AMINOGLUCOSIDOS

DR. FAVIO O. SARMIENTO LOPEZ

MEDICO INFECTOLOGO
 HISTORIA
• La historia de los aminoglucósidos comienza con la estreptomicina.
• Fue descrita por primera vez en 1944 por el microbiólogo estadounidense
Selman Waksman y sus colaboradores.
• La estreptomicina primer fármaco eficaz contra tuberculosis.
• Es un antibiótico producido por la bacteria filiforme que se encuentra en el
suelo denominada Streptomyces griseus.
 HISTORIA
• La aparición posterior de kanamicina en 1957 y, más tarde, de gentamicina
y tobramicina constituyeron verdaderos avances en el tratamiento de las
infecciones causadas por bacilos gramnegativos.
• En la década de 1970, los aminoglucósidos semisintéticos, dibekacina,
amikacina y netilmicina.
• El uso amplio de aminoglucósidos puso de manifiesto problemas como
toxicidad, resistencia bacteriana y sobreinfección.
• Se comprobó que la molécula de aminoglucósido no podía ser modificada
para menguar su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su actividad
antimicrobiana.
CLASIFICACION Y ESTRUCTURA QUÍMICA

• Los aminoglucósidos son sustancias producidas por los actinomicetos,

streptomyces ssp. y mycromonospora ssp.
• Aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un alcohol cíclico
hexagonal con grupos amino (aminociclitol).
• Sustancias de carácter básico.
• Su actividad antimicrobiana es inhibida por un ph ácido y por cationes
divalentes.
• No actúan bien en las secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular y
grandes cantidades de detritos orgánicos.
• Los AMG son inactivados químicamente por los betalactámicos.
• La inactivación afecta más a gentamicina y tobramicina que a netilmicina,
amikacina o isepamicina y parece más intensa con las penicilinas anti-
pseudomonas.
CLASIFICACIÓN
FARMACOCINETICA
 ADMINISTRACIÓN

• Se absorben muy poco en tracto gastrointestinal.

• Por lo tanto se administran IM donde se absorben totalmente, obteniéndose
la concentración máxima (Cmáx) sérica entre 30 y 90 min.
• Por vía EV se recomienda administrarlos mediante perfusión durante 30
min, y si la dosis es elevada ( monodosis ), el tiempo de perfusión se debe
incrementar hasta 30-60 min.
 DISTRIBUCIÓN
• Libre en el espacio vascular y relativamente libre en el líquido intersticial
de la mayoría de los tejidos, debido a su escasa unión a proteínas
plasmáticas alto nivel de solubilidad.
• Atraviesan escasamente las membranas biológicas.
• Concentraciones altas en corteza renal y oído interno.
• Atraviesa la placenta.
• No penetran BHE solo en meningitis.
• En el recién nacido la difusión a través de la BHE es mejor.
 DISTRIBUCIÓN
• Difunden bien al líquido sinovial, consiguiéndose niveles sólo algo menores
que los plasmáticos.
• La inyección subconjuntival proporciona niveles adecuados en el humor
acuoso, pero ni la administración parenteral ni la subconjuntival
consiguen niveles eficaces en el humor vítreo (vía intravítrea).
• Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el
plasma.
• Una hora después de su administración, la [ ] urinaria es entre 25 y 100
veces superior a la plasmática y se mantiene elevada durante varios días.
 EXCRECIÓN

• Todos los AMG son excretados por filtración glomerular sin alteración
metabólica previa.
• Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina en
las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y puede ser
detectado en la orina durante un tiempo superior a 20 días.
• Tienen una vida media prolongada.
 EXCRECIÓN

