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functioning; 10-18, sub-optimal functioning within normality; 19-28, moderately dysexecutive functioning that requires identification of the possible causes, and > 28, important degree of dysexecutive disorder that would include severe pathologies. Conclusions. The DEX may be useful as an instrument for detecting subjects with demonstrable brain disorders and those with deficient executive functioning without the presence of any known or identifiable pathology. Key words. DEX. Dysexecutive Questionnaire. Dysexecutive syndrome. Prefrontal cortex.

Caractersticas clnicas, electroencefalogrficas y genmicas de los pacientes con epilepsia con crisis febriles plus
Vernica Cantarn-Extremera, Juan J. Garca-Peas, Luis G. Gutirrez-Solana, Marta Garca-Fernndez, M. Luz Ruiz-Falc, Anna Duat-Rodrguez, Laura Lpez-Marn

Seccin de Neurologa Peditrica (V. Cantarn-Extremera, J.J. GarcaPeas, L.G. Gutirrez-Solana, M.L. Ruiz-Falc, A. Duat-Rodrguez, L. Lpez-Marn); Unidad de Videoelectroencefalografa (M. Garca-Fernndez); Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dra. Vernica Cantarn Extremera. Seccin de Neurologa Peditrica. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Avda. Menndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. E-mail: verocantarin@hotmail.com Aceptado tras revisin externa: 07.02.11. Cmo citar este artculo: Cantarn-Extremera V, GarcaPeas JJ, Gutirrez-Solana LG, Garca-Fernndez M, Ruiz-Falc ML, Duat-Rodrguez A, et al. Caractersticas clnicas, electroencefalogrficas y genmicas de los pacientes con epilepsia con crisis febriles plus. Rev Neurol 2011; 52: 404-11. 2011 Revista de Neurologa

Introduccin. Las mutaciones en los canales de sodio dependientes del voltaje o en los receptores del cido gamma-aminobutrico son las ms frecuentes en el espectro de epilepsias con crisis febriles plus. Objetivo. Describir las caractersticas clnicas, electroencefalogrficas y genmicas de los pacientes con epilepsia con crisis febriles plus y compararlo con la bibliografa. Pacientes y mtodos. Analizamos 26 pacientes con este diagnstico y estudio gentico dirigido, recogiendo variables correspondientes a datos epidemiolgicos, caractersticas de la epilepsia, evolucin, pruebas complementarias, tratamientos antiepilpticos y estudio gentico. Resultados. Nueve pacientes presentaron epilepsia generalizada con crisis febriles plus; seis, sndrome de Dravet; seis, sndrome de Dravet borderline; dos, sndrome de Doose; y tres, epilepsia parcial criptognica. Se evidenci alteracin gentica en el 62% de los casos. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 13,5 meses, siendo menor la edad, con diferencia estadsticamente significativa, en los pacientes con gentica positiva. El 58% de los casos sufri un estado epilptico al inicio o en la evolucin de la epilepsia. El 85% de los casos tomaba cido valproico. El 58% manifest deterioro cognitivo. Se realizaron pruebas complementarias en todos los pacientes. Conclusiones. Las epilepsias con crisis febriles plus componen un grupo genticamente heterogneo. Las mutaciones de tipo missense son las ms frecuentes en nuestro estudio. Aunque las correlaciones fenotipo-genotipo son difciles de establecer, los pacientes con deleciones mostraron un sndrome de Dravet tpico o borderline, mientras que las mutaciones en el receptor del cido gamma-aminobutrico tienen epilepsia menos grave. Palabras clave. Canal del sodio. Crisis febriles plus. Encefalopatas epilpticas. Epilepsia generalizada. Epilepsia parcial. Receptor GABA.

