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INDICE
I. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................... 4
II. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................... 4
III. OBJETIVOS ........................................................................................................................... 5
3.1Objetivos General ............................................................................................................. 5
3.2 Objetivo Específicos ........................................................................................................ 5
IV. MARCO TEÓRICO............................................................................................................... 5
4.1 Aminoglucósidos .............................................................................................................. 5
4.1.1 Definición ................................................................................................................... 5
4.1.2 Origen y Química ...................................................................................................... 5
4.1.3 Estructura y Clasificación Química ........................................................................ 6
4.1.4 Características generales importantes de los aminoglucósidos ....................... 9
4.1.5 Características químicas importantes de los aminoglucósidos....................... 10
4.2 Fármacodinámica de los Aminoglucósidos ............................................................... 10
4.2.1 Mecanismos de acción .......................................................................................... 10
4.2.2 Efectos sobre la función ribosomal ...................................................................... 12
4.2.3 Mecanismo de Resistencia ................................................................................... 13
4.2.4 Efecto bactericida ................................................................................................... 14
4.2.5 Efecto Postantibiótico ............................................................................................ 15
4.2.6 Espectro antibacteriano ......................................................................................... 15
4.3 Farmacocinética de los Aminoglucósidos .................................................................. 16
4.3.1 Características Farmacocinéticas de los aminoglucósidos ............................. 16
4.3.2 Absorción ................................................................................................................. 16
4.3.3 Distribución .............................................................................................................. 17
4.3.4 Eliminación .............................................................................................................. 17
4.3.5 Efectos adversos .................................................................................................... 18
4.3.6 Vías de administración y dosificación ................................................................. 20
V. CONCLUSIONES ................................................................................................................ 23
VI. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................... 23
2
TABLA DE ILUSTRACIONES
Ilustración 1 : Estructura química de los aminoglucósidos .................................................. 6
Ilustración 2: Clasificación de los aminoglucósidos .............................................................. 7
Ilustración 3 : Estructura química de la Kanamicina A ......................................................... 7
Ilustración 4: Estructura química de la Neomicina B ............................................................ 8
Ilustración 5 : Estructura química de la Gentamicina C ....................................................... 8
Ilustración 6 : Estructura química de la Estreptidina ............................................................. 9
Ilustración 7 : Membrana citoplasmática de las Gram positiva y Gram negativas ........ 11
Ilustración 8: Pasaje a la membrana externa ....................................................................... 11
Ilustración 9: Mecanismo de acción de los aminoglucósidos ............................................ 13
Ilustración 10 : Efecto postantibiotico de la Gentamicina................................................... 15
Ilustración 11: Principales características farmacocinéticas de los Aminoglucósidos .. 17
Ilustración 12 : Relación entre el porcentaje de dosis endocitada y la potencia neurotóxica ... 19
Ilustración 13: Otoxicidad de los aminoglucósidos ............................................................. 20
Ilustración 14: Dosis de Aminoglucósidos ............................................................................ 21
Ilustración 15: Fórmula de Cockcroft y Goult ....................................................................... 21
Ilustración 16: Métodos de dosificación inicial para la administración de monodosis de
gentamicina y tobramicina en sujetos con función renal alterada .................................... 22
3
I. INTRODUCCIÓN
Hace más de medio siglo ya se conocía sobre los aminoglucidos, para el uso en
infección de bacilos aerobios gramnegativos y endocarditis bacteriana. Sus primeras
aplicaciones se dio en una clínica en el año 1944, con la introducción del uso de la
estreptomicina, sin embargo gracias al desarrollo farmacológico existe una variedad
de esta familia de antimicrobianos y ofrece alternativas importantes de su uso.
Su efectividad se atribuye a factores como: Sinergismo con los betalactamidos, rápido
efecto bactericida dosis dependiente, baja resistencia y costo. Aunque el uso amplio
de aminoglucósido manifiesta problemas como toxicidad, resistencia bacteriana y
sobreinfección, además existen estudios sobre la molécula de aminoglucósido estas
no pueden ser modificada para disminuir su toxicidad sin reducir al mismo tiempo su
actividad antimicrobiana.
Existen varios tipos de aminoglucósido, por fermentación son: estreptomicina,
kanamicina, neomicina, gentamicina y tobramicina. En semisintéticos son: amikacina,
dibekacina, netilmicina, sisomicina e isepamina. Con el aporte de su fármacodinámica
de estos aminoglucósidos, han llevado a la aplicación de nuevas estrategias de
dosificación.
