exopeptidasas. Se postula que las encefalinas desempean un rol neurotransmisor inhibidor o neuromodulador en el SNC, y que se liberara ante estmulos especficos . Las encefalinas modulan la accin de neuronas dopaminrgicas. Si se administran crnicamente antagonistas dopaminrgicos como el haloperidol, se produce un aumento de encefalinas en ncleo estriado y sustancia gris, que confirman esta accin. Hasta el presente no se han dilucidado los fenmenos reflejos para la biosntesis y liberacin de encefalinas. Fue demostrado que existe una calcio dependencia para la liberacin de encefalinas de depsitos neuronales y que el potasio provoca aumento de la liberacin, pero en presencia de calcio. En n umerosos estudios, se demostr que son productos de la sntesis proteica ribosomal. Tambin se d e-

mostr que no muestran un ritmo circadiano de liberacin. Estos pentapptidos probablemente sean neurotransmisores moduladores de diferentes acciones como por ejemplo: sensibilidad dolorosa, euforia, depresin respiratoria. Endorfinas: Otro sistema con propiedades semejantes al de encefalinas es el sistema de endorfinas, en el cual la -endorfina es la sustancia que posee propiedades analgsicas y psicofarmacolgicas. La -endorfina fue hallada originalmente en hipfisis: el precursor es la proopielomanocortina que por clivaje de su molcula produce ACTH, MSH y lipotropina que dar origen a la -endorfina. La lipotropina es un polipptido que contiene entre 61 y 91 a.a. y da lugar a cuatro diferentes endorfinas por separacin de su molcula, de las cuales, la endorfina es la que posee mayor actividad. La lipotropina se produce se produce por clivaje de la molcula precursora de ACTH, la proopiomelanocortina. Con estudios de microscopia electrnica, hipfisis, fue demostrado que lipotropina ( LPH), y ACTH , se almacenan en las mismas clulas y grnulos, pudiendo incluso existir una covariacin entre -LPH, ACTH, y MSH (melanocito estimulante). Fue demostrado adems que LPH y ACTH, comparten en hipfisis un mismo precursor de 31000 daltons, que la proopiomelanocortina. Adems como existen - LPH , y -endorfinas en cerebro, se realizaron estudios con anticuerpos para hallar ACTH en este lugar, y fue demostrado que existen fibras ACTH positivas en encfalo y con una distribucin semejante a las endorfinas . Por lo tanto ACTH, - LPH, y endorfinas comparten el mismo origen celular y un precursor comn tanto enceflico como hipofisario. El sistema de endorfinas se halla centrado alrededor del eje hipotlamo- hipofisario, con influencias hacia vas ascendentes y descendentes involucradas en la modulacin de las respuestas subjetivas al dolor. La endorfina, es un pptido de 35 a.a. y posee una cadena N- terminal idntica al pentapptido met- encefalina, pero a pesar de la semejanza qumica de estos dos sistemas, posee una distribucin regional y un origen de

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biosntesis diferente, fue demostrado la ausencia de encefalinas en las clulas que contienen ACTH, y - endorfinas . En el SNC las -endorfinas se distribuyen en forma difusa desde hipotlamo a tlamo medial y no se superponen a la va encefalinrgica. Fuera del SNC se halla en hipfisis junto con ACTH; los estmulos que liberan ACTH (stress por ejemplo), liberan - endorfinas, y en cantidades equimolares. Fue demostrado que las endorfinas de la hipfisis anterior, se originan en los corticotrofos. Las endorfinas son agonistas de todos los receptores opiodes, aunque interactan con mayor afinidad con los receptores mu, delta y psilon. Estas sustancias producen analgesia y otras acciones semejantes a la morfina, las cuales pueden ser revertidas por el antagonista ms potente de los opiodes, la naloxona. La -endorfina, es ms estable en cerebro, donde produce analgesia por varias hs., en cambio en la sangre su vida media es de 10 minutos. La - endorfina sera una neurohormona moduladora, tanto en SNC, como en SNP. Es sabido que las drogas opiceas interfieren con la reaccin al dolor y al sufrimiento ms que con la respuesta discriminativa sensorial. Se piensa que estos pptidos opioides endgenos se liberan en grandes cantidades en situaciones clnicas de stress y ansiedad , un clsico ejemplo es la a parente insensibilidad al dolor o trauma, en estas situaciones. Lo mismo sucede en el parto, donde se observan niveles aumentados, tanto en la madre como en el nio (pudiendo producirse depresin respiratoria en el recin nacido, capaz de r evertirse con naloxona). La hipotensin provocada en ratas por shock endotxico, o por trauma de mdula espinal, se produce por liberacin de endorfinas desde hipfisis y puede ser revertida por naloxona. La endorfina al igual que la morfina, produce estimulacin d e la liberacin de prolactina y hormona del crecimiento e inhibe la liberacin de hormona folculo estimulante (FHS), luteinizante (LH) y tirotrofina(TSH).