Introduccin
Las convulsiones febriles (CF) constituyen uno de los motivos ms frecuentes de consulta durante la edad peditrica y han suscitado un inters creciente en la comunidad cientfica durante las dos ltimas dcadas. El riesgo global de desarrollar epilepsia tras una crisis febril supera en un 2% el de la poblacin general [1]. Los estudios epidemiolgicos muestran

que entre un 10-15% de los pacientes con epilepsia tienen una historia previa de CF, y al analizar a los familiares, se pone de manifiesto un componente gentico con diversos patrones de herencia [2]. El sndrome de epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (EGCF+) fue descrito inicialmente en 1997 por Scheffer y Berkovic [3] en una familia australiana con diversas combinaciones de convulsiones febriles y afebriles con rasgos de epilepsia ge-

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Tabla I. Caractersticas clnicas de los grupos con epilepsia con crisis febriles plus. N. de pacientes/ fenotipo 9/EGCF+ 6/EMGI 6/EMGI-B 2/EMA 3/EPC Relacin hombre/mujer 6:3 1:5 2:4 1:1 2:1 Edad media al estudio 6,8 aos 10 aos 7,6 aos 6,8 aos 6 aos Edad media del inicio de la epilepsia 18 meses 4,3 meses 5 meses 36 meses 20 meses Mutaciones 4 pacientes 6 pacientes 6 pacientes 0 0 Antecedentes familiares 3 pacientes 2 pacientes 0 0 1 paciente Estado epilptico 4 pacientes 6 pacientes 4 pacientes 0 1 paciente Media de FAE 5 10 8 11 3 Presencia de deterioro del neurodesarrollo 4 pacientes 6 pacientes 6 pacientes 2 pacientes 2 pacientes

EGCF+: epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus; EMA: epilepsia mioclonicoasttica; EMGI: epilepsia mioclnica grave de la infancia; EMGI-B: epilepsia mioclnica grave de la infancia borderline; EPC: epilepsia parcial criptognica; FAE: frmacos antiepilpticos.

neralizada idioptica y un patrn sugerente de herencia autosmica dominante. Posteriormente, se ha comprobado que se trata de un espectro clnico ms amplio que incluye crisis febriles, epilepsia generalizada idioptica con o sin historia previa de crisis febriles, epilepsia generalizada criptognica, epilepsia parcial criptognica y encefalopatas epilpticas infantiles, como el sndrome de Dravet clsico y sus formas incompletas, el sndrome de West, el sndrome de Lennox-Gastaut y el sndrome de Doose [2,4]. En 1998, tras los datos iniciales sobre loci cromosmicos asociados con las crisis febriles simples infantiles, comenz a cobrar importancia el concepto de los canales inicos [5]. Se han descrito mutaciones en los genes que codifican para las subunidades 1 [5], 1 o 2 [5-7] del canal de sodio dependiente del voltaje (SCN1B, SCN1A y SCN2A, respectivamente) o de las subunidades [8] o 2 [9, 10] del receptor del cido -aminobutrico (GABA) (GABRD o GABRG2). Las mutaciones en el gen SCN1A son las ms frecuentemente identificadas en el grupo de las CF plus (CF+), con un claro predominio del sndrome de Dravet. Hasta un 86,1% son mutaciones exnicas, un 8,6% son intrnicas y un 5,3% son deleciones genmicas. El 92,3% del total de las mutaciones est muy localizado y afecta de 1 a 6 pares de bases. Una gran parte de estas mutaciones de SCN1A son de novo (no presentes en los padres). Con respecto al tipo de mutacin, se describen [11]: Mutaciones sin sentido, truncation o non-sense (originan un codn de parada). Mutaciones por cambio de sentido o missense (originan un cambio de aminocido). Mutaciones en la zona de ensamblaje o splicing. Deleciones del gen.

El objetivo de este trabajo es describir las caractersticas clnicas, electroencefalogrficas y genmicas de los pacientes seguidos en la Seccin de Neurologa del Hospital Infantil Nio Jess con el diagnstico de epilepsia con CF+ (ECF+) y comparar nuestros resultados con lo publicado hasta el momento.