Es por ello que el objetivo del presente informe es explicar la estructura química,
mecanismos de acción y resistencia, la farmacocinética- farmacodinamia de los
principales aminoglucósidos.
II. JUSTIFICACIÓN
El estudio de los aminoglucósidos es de gran relevancia en la terapia antimicrobiana
contra gérmenes gramnegativos, sin embargo genera efectos adversos, debido a las
diferentes combinaciones de aminoglucósidos, produciendo un potencial toxico renal y
óptico, siendo capaces de provocar bloqueo muscular, nefrotoxicidad y otoxicidad.
Para reducir la toxicidad de los aminoglucósidos la alternativa es la aplicación de
monodosis en terapias combinadas.
La terapia combinada es de gran utilidad en pacientes neutropénicos y de alto riesgo,
por trasmitir una importante actividad bactericida, sinergismo, así como reducción de
su resistencia.
4
La administración de aminoglucidos en dosis simple gracias a su prolongado efecto
posantibiótico, resulta de gran impacto, en la reducción de dosis de costo y facilita
mejor bienestar al paciente.
III. OBJETIVOS
3.1Objetivos General
Explicar la estructura química, mecanismos de acción, resistencia y la
farmacocinética - farmacodinamia de los principales aminoglucósidos.
3.2 Objetivo Específicos
Determinar la importancia y los usos de los aminoglucósidos
Analizar cuáles son las principales reacciones adversas.
Conocer las vías de administración y dosificación de los diferentes
aminoglucósidos.
Identificar los usos de los aminoglucósidos en la insuficiencia renal
Conocer la aplicaciones terapéuticas de los aminoglucósidos
IV. MARCO TEÓRICO
4.1 Aminoglucósidos
4.1.1 Definición
Se denomina aminoglucósidos a una familia de antimicrobianos, o antibióticos
bactericidas conformada por sustancias básicas con peso molecular entre 445 y 600
Da., cuya acción se inhibe en medios ácidos o abundantes en cationes bivalentes, de
manera que no actúan bien en las secreciones bronquiales, abscesos, necrosis tisular
y grandes cantidades de detritos orgánicos. Los aminoglucósidos son inactivados
químicamente por los betalactámicos, la inactivación afecta más a gentamicina y
tobramicina que a netilmicina, amikacina o isepamicina y parece más intensa con las
penicilinas anti-Pseudomonas. Como la inactivación requiere varias horas in vitro,
parece que la relevancia clínica de este fenómeno es limitada. No obstante, se
recomienda que en la práctica clínica no se mezclen aminoglucósidos y
betalactámicos en el mismo frasco de infusión ni se administren dosis sincrónicas.
4.1.2 Origen y Química
A fines del de la primera mitad del siglo XX (1944), se obtuvo el primer antibiótico de
las cepas del Streptomyces griseus, años después descubrieron neomicina. Desde
5
entonces este tipo de antibióticos ha sido empleado, por su eficacia, para tratamientos
de infecciones en edades pediátricas.
Más tarde se sumaron a los ya existentes la kanamicina (1957), luego la gentamicina,
aislada de la Micromonospora purpurea en 1963 y la tobramicina. Estos productos
constituyeron verdaderos aportes a la terapéutica contra las infecciones originadas por
bacilos gramnegativos. Años después aparecen la amikacina, la dibekacina y la
netilmicina, en su calidad de aminoglucósidos semisintéticos, los que constituyeron
excelentes alternativas frente a cepas resistentes a los anteriores, además de ser
menos tóxicos. Sin embargo, la frecuencia de empleo hizo que pronto se evidenciaran
efectos indeseados, como la resistencia bacteriana, la sobre infección y la toxicidad.
4.1.3 Estructura y Clasificación Química
Su estructura química está constituida de amino azúcares unidos por enlaces
glucosídicos a un alcohol cíclico hexagonal con grupos amino (aminociclitol).