Fue demostrado que la sensibilidad dolorosa muestra una variacin diurna y que se acenta al atardecer, lo cual sugiere un ritmo circadiano de la liberacin de endorfinas. Se postula que el sistema de endorfinas posee un rol neurohumoral y se lo relaciona con la variacin diurna de la sensibilidad dolorosa y con una actividad tnica y general. En cambio el sistema de encefalinas tendra un rol neuromodulador o neurotransmisor que acta ante estmulos especficos, y que posee una localizacin amplificada. Otros pptidos opioides endgenos: Dinorfina: Este pptido se halla en mayor concentracin en el lbulo posterior de la hipfisis. La secuencia de a.a. es la siguiente :Tyrgli- gli- fen- leu- arg- arg- lle- arg- pro- lis- trpasp- asn- gen-. La dinorfina es agonista de los receptores Kappa, principalmente, posee un precursor que es la predinorfina (o proencefalina B), y por clivaje produce la dinorfina y la rinorfina o dinorfina B. La dinorfina se involucra en respuestas a cambios en el balance hidrosalino y en la liberacin de ADH y se asocia con el parto y la lactancia, donde se libera en grandes cantidades . La dinorfina se localiza tambin en neuronas magnocelulares del ncleo supraptico y paraventricular de neurohipfisis pero tambin en ncleo arcuato y en hipotlamo posterior. Pptido adrenal: Fue demostrado en la glndula suprarrenal que los grnulos de las clulas cromafines contienen protenas precursoras de pptidos semejantes a encefalinas y mezclas heterogneas de met- encefalinas y leu- encefalina y un heptapptido (Tir-gli-gli-fenmet-arg-fen), al cual se lo llam pptido adrenal. Estos pptidos pueden tener una accin intraadrenal en corteza y mdula, y una accin hormonal extraadrenal en otros tejidos perifricos, estos pptidos poseen accin hipotensiva y podran estar involucrados en mecanismos vasodilatadores. Beta caso morfinas: Son pptidos opioides derivados de la leche y productos lcteos. Estos pptidos son estables en el jugo gstrico y se absorben a nivel intestinal en forma intacta. Estas sustancias son capaces de

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producir aumento de la liberacin de insulina y somatostatina postprandial y disminuyen el trnsito gastrointestinal al interactuar con los diferentes subtipos de receptores opiodes. Se vio en el hombre que luego de la ingestin de leche o productos lcteos se produce un a umento de estas sustancias, -caso morfinas, a nivel de intestino delgado y se postula que estos pptidos derivados de alimentos podran modular las funciones gastrointestinales. La leche materna, tambin posee - caso morfinas, las cuales tendran un rol modulador en las funciones gastrointestinales del lactante . MECANISMO DE ACCIN Los opiceos interactan con receptores estereoespecficos y saturables del SNC y otros tejidos, donde tambin actan pptidos opiodes endgenos. Estos receptores de membrana son denominados mu, kappa, delta y epsilon. Receptores mu: Estn involucrados en respuestas de analgesia supraespinal, depresin respiratoria, miosis, dependencia fsica, y euforia. Estos receptores mu, predominan en las reas asociadas con la percepcin del dolor, tales como el rea periacueductal, tlamo medio, rea gris periventricular. Son activados principalmente, por el opioide endgeno endorfina, por la morfina y en forma parcial por la buprenorfina.. Existen dos subtipos de receptores mu: los mu-1 que son de alta afinidad, y producen principalmente analgesia, los mu-2, que son de baja afinidad, y son los responsables de la depresin respiratoria. Receptores Kappa: Estn relacionados con respuestas de analgesia espinal, sedacin, miosis, y ligera depresin respiratoria. Estos receptores se concentran en las capas profundas de la corteza, donde las clulas que se proyectan al tlamo, modulan el influjo sensorial a la corteza. Estos receptores i nfluencian integraciones sensoriales como la sedacin, y analgesia que producen las drogas kappa agonistas.

Receptores Delta: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de ratn y en el leon de guinea pig, aunque existen evidencias de una amplia distribucin. La activacin de los receptores delta, produce analgesia supraespinal y ligera depresin respiratoria; producen activacin de msculo liso, secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto gastrointestinal. Los receptores delta, predominan a nivel gastrointestinal, pero tambin se hallan en SNC, sobre todo en reas lmbicas p udiendo mediar efectos eufricos y alteraciones del comportamiento afectivo. Existen diferentes subtipos de receptores delta no bien identificados. Los agonistas con mayor afinidad por estos receptores son las encefalinas. Receptores psilon: Fueron hallados primariamente en conducto deferente de rata, y en leon de guinea pig, este receptor es activado selectivamente por el benzomorfan y la endorfina. An se desconoce el rol que desempean.

Receptores Sigma?: Estos receptores al ser activados producen disforia, alucinaciones, y estimulacin vasomotora y respiratoria. Los efectos psicotomimticos no son totalmente antagonizados por la naloxona. La N- allylnormetazocina (SKF 10047), y la fenciclidina, son sigma agonistas. Existen subtipos de receptores sigma, no bien designados. En la actualidad se duda que sean receptores de opiodes.

En 1970 fueron identificados los receptores opiodes en cerebro de mamferos y desde entonces sus propiedades farmacolgicas han sido extensamente caracterizadas, aunque se sabe poco de las propiedades moleculares de los mismos. Recientes trabajos indican una asociacin de los receptores opiodes y otras molculas de la membrana celular, como estimulacin o inhibicin de adenilciclasa con intervencin de la protena Gi o Gs y activacin de canales inicos como los canales de K voltaje dependientes o inhibicin de los canales de Ca++, aunque ninguna de ellas ha demostrado an tener un rol en la antinocicepcin.

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favorece la actividad onrica, y puede originar agitacin psicomotora, con alucinaciones.

ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS HIPNOANALGESICOS Analgesia Los opiodes producen analgesia eficaz con respuesta clnica importante en casi todas las situaciones de dolor de cualquier tipo, intensidad y localizacin. La accin analgsica es selectiva, debido a que no afecta otras modalidades sensoriales como trmica, tactil, auditiva, y no afecta la conciencia. Los opiceos actan principalmente a nivel del SNC sobre distintas estructuras vi nculadas con el dolor, afectando el sistema aferente conductor de la informacin y el sistema eferente modulador de la transmisin y estructuras compromentidas con el componente afectivo de la sensibilidad dolorosa, modificando as los dos componentes del dolor. La sensacin especfica y el sndrome de sufrimiento. En la actualidad se estn acumulando evidencias de la participacin en la modulacin de la nocicepcin a nivel perifrico, comprobandose la existencia de receptores especficos (mu, kappa y delta) en terminales nerviosas perifricas, funcionalmente activos y ligandos endgenos ( endorfinas y encefalina) liberados localmente aparentemente por clulas que participan en procesos inflamatorios (linfocitos T, B, monocitos y macrfagos). Esto permitira efectos benficos en el tratamiento del dolor localmente (intraarticular, perineural, intrapleural) de drogas opiceas, evitando los efectos adversos sistmicos (disforia, depresin respiratoria, sedacin, nuseas).

