FRMACOS

AMINOGLUCSIDOS
1. HISTRIA
Los aminoglucsidos fueron introducidos en la clnica en 1943, cuando Waksman aisl la
estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano
activo frente a Mycobacterium tuberculosis, lo que le vali a este cientfico obtener el premio
Nobel. A partir de otras especies de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina
(1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se
continu investigando y as surgieron: tobramicina (1967), amikacina (1972), dibekacina (1971)
y netilmicina (1975) que son semisintticos, excepto el primero. A partir de distintas especies
del gnero Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).
2. MECANISMO DE ACCIN
Para ejercer su accin, los aminoglucsidos tienen que penetrar en el interior de las bacterias;
esto ocurre por un proceso activo puesto que estos antibiticos son compuestos catinicos,
hidrfilos, que pasan con dificultad las membranas por simple difusin pasiva. Para que el
acceso del antibitico se produzca, ste se une a puntos de la membrana celular por simple
enlace inico. A continuacin, por procesos dependientes de energa, atraviesa la membrana
celular y alcanza el citoplasma bacteriano y posteriormente el ribosoma; estas dos fases de
penetracin dependientes de energa no se producen en condiciones anaerobias. Una vez en el
interior de las bacterias, todos los aminoglucsidos inhiben la sntesis de protenas, aunque
existen diferencias notables entre la estreptomicina, con estreptidina como anillo aminociclitol,
y los restantes componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es la 2-desoxiestreptamina.
La estreptomicina interacta de forma especfica con la subunidad 30 S del ribosoma. La unin
de la estreptomicina induce cambios de conformacin en el ribosoma y produce la inhibicin de
la sntesis de protenas en los primeros pasos. Para algunos autores, una vez formado el
complejo de iniciacin, la unin de la estreptomicina al ribosoma provoca su paralizacin sobre
el ARNm evitando que se incorporen nuevos ribosomas; de este modo, los polisomas que se
formaran en condiciones normales son sustituidos por monosomas-estreptomicina. Adems,
la estreptomicina causa la lectura errnea del cdigo gentico y, por lo tanto, altera la
incorporacin correcta de aminocidos.

Complejo de Iniciacin
Elongacin:

-Transferencia
-Reconocimiento
-Translocacin Terminacin

Aunque los restantes aminoglucsidos se

unen a los ribosomas y causan la lectura
errnea del cdigo gentico y la inhibicin
de la sntesis de protenas, los sitios de
unin son diferentes de los de la estreptomicina, no
compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a
ambas subunidades ribosmicas 30 S y 50 S.
Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los restantes aminoglucsidos, la inhibicin de la
sntesis proteica o la sntesis de protenas anormales son mecanismos suficientes para explicar
totalmente su accin bactericida, sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibiticos, que
tambin inhiben la sntesis de protenas, slo producen efecto bacteriosttico. Como
mecanismos adicionales, se sugieren las alteraciones en la membrana citoplsmica con salida de
elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y respiracin celular, adems de otros
posibles mecanismos sin aclarar todava.
3. CLASIFICACIN
Los aminoglucsidos no se subdividen en otros grupos como otros antibiticos, los ms
importantes son:

Gentamicina
Tobramicina
Neomicina
Sisomicina
Amikacina
Netilmicina
Dibekacina
Paramomicina
Estreptomicina

4. ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Los aminoglucsidos actan exclusivamente frente a grmenes aerobios y ejercen una accin
bactericida, que es seguida de un efecto postantibitico relativamente prolongado. Son muy

activos y se emplean en clnica fundamentalmente frente a bacilos aerobios gramnegativos

como ser E. coli, Pseudomonas, H. influenzae, Klebsiella Serratia, Citrobacter, Proteus,
Providencia. Las bacterias grampositivas suelen ser poco sensibles in Vitro, con la excepcin de
Staphylococcus aureus, pero este microorganismo desarrolla rpidamente resistencia a los
aminoglucsidos por lo que no se emplean como monoterapi para este estas infecciones.
Algunos aminoglucsidos son particularmente activos frente a ciertos microorganismos:

Estreptomicina: Y. pestis, M. tuberculosis

Amikacina, Kanamicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pygenes, C. diphteriae; N.

gonorreae, P. aeruginosa, micobacterias.