Ilustración 1 : Estructura química de los aminoglucósidos
Es por ello, su denominación correcta sería “aminoglucósidos aminociclitol”. No
obstante, en la práctica se utiliza sólo el primer nombre para designar a este grupo de
antibióticos. Según que el componente aminociclitol sea la estreptidina o la
desoxiestreptamina, se clasifican en dos grandes grupos (ilustración 1). El primero
está compuesto sólo por la estreptomicina. El segundo es más amplio e incluye a la
mayoría de los compuestos utilizados en la práctica clínica actual. Un compuesto
6
peculiar es la espectinomicina, cuya estructura está compuesta solamente por
aminociclitol sin componente aminoglucósido.
Ilustración 2: Clasificación de los aminoglucósidos
FUENTE: Julián Palomino y Jerónimo Pachón, Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital
Universitario Virgen del Rocío. Sevilla España 2002.
KANAMICINA: La familia de la kanamicina incluye las kanamicinas A y B,
amikacina, y tobramicina, dos azúcares aminados se unen a un 2-
deoxiestreptamina localizado centralmente; uno de éstos es una 3-
aminohexosa. La amikacina es un derivado semisintetico del preparado de
kanamicina A por la acilación del grupo 1-amino de la 2-deoxiestreptamina con
el ácido 2-hidroxi-4-aminobutirico. La fórmula estructural de la kanamicina A
que es el componente mayor del producto comercial es como sigue:
Ilustración 3 : Estructura química de la Kanamicina A
7
NEOMICINA: La familia de la neomicina incluye neomicina B y paromomicina,
un aminoglucósido usado oralmente para el tratamiento de infecciones
parasitarias intestinales, hay tres azúcares aminados atados al 2-
deoxiestreptamina central. La kanamicina y la familia de la gentamicina tienen
sólo dos tales azúcares del amino. La neomicina B tiene la fórmula estructural
siguiente:
Ilustración 4: Estructura química de la Neomicina B
GENTAMICINA: La familia de la gentamicina incluye las gentamicinas C1,
C1a, y C2, sisomicina, y netilmicina (el 1-N-etilo derivado de sisomicina),
contienen un azúcar 3-aminado diferente (el garosamina). Las variaciones en la
metilación del otro azúcar aminado dan como resultado los diferentes
componentes de la gentamicina. Estas modificaciones parecen tener efecto
pequeño en la actividad biológica.
Ilustración 5 : Estructura química de la Gentamicina C
8
ESTREPTOMICINA: La estreptomicina difiere de otros aminoglucosidos en
que contiene la estreptidina en lugar de 2-deoxiestreptamina, y el aminociclitol
no está en una posición central. Ver la fórmula estructural de estreptomicina
más adelante.
Ilustración 6 : Estructura química de la Estreptidina
4.1.4 Características generales importantes de los aminoglucósidos
Los aminoglucósidos se obtienen de varios Streptomyces.
Tienen estructura básica y de actividad microbiana muy similar.
Químicamente son aminoazúcares muy polares de carácter fuertemente
básico. El pH alcalino favorece sus propiedades antimicrobianas.
No se absorben por vía oral. Se unen poco a las proteínas, su vida media es de
2 a 3 horas.
No permiten al Sistema Nervioso Central, no se metabolizan en el hígado y se
eliminan por el riñón.
Actúan inhibiendo de forma irreversible la fracción 30 s de los ribosomas
bacterianos.
9
Son antimicrobianos bactericidas de amplio espectro, pero reducida actividad.
Atacan a enterobacterias Gram (-), aeróbicas, anaeróbicas, y al estafilococo
penicilinasa- resistente.
Sus reacciones adversas, mas importantes son la: Ototoxicidad y
nefrotoxicidad.
Sufren inactivación por acción enzimática de aminoglucosidasas. Desarrollan
resistencia cruzada.
Tienen indicaciones terapéuticas muy precisas, por su escasa margen de
seguridad entre la dosis terapéutica y toxica. Se usan en bacteriemias, sepsis y
endocarditis.
La gentamicina, Tobramicina y Amikacina son al presente las más empleadas.
4.1.5 Características químicas importantes de los aminoglucósidos
Tienen un núcleo de hexosa asociado a estriptidina (estreptomicina) o
desoxiestreptomicina (otros aminoglucósidos) unidos a aminoazúcares por
enlaces glucosidicos, que caracteriza a cada aminoglucósido.
Son hidrosolubles y no pierden su actividad en soluciones
Son más activos en pH alcalino.
