Mucopolisacaridosis

Mucopolisacaridosis
M u c o p o l i s a c a r i d o s i s

Luz Norela Correa Garzn

Neurloga infantil Universidad Militar Nueva Granada

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades originadas en errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglicanos, tambin llamados mucopolisacridos, que producen acumulacin progresiva de estas molculas en los lisosomas de las clulas del tejido conectivo, incluido cartlago y hueso. Son causadas por la deficiencia de las enzimas lisosomales que los degradan.

Las enzimas lisosomales rompen las largas cadenas de polisacridos en unidades menores dentro del lisosoma. Los fragmentos resultantes son nuevamente degradados por hidrlisis secuenciales de sus terminaciones; las hidrolasas que intervienen en este proceso son diez y su de ciencia produce depsito intralisosomal de glucosaminoglicanos incompletamente degradados, los cuales son almacenados en el citoplasma alterando la siologa celular.

1:320.000 para sndrome de Hunter, 1:58.000 para sndrome de Sanfilippo, 1:640.000 para sndrome de Morquio y 1:320.000 para sndrome de Marotaux-Lamy.

Resea histrica
En 1900 se hizo la descripcin del primer caso de MPS por John Thompson, en Edimburgo. La primera publicacin fue efectuada por Charles Hunter en 1917: describi dos pacientes con talla baja, facies tosca, hernia inguinal, respiracin ruidosa, sin opacidad corneal. En 1946, Nja aclar que esa descripcin corresponda a una MPS ligada con el cromosoma X y fue llamada sndrome de Hunter. En 1919, Gertrud Hurler public la historia clnica de pacientes con hallazgos similares a los de Hunter que adicionalmente tenan opacidad corneal y retardo mental. En 1952, Brante aisl el mucopolisacrido dermatn sulfato del hgado de dos pacientes con sndrome de Hurler, recibiendo estas enfermedades el nombre de MPS.

Epidemiologa
En Colombia, y en muchos pases del continente, es difcil el clculo de la frecuencia de estas enfermedades, porque generalmente solo se diagnostican algunos casos que usualmente corresponden a los casos ms graves, siendo poco diagnosticados los casos leves. La ocurrencia conjunta en pases europeos se estima de 1:10.000 a 1:25.000 recin nacidos vivos; es ms frecuente el tipo III. La ocurrencia en Australia es 1:107.000 nacidos vivos para sndrome de Hurler,

30

Precop SCP

Ascofame

Luz Norela Correa Garzn

Dorman y Meyer descubrieron mucopolisacariduria y establecieron que corresponda a un defecto en el metabolismo de los glucosaminoglicanos. Van Hoof y Hers en Blgica, por medio de estudios de microscopa electrnica, encontraron anormalidades lisosomales. En la dcada del sesenta se identificaron los glucosaminoglicanos dermatn y heparn sulfato en la orina, en pacientes con sndromes de Hurler, Scheie y Hunter; heparn sulfato en el sndrome de Sanfilippo; queratn sulfato y condroitn sulfato en el sndrome de Morquio y dermatn sulfato en el sndrome de Marotaux-Lamy. En 1969, Mc Kusick y colaboradores propusieron la clasificacin numrica basada en el tipo de glucosaminoglicano excretado en la orina y las caractersticas clnicas predominantes. Posteriormente, esta clasificacin ha sido modificada debido a la identificacin de las enzimas deficientes en cada enfermedad.
Tabla 1. Las mucopolisacaridosis Tipo MPS I grave MPS I atenuada MPS I intermedia MPS II grave MPS II atenuada MPS III A MPS III B MPS III C MPS III D MPS IV A MPS IV B MPS VI MPS VII Epnimo Enfermedad de Hurler Enfermedad de Scheie Enfermedad de Hurler-Scheie Enfermedad de Hunter grave Enfermedad de Hunter menos grave Enfermedad de Sanfilippo A Enfermedad de Sanfilippo B Enfermedad de Sanfilippo C Enfermedad de Sanfilippo D Sndrome de Morquio A Sndrome de Morquio B Sndrome de Marotaux-Lamy Enfermedad de Sly

En las ltimas dos dcadas la biologa molecular ha hecho posible la identificacin de las mutaciones especficas en los pacientes con MPS.

