AMINOGLUCÓSIDOS

DEFINICIÓN

SON ANTIBIÓTICOS NATURALES O

SEMISINTÉTICOS

ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA

BACTERICIDAS
 ORIGEN
1944 el doctor Ruso Selman A. Waksman se encontraba estudiando algunos
hongos del suelo, especialmente el Streptomyces griseus y observó que tenía
propiedades bactericidas.

Con base este hongo este científico desarrolló el primer Aminoglicósido de la

historia: La Estreptomicina
 ORIGEN

 En 1963 se aisló la GENTAMICINA a partir de la Micromonospora sp.

 Este fármaco es uno de los que más se usa de la familia de los
Aminoglicósidos

 En el año de 1974 se consiguió aislar a la TOBRAMICINA a partir del

Streptomyces sp

 Y se creó un derivado semisintético de la KANAMICINA

 Que a su vez había sido aislada en 1957

 SE LE DIO EL NOMBRE DE AMIKACINA.

 ORIGEN Y ESTRUCTURA QUÍMICA
 Los aminoglucósidos son antibióticos obtenidos de cultivos de
 Estreptomyces
 Estreptomicina
 Kanamicina
 Neomicina
 Tobramicina

 Micromonospora purpurea
 Gentamicina

 Estos antibióticos contienen 1 o 2 amino azúcares glicosilados unidos a un

núcleo central
 Más exactamente aminociclitol
ESTRUCTURA
ESTRUCTURA QUÍMICA
Químicamente, todos los derivados contienen un anillo aminociclitol derivado del
inositol.

En la estreptomicina y la dihidroestreptomicina el anillo aminociclitol es la estreptidina,

mientras que en los restantes componentes del grupo es la 2-desoxiestreptamina (anillos
A de cada fórmula).

Al anillo aminociclitol se unen por enlaces glucosídicos dos o más azúcares con grupos
amino o sin ellos. Aunque la relación estructura-actividad de los aminoglucósidos no se
conoce completamente, se sabe que cuando se modifican algunos grupos hidroxilo y
amino unidos a los diferentes anillos, bien por procedimientos de síntesis química o por la
acción de diferentes enzimas bacterianas, se produce la pérdida de actividad
antibacteriana
SAR
Los antibióticos aminoglucósidos contienen dos características estructurales importantes. Son una porción de
aminoazúcar y un anillo de hexosa ubicado en el centro, que es 2-desoxiestreptamina o estreptidina.

I. Las enzimas bacterianas que inactivan se dirigen a las posiciones C-6 y C-2, y la sustitución con un grupo
metilo en C-6 aumenta la resistencia a las enzimas.

II. La escisión del hidroxilo 3 o del hidroxilo 4 o de ambos grupos no afecta a la actividad.
II. Se han probado varias modificaciones en el grupo amino C-1. La acilación (p. ej., amikacina) y la etilación (p. ej.,
1-N-etilsisomicina), aunque no aumentan la actividad, ayudan a retener la potencia antibacteriana.

II. En la serie de sisomicina, la 2-hidroxilación y la 5-desoxigenación dan como resultado una mayor inhibición de
los sistemas enzimáticos inactivadores bacterianos. Por lo tanto, son posibles muy pocas modificaciones del anillo
central que no violen el espectro de actividad de los aminoglucósidos.
 CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS
En cuanto a su estructura es importante recalcar que son antibióticos
hidrofílicos (polares) lo cual tiene las siguientes implicaciones:

1. Tienen mala absorción enteral

2. Tienen mala penetración por la barrera

hematoencefálica

3. Por su carácter polar, tienen mala penetración por membranas

biológicas.
 MECANISMO DE ACCIÓN
Inicialmente se creía que la acción bactericida consistía únicamente en su
unión al ribosoma 30S bacteriano de forma irreversible (esto altera la
síntesis proteica bacteriana)
Pero esto no explica del todo su efecto ya que otros antibióticos hacen lo
mismo a nivel intracelular y sólo son bacteriostáticos.
 MECANISMO DE ACCIÓN
Se buscaron otros mecanismos de acción y se encontró
que los aminoglucósidos son moléculas catiónicas que se
unen a la membrana externa bacteriana ocasionándole
fisuras en la misma logrando dos efectos:

1. Aumentan la captación del fármaco por la

bacteria.