4.2 Fármacodinámica de los Aminoglucósidos
4.2.1 Mecanismos de acción
4.2.1.1 Características de los mecanismos de acción farmacológica
Actúan sobre el ribosoma bacteriano inhibiendo irreversiblemente la síntesis
proteica.
Penetran a la célula por transporte activo y difusión pasiva. Necesitan de un
transportador especifico como el oxígeno para introducirse en las células.
Se une de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma y pueden
interferir el complejo de inicio e inducir una lectura equivocada del código del
m-RNA u originar el rompimiento de los polisomas.
Evitan la incorporación de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica.
Los antibióticos Aminoglucósidos son bactericidas que actúan muy rápido, para
eliminar a la bacteria depende de la concentración, mientras más alta, mayor es la
rapidez para destruir a los microorganismos.
Los Aminoglucósidos actúan principalmente en bacterias gram (-), es por ello,
deben atravesar una membrana externa, que las gram (+) no poseen, y la
membrana citoplasmática para llegar a su sitio de acción intracelular. (Ver
ilustración 7).
10
Ilustración 7 : Membrana citoplasmática de las Gram positiva y Gram negativas
Pasaje de la membrana externa
Los Aminoglucósidos atraviesan membrana externa difundiendo por poros formados
por proteínas denominadas porinas1.
Ilustración 8: Pasaje a la membrana externa
A. Pasaje de la Membrana Celular
Este mecanismo requiere de energía que proviene del transporte de
electrones en la membrana. Este transporte es concentrativo (contra gradiente)
y permite que los Aminoglucósidos alcancen altas concentraciones en el
interior de la bacteria. Esta fase de transporte ha sido llamada fase 1 que
depende de energía. Es cinético-limitante y puede ser bloqueada por cationes
divalentes (Calcio o Magnesio), hiperosmolaridad, disminución del pH y
1Proteína que forma poros en la membrana externa de las bacterias gram-negativas para la penetración,
por difusión pasiva, de sustratos de bajo peso molecular.
11
anaerobiosis. Si estos dos últimos factores disminuyen, la capacidad de la
bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte
(potencial de membrana).
4.2.2 Efectos sobre la función ribosomal
Los Aminoglucósidos se unen a la subunidad 30s de los ribosomas. Los sitios
de unión de los Aminoglucósidos son proteínas que constituyen, a su vez, el
sitio de unión del ARNt al ribosoma, provoca una alteración en la interacción
codón – anticodón, resultando una mala lectura del código genético,
condicionando el efecto bactericida de los Aminoglucósidos , por ejemplo en
las bacterias susceptibles, este alteración conduce a una retroalimentación
positiva del mismo, acelerando la producción de proteínas anómalas (más
termolábiles y que se destruyen fácilmente) con el consiguiente aumento de la
incorporación de aminoácidos.
Otra consecuencia de la unión de los Aminoglucósidos a la fracción ribosomal
30s es la aceleración del ingreso del antibiótico a la célula, esta
retroalimentación positiva es producido por proteínas anómalas. Estas pueden
ser insertadas en la membrana bacteriana, alterando su permeabilidad y
estimulando el paso de más cantidad de Aminoglucósidos.
Esta fase del transporte de Aminoglucósidos, llamada fase 2 que depende de
energía (EDP2), el cual está vinculada con la perturbación de la estructura de
la membrana citoplasmática quizá por proteínas aberrantes.
Algunas evidencias sugieren que los aminoglucósidos, además, podrían inhibir
los procesos de iniciación y elongación de la síntesis de proteínas:
Los aminoglucósidos se unirían a los ribosomas 70s impidiendo su
separación en subunidades, paso necesario para la formación del complejo
de iniciación.
La elongación estaría afectada por que las drogas impedirían la unión del
aminoacil-ARNt al ribosoma.
Otros efectos
Alteración de funciones de la membrana por altas concentraciones del
antibiótico, mucho mayor a las obtenibles con dosis terapéuticas.
12
En bacterias resistentes, la mala lectura del código genético puede producir
la supresión fenotípica de una mutación desfavorable para la bacteria; lo
que explicaría los fenómenos de hórmesis y dependencia.
Ilustración 9: Mecanismo de acción de los aminoglucósidos
4.2.3 Mecanismo de Resistencia
Existen mecanismos comunes de resistencia bacteriana de los aminoglucósidos las
cuales son:
Po resistencia mediada por plásmidos: En la inactivación enzimática de los
aminoglucósidos o la alteración de la penetración o transporte en la superficie
celular.