Gentamicina, Tobramicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pygenes, P. aeruginosa
Paramomicina: E.histolytica, T. saginata, T. solium.

5. RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia de los microorganismos a los aminoglucsidos vara segn el frmaco y el
microorganismo especfico considerado, las caractersticas de los pacientes tratados y el patrn
de

uso

local/regional

de

los

aminoglucsidos.
El mecanismo de resistencia ms
frecuente e importante en la prctica
clnica es la sntesis bacteriana de
enzimas inactivadotas, que modifican
la

estructura

aminoglucsido

qumica
y

del

reducen

su

actividad antimicrobiana. El aminoglucsido modificado enzimticamente tiene mucha mayor

dificultad para atravesar la membrana plasmtica bacteriana y unirse a los ribosomas y alterar la
sntesis

proteica.

Existen

tres

tipos

de

enzimas

inactivadotas:

Acetiltransferasas,

adeniltransferasas y fosfotransferasas.
Un mecanismo de resistencia menos frecuente e importante que el anterior se debe a la
alteracin de los sistemas de transporte dependientes de energa a travs de la membrana
citoplasmtica. Este mecanismo produce resistencia cruzada para todos los aminoglucsidos,
aunque el grado de resistencia suele ser menor que el producido por la modificacin enzimtica,
no es transferible y puede soslayarse mediante la asociacin de un antibitico inhibidor de la
sntesis de la pared celular.

Otro mecanismo de resistencia es la

alteracin de los sitios de unin a los
ribosomas

del

aminoglucsido.

Su

relevancia clnica es pequea, pues es poco

frecuente, no es transferible y afecta a la
estreptomicina pero no a los restantes
aminoglucsidos.
6. FARMACOCINTICA
Por ser sustancias intensamente bsicas al pH del estmago y del intestino delgado estn muy
ionizadas, por lo que su absorcin es casi nula; slo en pacientes con insuficiencia renal grave,
la administracin por va oral puede llegar a producir concentraciones plasmticas detectables
por los procedimientos analticos habituales, aunque no suelen ser suficientes para el
tratamiento de infecciones sistmicas.
Tras la administracin IM se alcanzan concentraciones similares a las conseguidas por va IV,
pero el pico mximo se produce a los 60 min de la administracin IM y a los 30 de la IV.
La unin de los aminoglucsidos a las protenas plasmticas es muy escasa (35 % para la
estreptomicina y 10% aproximadamente para el resto). Se distribuyen en el lquido extracelular,
siendo su volumen de distribucin, segn un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg. La
concentracin intracelular alcanzada por los aminoglucsidos en los diferentes tejidos es baja
respecto a la concentracin plasmtica, excepto en las clulas del tbulo renal, donde se
acumulan hasta alcanzar concentraciones muy superiores a las plasmticas o las del lquido
intersticial. En el LCR, la concentracin, aproximadamente el 10-20 % de la plasmtica, es
insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe inflamacin en el
adulto. Sin embargo, en los recin nacidos, en los que el porcentaje de meningitis por
gramnegativos es mayor, las concentraciones en LCR, incluso tras administracin IM, son en
general suficientes. Los aminoglucsidos alcanzan concentraciones elevadas en la perilinfa,
existiendo correlacin entre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad auditiva. Los efectos
adversos pueden producirse tambin en el feto, puesto que estos antibiticos pasan la placenta.
Los aminoglucsidos no son metabolizados, siendo excretados por filtracin glomerular en
forma activa y, en pequea cantidad, reabsorbidos en el tbulo renal. Su semivida en personas
con funcin renal normal es de 2-3 horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o incluso
ms horas. Debido al riesgo de toxicidad dosis-dependiente, grave con estos antibiticos, es
necesario tener en cuenta las modificaciones farmacocinticas que se producen en la
insuficiencia renal. En la prctica, la mayor parte de las veces hay que hacer una modificacin

