ABERRACIONES CROMOSMICAS:

- Conocimientos bsicos - Origen - Tipos - Importancia en la prctica clnica

PA

R A

C EN

IA ,

Ana Patio Garca Laboratorio de Pediatra Clnica Universidad de Navarra apatigar@unav.es

D IF U N

D IR

ABERRACIONES/ANOMALAS CROMOSMICAS
Muerte perinatal 2% Cariotipo normal Nacimientos 99,35% 85% Nios viables 98% Cariotipo alterado 0,65%

Abortos espontneos 15%

C EN

100% concepciones

Cariotipo normal 55% (la mitad) Del total de los abortos: 55% cariotipo normal, el resto: 26% Trisomas autosmicas 9% Turner 8,5% Triploides 3% Tetraploides 3,5% Otras aberraciones

PA

R A

Cariotipo alterado 45% (la mitad)

IA ,

D IF U N

36% Aneuploidias Cr. Sexuales 23% Trisomas autosmicas 14,7% Transl. robertsonianas 14,7% Transl. recprocas 2,3% Inversiones 9,7% Otras aberraciones

D IR

TIPOS DE ABERRACIONES CROMOSMICAS

1.1. VARA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENTICO 1.1.1. Deleciones 1.1.2. Duplicaciones

SE REORGANIZA

1.2.1. Traslocaciones 1.2.2. Inversiones 1.2.3. Cromosomas en anillo

PA

R A

C EN

1.2. NO VARA LA CANTIDAD DE MATERIAL GENTICO,

IA ,

D IF U N

1. ESTRUCTURALES 2. NUMRICAS

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

- Normalmente causan patologa - Rasgos dependen del n y funcin de genes que se pierden
Cri du chat 5p-

D IF U N

LA DELECIN

R A

C EN

IA ,

PA

D IR

Terminales

Intersticiales

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

PA

R A

C EN

IA ,

Contiguous Gene syndromes, 1986 (Schmickel). Delecin fragmento de DNA (varios genes). Los signos individuales: herencia mendeliana. Cariotipo vs FISH

Syndrome Cytogenetic location Prader-Willi 15qll-ql3 Angelman 15qll-ql3 Miller-Dieker 17pl3.3 Velo-Cardio Facial (Del-22q) 22qll Langer-Giedion 8q24.1 WAGR 11pl3 Smith-Magenis 17p11.2 Williams 7qll.23 Rubinstein-Taybi b 16pl3.3 Alpha-Thalassemia and Mental Retardation (A 16pl3.3 Alagille b 20pll.23-pl2.2 Greig-Cephalopoly-syndactyly b 7pl3 Albrights Hereditary Osteodystrophy-Like 2q37 1p36 Deletion 1p36 Xp22.3 Deletion Xp22.3 Xp21 Deletion Xp21 Saethre-Chotzen b 7p21.1 Y Chromosome Deletion Yql3 van der Woude 1q32-lq1 Diamond-Blackfan Anemia 19ql3.2 NF1 Microdeletion b 17qll.2 Distal 22q Microdeletion 22ql3-22qter 17pll.2 Duplication 17pll.2 Cat-Eye 22qll.2 Dicenteric (15) 15qll-15ql3

D IF U N

Sndromes por MICRODELECIN Sndromes de GENES CONTIGUOS

D IR

C EN

IA ,

N PA R A D
DGS/VCFS

D IF U N

Sndromes por MICRODELECIN

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

- Poco frecuentes en patologa en el ser humano - Materia prima para evolucin - Formacin de familias gnicas

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

LA DUPLICACIN

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

LA TRASLOCACIN
Robertsoniana

D IF U N
Recproca

PA

R A

C EN

IA ,

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

- Intercambio de material gentico entre dos pares cromosmicos - Recprocas equilibradas: o no fenotipo o efecto posicional - Recprocas no equilibradas: patologa (cncer) o letalidad - Robertsonianas: - Sndrome de Down familiar - Es la ms frecuente en el ser humano - Indv. Portador: normal Gametos desequilibrados Descendencia con trisoma/monosoma

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

LA TRASLOCACIN

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES

LA INVERSIN
No se pierde material gentico: alteracin equilibrada Muchas sin efecto en el fenotipo Efecto punto de rotura (si en regin reguladora o estructural) Efecto posicional (alteracin o no expresin: heterocromatina constitutiva) ~ 2% poblacin normal

IA ,

N
Paracntrica Pericntrica

PA

R A

C EN

D IF U N

D IR

ABERRACIONES CROMOSMICAS NUMRICAS

Variacin del Paquete cromosmico Completo (n): TRIPLOIDES, tetraploides. NO COMPATIBLES CON LA VIDA