Acciones sobre el hipotlamo: En el hipotlamo existe una alta densidad de receptores opiodes y fibras encefalinrgicas que se relacionan con el control endocrino. Los opiodes poseen algunas acciones sobre el centro termorregulador, en el hombre se produce una ligera hipotermia con dosis teraputicas nicas, aunque la temperatura corporal puede aumentar con dosis altas y crnicas. Existen diferencias en este aspecto en las distintas especies animales. La administracin de 5 a 10 mg de morfina producen: -Desaparicin del dolor o gran disminucin de la intensidad. -Desaparicin del stress, disconfort o tensin nerviosa que acompaa al dolor (sndrome de sufrimiento). -Ligera somnolencia, con una sensacin de plenitud y calidez corporal, miembros pesados, sensacin de calor en la cara con prurito, a veces, y sequedad de boca. -Algunos pacientes pueden sentir euforia, una sensacin de bienestar irreal. Si las condiciones son apropiadas, el enfermo puede dormir, y los sueos son entonces frecuentes. A v eces sobre todo en personas normales, puede aparecer disforia que se caracteriza por una sensacin de malestar, inquietud, temor y ansiedad desagradables, acompaadas en algunos casos de nuseas y vmitos. -Obnubilacin mental: el paciente experimenta una disminucin de la capacidad mental, de concentracin, apata, disminucin de la c apacidad fsica y psquica, que se acompaa incluso de disminucin de la agudeza visual. Produce alteraciones gastrointestinales, con disminucin de la motilidad, y alteraciones del sistema endocrino y nervioso autnomo. Con dosis ms altas de morfina, 15-20 mg., el paciente puede experimentar: -Incremento de la somnolencia y sueo profundo. -Acentuada euforia (los que tienen la capacidad de sentir dicha sensacin).

Accin psicodislptica La morfina es un psicotrpico, su efecto analgsico resulta de una modificacin del carcter de la sensacin dolorosa. En una primera dosis puede causar disforia (estado desagradable, de nuseas y angustia), la repeticin de las tomas puede causar euforia que se caracteriza por sedacin, ansiolisis, y sensacin de bienestar .La morfina exalta la imaginacin,

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-Desaparicin total del dolor que poda persistir parcialmente con menor dosis. -Frecuentemente, nuseas y vmitos. -Depresin respiratoria, sntoma que se acenta marcadamente en casos de intoxicacin.

La morfina y sus derivados producen constriccin pupilar (miosis), se debe principalmente a la activacin de receptores kappa ubicados en el ncleo pretectal pupilar del III par . En casos de intoxicacin la pupila es usualmente puntiforme por la intensa miosis, constituyendo un signo patognomnico de esta intoxicacin . La tolerancia observada para muchas de las acciones de la morfina, n o se desarrolla para el efecto sobre la pupila. Efectos excitatorios: Con dosis suprafarmacolgicas suelen o bservarse convulsiones. Este comportamiento epileptoide de los opiodes se debe a una interferencia de circuitos inhibitorios en hipocampo con neuronas gabargicas.

En los efectos sobre la regulacin de la temperatura intervienen varios tipos de receptores de hipotlamo, mdula espinal y rafe bulbar. Los opiodes actan en el hipotlamo inhibiendo la liberacin d e hormona liberadora de gonadotrofinas y de factor liberador de corticotrofina (CRF), con lo cual disminuyen las concentraciones circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona folculo estimulante (FSH), corticotrofina, y - endorfina, stas dos ltimas derivan del mismo precursor y se liberan simultneamente, a partir de los corticotrofos de la hipfisis. Como consecuencia de la disminucin de las hormonas trficas hipofisarias, disminuyen las concentraciones plasmticas de testosterona, y cortisol, en algunas especies se inhibe tambin la hormona tirotrofina (TSH), como por ejemplo en la rata, pero en el hombre no suele ser constante este efecto. La disminucin de luteinizante produce disminucin de testosterona en plasma, y solo se desarrolla tolerancia parcial a este efecto, que se manifiesta con disminucin de la libido, de la motilidad espermtica y del volumen de eyaculacin , en general los opiodes producen hipogonadismo, estimulando receptores mu, y psilon . Los efectos de la morfina y otros opiodes sobre la secrecin de hormona antidiurtica(ADH) son controvertidos. Algunos autores hallan un aumento de liberacin de ADH, por lo que se observa oliguria usualmente, que es antagonizada por la naloxona, pero otros estudios sugieren que existe un efecto renal directo o hemodinmico y que la concentracin de ADH, no se modifica ni disminuye. La morfina y los opioides endgenos alteraran la liberacin de otros neurotransmisores, como por ejemplo inhibiendo la liberacin de acetilcolina, noradrenalina y sustancia P de diferentes terminales nerviosas. Acciones sobre la pupila:

Acciones sobre la respiracin: La morfina produce una clara y permanente depresin de la respiracin, por accin directa sobre el centro respiratorio. La depresin producida es directamente proporcional a la dosis de morfina .La depresin mxima se observa a los 7 minutos luego de la administracin I.V., a los 30 min. luego de la administracin I.M., y a los 90 min. luego de la administracin S.C., la depresin respiratoria usualmente dura 2 -3 horas, pero puede permanecer evidente an a las 5-6 hs. de la administracin . El mecanismo de depresin respiratoria (u2), est relacionado con la activacin de receptores mu, y kappa. Los opiodes inhiben de esta manera, la respuesta del centro respiratorio al incremento de CO2. La respuesta de los quimiorreceptores articos y carotdeos a la disminucin de PO2 , no se afecta. La morfina inhibe tambin los centros nerviosos superiores (pontinos y medulares), responsables de la ritmicidad respiratoria, por lo que se produce disminucin del v olumen corriente, y bradipnea. La depresin respiratoria puede ser tan intensa en casos de intoxicacin como para disminuir la frecuencia en 2-3 respiraciones por minuto. Fisiolgicamente, los opioides endgenos modulan el ritmo respiratorio normal por activa-