Pacientes y mtodos
Se realiz un estudio retrospectivo, durante un perodo de tiempo de 12 meses, de los pacientes menores de 18 aos con diagnstico de epilepsia dentro del espectro de ECF+, en los que se haba realizado o se iba a realizar prximamente un estudio gentico dirigido a este diagnstico. Se incluyeron aquellos pacientes con CF+ (pacientes con CF ms all de los 6 aos o con crisis febriles y afebriles), EGCF+, sndrome de Dravet o epilepsia mioclnica grave de la infancia (EMGI), epilepsia mioclnica grave de la infancia borderline (EMGI-B), epilepsia parcial o generalizada criptognica, epilepsia mioclonicoasttica (EMA) y epilepsia multifocal infantil grave. Los datos obtenidos de cada paciente fueron: Variables epidemiolgicas: sexo, edad en el momento de inicio de la epilepsia y de la realizacin del estudio. Variables relacionadas con la epilepsia: tipo de crisis, frecuencia de crisis, medicacin de rescate necesidad de ingreso e introduccin de nuevo frmaco antiepilptico (FAE) o uso de fenitona o fenobarbital por el mal control de crisis, patrn del videoelectroencefalograma-poligrafa de sueo (video-EEG), tipo de epilepsia, tipo de sndrome epilptico, patologa del neurodesarrollo

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Tabla II. Mutaciones encontradas en los diferentes cuadros clnicos. Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Fenotipo EGCF+ EGCF+ EGCF+ EGCF+ EMGI EMGI EMGI EMGI EMGI EMGI EMGI-B EMGI-B EMGI-B EMGI-B EMGI-B EMGI-B Gen afecto SCN1A SCN1A GABRG2 GABRG2 SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A SCN1A Missense Missense Missense Deletion Deletion Truncation Deletion Missense Missense Truncation Truncation Splicing c.5348 C>T c.2869 T>C c.1702 C>T c.1516 C>T c.4477-2 A>G Tipo de mutacin Missense Truncation Cambio de nucletido c.3998 T>C c.1879 A>G c.911 G>A c.1088 G>A c.5315 C>T c.5285 C>A c.302 G>A Exn/intrn 21 11 7 8 26 26 2 1-26 1-16 3-4 26 23

EGCF+: epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus; EMGI: epilepsia mioclnica grave de la infancia; EMGI-B: epilepsia mioclnica grave de la infancia borderline.

asociada retraso mental o trastorno generalizado del desarrollo y FAE empleados. Variables en relacin con las pruebas complementarias realizadas: alteraciones en los estudios genmicos SCN1A y GABRG2, resonancia magntica (RM) cerebral, estudios de cribado de metabolopatas, cariotipo y biopsia muscular. El anlisis estadstico se llev a cabo con el programa SPSS v. 15.

Resultados
Se incluy un total de 26 pacientes con diagnstico de epilepsia dentro del espectro de ECF+. Diecisis casos (61,5%) fueron varones. Se analizaron nueve pacientes con EGCF+, seis con EMGI, seis con

EMGI-B, dos con epilepsia mioclonicoasttica y tres con epilepsia parcial criptognica. En la tabla I se representan de manera general sus caractersticas clnicas. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 13,5 meses (mediana: 7,5 16 meses; rango: 2,5-72 meses), siendo la edad media en el momento de la realizacin del estudio de 7,5 aos. En 16 de los pacientes (62%) se describi una anomala gentica, 14 en el gen SCN1A y dos en GABRG2 (Tabla II). Se encontraron diferencias estadsticamente significativas entre la edad media de los pacientes con gentica positiva (9 meses) y negativa (20 meses). Existan antecedentes de CF o epilepsia en familiares de primer o segundo grado en seis casos (23%). Cuatro lactantes iniciaron su cuadro epilptico coincidiendo con la vacunacin y en su evolucin todos desarrollaron un cuadro dentro del espectro del sndrome de Dravet. La frecuencia de las