tanto de las dosis como del intervalo de

administracin.
7. REACCIONES ADVERSAS
Los aminoglucsidos son antibiticos de
toxicidad elevada, lo que constituye una
limitacin importante para su utilizacin.
Las reacciones adversas ms importantes
son la ototoxicidad, la toxicidad renal y el
bloqueo neuromuscular.
a) Toxicidad acstica. Es clnicamente detectable en el 0,5-5 % de los pacientes. Los
aminoglucsidos alcanzan concentraciones muy altas en la perilinfa, donde la semivida se
prolonga hasta 10-12 horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida plasmtica. La
toxicidad se manifiesta fundamentalmente por prdida de la funcin auditiva, que a veces es
precedida de tinitus y otros signos, como sensacin de ocupacin del conducto auditivo. La
afectacin es habitualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y mayor en tratamientos
prolongados. No est perfectamente demostrado qu compuestos producen ms sordera y cules
ms alteraciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la estreptomicina afecta sobre
todo la rama vestibular, mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina producen ms
sordera, la gentamicina y la tobramicina pueden afectar cualquiera de las ramas, y algunos
estudios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El riesgo de ototoxicidad es mayor
en tratamientos prolongados, as como si existe bacteriemia, fiebre o lesin renal o cuando se
asocian frmacos ototxicos (p. ej., cido etacrnico).
Es importante tener en cuenta que los tratamientos repetidos con aminoglucsidos producen una
lesin acumulativa, lo que parece que est en relacin con la imposibilidad de regeneracin de
las clulas cocleares previamente destruidas.
El primer efecto txico en el odo ocurre en las clulas del rgano de Corti y no en el VIII par
craneal, que se altera ms tarde. El mecanismo por el que se produce no se conoce con
exactitud, aunque se ha sugerido que puede haber relacin entre la ototoxicidad y la unin de los
aminoglucsidos al fosfatidilinositol.
b) Efecto nefrotxico. Aparece en el 5-20 % de los pacientes tratados. Este dato es difcil de
precisar, puesto que en general los pacientes que presentan nefrotoxicidad tienen algn factor de
riesgo aadido (sepsis o edad avanzada) o se estn tratando simultneamente con otros frmacos
nefrotxicos. Aunque la lesin ms importante se produce en las clulas del tbulo proximal, se
han demostrado tambin alteraciones en el glomrulo, consistentes en una reduccin del filtrado

glomerular secundario a un descenso del coeficiente de ultrafiltracin y del flujo sanguneo