Al eliminarse el receptor por mutación cromosómica
Falla del transporte por déficit de oxígeno en los tejidos del paciente.
13
Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad antimicrobiana de los
aminoglucósidos debido a:
El medicamento es inactivado por enzimas del microbio.
El antibiótico no penetra al interior de la célula.
El compuesto tiene escasa afinidad por el ribosoma.
La gran mayoría de las cepas salvajes se hacen resistentes a los aminoglucósidos
sintetizando enzimas que catalizan la inactivación de estas drogas, que puede
realizarse a través de 3 reacciones diferentes:
Adenilación de grupos hidroxilos.
Fosforilación de grupos hidroxilo.
Acetilación de grupos amino.
La forma frecuente de resistencia natural a los Aminoglucósidos está dada por la
incapacidad del fármaco para penetrar en la membrana citoplasmática (interna). El
transporte es un proceso activo que depende de oxígeno, por eso, las bacterias
anaerobias estrictas son resistentes a los aminoglucósidos.
4.2.4 Efecto bactericida
Una vez superada la CIM2, el efecto bactericida de un aminoglucósido es más notable
cuanto mayor es la concentración del antibiótico, no siendo tan importante el tiempo
de exposición (el efecto es concentración dependiente).
Interacciones que incrementan el efecto bactericida:
Los Aminoglucósidos potencian el efecto bactericida de los b-lactámicos, en
combinación con estos compuestos con actividad en la pared bacteriana, muestran
acción contra cepas de Enterococos y estreptococos en las concentraciones que se
alcanzan en clínica. Estas combinaciones poseen un efecto bactericida más rápido
que el uso de cada uno solo (presentan sinergismo). Se aprovecha esta interacción
para el tratamiento de infecciones por Enterococos y Pseudomonas aeruginosa, sin
mezclar ambas drogas en la misma solución.
Interacciones que disminuyen el efecto bactericida:
Los Antibióticos que inhiben la síntesis proteica inhiben tanto la retroalimentación
positiva para el ingreso del Aminoglucósido a la célula bacteriana como su efecto
bactericida. Por esto se piensa que la retroalimentación positiva estaría relacionada
con la síntesis de proteínas anómalas inducida por los Aminoglucósidos. Si se
2
Concentraciones Inhibitorias Mínimas
14
mezclan en una misma solución un Aminoglucósido y un b-lactámico, ambos
reaccionan químicamente y el Aminoglucósido pierde su eficacia terapéutica.
4.2.5 Efecto Postantibiótico
Los Aminoglucósidos muestran efecto postantibiótico frente a bacterias Gram positivas
y gramnegativos. Existe una correlación entre el incremento de la dosis de
aminoglucósido y mayor duración del efecto. La duración de éste es variable según el
tipo de bacteria; en los aminoglucósido oscila entre 0,5 y 7,5 h y, en general, presencia
de neutrófilos tiende a doblar la duración del efecto postantibiótico frente a bacilos
gramnegativos
Interacciones que incrementan el efecto bactericida:
Ilustración 10 : Efecto postantibiotico de la Gentamicina
4.2.6 Espectro antibacteriano
Todos los Aminoglucósidos son antibióticos de pequeño espectro. El espectro común
son las bacterias gram (-) aerobias. Aparentemente, el transporte de Aminoglucósidos
por la membrana es mucho más eficiente en condiciones de aerobiosis, lo que
explicaría su escasa actividad contra bacterias anaerobias.
Los microorganismos sensibles se definen como los inhibidos por concentraciones que
se logran clínicamente en plasma sin una alta incidencia de toxicidad. Sobre las gram
(+) poseen escasa actividad y esta es, fundamentalmente, la potenciación del efecto
de antibióticos b-lactámicos sobre Enterococos, Estreptococos y algunas cepas de
Staphylococcus aureus. La eficacia clínica de los Aminoglucósidos solos en el
tratamiento de infecciones estafilocóccicas no se ha corroborado y es mejor no
utilizarlos. Durante la exposición a los fármacos surgen rápidamente cepas de
Estafilococos mutantes resistentes a la Gentamicina. En algunos hospitales, la flora
nosocomial ha presentado extraordinarias alteraciones en su sensibilidad a los
15
antibióticos en los últimos 20 años, con incremento gradual de la resistencia a
Gentamicina y Tobramicina. Por el contrario, la Amikacina y, a veces, la Netilmicina
han retenido su actividad en este medio, por su resistencia a muchas de las enzimas
inactivadoras de Aminoglucósidos.