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crisis vari desde episodios irregulares en funcin de los procesos febriles, hasta crisis diarias, sin encontrar diferencias significativas entre los diferentes grupos genticos. En 15 de los casos (58%) se produjo, al menos, un estado epilptico en el inicio o en la evolucin de la epilepsia, y en 19 (73%) se necesit medicacin de rescate por la gravedad de la epilepsia (el 77% de los nios con mutaciones y el 100% de aqullos con deleciones). Para el control de las crisis se emplearon una media de siete FAE por nio (rango: 1-18). Veintids de los pacientes (85%) tomaban cido valproico (VPA), bien en monoterapia (ocho casos) o en bi o politerapia, siendo el topiramato (TPM) y el levetiracetam (LEV) los siguientes FAE en frecuencia de uso. Los pacientes con mutaciones o deleciones precisaron con mayor frecuencia el uso de dos o ms FAE en combinacin para el control, al menos parcial, de las crisis. En 15 de los sujetos (58%) se constat deterioro del neurodesarrollo a lo largo de su evolucin. En todos los pacientes se realiz video-EEG y RM cerebral, con evidencia de alteraciones en 24 (92%) y seis (19%) de los casos, respectivamente. En 20 nios (77%) se practicaron otras pruebas complementarias, como cariotipo, estudio de metabolopatas o biopsia muscular. A continuacin, se hace un desglose de los datos por grupos.

Se evidenci una relacin estadsticamente significativa (p = 0,035) en relacin con la menor edad en el grupo con alteraciones genmicas (13,5 meses en los portadores de mutaciones, frente a 23,8 meses en los negativos). Por el contrario, no se evidenci relacin con la presencia de antecedentes familiares (p = 0,685), la presencia de estado epilptico en el inicio o en la evolucin (p = 0,798), la necesidad de mayor nmero de FAE (p = 0,156), el patrn electroencefalogrfico (p = 0,641) o la presencia de comorbilidad (p = 1,0).

Epilepsia mioclnica grave de la infancia o sndrome de Dravet

Seis pacientes se presentaron con un cuadro compatible con EMGI. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 4,3 meses (rango: 3-6 meses; mediana: 4,5 1,2 meses). Todos los pacientes tuvieron crisis generalizadas y parciales, tanto focales como hemiclnicas, y mostraban historia de estado epilptico en el inicio o en la evolucin del cuadro. Dada la gravedad de las crisis, fue necesario el empleo de medicacin de rescate en los seis casos. Se emple una media de 10 FAE (rango: 6-18; mediana: 9 4) para el control, casi siempre parcial, de la epilepsia. El VPA fue el frmaco ms empleado, en un paciente en monoterapia, en tres en biterapia (en dos combinado con TPM) y en tres como parte de una terapia triple. Se realiz RM cerebral en todos los pacientes, evidencindose alteracin en uno de ellos (hiperseales inespecficas en la sustancia blanca frontal). En el video-EEG se registr una actividad de base anormal en todos los pacientes, junto con anomalas generalizadas y presencia de fotosensibilidad en dos pacientes. Se haban llevado a cabo otras pruebas complementarias antes del estudio gentico en cinco nios (83%). Todos los pacientes se constataron como portadores de mutaciones genmicas.

Epilepsia generalizada con crisis febriles plus

Nueve pacientes tuvieron EGCF+. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 18 meses (rango: 2,572 meses; mediana: 14 21 meses). Fue necesario el empleo de medicacin de rescate en cinco casos (55%). Se emplearon una media de 5 FAE (rango 1-17; mediana: 4 4) para el control de las crisis, siendo el VPA en monoterapia el ms frecuente en uso (cinco casos), seguido por la combinacin de ste con clobazam (CLB) o TPM. Cuatro pacientes (44%) presentaron anomalas genmicas. Cinco pacientes (55%) no presentaron alteracin del neurodesarrollo, siendo dos de stos los portadores de una mutacin en GABRG2. Se realiz RM cerebral en todos los pacientes y se evidenci una alteracin en dos de ellos (esclerosis mesial temporal bilateral en uno y asimetra del tamao del asta temporal izquierda en el otro caso). En el video-EEG, todos los pacientes presentaron una actividad de base normal, en dos se registraron anomalas focales y en cinco anomalas generalizadas a lo largo de su evolucin. Dos de los pacientes presentaron un patrn electroencefalogrfico normal en todo momento.