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cin mu, y kappa ubicados en el rea postrema del bulbo y en el ncleo solitario del tallo cerebral( ncleo tracto solitario). Fue observado que estos opioides son liberados en cantidades mayores en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, para minimizar el stress de la disnea. Disnea: La morfina, y otros opiodes suprimen el efecto penoso de la sensacin de disnea, que padecen algunos pacientes, por accin central. De all, su utilidad en el edema agudo de pulmn, donde disminuyen el sndrome de sufrimiento. Tos: La morfina y derivados( sobre todo codena, dionina, y dextrometorfn), producen inhibicin del centro de la tos, al activar receptores opiodes del ncleo solitario del tallo cerebral. Son tiles agentes antitusivos. Se trata de una propiedad que tienen todos los opiodes, pero slo algunos son utilizados en teraputica, para este fin. Bronquios: Las dosis altas de morfina, pueden provocar broncoconstriccin, probablemente por liberacin de histamina, por lo que su uso en asmticos debe ser cuidadoso. Acciones sobre el centro del vmito: Del mismo modo que la apomorfina, la morfina y derivados producen frecuentemente vmitos, y estado nauseoso. Este efecto colateral indeseable, se debe a estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo, que descarga en el centro del vmito en la zona postrema del bulbo en la base del cuarto ventrculo. Este efecto emetizante es inhibido por los antagonistas opiodes, como la naloxona , o por neurolpticos, como la metoclopramida,sulpirida, o domperidona , que inhiben el centro del vmito, por su potente accin antidopamina . El estado nauseoso aparece en el 40% de los pacientes ambulatorios, pero solo en un 16% pueden aparecer vmitos(con dosis de 15 mg. de morfina). Dosis ms altas o repetidas de morfina, paradjicamente deprimen el centro del vmito. Aparato cardiovascular:

Con dosis clnicas de morfina, se observan muy pocos efectos sobre la presin arterial, frecuencia, y ritmo cardaco, en cambio las mismas dosis son capaces de producir vasodilatacin arteriolar, con disminucin de la resistencia perifrica e inhibicin de los reflejos barorreceptores. Por lo tanto, cuando los p acientes en decbito dorsal elevan la cabeza, sufren hipotensin ortosttica, y puede haber desmayo. La dilatacin arteriolar y venosa perifrica producida por la morfina, incluye varios mecanismos: a nivel central estimula receptores u en el ncleo solitario del tallo cerebral. (NTS), y por otro lado produce liberacin de histamina, que aumenta marcadamente, en casos de intoxicacin. Como los efectos de la morfina sobre el miocardio no son significativos en el hombre, pueden utilizarse dosis muy altas de morfina, para producir anestesia (especialmente en ciruga cardaca), evitndose as los efectos depresores de la mayora de los anestsicos sobre el miocardio. En general, se prefiere nalbufina (K agonista), que tiene escasos efectos hemodinmicos. La circulacin cerebral, no se afecta directamente por la administracin de morfina, pero la depresin respiratoria y la retencin de CO2, provocan vasodilatacin cerebral y aumento de la presin del LCR, el aumento de la presin no se produce, cuando la PCO2 se mantiene normal con respiracin artificial. En el shock endotxico, hipovolmico, o en el traumatismo espinal, la administracin de opiodes empeora el estado cardiovascular, ya que en estas circunstancias, se liberan pptidos opioides endgenos, por lo tanto, es beneficioso administrar antagonistas opiodes, como la naloxona. Acciones sobre el tracto gastrointestinal: El uso del opio para aliviar la diarrea y la d isentera (amebiasis), precedi durante muchos aos a su empleo como analgsico. Los efectos de los opiodes sobre el aparato gastrointestinal, varan mucho segn la e specie. Por ello nos limitaremos a los efectos que se producen sobre el hombre. Estmago: La morfina, incrementa la secrecin de HCL, por activacin de receptores

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delta, que son secretagogos de la clula parietal y por liberacin de histamina, que activa receptores H2 en la clula parietal. Inhibe adems la secrecin de somastotatina y secretina. Los opiodes reducen la activi dad gstrica, incrementan el tono del antro pilrico y primera porcin del duodeno, retardando marcadamente, hasta en 12 hs. el vaciamiento gstrico, lo que retarda la absorcin de las drogas administradas por va oral. Intestino delgado: Los alcaloides del opio reducen marcadamente las contracciones peristlticas propulsivas. Aumenta el tono de la vlvula leocecal y se observan espasmos peridicos. La parte superior del intestino delgado, especialmente el duodeno es la ms afectada. La secrecin pancretica y biliar disminuyen retardndose la digestin de los alimentos en el intestino delgado. El agua se absorbe ms completamente desde el quimo debido al paso demorado del contenido intestinal, y as aumenta la viscosidad del quimo. Todas estas acciones desempean un papel importante en los efectos antidiarreicos de los opiodes. Intestino grueso: Las ondas peristlticas propulsivas disminuyen o desaparecen con la morfina y el tono aumenta hasta llegar al espasmo. La demora del paso del contenido, causa desecacin de las heces, lo que a su vez retarda su avance a travs del colon. La amplitud de las ondas rtmicas no propulsivas, aumenta. El tono del esfnter anal y otros esfnteres aumenta marcadamente y el reflejo de la defecacin disminuye debido a las a cciones centrales de la droga, el resultado final es la constipacin. Las acciones sobre el intestino delgado se deberan a activacin de receptores u y delta ubicados en los plexos nerviosos mientricos, incluyendo interacciones con receptores colinrgicos y triptaminrgicos. Adems los opiodes antagonizan adenilciclasa, PGE1, y PGE2 en yeyuno, lo que contribuye al efecto antidiarreico de la morfina y anlogos, debido a que la prostaglandina E2, a travs del AMPc estimula la transferencia de agua al lumen y aumenta el peristaltismo produciendo diarrea.