4.3 Farmacocinética de los Aminoglucósidos
4.3.1 Características Farmacocinéticas de los aminoglucósidos
No se absorben por vía digestiva. Toda la dosis oral se excreta por las heces
Se absorben bien por vía intramuscular a los 30 a 90 minutos están en máxima
concentración en la sangre. Solo el 10% se fijan en las proteínas.
Su vida media es de 2 a 2 horas.
No entran a las células con facilidad, se concentran poco en los distintos
tejidos, no entrar al sistema nerviosos central, ni al ojo.
Se concentran en la corteza renal y se excretan por filtración glomerular, por lo
que se debe tener mucho cuidado en pacientes con función renal alterada.
4.3.2 Absorción
Los aminoglucósido no se absorben por el tracto gastrointestinal, de manera que hay
que administrarlos por vía parenteral. Por vía intramuscular se absorben totalmente,
obteniéndose la concentración máxima (Cmáx) sérica entre 30 y 90 min. Por vía
intravenosa se recomienda administrarlos mediante perfusión durante 15-30 min, y si
la dosis es elevada (caso de monodosis), el tiempo de perfusión se debe incrementar
hasta 30-60 min para evitar la aparición de bloqueo neuromuscular. No se recomienda
su administración en las cavidades pleural y peritoneal por la posibilidad de absorción
rápida y toxicidad subsiguiente.
16
Ilustración 11: Principales características farmacocinéticas de los Aminoglucósidos
4.3.3 Distribución
Debido a su naturaleza polar los aminoglucósidos están excluidos de la mayoría de las
células del SNC y del ojo. Se unen poco a proteínas plasmáticas, menos del 10%. Las
concentraciones en los tejidos y en las secreciones son bajas. En corteza renal se
hallan concentraciones altas, lo que contribuye a la nefrotoxicidad. Las
concentraciones en bilis se acercan a un 30% de las plasmáticas por la activa
secreción hepática de estos antibióticos, siendo esta una 29 vía excretoria secundaria
para los aminoglucósidos. En la meningitis a Gram - en los neonatos alcanzan
mayores concentraciones en el LCR debido a la inmadurez de la barrera
hematoencefálica; aunque a veces es necesaria la administración intratecal o
intraventricular para
4.3.4 Eliminación
Todos los aminoglucósidos son excretados por filtración glomerular sin alteración
metabólica previa. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en
la orina durante las primeras 24 h; el resto es lentamente reciclado en la luz tubular y
17
puede ser detectado en la orina durante un tiempo superior a 20 días5. Gentamicina,
tobramicina y netilmicina alcanzan concentraciones urinarias de 100 y 300 𝜇g/ml tras
dosis intramuscular de 1 mg/kg e intravenosa de 2 mg/kg, respectivamente. Tras una
dosis de 7,5 mg/kg de amikacina, por vía intramuscular o intravenosa, la concentración
urinaria llega hasta 700-800 𝜇g/ml. La semivida sérica de gentamicina, tobramicina y
netilmicina es de 2 h con función renal normal y la de amikacina entre 2 y 3 h. Se
acorta en caso de enfermedad febril y se prolonga en caso de deterioro de la función
renal. Los aminoglucósidos se eliminan parcialmente por diálisis peritoneal o
hemodiálisis
4.3.5 Efectos adversos
Los principales efectos adversos de los aminoglucósidos son la nefrotoxicidad y la
ototoxicidad, que pueden ser reversibles o irreversibles.
4.3.5.1 Nefrotoxicidad
Con una incidencia que oscila entre el 5 y el 25%, la nefrotoxicidad es debida a la
reabsorción parcial de los aminoglucósidos por las células del epitelio del túbulo
proximal. En la mayoría de los pacientes se manifiesta como una insuficiencia renal no
oligúrica, siendo muy rara la necesidad de diálisis. La lesión tubular es reversible y en
algunos pacientes se produce recuperación de la función renal a pesar de continuar la
administración del aminoglucósido. Aumentan el riesgo de nefrotoxicidad la edad
avanzada, la hipovolemia, la nefropatía preexistente, la hepatopatía asociada, dosis
elevadas, administración en multidosis, tratamiento prolongado y uso concomitante de
otros fármacos nefrotóxicos. Los niveles séricos de aminoglucósidos se han asociado
con la nefrotoxicidad, pero esta cuestión no está definitivamente establecida.