Epilepsia mioclnica grave de la infancia borderline

El diagnstico de EMGI-B se realiz en seis pacientes. La media de edad de presentacin fue de 5 meses (rango: 3-9 meses; mediana: 4,5 2,2 meses). Fue necesario el empleo de medicacin de rescate en cinco casos (83%). Se administraron una media de ocho FAE (rango: 3-15, mediana: 8 5,3) para el control de la epilepsia, siendo el VPA el frmaco ms empleado, aunque slo en un caso hubo control en monoterapia, seguido por la combinacin del mismo con LEV o TPM, precisando hasta en tres de los casos una terapia triple. Se realiz RM

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cerebral en todos los pacientes, evidencindose alteracin slo en uno de ellos (esclerosis temporal mesial derecha). En lo que se refiere al video-EEG, la actividad de base fue normal en el 50% de los pacientes (cuatro tenan anomalas focales, dos generalizadas y uno present fotosensibilidad). En todos los pacientes se detect alguna alteracin gentica.

Otras encefalopatas
Epilepsia mioclonicoasttica o sndrome de Doose Dos pacientes presentaron un cuadro compatible con EMA. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 36 meses (rango: 26-46 meses; mediana: 36 14 meses). Slo uno precis medicacin de rescate. Para el control de la epilepsia se necesit una media de 11 FAE (rango: 7-16; mediana: 11 6), siendo el VPA en combinacin con LEV o lamotrigina (LTG) la terapia ms utilizada. Se necesit, en uno de los casos, una terapia triple. Dentro de las pruebas complementarias, se realiz RM cerebral en todos los pacientes, sin evidenciarse alteracin en ninguno de ellos. En el video-EEG, los dos pacientes presentaban una alteracin de la actividad de base y anomalas generalizadas. No se evidenci alteracin gentica en ninguno de los pacientes. Epilepsia focal criptognica Tres pacientes presentaron epilepsia focal criptognica. La media de edad de inicio de las crisis fue de 20 meses (rango: 12-31 meses; mediana: 17 9,8 meses). Se necesit medicacin de rescate en dos casos por la frecuencia de las crisis. Se utilizaron una media de tres FAE (rango: 1-5; mediana: 2 2) para el control de la epilepsia, siendo el frmaco ms eficaz el VPA, aunque slo en un paciente hubo control en monoterapia, seguido por la combinacin de VPA con LEV o TPM. Se realiz RM cerebral en todos los pacientes, evidencindose alteracin en uno de ellos (esclerosis mesial derecha). En el video-EEG, todos los pacientes mostraban una actividad de base normal con anomalas focales, y uno de ellos present fotosensibilidad. En ninguno de los pacientes se evidenci mutacin gentica.

Discusin
A pesar del limitado tamao de la muestra, tras analizar los datos, comprobamos que nuestra serie es comparable a las publicadas hasta el momento. As,