Clasificacin
Se basa en el defecto enzimtico (once tipos diferentes) y los fenotipos caractersticos (nueve). Un fenotipo puede ser causado por ms de un desorden enzimtico. En el caso de la enfermedad de Morquio hay dos defectos enzimticos diferentes, en el sndrome de Sanfilippo cuatro. Para un mismo defecto enzimtico pueden existir diversos grados de gravedad en el espectro clnico: en la MPS I, el sndrome de Hurler es la forma ms grave, con afectacin del sistema nervioso central; el sndrome de Scheie es la forma menos grave, y hay una forma intermedia (Hurler-Schie). La clasificacin actual comprende siete tipos de MPS: I, II, III, IV, VI, VII y IX (vase tabla 1).

Enzima deficiente -L-iduronidasa -L-iduronidasa -L-iduronidasa Iduronato sulfatasa Iduronato sulfatasa Heparn N-sulfatasa N-acetil--glucosaminidasa Acetil CoA: -glucosaminidotransferasa N-acetilglucosamina 6 sulfatasa Galactosamina 6 sulfatasa Galactosidasa Galactosamina 4-sulfatasa (arilsulfatasa ) Glucuronidasa

Glucosaminoglicano acumulado

DS, HS

HS

QS, CS QS DS DS, HS

MPS: mucopolisacaridosis, DS: dermatn sulfato, HS: heparn sulfato, QS: queratn sulfato Fuente: elaborada con base en: Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1426.

CCAP Ao 4 Mdulo 3

31

Mucopolisacaridosis

Gentica
La MPS tipo II tiene herencia recesiva ligada con el cromosoma X; todas las dems son autosmicas recesivas. Algunos tipos de MPS son causados por ms de una mutacin; en el caso de la enfermedad de Hurler la mutacin ms frecuente en Rusia y Escandinavia es Q70X.

cual hay detencin de la rata de crecimiento, principalmente relacionada con las alteraciones seas (displasia esqueltica), que son mltiples y progresivas:
De crneo: dolicocefalia, sinostosis de la sutura sagital y silla turca alargada De columna vertebral: cuello corto con hipoplasia del odontoides en MPS I; cifosis toracolumbar y vrtebras aplanadas pedculos alargados De trax: costillas horizontalizadas; clavculas pequeas y engrosadas y escpulas engrosadas y elevadas De pelvis y caderas: huesos ilacos pequeos; isquion y pubis engrosados y malformados; subluxacin de la cabeza del fmur y coxa valga Engrosamiento de las disis de huesos largos; falanges pequeas; metacarpianos cortos; huesos de carpo irregulares y pequeos; dedos en gatillo; manos en garra; limitacin de la movilidad articular; artralgias; engrosamiento y brosis de la cpsula articular y disostosis mltiples

Manifestaciones clinicas
Son enfermedades de curso crnico, progresivo, con gran variabilidad en la gravedad y evolucin de los sntomas. La acumulacin excesiva de mucopolisacridos en los tejidos hace que los pacientes afectados tengan fenotipo dismrco con facies caracterstica y afectacin multisistmica, principalmente esqueltica y visceral. Cada tipo de glucosaminoglicano tiene rganos de depsito principales: el heparn sulfato produce sntomas predominantemente neurolgicos, como en las enfermedades de Hurler y Hunter y el sndrome Sanfilippo; el queratn sulfato produce opacidades corneales y alteraciones esquelticas sin afectacin neurolgica, como en el sndrome de Morquio y el dermatn sulfato produce miocardiopata y valvulopata, como en las MPS I, II y VI.

Otras caractersticas que pueden tener los pacientes con MPS, segn el sistema u rgano afectado, son:
Ojos:
Opacidad corneal Cataratas Estrabismo Glaucoma Atroa del nervio ptico Retinopata degenerativa

Fenotipo caracterstico (dismorfismo)

La facies tpicas de los pacientes con MPS es llamada tambin gargolismo o facies hurleriana, en remembranza de las primeras descripciones de la enfermedad, la cual a medida que progresa la hace ms evidente. Consiste en aspecto tosco, escafocefalia, prominencia frontal, pelo y cejas gruesos, puente nasal bajo, lengua protruyente y cara ancha por engrosamiento de los huesos faciales. Los pacientes pueden nacer con talla normal y permanecer con percentiles de talla normales hasta el primer ao de vida, posterior a lo