Entre las diversas sustancias investigadas para reducir la nefrotoxicidad de los
aminoglucósidos, la mayoría ha quedado en un nivel especulativo. Por el contrario, la
administración en monodosis parece ser útil para reducir la nefrotoxicidad. Por otra
parte, la nefrotoxicidad aparece más frecuentemente cuando los aminoglucósidos se
administran durante las horas de reposo nocturno, quizás en relación con la menor
ingesta alimentaria.
18
Ilustración 12 : Relación entre el porcentaje de dosis endocitada y la potencia neurotóxica
4.3.5.2 Ototoxicidad
Puede manifestarse como pérdida de la audición (daño coclear) que se aprecia
inicialmente con los tonos de frecuencia elevada o como daño vestibular evidenciado
por vértigo, ataxia y pérdida de equilibrio, los aminoglucósidos se acumulan en la
perilinfa del oído interno y son capaces de producir destrucción progresiva de las
células sensitivas
Síntomas clínicos de toxicidad coclear:
El primer síntoma suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se interrumpe el
uso del fármaco, puede haber deficiencia de la audición. En primer lugar, se
pierde la percepción del sonido en el espectro de alta frecuencia (fuera del
margen de la conversación); por eso la persona afectada no se percata de
dicho deterioro, y solo se detectara si se realiza un examen audiométrico
cuidadoso. Si evoluciona la perdida de la audición se dificulta la conversación.
Síntomas clínicos de toxicidad vestibular:
Puede empezar con una cefalea moderadamente intensa y, después de ella tal
vez surja una etapa aguda con nauseas vómitos y dificultad para conservar el
equilibrio, esto persiste durante una a dos semanas. La etapa aguda termina
en forma repentina, y luego aparecen manifestaciones congruentes con
laberintitis crónica, en la que la persona esta asintomática en el decúbito, pero
manifiesta dificultad cuando intenta caminar o hacer movimientos repentinos; el
signo más notable es la ataxia. La fase crónica dura unos dos meses y poco a
poco es superada por la etapa compensatoria, en la que los síntomas son
latentes y aparecen sólo cuando el sujeto cierra los párpados. La adaptación a
esta deficiencia se logra por medio de apoyos visuales y sensación
propioseptiva profunda, pero quizá sea insuficiente para el alto grado de
19
coordinación necesario en muchas actividades especiales. No hay un
tratamiento específico, pero la interrupción temprana del uso del fármaco
permite a veces la recuperación antes que surja daño irreversible de las
neuronas ciliadas.
Ilustración 13: Otoxicidad de los aminoglucósidos
4.3.5.3 Bloqueo Muscular
Puede ser provocado por todos los aminoglucósidos y, aunque poco frecuente, suele
ser grave y en ocasiones fatal. Se manifiesta como debilidad de la musculatura
respiratoria, parálisis flácida y midriasis. Ocurre asociado a enfermedades o fármacos
que interfieren con la transmisión neuromuscular y se relaciona con la perfusión
intravenosa rápida y con la irrigación peritoneal terapéutica (ya en desuso).
Hipomagnesemia, hipocalcemia y los bloqueantes de los canales del calcio aumentan
el riesgo. Además de medidas de soporte, el tratamiento requiere la administración de
gluconato cálcico intravenoso.
4.3.5.4 Hipersensibilidad
Los fenómenos de hipersensibilidad son poco frecuentes con la utilización de éstos
agentes.
4.3.6 Vías de administración y dosificación
Por su casi nula absorción digestiva, limitada a la neomicina, la administración
parenteral constituye la vía de elección de los AG. Durante años, los AG han sido
administrados en dosis fraccionadas con monitoreo sérico. Sin embargo, en la
actualidad, cada día se reportan resultados beneficiosos durante el uso de dosis
simple: reducción de la dosis, monitoreo y costos; menos incidencia de efectos tóxicos
e igual efectividad que con dosis tradicional.