la proporcin de casos con EMGI (23%), es similar a lo descrito en series como las de Siti et al [12] (7/34: 20%), Zucca et al [13] (14/60: 23%) y, aunque algo ms alejados, las de Marini et al [14] y Harkin et al [15] con un 30% (40/132) y un 35% (66/188), respectivamente. Existe unanimidad entre los diferentes textos y nuestros resultados en lo que se refiere a la edad de inicio de las crisis (entre los 4-8 meses de edad), la frecuencia de estados epilpticos y la presencia de antecedentes familiares de CF o epilepsia. En el momento del estudio, los pacientes de este grupo contaban con edades entre 4-17 aos y, coincidiendo con otras series, todos tenan un deterioro cognitivo [8-12]. Nuestro estudio refuerza el papel del SCNA1 en esta patologa. Todos los pacientes de este grupo (100%) mostraban alteracin genmica, datos similares a lo publicado en los primeros aos por Claes et al [15], aunque en publicaciones posteriores se muestra una mayor variabilidad, posiblemente por la menor rigidez de los criterios de inclusin, hablndose de frecuencias del 61-87% [15], e incluso del 30% [14]. En la bibliografa se describen mutaciones en GABRG2 relacionadas con este cuadro [16], dato no corroborado por nosotros. Las mutaciones ms frecuentes fueron missense (3/6: 50%), seguidas de las deletion (2/6: 33%) y truncation (1/6: 17%). Estas frecuencias son discretamente diferentes a las dadas por la bibliografa, que hace referencia a la mayor proporcin de truncation, seguida de missense, deletion y splicing [14,15]. Para el grupo de EMGI-B, la proporcin de pacientes (23%) es algo superior a la descrita en otras grandes series, como la de Harkin et al (19%) [15] o la de Marini et al (11%) [14]. La edad de presentacin de las crisis es, en general, antes del ao, con una alta tasa de estados convulsivos y deterioro del desarrollo cognitivo. Estos datos son similares a los ya publicados [14,15]. Un dato reseable fue la ausencia, en los seis pacientes, de antecedentes familiares de CF o epilepsia, al contrario de lo publicado por Siti et al [12], con un 57% de dichos antecedentes. La tasa de mutaciones en nuestra serie ascendi al 100%, superior al de otras [14,15]. Esto puede deberse a criterios de seleccin ms exigentes en nuestros pacientes. Las mutaciones que se describieron con mayor frecuencia fueron: missense (2/6: 33%), truncation (2/6: 33%), deletion (1/6: 17%) y splicing (1/6: 17%), datos que coinciden con la bibliografa [14,15]. La clasificacin de pacientes con sndrome de Dravet est en continuo cambio, debido a los avances genticos. Recientemente, Mullen y Scheffer pro-

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pusieron abarcar bajo este trmino a la EMGI propiamente dicha, a la forma borderline y a la epilepsia intratable de la infancia con crisis tonicoclnicas generalizadas [17]. Se considera que hasta el 70% de los pacientes con estos dos ltimos cuadros presentaran una mutacin de tipo missense, con una mayor proporcin incluso que en el sndrome de Dravet clsico [18]. A la vista de los resultados genticos y la evolucin de nuestros pacientes, consideramos, coincidiendo con los autores anteriores, que tanto la EMGI tpica como la borderline se deberan incluir bajo el mismo sndrome epilptico. Al igual que en otras series [12,14], el grupo de pacientes con EGCF+ ha sido el ms numeroso. La mayora de los pacientes tenan ms de 1 ao al inicio de las crisis, y el rango de edad fue ms amplio (3 meses a 6 aos). Slo tres de nuestros pacientes (33%) tuvieron antecedentes familiares de CF o epilepsia, lejos de otras series [12,14], con cifras cercanas al 100% de los casos. Esto se debe al hecho de englobar bajo este epgrafe a pacientes con verdadero cuadro de EGCF+, como los descritos por Scheffer y Berkovic [3], y a aquellos con crisis generalizadas con CF+, como los publicados por Ito et al [4]. Por definicin, este cuadro representa el extremo ms leve de los pacientes con mutaciones en SCN1A o GABRG2, y as queda patente en la escasa o nula repercusin cognitiva y la menor utilizacin de FAE para el control de las crisis, a pesar de la frecuencia de estados epilpticos recogidos y la necesidad de medicacin de rescate. En los ltimos aos se ha ampliado la bsqueda de mutaciones, principalmente a la altura del canal de sodio, en epilepsias como la del lbulo temporal [19] y encefalopatas epilpticas como el sndrome de Doose, la epilepsia focal criptognica, el sndrome de West o el sndrome de Lennox-Gastaut. Los datos publicados hasta el momento nos hablan de frecuencias de entre el 12-22% para la epilepsia focal criptognica [13,15], el 20% para el sndrome de Doose y el 8% para el sndrome de Lennox-Gastaut [15]. En nuestro trabajo, nicamente fue planteado el estudio gentico en cinco pacientes pertenecientes a este grupo, sin consiguir resultados positivos en ninguno de ellos. El gen SCN1A parece ser el de mayor relevancia clnica en la actualidad. Mientras que inicialmente slo se asociaba la mutacin con el cuadro de EGCF+ descrita por Scheffer et al [5], con el paso del tiempo, el espectro clnico se ha ampliado a otras formas graves de epilepsia. Del estudio gentico de nuestros 26 pacientes, 16 mostraron alguna alteracin. Las mutaciones y deleciones del gen SCN1A se identificaron en 14 pacientes (54%), siendo esta