Odos:
Hipoacusia conductiva y neurosensorial con deformidad sea, asociadas con infecciones recurrentes del odo medio

Abdomen:
Abdomen globoso Hepatoesplenomegalia Diarrea o estreimiento Hernias umbilical e inguinal

32

Precop SCP

Ascofame

Luz Norela Correa Garzn

Sistema cardiovascular:
Valvulopata Miocardiopata Fibroelastosis endocrdica Hipertensin sistmica y pulmonar Estenosis arterial difusa, incluyendo las arterias coronarias, que no siempre son evidentes al examen clnico. La insuficiencia mitral es ms frecuente en las enfermedades de Hurler y Hunter en su forma grave; la afectacin artica, en las MPS tipo I, IV y VI

Tabla 2. Principales manifestaciones clnicas en pacientes con mucopolisacaridosis En el momento del diagnstico Dismorfismo Alteracin grave de la conducta Displasia esqueltica grave, inteligencia normal Dismorfismo Opacidad corneal Complicaciones respiratorias Complicaciones ortopdicas Retardo mental Complicaciones ortopdicas Sndrome del tnel del carpo Inteligencia normal Tipo de mucopolisacaridosis I, II, VII III IV, V MPS I Hurler

Sistema respiratorio:
Infecciones respiratorias repetidas Obstruccin de la va area por hipertroa de la lengua, adenoides y amgdalas Engrosamiento de la mucosa traqueobronquial Reduccin de las dimensiones del trax y del abdomen Apnea obstructiva del sueo Respiracin ruda

MPS I Scheie

Dismorfismo MPS II Hunter Retardo mental de diverso grado Ausencia de opacidad corneal Alteracin grave de la conducta Demencia Ausencia de opacidad corneal Inteligencia normal Displasia esqueltica grave Dismorfismo moderado Mielopata cervical Inteligencia normal Displasia esqueltica grave Opacidad corneal Hidrocefalia Sndrome del tnel del carpo Hdrops fetalis Dismorfismo
MPS: mucopolisacaridosis

MPS IV

Piel y faneras:
Hipertricosis Engrosamiento de la piel y de las mucosas

MPS IV

MPS VI

Sistema nervioso central y perifrico:

Hidrocefalia comunicante principalmente en MPS I y IV asociada con engrosamiento de las meninges y disminucin de la absorcin del lquido cefalorraqudeo en las vellosidades aracnoideas Atroa cerebral lentamente progresiva Leucoencefalopata Regresin del neurodesarrollo y retardo mental progresivo Demencia Sndrome del tnel del carpo, especialmente en las MPS I, II y VI Mielopata cervical y compresin medular por engrosamiento de las meninges y tejido conectivo Disautonoma que se reeja en sntomas como hipertermia y diarrea

MPS VII

En las figuras 1, 2 y 3 se ilustran algunos detalles de pacientes con mucopolisacaridosis.

En los pacientes con mucopolisacaridosis la muerte ocurre por falla cardaca y enfermedad obstructiva de la va area. En la tabla 2 se resumen las principales manifestaciones clinicas.
Figura 1. Mano en garra en paciente con mucopolisacaridosis I

CCAP Ao 4 Mdulo 3

33

Mucopolisacaridosis

Hay una tcnica para medir la actividad de algunas enzimas lisosomales en sangre total recolectada en papel de filtro. Actualmente se ha descrito la tcnica de azul de 1,9-dimetilmetileno en orina seca en papel de filtro, especialmente en MPS I. En Colombia se puede hacer tamizacin cualitativa y cuantitativa neonatal en orina y sangre, con confirmacin del dficit enzimtico especfico en muestras enviadas en papel de filtro a un laboratorio de referencia que determinar la actividad enzimtica. Para la interpretacin de los exmenes paraclnicos debe tenerse en cuenta que la excrecin de los glucosaminoglicanos disminuye con la edad; adems, las MPS III y IV pueden no ser fcilmente detectadas debido a la baja excrecin de glucosaminoglicanos en la orina de los pacientes afectados, por lo que se recomienda realizar el test de azul de 1,9-dimetilmetileno. Se han identificado los genes responsables de la mayora de las MPS, excepto la MPS III-C. El anlisis molecular se lleva a cabo en muestras de sangre y amplificacin por el mtodo de reaccin en cadena de polimerasa de los exones que componen los genes que codifican las diferentes enzimas correspondientes. Adems de las pruebas especficas se deben hacer las siguientes pruebas y evaluaciones diagnsticas por sistemas:
Pulmonar: radiografa de trax y reja costal, pruebas de funcin pulmonar, espirometra, broncoscopia, en caso de sndromes obstructivos, polisomnografa para estudio y documentacin de apneas de sueo Cardiolgico: ecocardiograma y electrocardiograma Gastrointestinal: trnsito intestinal Nervioso central: resonancia magntica cerebral para buscar hidrocefalia, de columna vertebral en bsqueda de compresiones medulares o atrapamientos radiculares