renal. Con el microscopio electrnico se han podido demostrar alteraciones morfolgicas
concomitantes que consisten en una reduccin en el nmero y tamao de los poros de la
superficie del endotelio glomerular. En los tbulos se observa necrosis celular que no llega a
afectar la membrana basal. El antibitico se une inicialmente al fosfatidilinosito de la membrana
celular. Posteriormente, en el interior de la clula, al que llega por pinocitosis, proceso que
requiere energa y que es regulado por la concentracin de calcio intracelular, se concentra en
los lisosomas, donde origina la formacin de unas estructuras denominadas cuerpos mieloides o
citosegregasomas. A nivel bioqumico, los aminoglucsidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y
Cl, y reducen la actividad de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de
los lisosomas, stos se rompen y el aminoglucsido es liberado en el citoplasma de la clula,
donde interacta con diferentes estructuras, produciendo finalmente la muerte celular. Estos
cambios se acompaan de un aumento en la excrecin urinaria de enzimas, protenas,
electrlitos y clulas.
La toxicidad renal de los aminoglucsidos es un cuadro reversible que habitualmente aparece
varios das despus de comenzar el tratamiento y cuya gravedad aumenta con rapidez. Por ello
es imprescindible valorar peridicamente la creatinina plasmtica o el aclaramiento, para
realizar un ajuste de dosis en caso necesario. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en personas
de edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficiencia renal previa, estados de deplecin
de agua y sodio o acidosis metablica; este ltimo no es un hecho constante y puede estar ms
en relacin con una mala situacin clnica generalizada del paciente. Adems, el riesgo aumenta
tambin en estados de hipotensin previa, enfermedad heptica o si se asocian otros frmacos
nefrotxicos (anfotericina B, ciclosporina, etc.).
En cuanto a la relacin nefrotoxicidad-dosificacin o nefrotoxicidad-concentracin plasmtica,
en este momento parece claro que tanto la dosis como la duracin del tratamiento y la cantidad
total de antibitico recibida influyen en la toxicidad. Adems, se ha observado que la
administracin en infusin continua origina mayor nefrotoxicidad que la administracin
intermitente y sta ms que la infusin de la dosis diaria total en una sola vez; no obstante, esto
ltimo es todava discutible, no slo desde el punto de vista farmacocintico, sino tambin
desde un punto de vista bacteriolgico. En cuanto a la relacin toxicidad-concentracin
plasmtica, est claro que mantener los niveles plasmticos en el intervalo teraputico, en
particular el mnimo, reduce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe una gran
variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una misma dosis, como en la aparicin
de toxicidad.

c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre slo cuando se alcanzan concentraciones muy altas de

aminoglucsidos en la placa motriz. Estas concentraciones se producen si el antibitico se
administra en inyeccin rpida IV o si la absorcin es muy rpida, como ocurre cuando se
administran concentraciones elevadas de aminoglucsidos en lquido pleural o peritoneal. Por
ello se recomienda realizar la administracin IV en forma de infusin de 20-30 min y, en caso
de utilizar los espacios pleural o peritoneal, emplear concentraciones ms bajas.
El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibicin de la liberacin de acetilcolina a nivel
presinptico como en el bloqueo de receptores colinrgicos postsinpticos. A nivel presinptico
parece que los aminoglucsidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unin, evitando su
participacin en la liberacin de acetilcolina. Esto explica el hecho de que el bloqueo sea
antagonizable por calcio y tambin, aunque en menor grado, por neostigmina. Sin embargo, es
potenciado por los frmacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio y por la toxina
botulnica, as como en pacientes con miastenia grave.
d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reacciones de hipersensibilidad que aparecen en
ocasiones en sus distintas formas; alguna vez producen reacciones anafilcticas graves. Por va
oral pueden provocar algunas molestias gastrointestinales; en administracin oral crnica
pueden llegar a causar un sndrome de malabsorcin.
Las discrasias sanguneas son muy raras.
8. CONTRAINDICACIONES
Aunque no se tiene seguridad absoluta sobre su posible accin teratgena, se piensa que podran
provocar en el feto una lesin ototxica o nefrotxica, por lo que su uso en embarazadas queda
restringido a infecciones graves que no responden a otros antibiticos o a casos de
hipersensibilidad a otros antibiticos.
Se debe tener mucha precaucin en ancianos, en pacientes con insuficiencia renal en quienes se
debe adecuar la dosificacin y en pacientes recientemente anestesiados por la asociacin con
bloqueantes neuromusculares que puede provocar parlisis al igual que en la miastenia grave
que se constituye en una contraindicacin absoluta para la administracin de aminoglucsidos.
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Como ya se ha indicado, la nefrotoxicidad de los aminoglucsidos resulta aumentada si se
asocian a otros frmacos potencialmente nefrotxicos: metoxifluorano, anfotericina B,
vancomicina, cisplatino, ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad aumenta con la
asociacin a cido etacrnico, siendo ms dudoso el peligro con otros diurticos del asa.

La accin en placa motriz puede ser potenciada por los bloqueantes musculares de diversa
naturaleza.