frecuencia de entre un 35 y un 100% en otros estudios publicados [14,18]. Doce de estos 14 pacientes (86%) presentaban un fenotipo EMGI/EMGI-B. En los dos pacientes restantes (12%) se pudo determinar una mutacin en el gen GABRG2, correspondiendo ambos al cuadro de EGCF+. La frecuencia de mutaciones en este ltimo gen es muy variable segn los trabajos publicados, del 4 al 42%, relacionndose principalmente con pacientes que tienen CF aisladas o ausencias [2,9,10,16]. En los ltimos aos se ha hablado de la relacin de las mutaciones en SCN1A con el cuadro conocido como encefalopata vacunal, dada la similitud clnica y gentica de ste con un verdadero sndrome de EMGI o EMGI-B [17,20]. En nuestro estudio, esto se observ en cuatro pacientes. En ocasiones se ha hecho referencia a la relacin entre la gravedad clnica y el tipo de mutacin, considerando las truncation ms graves que las missense, aunque la localizacin de stas es tan variable que se hace casi imposible establecer una correcta correlacin genotipo-fenotipo [18]. En nuestro caso, todos los pacientes con EMGI y EMGI-B presentaban alteraciones genticas, siendo la tipo missense la ms frecuente. En ambos cuadros clnicos, todos los pacientes presentaron un deterioro de su neurodesarrollo en forma de retraso mental o trastorno generalizado del desarrollo. Por el contrario, en los pacientes con EGCF+, la proporcin de mutaciones en GABRG2 fue la ms frecuente, y ninguno de los casos evidenci deterioro neurocognitivo. Un tercio de las mutaciones identificadas en los 16 nios no se haba descrito previamente, lo que ayuda a aumentar las bases de datos de los laboratorios de investigacin, con el consiguiente beneficio para el diagnstico de nuestros pacientes. Esta proporcin es inferior a la de otras series de aos anteriores, como la de Harkin et al [15] o Marini et al [14], donde se sitan entre el 80-87%. Esta diferencia de porcentajes posiblemente se debe tanto al escaso tamao muestral de nuestro estudio como a la mayor tipificacin de estos cuadros, que hacen reconocer cada vez ms mutaciones o polimorfismos. Cinco de nuestros pacientes mostraban alteracin en la RM cerebral, que en cuatro de ellos era compatible con una esclerosis mesial del lbulo temporal (en dos con gentica positiva). Estos hallazgos inciden en la controvertida relacin de CF y esclerosis mesial del lbulo temporal. Algunos estudios favorecen la posibilidad de que las CF prolongadas daan el hipocampo, mientras que otros sugieren que ste se encuentra previamente afectado por una noxa perinatal o por predisposicin gentica [21]. En nuestro caso, dos de los pacientes presen-