C EN

EUPLOIDA vs ANEUPLOIDIA
Variacin de un par cromosmico aislado: TRISMICOS, monosmicos. COMPATIBLES CON LA VIDA

PA

R A

IA ,

D IF U N

D IR

ORIGEN DE LAS AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

C EN

IA ,
En Meiosis I

N PA R A D O

D IF U N

NO DISYUNCIN MEITICA

En Meiosis II:

-50% normales -25% monosmicos: abortos gte -25% trismicos: abortos/patologa

- 50% trismicos: abortos/patologa - 50% monosmicos: abortos gte

D IR

ORIGEN DE LAS AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

C EN

IA ,
En Meiosis I

N PA R A D O

D IF U N

NO DISYUNCIN MEITICA

En Meiosis II:

-50% normales -25% monosmicos: abortos gte -25% trismicos: abortos/patologa

- 50% trismicos: abortos/patologa - 50% monosmicos: abortos gte

D IR

ORIGEN DE LAS AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

MOSAICOS: Patologa dependiente del momento en que se produce la no disyuncin.

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

NO DISYUNCIN MITTICA

D IR

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS en el HOMBRE

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

D IR

- Mayor edad = mayor riesgo porque - La edad es un factor de riesgo (niveles hormonales) - Las madres jvenes toleran peor fetos Down: aborto

PA

R A

C EN

Fraser, 1876: los monglicos son ms frecuentes en los ltimos hijos de las familias numerosas

IA ,

- 80% nios Down nacen de madres < 30aos (fertilidad)

D IF U N

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS Asociacin con la edad

D IR

N IA , D O C EN C PA R A
ORIGEN GENTICO 92% trisomia 21 regular 4% traslocacin D (13, 14, 15) o G (21, 22) 1% mosaicos, no disyuncin mitosis 92% No disyuncin materna

Riesgo de recurrencia: - Tipo de alteracin - Quin es el portador

D IF U N

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS DE AUTOSOMAS: 1. Sndrome de Down: 47,+21

D IR

PA R A D O C EN C IA ,

D IF U N

D IR

PA

R A

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/6-down.pdf http://www.ndsccenter.org/resources/healthcare.pdf

C EN

IA ,

D IF U N

D IR

SNDROME DE DOWN

96% trisoma completa (mosaicismo, traslocacin)

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/5-edwards.pdf

PA

R A

Diferencial: acinesia fetal, Sdr. Patau. Recurrencia: 0,55% trisoma (otros: consultar)

C EN

IA ,

D IF U N

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS en el HOMBRE DE AUTOSOMAS: 2. Sndrome de Edwards: 47,+18

D IR

 Incidencia: 1/6000 Supervivencia: perinatal

75% trisoma; 20% traslocaciones (t(13q14)); 5% mosaicos.
<10% 1 ao

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

DE AUTOSOMAS: 3. Sndrome de Patau: 47,+13

D IR

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

PA

http://www.aeped.es/protocolos/genetica/4-patau.pdf

R A

C EN

Diferencial: Sdr. Edwards, Meckel, Pallister-Hall. Recurrencia: >1% trisomia (otros: consultar)

IA ,

D IF U N

DE AUTOSOMAS: 3. Sndrome de Patau: 47,+13

D IR

Incidencia: 1/5000

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS DE CROMOSOMAS SEXUALES: 1. Sndrome de Turner: 45, X0

D IR

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 1. Sndrome de Turner: 45, X0

D IR

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

PA

R A

C EN

IA ,

75% 47,XXY; 20% mosaicos (46,XY/47,XXY); 5% otras variantes cr.

D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 2. Sndrome de Klinefelter: 47, XXY (hipogonadismo)

Incidencia: 1/1000

D IR

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

DE CROMOSOMAS SEXUALES: 2. Sndrome de Klinefelter: 47, XXY

D IR

AB. CROMOSMICAS NUMRICAS

DE LAS ABERRACIONES CROMOSMICAS

PA

EXMEN CLNICO: - Especial inters: craneofacial, extremidades y genitales. - Somatometra - Fondo de ojo

R A

HISTORIA FAMILIAR: - rbol genealgico

C EN

PARTO Y PERODO PRENATAL: - Presentacin - Peso y caractersticas placenta - APGAR

IA ,

El EMBARAZO: - Teratgenos: frmacos, adicciones, infecciones, fiebre - Enfermedades crnicas - Anomalas anatmicas uterinas - Oligo/polihidroamnios