La accin constipante y antidiarreica, puede no ser totalmente local, ya que la inyeccin de pequeas cantidades de morfina en los ventrculos cerebrales, inhibe la actividad propulsiva gstrica e intestinal, efecto que es antagonizado por naloxona. Para estas a cciones se desarrolla poca tolerancia y los pacientes que reciben crnicamente opiodes, son constipados. Acciones sobre el tracto biliar: La morfina y derivados provocan un marcado incremento de la presin del tracto biliar que suele acompaarse de los sntomas clsicos del clico biliar. Se debe a un espasmo de la musculatura lisa del tracto biliar, incluso del esfnter de Oddi, lo que impide el vaciamiento de la vescula biliar. La atropina, solo se opone parcialmente a esta accin de la morfina, pero la naloxona la inhibe totalmente . Acciones sobre el urter y la vejiga: Las dosis teraputicas de morfina producen incremento del tono y las contracciones del urter. Lo mismo ocurre con el detrusor de la vejiga, lo que a veces ocasiona urgencia para miccionar. El tono del esfnter de la vejiga est tambin aumentado, lo que puede provocar dificultad en la miccin o en la cateterizacin en caso de intoxicacin. Por lo tanto la morfina en las vas urinarias produce hipertona, que se debe ms a un espasmo del esfnter vesical, que a contracciones de la musculatura lisa de los urteres. Acciones sobre el tero: La morfina prolonga la duracin del parto, relaja el cuello uterino y reduce la intensidad y frecuencia de las contracciones. Atraviesa la placenta, por lo que puede afectar al feto y deprimir la respiracin del recin nacido. Acciones sobre la piel: La morfina y sus derivados, provocan usualmente vasodilatacin, lo que ocasiona rubicundez, sobre todo en la cara. Este efecto puede deberse parcialmente a la liberacin de histamina, lo que puede explicar tambin el prurito y el incremento de sudoracin frecuentemente observada luego de la administracin de morfina. el prurito tambin puede deberse a los efectos de los opiodes sobre los sistemas neurales porque tambin es provocado por los opiodes que no producen liberacin de hista-

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mina y desaparece rpidamente con la administracin de naloxona. Acciones sobre el sistema inmune: En los adictos a la herona se observaron respuestas linfoproliferativas reducidas. Por el momento no se saben con claridad la trascendencia de estos efectos y tampoco su mecanismo de accin.

mg. de morfina). La tolerancia no se desarrolla para los efectos pupilares (miosis) y constipantes de los opiodes. La adiccin a los opiodes constituye uno de los ms graves problemas en el abuso de drogas . El sndrome de abstinencia se desarrolla rpidamente, y constituye un grave peligro para el adicto por su intensidad, llegando al mximo de manifestaciones de abstinencia a las 36-48 hs. de la ltima dosis. En un primer momento puede aparecer un estado de necesidad psquica, caracterizada por una modificacin del comportamiento, con el objeto de procurarse la droga, y prevenir la privacin de ella. Despus de algunas horas (8a16 hs.), aumenta la nerviosidad, la irritabilidad y la agitacin, el paciente bosteza con frecuencia, padece rinorrea, y transpira abundantemente. Mas tarde (aproximadamente 24 hs), se o bserva dilatacin pupilar, con piloereccin, luego temblores con sacudidas musculares, mialgias (a nivel de espalda, miembros y a bdomen). El sujeto vomita, pierde orina, y defeca. Presenta anorexia e insomnio. Segn la importancia y la duracin de la toxicomana, este cuadro puede ser crtico, la respiracin se acelera, aparece hipertermia, hiperglucemia, y es posible un colapso cardiovascular y muerte.

Receptores mu: Analgesia supraespinal, miosis, depresin respiratoria, dependencia fsica y euforia. (mu1: analgesia su praespinal; mu2: depresin respiratoria. Receptores kappa: Analgesia espinal, ligera depresin respiratoria, miosis y sedacin. Receptores delta: Analgesia supraespinal, actividad sobre msculo liso gastrointestinal. Receptores psilon: An no se han descripto las acciones que desencadena su activacin. Receptores sigma??: disforia, alucinaciones, estimulacin respiratoria, y vasomotora.

Tolerancia, Dependencia fsica y Adiccin a los hipnoanalgsi cos El desarrollo de tolerancia, dependencia psquica y fsica, o franca adiccin y abuso compulsivo subsiguiente, constituyen los factores ms importantes para la limitacin del uso clnico de los opiodes. La administracin crnica, se acompaa de necesidad de aumentar la dosis, a fin de seguir obteniendo los mismos efectos farmacolgicos. La tolerancia y la dependencia, son procesos adaptativos a nivel celular (neuronal). La tolerancia se desarrolla primariamente para los efectos analgsicos, euforizantes, sedativos, y depresores del centro respiratorio. A travs del mecanismo de tolerancia el adicto, puede llegar a administrarse dosis que seran mortales para el p aciente normal. Se han registrado casos de adictos que recibieron dosis diarias de 2 a 4 gramos de morfina,es relativamente usual la dosis diaria de 250 a 400 mg. en adictos a la morfina (la dosis clnica normal es de 10 a 20

Intoxicacin aguda con morfina: La intoxicacin aguda por morfina puede d eberse a sobre dosis clnica, sobre dosis accidental en el adicto o a intento de suicidio. Muchas veces la absorcin de la morfina por va subcutnea en pacientes enfriados con marcada hipotensin o shock es lenta y dificultosa por los que suele administrarse en forma repetida varias dosis terapeticas, la mejora de las condiciones clnicas y de la circulacin pueden ocasionar en estos casos intoxicacin.Pueden observarse serios efectos txicos con 30 mg de morfina v.s.c. o 100 mg por va oral .