Figura 2. Hernia umbilical y giba en paciente con mucopolisacaridosis

Figura 3. Facies de paciente con sndrome de Hurler

Diagnstico
El diagnstico prenatal puede hacerse por estudio de amniocitos o de vellosidades corinicas; en el perodo neonatal se pueden hacer pruebas de tamizacin cualitativas para la determinacin de glucosaminoglicanos en orina, teniendo en cuenta que estas sustancias acumuladas en los lisosomas son excretados en la orina de los pacientes afectados. Cuando se sospecha una MPS se utilizan pruebas como albmina cida, cloruro de cetilpiridinio (CPC), tests cuantitativos como el azul de 1,9-dimetilmetileno, cromatografa en capa fina o electroforesis para identificar el tipo de glucosaminoglicano excesivamente excretado. El diagnstico confirmatorio se hace con estudio de la actividad enzimtica en plasma, leucocitos o fibroblastos.

34

Precop SCP

Ascofame

Luz Norela Correa Garzn

Nervioso perifrico: estudios de neuroconduccin seo: estudio de huesos largos y columna vertebral Evaluacin neuropsicolgica Evaluacin nutricional Evaluacin otorrinolaringolgica Evaluacin del grupo de habilitacin integral

tiples con deformidades precisan tratamiento especfico a cargo de los profesionales competentes, siempre y cuando sea posible. En las neuropatas compresivas la descompresin quirrgica temprana del tnel del carpo seguida de fisioterapia mejora la evolucin clnica, la atrofia muscular y el estado funcional.

Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con MPS incluye tratamiento especco y tratamiento sintomtico.

Anestesia
Debido a la frecuente necesidad de hacer tratamientos quirrgicos, deben tomarse precauciones espaciales pues la muerte perioperatoria puede ascender a 20%, dado que existe mayor dicultad en la intubacin endotraqueal por el proceso obstructivo de la va area. El estudio preoperatorio debe incluir evaluacin adecuada de la va area y de la columna cervical.

Tratamiento sintomtico
El tratamiento sintomtico de los pacientes con MPS se dirige manejar los diferentes sntomas de los sistemas afectados, mejorando el estado general, la calidad de vida del paciente y de su familia, con la intervencin de un equipo multidisciplinario de especialistas en Neurologa, Neumologa, Oftalmologa Cardiologa, Otorrinolaringologa, Ortopedia, Neuropsicologa, Fisiatra, Terapia fsica, Terapia ocupacional, Fonoaudiologa y Psicologa. El seguimiento incluye la realizacin peridica de los exmenes paraclnicos indispensables para evaluar la afectacin de los mltiples rganos y sistemas y sus complicaciones. Como estas enfermedades pueden cursar con enfermedad pulmonar crnica y obstruccin de la va area alta, se puede requerir adenoidectoma, amigdalectoma, miringotoma, traqueostoma y oxigenoterapia nocturna o permanente. Otras manifestaciones de la enfermedad o complicaciones como miocardiopata, opacidad corneal, glaucoma, hipertensin endocraneana por hidrocefalia obstructiva, infecciones intercurrentes del tracto respiratorio, neumonas, otitis y alteraciones musculoesquelticas ml-

Tratamiento especfico
Se comentar acerca de la terapia de reemplazo enzimtico, la terapia de trasplante y la consejera gentica.