• La semivida sérica de gentamicina, tobramicina y netilmicina es de 2 h con

función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3 h.
• Se acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en caso de deterioro de
la función renal.
• Los efectos tóxicos tienen relación con la concentración del aminoglucósido,
es necesario reducir o ajustar la dosis en IR.
FARMACODINAMICA
 FARMACODINAMICA
• Actividad bactericida depende de la concentración del antimicrobiano.
• Existe una relación directa entre la Cmáx del aminoglicósido y la respuesta
terapéutica en el tratamiento de la bacteriemia y la neumonía por bacilos
gram (-).
• Existe una graduación dosis-respuesta entre el cociente entre Concentración
máxima y Concentración Inhibitoria Mínima (Cmáx/CIM) y la respuesta
clínica.
• Un cociente Cmáx /CIM 10 consigue el máximo efecto bactericida y
disminuye la selección de subpoblaciones resistentes.
 MECANISMO DE ACCIÓN

• Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a

nivel de síntesis de proteínas.
• Provoca error de lectura del RNA mensajero con producción de una proteína
anómala.
• Alteran la membrana citoplásmica.
• Forman poros en la pared celular lo cual conduce a un debilitamiento de la
bacteria y la muerte bacteriana.
 MECANISMO DE RESISTENCIA

• Los principales mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos son:

• Alteración del sitio blanco. Por mutación de los genes de proteínas
ribosomales o del ARN 16S, lo que tiene importancia clínica para
estreptomicina.
• Reducida acumulación intracelular del compuesto. Esta disminución
observada en Pseudomonas spp y otros bacilos gramnegativos no
fermentadores, se puede atribuir a la impermeabilidad de la membrana
externa causada por cambios en las proteínas de membrana externa.
 MECANISMO DE RESISTENCIA

• Inactivación de los compuestos por enzimas modificantes de

aminoglucósidos. Estas enzimas catalizan la modificación covalente de
grupos aminos e hidroxilos de la molécula, generando modificaciones
químicas que llevan al aminoglucósido a unirse débilmente a los ribosomas
bacterianos y, por lo tanto, también afectando el ingreso del antibacteriano
en la fase 2 dependiente de energía.
• Las EMA se dividen en 3 grupos:
1. Aminoglucósido-acetiltransferasas (AAC).
2. Aminoglucósido-adeniltranferasas (AAD).
3. Aminoglucósido-fosfotransferasas (APH).
 EFECTO POSTANTIBIÓTICO
• Consiste en el retardo de los microorganismos en recuperarse y re-entrar en
fase logarítmica de crecimiento después del uso de un antimicrobiano.
• Es principalmente un efecto in vitro pero también se observa in vivo.
• El EPA es microorganismo y antimicrobiano dependiente.
• Aquellos fármacos que actúan por concentración pick tienen mayor efecto
post antibiótico; por ejemplo, los aminoglucósidos y ciprofloxacina tienen un
EPA en bacilos Gram (-) de 2 a 6 horas.
 EFECTO POSTANTIBIÓTICO
• Los β-lactámicos no tienen EPA en bacilos Gram (-) y sólo de 2 horas en
Gram (+).
• Teóricamente se podría modificar la dosificación de los antimicrobianos para
aprovechar el EPA.
• En aquellos fármacos con EPA largo se podría aumentar el intervalo de la
dosis.
• Para los antimicrobianos sin EPA sería más conveniente usar infusión
contínua en su administración.
 EFECTO POSTANTIBIÓTICO
• Existe una correlación entre el incremento de la dosis de AMG y mayor
duración del efecto.
• La duración de éste es variable según el tipo de bacteria; en los AMG oscila
entre 0,5 y 7,5 h y, en general, la presencia de neutrófilos tiende a doblar la
duración del efecto postantibiótico frente a bacilos gram (-).
 ESPECTRO DE ACTIVIDAD
• Bacilos gram (-) aerobios : Enterobacterias, E. coli, Enterobacter, Klebsiella,
Proteus y bacilos no fermentadores como Ps. aeruginosa y Acinetobacter spp.
• Algunas Gram-positivas acción limitada, sensible algunos (Estafilococo
aureus y epidermidis).
• Actividad sinérgica con ATB que actúan sobre la pared bacteriana
(penicilina, cefalosporina, monobactam, carbapenem, glucopéptido).
• Estudios in vitro y en animales: sinergia frente a E. faecalis, E. faecium, St.
viridans, St. pyogenes, S. aureus, S. epidermidis, E. coli, Klebsiella
pneumoniae, P. aeruginosa, Serratia marcescens y L. monocytogenes.
 ESPECTRO DE ACTIVIDAD