Sintomatologa: El paciente presenta sueo profundo, estupor o coma. La frecuencia respiratoria est muy disminuida (2-4 respiraciones por minuto) y puede observarse cianosis. A medida que el

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intercambio respiratorio se hace menor, la presin arterial que al comienzo era normal desciende progresivamente. Si se realiza oxigenacin adecuada la presin mejora, pero si la hipoxia persiste sin tratamiento puede haber dao capilar y se deben tomar medida para combatir el shock. Las pupilas son simtricas y puntiformes pero si la hipoxia es grave puede estar dilatadas hay oliguria, hipotermia y relajacin muscular. En lactantes y nios pueden observarse convulsiones. La muerte sobreviene por insuficiencia respiratoria. La trada de coma, pupilas puntiformes y depresin respiratoria, sugiere firmemente envenenamiento por opiodes. Como la sobredosis deliberada o accidental es comn entre los adictos, el hallazgo de marcas de agujas que sugieren adiccin, respalda an ms el diagnstico. Los envenenamientos mixtos con barbitricos o alcohol, tambin puede ocurrir y pueden dar un cuadro similar. Tratamiento: El primer paso es establecer una va area libre , y ventilar al paciente. Los antagonistas opiodes como la naloxona, revierten la severa depresin respiratoria,y el uso de naloxona es ahora el tratamiento de eleccin. Lo ms seguro es la administracin intravenosa de pequeas dosis (0.4mg.), que puede repetirse a los 2-3 min..Para los nios la dosis inicial es de 0.01 mg\kg.Si no hay efecto despus de una dosis total de 10mg. puede d udarse del diagnstico. El edema pulmonar que a veces se asocia con la sobredosis de opiodes, puede combatirse con respiracin a presin positiva. Las convulsiones tnico- clnicas , que a veces forman parte de la intoxicacin con meperidina y propoxifeno, mejoran con la naloxona. Los antagonistas parciales como la nalorfina, y el levalorfn, deben utilizarse con precaucin, porque pueden agravar la depresin respiratoria. Como la naloxona, no tiene a ccin sobre la respiracin, es la droga de eleccin. La presencia de alcohol o de un barbitrico, no impide el efecto del antagonista, y en casos de intoxicacin mixtas el cuedro en gran parte mejora, debido al antagonismo de la depresin respiratoria que produce la naloxona. Los antagonistas tienen accin corta, 2hs., por ello es necesario observar al paciente para que no vuelva a caer en coma. Los efectos depresores

de los opiodes pueden persistir 24- 72 hs. y se han producido muertes por la supresin prematura del tratamiento con la naloxona.

FARMACOCINTICA Absorcin, metabolismo, excrecin Los opiodes se absorben por va oral, aunque lo hacen ms lentamente. Por esta va sus efectos son menos intensos, pero ms duraderos, estos agentes se absorben tambin por la mucosa nasal, y por los pulmones (la herona puede ser administrada por inhalacin del polvo). Las vas ms comunes de administracin de la morfina, son la s.c.; i.m.; e i.v.. La distribucin de la morfina se hace rpidamente y se concentra en el hgado, bazo, pulmones, rin, msculo estriado, y cerebro. No hay acumulacin en los tejidos y a las 24 hs. la concentracin es muy pequea. La metabolizacin es heptica y se hace a travs de glucuronoconjugacin y sulfoconjugacin, estos conjugados inactivos se encuentran en orina, y bilis. La excrecin se realiza por va renal, principalmente, sobre todo las formas conjugadas, aunque tambin lo hacen pequeas cantidades de morfina activa. El 90% de una dosis de morfina, se elimina en 48 hs. y el principal mecanismo es la filtracin glomerular. Tambin se eliminan por leche materna, aunque en pequea cantidad. La duracin de la accin farmacolgica de 10 mg. es de 4-5 hs. y en general para todos los opiodes. El comienzo de la accin es de 30 min. para la v.i.m., y de 60 min. para la v.s.c.

Efectos indeseables: Los opiodes pueden producir nuseas, vmitos, constipacin, incremento de la presin del tracto biliar, disforia y confusin mental. Ocasionalmente puede observarse excitacin e insomnio, principalmente en la mujer. Son raros los fenmenos alrgicos. Existe un marcado incremento a las acciones de la morfina en recin nacidos por lo que su uso debe ser restringidos en esa edad y en el momento del parto. Los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica pueden verse

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agravados bruscamente con el uso de opiodes.

ratoria, reducir la motilidad intestinal, y causar retencin urinaria. La cefalea es problema recurrente, que a v eces refleja perturbaciones emocionales, en estos casos se puede utilizar la codena, o propoxifeno u oxicodona, combinados con aspirina. En analgesia obsttrica se deben elegir drogas de tipo meperidnico, que aseguran buena analgesia para la madre y menos peligro de depresin respiratoria para el feto. Tos: Los opiodes como la codena, el dextrometorfn o dionina, son efectivos antitusivos. Ciertas formas de disnea suelen aliviarse mucho con la morfina sobre todo la producida en la insuficiencia ventricular izquierda aguda o en el edema pulmonar. Diarrea: Los opiodes siguen siendo los agentes ms efectivos para tratar la diarrea, v arios de ellos como el difenoxilato, loperamida, y difenoxina, se usan exclusivamente para este propsito. Anestesia: Neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia: se asocia un tranquilizante m ayor, como un droperidol y un opiode como el fentanilo, para producir un tipo especial de anestesia. Aunque la respiracin est tan deprimida que se requiere asistencia fsica, el paciente, conserva la conciencia. Los opiodes se pueden administrar por va intratecal o epidural para aliviar el dolor postoperatorio y crnico. En la actualidad se utilizan en anestesiologa el sufentanilo y el alfentanilo, como agentes analgsicos potentes.

