CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    649
de leucocitos polimorfonucleares, disminuye la producción de
radicales de oxígeno e inhibe la función de los linfocitos. Su semi-
vida es larga (cuadro 36-1) lo que permite una dosificación una vez
al día.
El piroxicam puede usarse para las indicaciones reumáticas ha-
bituales. Cuando se usa este fármaco en dosis superiores a 20
mg/d, se encuentra una mayor incidencia de úlcera péptica y he-
morragia (riesgo relativo de hasta 9.5) (véase los efectos adversos
comunes más arriba).
Sulindaco
El sulindaco es un profármaco sulfóxido. Se metaboliza de forma
reversible al metabolito de sulfuro activo y tiene ciclos enterohepá-
ticos; esto prolonga la duración de la acción a 12-16 horas.
Además de sus indicaciones para la enfermedad reumática, el
sulindaco suprime la poliposis intestinal hereditaria y puede inhi-
bir el desarrollo de cáncer de colon, mama y próstata en humanos.
Entre las reacciones adversas más graves, el síndrome de necrólisis
epidérmica Stevens-Johnson, la trombocitopenia, la agranulocito-
sis y el síndrome nefrótico; todos se han observado. A veces se aso-
cia con daño hepático colestásico.
Tolmetina
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de COX con una semivi-
da corta (1-2 horas) y no se usa con frecuencia. Éste es ineficaz (por
razones desconocidas) en el tratamiento de la gota.
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Otros NSAID
La azapropazona, el carprofeno, el meclofenamato y el tenoxicam
rara vez se usan y no se revisan aquí.
ELECCIÓN DE NSAID
Todos los NSAID, incluido el ácido acetilsalicílico, son igualmente
eficaces con algunas excepciones —la tolmetina parece no ser efec-
tiva para la gota, y el ácido acetilsalicílico es menos efectivo que
otros NSAID (p. ej., la indometacina) para la AS—.
Por tanto, los NSAID tienden a diferenciarse sobre la base de la
toxicidad y la rentabilidad. Por ejemplo, los efectos secundarios GI
y renales del ketorolaco limitan su uso. Algunas encuestas sugieren
que la indometacina y la tolmetina son los NSAID asociados con la
mayor toxicidad, mientras que el salsalato, el ácido acetilsalicílico y
el ibuprofeno son menos tóxicos. Los inhibidores selectivos de
COX-2 no se incluyeron en estos análisis.
Para pacientes con insuficiencia renal, los salicilatos no acetila-
dos pueden ser los mejores. El diclofenaco y el sulindaco se asocian
con más anormalidades en la prueba de función hepática que otros
NSAID. El celecoxib, relativamente caro e inhibidor selectivo de la
COX-2, es quizás el más seguro para pacientes con alta probabili-
dad de hemorragia GI, pero puede tener un mayor riesgo de toxici-
dad cardiovascular. El celecoxib o un NSAID no selectivo más el
omeprazol o el misoprostol pueden ser apropiados en pacientes
con mayor peligro de hemorragia digestiva; en esta subpoblación
de pacientes son rentables, a pesar de sus altos costos de adquisi-
ción.
La elección de un NSAID requiere, por tanto, un equilibrio de
eficacia, costo-efectividad, seguridad y numerosos factores perso-
nales (p. ej., otros fármacos que también se usan, enfermedades
concurrentes, cumplimiento, cobertura de seguro médico), por lo
que no existe el mejor NSAID para todos los pacientes. Sin embar-
go, puede haber uno o dos NSAID más eficaces para una persona
específica.
◼ FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS
MODIFICADORES DE LA
ENFERMEDAD
La RA es una enfermedad inmunológica progresiva que causa efec-
tos sistémicos significativos, acorta la vida y reduce la movilidad y
la calidad de vida. El interés se ha centrado en encontrar tratamien-
tos que podrían detener —o al menos ralentizar— esta progresión
al modificar la enfermedad en sí misma. Los efectos de las terapias
modificadoras de la enfermedad pueden demorar entre 2 semanas
y 6 meses en volverse clínicamente evidentes.