Terapia de reemplazo enzimtico

Para MPS tipo I se puede hacer tratamiento con iduronidasa alfa recombinante humana, que produce mejora signicativa especialmente de la visceromegalia, funcin ventilatoria, apnea de sueo y excrecin urinaria de glucosaminoglicanos. La molcula no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que no influye en el afectacin de las funciones cognoscitivas. Con el uso crnico, los pacientes desarrollan anticuerpos contra la enzima, pero no se ha demostrado interferencia en el tratamiento por este motivo. Tambin se ha propuesto su uso previo y posterior al trasplante de mdula sea. Actualmente hay ensayos clnicos de tratamiento de reemplazo enzimtico para MPS tipo II con iduronato 2 sulfatasa recombinante,
CCAP Ao 4 Mdulo 3

35

Mucopolisacaridosis

y tipo VI con arilsulfatasa B recombinante humana. Tambin se est trabajando en terapia gnica con retrovirus para tratamiento definitivo.

la afectacin facial, visceral, rigidez articular, deterioro cardaco, deterioro cognoscitivo, obstruccin de la va area, pero no mejora las alteraciones seas.

Terapia de trasplante
La plasmafresis y el trasplante de broblastos no han demostrado utilidad en el tratamiento de los pacientes con MPS. El trasplante de mdula sea es til en caso de enfermedades de Hurler y de Maroteaux Lamy antes de los dos aos de vida: disminuye

Consejera gentica
Es posible diagnosticar las portadoras mediante medicin de la actividad enzimtica en MPS tipo II, cuya herencia es recesiva ligada con el cromosoma X, al igual que hacer el diagnstico prenatal mediante la medicin de la actividad enzimtica en las vellosidades corinicas y cultivo de clulas de lquido amnitico.

Lecturas recomendadas
Barkovich JA. Trastornos cerebrales. En: Neuroimagenologa peditrica. Buenos Aires: Journal; 2001: 124-129. Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oskis Hematology of infancy and childhood. 6 ed. EUA: WB Saunders; 2003: 1399-1454. Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Late Infantile progressive genetic encephalopathies. (metabolic encephalopathies of the second year of life). En: Lyon G, Adams R, Kolodny EH. Neurology of hereditary metabolic diseases of children. 2 ed. EUA: McGraw-Hill; 1996: 151-161. Mabe P Leistner S, Schwartz I et al. Mucopolisacaridosis. En , Colombo M, Cornejo V, Raimann E (editores). Errores Innatos del metabolismo en el nio. 2 ed. Santiago de Chile: Editorial Universitaria; 2003: 225-256. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S27-34. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses En: XXX: Scriver CR, Sly WS (editors). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8 ed. EUA: McGraw-Hill; 2001: 3421-3452. Swaiman KF. Enfermedades lisosmicas. En: Swaiman KF. Neurologa peditrica. Principios y prcticas. 2 ed. Madrid: Mosby/Doyma; 1996: 1325-1335.

36

Precop SCP

Ascofame

Luz Norela Correa Garzn

examen consultado

11.

Las mucopolisacaridosis son errores innatos del metabolismo en las cuales

A. hay acumulacin de glucosaminoglicanos en los lisosomas B. se disminuye la cantidad de glucosaminoglicanos C. no se producen mucopolisacridos D. se aumenta el metabolismo de los mucopolisacridos E. no hay lisosomas

12.

Las mucopolisacaridosis son enfermedades con herencia autosmica recesiva, excepto

A. el sndrome de Hurler B. el sndrome de Hunter C. el sndrome de Morquio D. el sndrome de Sanfilippo E. el sndrome de Scheie

13.

La tamizacin inicial que se hace en el estudio de las mucopolisacaridosis sirve para establecer

A. si hay acidosis metablica B. si hay aumento de glucosaminoglicanos en la orina C. si hay disminucin de mucopolisacridos en la orina D. si el paciente tiene mutaciones para genes que codifican enzimas lisosomales E. si hay afectacin heptica

14.

Pueden tener inteligencia normal los pacientes con

A. sndrome de Hurler B. mucopolisacaridosis tipo IV C. mucopolisacaridosis tipo VI D. mucopolisacaridosis tipo III E. mucopolisacaridosis tipo VII

15.

En Colombia se encuentra disponible tratamiento de reemplazo enzimtico para pacientes con

A. mucopolisacaridosis tipo I B. mucopolisacaridosis tipo II C. mucopolisacaridosis tipo IV D. mucopolisacaridosis tipo VI E. mucopolisacaridosis tipo I y II

CCAP Ao 4 Mdulo 3

37