Interacciones con otras drogas: Los efectos depresores de la morfina pueden ser frecuentemente potenciados por los tranquilizantes mayores fenotiaznicos con el consiguiente riesgo de hipotensin ortosttica lo mismo con los antidepresivos triciclicos e inhibidores de la MAO. La morfina incrementa el efecto depresor del alcohol y de los barbituricos. Las p equeas dosis de anfetamina o cocana aumenta los efectos de la morfina en grado sustancial, lo mismo que el antihistamnico hidroxina por va intramuscular.

Usos teraputicos Dolor: El empleo teraputico ms importante de los opiodes es para aliviar dolores intensos, sobre todo dolores crnicos permanentes, aunque los dolores agudos intermitentes, tambin responden a dosis ms elevadas. Son analgsicos potentes en dolores traumticos como fracturas y contusiones, dolores debido a compresiones nerviosas, como sucede en el cncer, o por aumento de la presin interna de rganos huecos, como los clicos intestinal, biliar y renal. En el clico biliar o intestinal, como la morfina aumenta la presin por espasmo intestinal o del esfnter de Oddi, se debe utilizar meperidina, o un agente similar con escasas acciones a ese nivel. En dolores breves como en procedimientos diagnsticos, citoscopa, manipulacin ortopdica, entre otros, se usan agentes de a ccin corta como la meperidina. En los pacientes terminales los opiodes se asocian con amfetaminas, que mejoran el estado de nimo, surten efectos analgsicos, y potencian la analgesia opicea, tambin se obtienen efectos similares con la cocana. Los opiodes se emplean comnmente para controlar el dolor postoperatorio, se deben utilizar con precaucin porque pueden entorpecer el reconocimiento de complicaciones, disminuir la efectividad de la tos, la ventilacin respi-

Otros agentes anlogos de la morfina: Meperidina: Interacciona con todos los receptores opiodes, si se compara con la morfina interacciona con ms energa sobre los kappa receptores. En dosis txicas la meperidina a diferencia de la morfina causa excitacin del SNC. y convulsiones. Cuando se utiliza por perodos prolongados, no causa estreimiento tan marcado y produce menor e spasmo del tracto biliar que la morfina. El uso

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principal de la meperidina es la analgesia, no es til para el tratamiento de la tos y la d iarrea. Fentanilo: Es 80 veces ms potente como analgsico que la morfina. Es en particular un agonista mu().Generalmente se combina con el droperidol para producir anestesia general por va intravenosa. Grandes dosis de fentanilo producen rigidez muscular, por las interacciones sobre la transmisin dopaminrgica en el cuerpo estriado, se antagoniza con la naloxona. El fentanilo generalmente se usa para anestesia. Recientemente se ha introducido el fentanilo por va transdrmica para el tratamiento del dolor crnico, evitando la va parenteral. Debido a su corta vida media, la utilizacin de la via transdrmica con formacin de depsitos ha permitido una liberacin sostenida por aproximadamente 72 horas. Se encuentra en 4 presentaciones con dosis crecientes (25, 50, 75 y 100 ug de fentanilo por hora). Metadona: Es principalmente un agonista mu. Posee las mismas propiedades que la morfina solo que su vida media es ms prolongada (1 a 1,5 das). La metadona se fija firmemente a distintos tejidos, incluso al cerebro, luego de la administracin repetida hay acumulacin gradual en los tejidos. Cuando se suprime la droga el sndrome de abstinencia es prolongado pero bastante leve por la lenta liberacin d e la droga desde el sitio de unin extravascular hacia la sangre. Posee una efectiva propiedad analgsica, es eficaz por va oral, y por su accin prolongada puede ser til para suprimir el sndrome de abstinencia en los adictos a la herona. Propoxifeno: Este agente tiene la mitad o dos terceras partes de la potencia de la codena oral. Las combinaciones de propoxifeno y aspirina (como las de codena y aspirina), producen mejor analgesia que cualquiera de estos dos agentes por s solos. En nuestro pas se asocia generalmente a los siguientes AINES: dextropropoxifeno + dipirona (Klosidol) dextropropoxifeno + paracetamol (Supragesic)

En dolores de moderada intensidad estas asociaciones son de frecuente utilizacin debido a que el dextropropoxifeno es un opiode con menor capacidad adictiva que los dems agentes del grupo.

Difenoxilato y Loperamida: Estos agentes son antidiarreicos. Se fijan a los receptores de cerebro e intestino homogenados, para producir sus acciones. Las dosis teraputicas producen poco efecto subjetivo de tipo morfina, pero las dosis altas producen euforia y dependencia fsica. El difenoxilato es insoluble en agua, lo que evita su abuso por va parenteral. La loperamida en dosis altas se fija a la calmodulina inhibiendo as numerosas enzimas calcio dependientes, esta accin no es antagonizada por la naloxona. No se sabe si esta interaccin con calmodulina contribuye a los efectos antisecretorios y antidiarreicos de la loperamida.El efecto secundario ms comn de la loperamida es el calambre abdominal. Se desarrolla escasa tolerancia al efecto constipante. La loperamida no se absorbe bien por va oral y no penetra al cerebro. es una droga con poco potencial de abuso, incluso menor que el difenoxilato. Dextrometorfan: Acta centralmente elevando el umbral de la tos no tiene propiedades analgsicas ni adictivas. Posee propiedades semejantes a la codena, es antitusivo, pero a diferencia de sta produce menos perturbaciones subjetivas o gastrointestinales. Su toxicidad es muy baja, pero dosis altas pueden perturbar el SNC. Noscapina: derivado benzilisoquinolnico con acciones antitusivas y escasas acciones sobre el S.N.C. Opiodes con acciones mixtas: agonistaantagonista y agonistas parciales. La mayora de estas drogas se unen al receptor mu, algunos son antagonistas competitivos del receptor mu, es decir tienen afinidad por el receptor pero carece de actividad intrnseca. Otras drogas son agonistas parciales del receptor mu, es decir que solo ejercen algunas acciones. Las drogas como nalorfina,