20
Todo ello se justifica, ya que a pesar de que la vida media de los AG es de 2 a 3
horas, su cinética bacteriana dosis dependiente y su prolongado efecto posantibiótico
(PAE) contra gérmenes gramnegativos y positivos, garantizan picos séricos máximos
con menor toxicidad, que reducen igualmente el potencial adaptativo de resistencia por
exposición al fármaco, por menos tiempo de contacto entre el germen y la droga.
La utilidad de la dosis única ha sido igualmente demostrada en pacientes
neutropénicos febriles, a pesar de que los niveles de tolerancia de estos casos se
encuentran netamente disminuidos.
Ilustración 14: Dosis de Aminoglucósidos
4.3.6.1 Uso de los aminoglucósidos en la insuficiencia renal
Dada las condiciones fisiopatológicas que acompañan a las enfermedades renales y
que alteran la farmacocinética normal de los medicamentos, la frecuencia de toxicidad
en la insuficiencia renal es de 3 a 4 veces mayor que en pacientes con función renal
normal. El estrecho margen que poseen estos fármacos entre su efecto tóxico y
terapéutico, impone el imprescindible ajuste de sus dosis, pues su incumplimiento
constituye el error fundamentalmente cometido durante su uso. La fórmula de
Cockcroft y Goult constituye una ayuda importante de fácil aplicación en la práctica
clínica. Aclaramiento de creatinina3
Ilustración 15: Fórmula de Cockcroft y Goult
3 Tambien denominado CIC
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Dosis diaria en caso de insuficiencia renal
En esta situación la dosificación es de mayor complejidad. Un método sugiere
disminuir de manera progresiva la dosis diaria de manera proporcionada al descenso
del aclaramiento de creatinina (ClCr), y prolongando el intervalo a cada 48 h cuando el
ClCr es menor de 30 ml/min5. Con este método, cuando el ClCr es de 40 ml/min o
menor la ventaja teórica de la pauta de monodosis desaparece, ya que el nivel pico es
sólo de 10 g/ml y el aminoglucósido se mantiene detectable en suero a lo largo de las
24 h. Este método de reducción de la dosis aporta la ventaja de una posología cómoda
y consigue que en casos de insuficiencia renal ligera o moderada el aminoglucósido
sea indetectable en suero durante algún tiempo.
Otro método alarga el intervalo de dosificación sin alterar la dosis total administrada.
Las tablas publicadas están basadas en una dosis de gentamicina o tobramicina de 7
mg/kg. El objetivo es conseguir picos séricos elevados, pero tiene la incomodidad de la
administración cada 36 h cuando el ClCr baja de 60 ml/min y el inconveniente de los
largos períodos en los que se mantiene un elevado nivel sérico de aminoglucósido,
con el subsiguiente peligro de toxicidad. (Juan Palomino y Jeronimo Pachon, 2002)
Ilustración 16: Métodos de dosificación inicial para la administración de monodosis de
gentamicina y tobramicina en sujetos con función renal alterada
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V. CONCLUSIONES
La actividad bactericida de los aminoglucósidos, es muy rápida y es
dependiente de la concentración, generalmente están asociadas en antibióticos
betalactámicos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, generando así
un efecto de sinergismo que facilita el ingreso al espacio intracelular.
Los efectos adversos de estos fármacos tales como la otoxicidad,
nefrotoxicidad y el bloqueo neuromuscular, pueden reducirse al administrar
dosis ajustadas de acuerdo a la función renal de cada paciente y evitando así
la administración concomitante con otros fármacos potencialmente tóxicos.
VI. BIBLIOGRAFIA
1. Dr. Jorge Mardonez y Dr. Carlos Muñoz. (1957). Farmacologia General. Chile.
2. Dra. EVA BARRANCO HERNÁNDEZ. (1998). Aminoglucósidos.
3. Dra. Miriam Aliño Santiago, D. J. (2007). Aminoglucósidos: mirada actual desde su
historia. Cuba.
4. Juan Palomino y Jeronimo Pachon. (2002). Aminoglucósidos. Sevilla, España.
https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/cap
31_aminogyotros.pdf
http://bvs.sld.cu/revistas/act/vol8_1_98/act06198.pdf
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
75312007000200009
https://es.calameo.com/read/000297247a6d02a40a7ec
https://www.ugr.es/~farmacol/temas/aminoglu/sld001.htm
http://external.elsevier.es/espacioformacion/eimc/eimc_docs/28v21n02a13
042869pdf001.pdf
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