Los

aminoglucsidos

interactan

con

varias

penicilinas

(incluidas

las

antipseudomonas) mediante formacin de enlace covalente. Para ello se requiere una alta
concentracin de penicilina y representa la prdida de actividad de los aminoglucsidos. Esto
sucede in vitro si se mezclan las soluciones en el mismo frasco de infusin, pero puede ocurrir
tambin in vivo si el paciente padece insuficiencia renal.
La neomicina y la kanamicina por va oral pueden reducir la produccin de vitamina K por parte
de bacterias intestinales e incrementar de este modo la actividad de los anticoagulantes orales.
La

neomicina

puede

perturbar

tambin

la

absorcin

de

digoxina.

10. INDICACIONES TERAPEUTICAS

La mayor utilidad clnica de los aminoglucsidos es el tratamiento de las infecciones por
bacterias aerobias gramnegativas resistentes a antibiticos de menor toxicidad, principalmente
las enterobacterias y P. aeruginosa Es una excepcin la estreptomicina, cuya utilidad clnica se
limita al tratamiento de la tuberculosis, de las infecciones estreptoccicas en asociacin a
penicilina y de la brucelosis en asociacin a tetraciclinas. En el tratamiento de las meningitis por
gramnegativos continan siendo muy tiles, aunque en este momento existen b-lactmicos que
podran sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante tener en cuenta que con
frecuencia hay que recurrir a la administracin intratecal o intraventricular.
No se pueden dar normas generales para la utilizacin preferente de un antibitico de este grupo
sobre otro, al menos en lo que se refiere a gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina.
La eleccin debe basarse en los patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel local,
aunque como norma general puede aceptarse que la amikacina es el aminoglucsido ms eficaz
al ser susceptible a menor nmero de enzimas bacterianas. Por lo tanto, podra establecerse un
primer escaln en el que estaran situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y

probablemente sisomicina y dibekacina), y un segundo escaln para infecciones por grmenes

sensibles, pero resistentes a los restantes aminoglucsidos, o en pacientes de alto riesgo
(inmunodeprimidos fundamentalmente), donde estara situada la amikacina. En cualquier caso,
hay que tener presente que el estudio bacteriolgico individual debe ser, siempre que sea
posible, el que marque la pauta en la utilizacin de estos antibiticos. Asimismo, hay que
sealar que, aunque los aminoglucsidos son activos in vitro sobre un amplio nmero de bacilos
gramnegativos y algunas bacterias grampositivas, puede producirse una falta de respuesta al
tratamiento en infecciones graves (septicemia, neumona, meningitis, etc.) si se administran
solos.
Son asociaciones justificadas:

Aminoglucsidos y penicilinas antipseudomonas en las infecciones graves por P.

aeruginosa

Penicilinas antipseudomonas y/o cefalosporinas con aminoglucsidos en la teraputica

emprica de pacientes inmunodeprimidos;

Penicilina G o ampicilina con estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina

en la endocarditis bacteriana por S. aureus y por Streptococcus, incluido el E. faecalis

Aminoglucsidos y una cefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella y como

teraputica emprica en neumonas nosocomiales

Aminoglucsidos ms un agente activo contra Bacteroides fragilis (metronidazol,

clindamicina, cloranfenicol, cefoxitina y penicilina antipseudomonas) en infecciones
plvicas o abdominales en las que es frecuente la infeccin mltiple, incluido el
Bacteroides cuando sea preciso ampliar, de forma emprica, el espectro antibacteriano.
En sntesis las principales indicaciones teraputicas de los aminoglucsidos son las
siguientes:

Septicemia, meningitis y artritis neonatal

Septicemia del adulto

TBC pulmonar

Endocarditis bacteriana

Neumona intrahospitalaria

Enterocolitis, peritonitis

Fibrosis qustica

Husped inmunodeprimido febril

Heridas quirrgicas, quemaduras

Infecciones genito-urinarias

Infecciones otolgicas

EPI