• Estreptomicina es activa contra brucella spp. , Mycobacterium tuberculosis,

la amikacina es más activa contra M. Avium complex.
• Espectinomicina se usa en infección gonocócica.
• Los AMG no tienen actividad frente a neumococos, Stenotrophomonas
maltophilia, bacterias anaerobias, Rickettsias, hongos ni Mycoplasma spp..
• Estreptomicina y gentamicina: activos contra enterococos (se combinan con
penicilinas).
 DOSIFICACIÓN

• Los aminoglucósidos se administraron clásicamente mediante la pauta de

multidosis a pacientes con función renal normal; gentamicina, tobramicina y
netilmicina cada 8 h y amikacina cada 12 h.
• Diversos estudios han ido demostrando en las dos últimas décadas que
también es eficaz la pauta de monodosis, que utiliza intervalos de 24 h.
 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Nefrotoxicidad: Se potencia por Anfotericina B, Metoxifluorano,
Vancomicina, Cisplatino, Ciclosporina, Cefaloridina.
• Placa neuromuscular: Potenciada por bloqueantes neuromusculares.
• Penicilinas: Sinergismo. Excepto carbenicilina y ticarcilina que se
inactivan mutuamente.
• Vitamina K: Se reduce por neomicina o kanamicina, potencia efecto
anticoagulante.
• Neomicina: disminuye absorción digoxina.
• Indometacina: aumenta concentración AMG, reducción eliminación renal.
• Verapamilo: reduce nefrotoxicidad.
 EFECTOS ADVERSOS

• Los AMG son muy bien tolerados por vía EV e IM y no suelen provocar
reacción inflamatoria local.
• No obstante, excepto espectinomicina, todos comparten una capacidad
potencial para provocar toxicidad renal y ótica y, más raramente, bloqueo
neuromuscular.
 NEFROTOXICIDAD

• Incidencia entre el 5 y el 25%.

• La nefrotoxicidad es debida a la reabsorción parcial de los AMG por las
células del epitelio del túbulo proximal.
• Insuficiencia renal no oligúrica.
• La lesión tubular es reversible.
• La administración en monodosis parece ser útil para reducir la
nefrotoxicidad.
 OTOTOXICIDAD

• La incidencia de pérdida de audición : 2 - 25%.

• Las alteraciones auditivas son consecuencia de la destrucción de las
células ciliadas externas del órgano de corti y las vestibulares .
• La toxicidad vestibular suele seguir un curso paralelo a la auditiva y se
manifiesta por vértigo, náuseas, mareo y nistagmo.
 BLOQUEO NEUROMUSCULAR

• Puede ser provocado por todos los AMG , poco frecuente, suele ser grave y
en ocasiones fatal.
• Debilidad de la musculatura respiratoria, parálisis flácida y midriasis.
• Asociado a enfermedades o fármacos que interfieren con la transmisión
neuromuscular y se relaciona con la perfusión EV rápida.
• Hipomagnesemia, hipocalcemia y los bloqueantes de los canales del calcio
aumentan el riesgo.
 PSEUDOSEPSIS
• Un síndrome de hipotensión, taquicardia, fiebre y escalofríos se asoció
durante 1998 y 1999 a la pauta de monodosis con gentamicina en un
hospital de los ángeles.
• Actualmente no se describe ya a la pauta de monodosis.
GRACIAS POR SU
ATENCION