2. Favorecen la salida de contenido celular y por lo

tanto su muerte.
 MECANISMO DE ACCIÓN

Los Aminoglicósidos en combinación con antibióticos inhibidores de la síntesis

de la pared celular bacteriana (como los Betalactámicos)

FAVORECEN SU ENTRADA A NIVEL INTRACELULAR Y ESTO EXPLICA PORQUE EL

USO COMBINADO DE AMBOS FÁRMACOS MUESTRA SINERGISMO.
 MECANISMO DE ACCIÓN
 Podemos afirmar con certeza que los AMINOGLICÓSIDOS:

1. SON BACTERICIDAS

2. ACTÚAN A NIVEL INTRACELULAR Y SOBRE LA MEMBRANA CELULAR EXTERNA

3. PARA PODER PENETRAR A LA CÉLULA, NECESITAN ENERGÍA,

YA QUE ESTA FUNCIÓN SE DA POR TRANSPORTE ACTIVO *

* ESTE TRANSPORTE ACTIVO SE PUEDE VER ALTERADO POR VARIAS CONDICIONES:

 Hiperosmolaridad
 Bajo pH Menos efectivos en abscesos
 Sin acción sobre bacterias anaerobias las cuales producen poca energía
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
BACILOS AEROBIOS GRAM NEGATIVOS
COCOS GRAM POSITIVOS
ALGUNAS MYCOBACTERIAS
 ESPECTRO ANTIMICROBIANO

NO SON ACTIVOS CONTRA LAS BACTERIAS ANAEROBIAS

Mycobacterias
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium avium Intracelulare
Mycobacterium bovis.
 INDICACIONES

1. Infecciones graves por bacterias Gram negativas:

2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas.
3. Infección de vías urinarias complicadas.
4. Sepsis sistémica.
5. Peritonitis y otras infecciones intra-abdominales.
6. Enfermedad Pélvica Inflamatoria Severa.
7. Endocarditis Bacteriana.
8. Infección por Mycobacterias.
9. Sepsis Neonatal.
10. Administración tópica para infección ocular y otitis externa.
 PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS PARA EL USO DE
DOSIS ÚNICA DIARIA

 La eficacia del antibiótico se correlaciona con un índice que relaciona la

concentración pico (Cmax) de la droga con la CMI (Cmax/CMI)

 Estudios clínicos demostraron relación entre las concentraciones pico de los

aminoglucósidos y la respuesta clínica

 Se deduce que la actividad depende de la concentración del medicamento es

clínicamente importante.
 EFECTO POST-ANTIBIÓTICO
 Al usar dosis únicas diarias de aminoglucósidos
 SE PRESENTA UN INTERVALO DURANTE EL CUAL LAS CONCENTRACIONES DE LOS
FÁRMACOS CAEN POR DEBAJO DE LA CMI
 SIN EMBARGO PRESENTAN UN POTENTE EFECTO POST-ANTIBIÓTICO
 QUE SE REFIERE A LA CAPACIDAD QUE POSEEN LOS AMINOGLICÓSIDOS DE
SUPRIMIR EL CRECIMIENTO BACTERIANO A PESAR DE TENER
CONCENTRACIONES POR DEBAJO DE LA CMI
 PRINCIPIOS FARMACODINÁMICOS PARA EL USO DE
DOSIS ÚNICA DIARIA

REFUERZO LEUCOCITARIO POST-ANTIBIÓTICO:

Los leucocitos de los pacientes tratados con Aminoglucósidos

desarrollan un aumento en la actividad fagocítica

Esto da un margen adicional de seguridad al usar dosis únicas

diarias.

A pesar de que la concentración del fármaco cae por debajo de la

CMI.
 DOSIS ÚNICA DIARIA
LAS CARACTERÍSTICAS QUE DEBE CUMPLIR EL ESQUEMA DE DOSIS ÚNICA DIARIA ES EL SIGUIENTE:
Dosificación en dosis única diaria
BUSCAR UNA RELACIÓN CMAX/CMI ALTA.

ASEGURAR NIVELES LÍMITE LO SUFICIENTEMENTE BAJOS PARA MINIMIZAR LA TOXICIDAD Y PERMITIR QUE SE
PIERDA LA RESISTENCIA POR ADAPTACIÓN.

LA FDA PROPONE LAS SIGUIENTES DOSIS PARA ESQUEMA ÚNICO DIARIO:

GENTAMICINA Y TOBRAMICINA: 5 MG/KG/DÍA. AMIKACINA: 15 MG/KG/DÍA.

EN CASO DE QUE EL PACIENTE PRESENTE COMPROMISO RENAL DE BASE O DE NOVO SE RECOMIENDA LA

DISMINUCIÓN EN LA DOSIS ÚNICA DIARIA O EL AUMENTO EN EL INTERVALO DE LA DOSIFICACIÓN.

CUANDO EL PACIENTE PRESENTA COMPROMISO RENAL, SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO CON LOS
NIVELES SÉRICOS DEL FÁRMACO.

SI EL PACIENTE PRESENTA UNA DEPURACIÓN DE CREATININA > A 60 ML/MIN Y SI EL TRATAMIENTO DURA MENOS
DE 5 DÍAS NO SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO CON LOS NIVELES SÉRICOS DEL FÁRMACO.

EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE TOXICIDAD (PERSONAS MAYORES, USO CONCOMITANTE DE FÁRMACOS
NEFROTÓXICOS, TRATAMIENTO > 5 DÍAS Y EN INFECCIONES SEVERAS) SE RECOMIENDA EL CONTROL DEL
TRATAMIENTO CON NIVELES SÉRICOS DEL FÁRMACO.

EN PACIENTES CON TERAPIA PROLONGADA SE RECOMIENDA EL CONTROL CON NIVELES PLASMÁTICOS 1 VEZ POR
SEMANA Y DE CREATININA SÉRICA CADA 3 DÍAS.
 RESISTENCIA POR ADAPTACIÓN
 Esto se refiere a la disminución en la actividad bactericida una vez las bacterias han estado
expuestas previamente al antibiótico.
 Esto ha sido observado con bacilos Gram (-)
 Pseudomonas aeruginosa (para el caso de los aminoglucósidos).

Este fenómeno de resistencia por adaptación para el caso de los aminoglucósidos, parece ser
transitorio y reversible; el efecto se atribuye a una regulación a la baja de las enzimas que
controlan la captación del antibiótico dependiente de energía.
 El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas después de administrado el fármaco.
 Al utilizar dosis únicas diarias, va a haber un periodo de bajas concentraciones del fármaco, lo
cual va a favorecer que las bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilicen de
nuevo.
 EFECTOS SECUNDARIOS

Ototoxicidad
Trastornos vestibulares con vértigo y sordera.
Nefrotoxicidad.
Neurotoxicidad.
Erupciones cutáneas.
Agranulocitosis y anemia aplásica.
Dolor e irritación en el sitio de inyección.
 Nefrotoxicidad

Es la más fácil de documentar y puede ser reversible

La nefrotoxicidad se presenta en el 10-20 % de los pacientes tratados con

Aminoglicósidos

Esta complicación tiende a manifestarse como una insuficiencia renal no

oligúrica
 NEFROTOXICIDAD
Los aminoglucósidos se eliminan por filtración glomerular pero una fracción
se acumula en las células tubulares proximales y en la corteza renal.
Estos son captadas por los fosfolípidos del borde en cepillo, siendo éste un
mecanismo saturable.
Una vez se saturan los transportadores renales, las concentraciones pico (más
elevadas que las de las dosis múltiples), no deben producir mayor
acumulación renal
 NEFROTOXICIDAD
Las concentraciones en los riñones pueden ser 5-50 veces las plasmáticas y su
vida media es 100 horas por lo que tiende a haber acumulación con la
dosificación repetida que favorece la toxicidad.

 Se ha visto menor acumulación de aminoglucósidos a nivel cortical en

animales recibiendo dosis únicas diarias y menores niveles la creatinina sérica.
 NEFROTOXICIDAD
Existen dos factores que favorecen la aparición de la nefrotoxicidad:

 1. La frecuencia de las dosis

 2. Las concentraciones más bajas del fármaco que permiten acumulación.

Otros factores de riesgo para que aparezca la Nefrotoxicidad son:

* Edad (mayor en pacientes mayores)

* Sexo (se presenta más en mujeres)
* Presencia de enfermedad renal de base
* Duración de la terapia (mayor de 7-10 días)
* Volumen intravascular no efectivo
* Uso concomitante de fármacos nefrotóxicos (como AINES, diuréticos, anfotericina, cisplatino, ciclosporina y medios
de contraste).
Ototoxicidad

Es usualmente irreversible; se presenta en el 0.5-5% de los

pacientes y es mediado por la acumulación de la droga en la
endolinfa y perilinfa del oído interno que termina dañando las
células del órgano de Corti.
 OTOTOXICIDAD

El daño acústico tiende a ser bilateral :

 Más frecuente con la Amikacina.

 La toxicidad vestibular produce náuseas, vómito, vértigo y marcha inestable

 Más frecuente con la Estreptomicina, Gentamicina y Tobramicina.

 La ototoxicidad parece depender de

 Concentración mas baja del fármaco
 Frecuencia de administración
 Duración del tratamiento
 Uso concomitante de otros medicamentos ototóxicos
 PARÁLISIS NEUROMUSCULAR

Los aminoglucósidos inhiben la captación pre-sináptica de calcio a

nivel de la placa neuromuscular, lo cual lleva a disminución en la
liberación de Acetilcolina

Bloquean el receptor post-sináptico de la placa.

Este efecto se ha visto con el uso de infusiones rápidas.

Factores de riesgo que favorecen la presencia de este efecto son: la

Miastenia Gravis, el Botulismo y el uso de succinilcolina.