D IF U N

I. HISTORIA CLNICA, nio o r.n.v con MALFORMACIONES:

D IR

MANIFESTACIONES CLNICAS

DE LAS ABERRACIONES CROMOSMICAS

II. HISTORIA CLNICA, nio o r.n.v con MALFORMACIONES:

- Fotografas

PA

R A

C EN

- Polimalformado: Eco renal (alt. Frecuente) Eco cerebral (pronstico) Ecocardio

IA ,

- Estudios de gentica molecular

OTRAS EXPLORACIONES: - Cariotipo

D IF U N

D IR

MANIFESTACIONES CLNICAS

------

Edad materna ++ test bq alterados Edad materna test bq alterados Oligo/polihidroamnios Oligo/polihidroamnios CIR CIR Antecedentes t equilibrada padres Antecedentes t equilibrada padres Sospecha ecogrfica cromosomopata Sospeca

IA ,

2. Neonatal: 2. Neonatal:
------

PA

R A

- - Rasgos dismrficos Rasgos dismrficos - - Retraso psicomotor Retraso psicomotor - - Dificultad aprendizaje Dificultad aprendizaje

3. Lactancia y escolar: 3. Lactancia:

C EN

2 malformaciones 2 malformaciones 11 malf. + bajo peso/tallaCIR malf. + bajo peso/tallaCIR Rasgos dismrficos ++ bajo peso/talla Rasgos dismrficos bajo peso/talla Feto muerto Feto muerto Genitales ambiguos Genitales ambiguos

N C D

5. Adulto:
-

6. Todas:

D IF U N

1. Prenatal: 1. Prenatal:

4. Adolescencia:

Retraso mental Rasgos dismrficos Alteraciones desarrollo puberal: Ginecomastia, amenorrea, falta de desarrollo de caracteres sexuales

Padres de nios con ab. Cromosmicas Abortos de repeticin Infertilidad no explicada DX prenatal Dismorfia

Cncer Transplantes MO

D IR

INDICACIONES DEL CARIOTIPO

DISMORFOLOGA: Estudio de los defectos congnitos del desarrollo

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

(estudio de la forma anormal)

D IR

TIPOS DE DISMORFOLOGAS
1. Malformaciones (polidactilia) Fecundacin a 8 semana Alterac. Intrnseca de una estructura corporal concreta

PA

4. Displasias (acondroplasia) Alteraciones histognesis = del crecimiento

R A

3. Disrupciones (bridas amniticas) Perodo fetal (post-embrionario) La estructura se forma bien y se destruye post.

C EN

IA ,

2. Deformaciones (pi equino-varo) Perodo fetal (post-embrionario) La estructura se forma bien y se deforma post.

D IF U N

D IR

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

- Alteraciones gnicas - Alteraciones cromosmicas - Factores ambientales: biolgicos/fsicos/qumicos

D IR

MALFORMACIONES CONGNITAS
1980-85 1986-06 4,65 4,73 1,28 3,87 2,46 1,78 5,20 6,49 2,30 2,80 2,54 18,10 1,70 0,55 7,11 14,78 0,75 2,45 0,46 3,66 1,54 1,37 4,33 5,07 1,92 1,46 2,08 14,73 0,87 0,42 5,69 10,50

Defecto Anencefalia Espina bfida Encefalocele Hidrocefalia Anoftalma o microftalma Anotia/Microtia Fisura paladar Labio leporino+/ - FP Atresia/esten. esfago Hernia diafragmtica Atresia/esten. ano/recto Hipospadias Onfalocele Gastrosquisis Reduccin extremidades Sndrome de Down

PA

R A

* : Tendencia lineal decreciente significativa

C EN

IA ,

D IF U N

RECIEN NACIDOS

D IR
2007 0,78* 1,07* 0,29* 2,44 0,78* 1,76 3,22* 4,39* 1,37* 2,15* 1,85 12,19* 0,78* 0,68 4,49* 8,09*

ECEMC: FRECUENCIA de DISTINTOS TIPOS DE

- Hiper/hipotelorismo: Distancia interpupilar (1) - Telecantus (2) - Pabellones auriculares bajos - Hendiduras palpebrales

- Manchas Brushfield (iris moteado en anillo) - Surco simiesco - Epicantus - Dolicocefalia (a)/Braquicefalia - Clinodactilia

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

1. IMPORTANTE la sistemtica 2. Definicin precisa de rasgos dismrficos

D IR

EXPLORACIN CLNICA en DISMORFOLOGA:

PA

R A

5. Signos guas: a. Malformacin ms evidente b. Malformacin ms rara c. Retraso mental d. Talla baja

C EN

4. Medidas antropomtricas (tablas y percentiles) - Altura - Envergadura (punta a punta dedo medio, brazo extendido) - Peso - Segmentos inferior y superior - Distancia interpupilar - Distancia intercantal interna y externa - Permetro ceflico - Genitales/volumen testicular - Longitud de la oreja