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taban una alteracin gentica y, puesto que los receptores GABA son numerosos en el hipocampo [17], podramos pensar que primero es el dao y luego las crisis, como apoyan algunos autores [22]. En contra de esto, tenemos a los otros dos pacientes en los que no se encontr gentica responsable y en los cuales se podra pensar que el dao ha sido consecuencia de las crisis. En los patrones electroencefalogrficos no se encontraron, al igual que en otros estudios, diferencias entre los distintos grupos genticos [22,23]. La amplia variedad de FAE empleados para el control de las crisis queda patente en todos los grupos clnicos, evidenciando, tanto en lo publicado hasta el momento como en nuestra serie, que frmacos como el VPA, CLB, LEV o TPM constituyen la mejor opcin teraputica [18,24]. En estos sndromes epilpticos, los estudios genticos ayudan al diagnstico [25]. A pesar de su elevado coste, se recomienda la deteccin de alteraciones en SCN1A en nios menores de 1 ao con encefalopatas epilpticas y RM cerebral normal, as como en nios mayores con un patrn clnico y electroencefalogrfico dentro del espectro del sndrome de Dravet. Un resultado positivo evitara la realizacin de otras pruebas complementarias, como estudios metablicos o biopsia muscular, ayudando a la orientacin teraputica y pronstica [18]. En conclusin, nuestro trabajo se asemeja a otros estudios publicados hasta el momento, tanto desde el punto de vista de la clnica como de los hallazgos genticos. Las ECF+ componen un grupo genticamente heterogneo. Las mutaciones del gen SCN1A son las ms frecuentes en nuestro estudio, principalmente las de tipo missense. Las correlaciones de fenotipo y genotipo son difciles de establecer, aunque todos los pacientes con delecin de SCN1A tenan un espectro de sndrome de Dravet tpico o borderline en lo que se refiere a edad de inicio, clnica, patrn electroencefalogrfico, deterioro neurocognitivo y dificultad en el control de las crisis. Teniendo en cuenta la heterogeneidad fenotipo-genotipo, parece recomendable realizar el estudio gentico en nios menores de 1 ao con encefalopatas epilpticas, as como en nios mayores con un patrn clnico y electroencefalogrfico dentro del espectro del sndrome de Dravet. Es difcil dar un pronstico en edades crticas del neurodesarrollo (primeros dos aos de vida) en virtud de los resultados de los estudios genticos, aunque, en nuestro caso, los pacientes con inicio cercano al ao de edad y mutaciones en GABRG2 tenan una epilepsia ms benigna que aqullos con inicio en los pri-

meros 3-6 meses de vida y alteraciones en SCN1A, principalmente deletion.

Bibliografa
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Clinical, electroencephalographic and genomic characteristics of patients with epilepsy with febrile seizures plus
Introduction. The most frequent mutations in the spectrum of epilepsy with febrile seizures plus are those in the voltagedependent sodium channels or in the gamma-aminobutyric acid receptors. Aim. To describe the clinical, electroencephalographic and genomic characteristics of patients with epilepsy with febrile seizures plus and compare them with those found in the literature. Patients and methods. We analysed 26 patients who had been diagnosed with this condition and had had a targeted genetic study with the aim of collecting variables related to epidemiological data, characteristics of the epilepsy, development, complementary tests, antiepileptic treatments and genetic study. Results. Nine patients presented generalised epilepsy with febrile seizures plus; six had Dravets syndrome; six had borderline Dravets syndrome; two had Dooses syndrome; and three of them had cryptogenic partial epilepsy. Genetic disorders were observed in 62% of the cases. The mean age of onset of epilepsy was 13.5 months and the age was lower (with statistically significant differences) in patients with positive genetic testing. Epileptic status was suffered by 58% of cases either at onset or in the development of the epilepsy. A total of 85% of cases were taking valproic acid and 58% displayed cognitive impairment. Complementary tests were performed in all the patients. Conclusions. Epilepsies with febrile seizures plus make up a genetically heterogeneous group. Missense mutations were the most common in our study. Although it is difficult to establish phenotype-genotype correlations, patients with deletions showed typical or borderline Dravets syndrome, whereas mutations in the gamma-aminobutyric acid receptor had less severe epilepsy. Key words. Epileptic encephalopaties. Febrile seizures plus. GABA receptor. Generalized epilepsy. Na+-channel. Partial epilepsy.

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