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ciclazocina, y nalbufina son antagonistas competitivos del receptor mu,(bloqueando los efectos de las drogas tipo morfina), pero son agonistas de los receptores kappa y sigma. La pentazocina, es un dbil antagonista mu, y un potente agonista kappa. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores mu. Numerosos estudios sugieren que los opiodes antagonistas de los receptores mu, tambin poseen algunas propiedades antagonistas de los receptores delta. Pentazocina: Posee actividad agonista kappa principalmente, produce analgesia, sedacin y ligera depresin respiratoria. La analgesia que produce difiere un poco a la de la morfina, probablemente por su actividad kappa. En dosis altas activa receptores sigma y produce efectos psicotomimticos y disfricos. La pentazocina, posee una dbil actividad antagonista opicea(50 veces menos potente que la nalorfina). No antagoniza la depresin respiratoria de la morfina, pero en morfinmanos la pentazocina, puede precipitar un sndrome de abstinencia, ya que posee algunas acciones antagonistas de los receptores mu. La pentazocina se utiliza principalmente como analgsico. Buprenorfina: posee actividad agonista parcial del receptor mu. L a buprenorfina se disocia con lentitud, del receptor opiode, esto hace difcil el antagonismo por la naloxona, una vez producida la depresin respiratoria. Se absorbe bien por todas las vas, incluso la va sublingual, esta va permite una satisfactoria analgesia postoperatoria .

de stress) surgirn nuevas indicaciones teraputicas para estos agentes. La naloxona es un antagonista total de todos los receptores opiodes, aunque algunos efectos de la activacin de los receptores sigma no son totalmente bloqueados. La naloxona es un alcaloide 14-OH derivado de la tebana. En el hombree, dosis de 12mg. por va subcutnea no producen efectos subjetivos ni dependencia fsica, y 24mg. solo causa ligera somnolencia, en la intoxicacin por opiodes se usan dosis de 0.4 a 0.8 mg. por va I.V. o I.M. Un mg. de naloxona antagoniza los efectos de 25mg. de herona. En pacientes con depresin respiratoria producida por opiodes, la naloxona aumenta la frecuencia respiratoria en 1 a 2 minutos, lo mismo sucede con los efectos sedantes; la presin arterial si estaba deprimida se vuelve normal. La duracin de los efectos antagonistas d epende de la dosis pero suele ser de 1 a 4 hs. El antagonismo de los opiodes por la naloxona, se acompaa frecuentemente de un fenmeno de rebote excesivo (overshoot), por ejemplo la frecuencia respiratoria deprimida por los opiodes, se hace transitoriamente mayor que la previa a la depresin. Para provocar sndrome de abstinencia en sospechosos se administran pequeas dosis de naloxona (0.5 mg.). Absorcin, destino y excrecin: Los efectos de la naloxona se ven en forma inmediata luego de su administracin intravenosa. Se metaboliza en el hgado, principalmente por conjugacin con cido glucurnico. Su accin dura 1 a 4 horas, su vida media plasmtica es de aproximadamente 1 hora. Si se administra por va oral se metaboliza tan rpido en su primer paso por el hgado que tiene 50 veces menos potencia que por va parenteral. La naloxona altera la analgesia producida por placebo y acupuntura, ya que en stas situaciones se liberan encefalinas. La naloxona puede incrementar los niveles plasmticos de LH y FSH y disminuir los de prolactina y somatotrofina, ya que los opioides endgenos modulan la funcin hipofisaria. La naloxona puede antagonizar la analgesia producida por el xido nitroso, algunos de los efectos depresores del pentobarbital y del diazepam; tam-

ANTAGONISTAS OPIOIDES Las acciones farmacolgicas de los antagonistas totales, dependen de la administracin previa de otro agente agonista, de su perfil farmacolgico, y del grado de dependencia fsica a esa sustancia, ya que estos antagonistas carecen prcticamente de acciones farmacolgicas propias. Estos agentes son tiles en el tratamiento de la sobredosis de opiodes. A medida que se adquieran ms conocimientos sobre el papel de los opioides endgenos en los diferentes estados fisiopatolgicos (como en el shock o en ciertas formas

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bin antagoniza la depresin respiratoria de distintas etiologas (depresin respiratoria del recin nacido, apnea del mal asmtico, depresin respiratoria producida por barbitricos, etc), en todos estos procesos estn involucrados los pptidos opioides endgenos. Naltrexona; Es un alcaloide semejante a la naloxona. Tiene la ventaja que puede administrarse por va oral y sus efectos son duraderos, produce bloqueo por 72 hs. Se utiliza en dosis 0.5 mg/da, para el tratamiento de la dependencia de la herona. La naltrexona es mucho ms potente que la naloxona y dosis orales de 100 mg. bloquean durante 48 hs. los efectos de 25mg. de herona (administrada por v.i.v.).

en la depresin respiratoria, en el diagnstico de la dependencia fsica de los opiodes, y como agentes terapeticos en los usuarios compulsivos de opiodes. Todava no se ha establecido su utilidad potencial en el shock y otros trastornos, en los cuales intervienen los pptidos endgenos. Los antagonistas opiodes ejercen efectos espectaculares en la d epresin respiratoria inducida por opiodes en el adulto. Tambin reducen la depresin respiratoria neonatal por administracin de opiodes a la madre (se administran 10 microgramos /kg. de naloxona en la vena umbilical despus del parto). Los antagonistas tambin se emplean para prevenir la recada en indivi duos dependientes de herona o anlogos. El empleo prolongado de un antagonista permite extinguir la abstinencia condicionada, que es la responsable de la tendencia de los adultos de usar nuevamente la droga, la naltrexona es la droga de eleccin en estos casos, ya que se administra por va oral y producen efectos prolongados.

Diprenorfina: Es el antagonista de mayor actividad conocido hasta ahora. Se conoce poco de su farmacologa y slo se utiliza para experimentacin. Usos terapeticos de los antagonistas: Como se vio anteriormente, los antagonistas estn indicados en la intoxicacin por opiodes,

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