IA ,

D IF U N

D IR

EXPLORACIN CLNICA en DISMORFOLOGA:

DIAGNSTICO PRENATAL

Screening PRIMER trimestre:

Screening SEGUNDO trimestre:

PA

R A

- Edad materna >35 aos - -fetoprotena materna, hCG, estriol no conjugado, inhibina A

C EN

- Edad materna >35 aos - Traslucencia nucal: detecta 77% S. Down (y otras) - PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A)+ hCG (gonadotrofina corinica)

IA ,

- Informar a los padres sobre la normalidad o no del feto - Medidas teraputicas para corregir el trastorno - Planificacin personal y familiar

D IF U N

D IR

Deteccin de aberraciones cromosmicas:

PA R A D O C EN C IA ,

D IF U N

D IR

DIAGNSTICO PRENATAL

PA

R A

2. MTODOS INVASIVOS: 1. Biopsia vellosidades coriales 2. Amniocentesis 3. Cordocentesis 4. Fetoscopia

C EN

1. MTODOS NO INVASIVOS: 1. Ultrasonografa/ecografa (pliegue nucal/ 1er trimestre) 2. Determinaciones en suero materno a. alfa-FP, E3, hCG + edad maternal = riesgo b. Primer trimestre 3. Clulas fetales en sangre materna a. Incrementa a lo largo de la gestacin b. Sugerente patologa 4. Radiografa (3er trimestre)

IA ,

D IF U N

D IR

AMNIOCENTESIS

Obtencin de lquido amnitico mediante puncin transabdominal con control ecogrfico Generalmente entre la semana 14 - 18 (nunca <10). Que haya lquido amnitico suficiente

PA

R A

C EN

Estudios bioqumicos y moleculares

IA ,

Menos riesgo de prdidas que CVS

- Aborto 1-15 % - Lesin fetal: 1% - Lesin materna 1%

D IF U N

D IR

BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIALES

Se aspira una muestra de placenta (vellosidades coriales) por va vaginal o transabdominal bajo gua ultrasonogrfica.
Transcervical: 8-9 semanas Transabdominal: 10-12 semanas

Ms temprana y ms riesgo que amniocentesis Riesgo: Feto: aborto 5-6 % y malformaciones fetales. Si <s.10 hipoplasias distales Madre: Infeccin, hemorragia

PA

R A

C EN

IA ,

Generalmente entre la semana 8 - 12

D IF U N

D IR

 Anlisis general de todo el complemento cromosmico Screening: NO informacin previa Necesario establecer cultivos viables Larga espera de resultados Resolucin limitada

R A

C EN

IA ,

D IF U N

Cariotipo convencional (Bandas G)

PA

D IR
7 X

TCNICAS DE ANLISIS:

FISH: fluorescence in situ hibridization

IA ,

D IF U N
cr. 18/cr.XY cr.13/cr. 21

PA

R A

C EN

cr. 18/cr. XX

D IR

Trisoma 21

D IF U N O IA , N C EN
traslocacin

Cri-du-chat (5p-)

Chromosome painting:

nl 5

del(5p)

Chromosome painting:
Trisoma (9)

PA

R A

D IR
5p15.2 5p11 5p11

FISH: fluorescence in situ hibridization

PA R A D O C EN C IA ,

D IF U N

D IR

PA

R A

C EN

IA ,

D IF U N

QF-PCR (quantitative-fluorescent polymerase chain reaction)

D IR

TCNICAS MOLECULARES

EJEMPLOS QF-PCR

IA , C PA R A D O C EN

N
Nia normal Nio normal

D IF U N

D IR

D IF U N C EN C IA , N O PA R A D O

D IR
Down: 47,XY,+21 Edwards: 47,XX,+18

EJEMPLOS QF-PCR

C EN

IA ,

N
Turner: 45,X0

PA

R A

D IF U N

D IR
Triploide: 69,XXX

EJEMPLOS QF-PCR

http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/manualped/geneticaenfmetab.html:

GENETICA Y ENFERMEDADES METABOLICAS

http://www.svgo.es/doc/Protocolos_Hospitales/Vall_d_Hebron/Protocol-Screening-1T-v14may04.pdf

PA

R A

ECOGRAFA DE PRIMER TRIMESTRE Y SCREENING DE ALTERACIONES CROMOSMICAS Y ESTRUCTURALES EN EL PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO

C EN

IA ,

D IF U N

D IR