Estas terapias incluyen fármacos antirreumáticos sintéticos
convencionales (cs), modificadores de la enfermedad y biológicos
(b) (hace poco designados csDMARD y bDMARD, respectivamen-
te). Los agentes sintéticos convencionales incluyen fármacos de
molécula pequeña como el metotrexato, la azatioprina, la cloroqui-
na y la hidroxicloroquina, la ciclofosfamida, la ciclosporina, la leflu-
nomida, el micofenolato mofetilo y la sulfasalazina. El tofacitinib,
aunque se comercializa como biológico es, en realidad, un DMARD
blanco sintético. Las sales de oro, que una vez fueron ampliamente
utilizadas, ya no se recomiendan debido a su significativa toxicidad
y eficacia cuestionable. Sin embargo, le han encontrado un uso li-
mitado para la RA en Canadá. Los productos biológicos son agen-
tes terapéuticos de moléculas grandes, por lo general proteínas,
que a menudo se producen mediante tecnología de DNA recombi-
nante. Los bDMARD aprobados para la RA incluyen un biológico
modulador de células T (el abatacept), un agente citotóxico de célu-
las B (el rituximab), un anticuerpo receptor anti-IL-6 (el tocilizu-
mab), agentes inhibidores de IL-1 (la anakinra, el rilonacept, el ca-
nakinumab) y los agentes bloqueadores de TNF-α (cinco fármacos);
los bDMARD se dividen en productos biológicos originales (o he-
redados) y los DMARD biosimilares (boDMARD y bsDMARD, res-
pectivamente).
Los DMARD de moléculas pequeñas y los biológicos se abor-
dan alfabéticamente, con independencia del origen.
ABATACEPT
1. Mecanismo de acción: el abatacept es un modulador de coesti-
mulación biológico que inhibe la activación de las células T
(véase también capítulo 55). Después de que una célula T ha
activado una célula presentadora de antígeno (APC, antigen-
presenting cell), una segunda señal es producida por CD28 en
la célula T que interactúa con CD80 o CD86 en la APC, lo que
conduce a la activación de las células T. El abatacept (que con-
tiene el ligando endógeno CTLA-4) se une a CD80 y 86, de ese
modo inhibe la unión a CD28 y evita la activación de las célu-
las T.
2. Farmacocinética: la dosis recomendada de abatacept para el tra-
tamiento de pacientes adultos con RA es de tres dosis de “in-
ducción” de infusión intravenosa (día 0, semana 2 y semana 4),
seguidas de infusiones mensuales. La dosis se basa en el peso
corporal; los pacientes que pesen menos de 60 kg se les admi-
nistra 500 mg, aquellos con 60-100 kg perciben 750 mg, y los
que superen los 100 kg reciben 1 000 mg. El abatacept también
está disponible como formulación subcutánea y se administra
en forma de 125 mg por vía subcutánea una vez a la semana.
650    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
La JIA también se puede tratar con abatacept con un progra-
ma de inducción en el día 0, semana 2 y semana 4, seguido de
infusión intravenosa cada 4 semanas. La dosis recomendada pa-
ra pacientes de 6-17 años de edad con un peso inferior a 75 kg
es de 10 mg/kg, mientras que aquellos que pesan 75 kg o más
siguen las dosis intravenosas para adultos hasta un máximo que
no exceda los 1 000 mg. La semivida del suero terminal es de
13-16 días. La coadministración con metotrexato, los NSAID y
los corticosteroides no influye en el aclaramiento del abatacept.
La mayoría de los pacientes responden al abatacept dentro
de las 12-16 semanas posteriores al inicio del tratamiento; sin
embargo, algunos pacientes pueden responder en tan sólo 2-4
semanas. Un estudio mostró la equivalencia entre el adalimu-
mab (véase “Agentes bloqueadores de TNF-α”) y el abatacept.
3. Indicaciones: el abatacept se puede usar como monoterapia o
en combinación con el metotrexato u otros DMARD en pacien-
tes con la RA moderada a grave o PJIA grave. Se ha probado en
combinación con el metotrexato en pacientes con la RA de evo-
lución rápida temprana y sin tratamiento previo con este medi-
camento. La combinación fue superior al metotrexato para lo-
grar una actividad mínima de la enfermedad tan pronto como
a los 2 meses, inhibiendo significativamente la progresión ra-
diográfica al año y mejorando la función física y los síntomas
del paciente. Tal condición se mantiene o mejora durante el se-
gundo año. Otro ensayo (ADJUST) probó la efectividad del aba-
tacept para prevenir la progresión definitiva de la RA en pa-
cientes con artritis inflamatoria indiferenciada. Los resultados
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mostraron que, numéricamente, la RA se desarrolló en más pa-
cientes tratados con placebo que en aquellos tratados con aba-
tacept durante 1 año. El abatacept ha sido probado en otras en-
fermedades reumáticas como SLE, el síndrome de Sjögren
primario, la diabetes tipo 1, la enfermedad inflamatoria intesti-
nal y la psoriasis vulgaris, pero los efectos más beneficiosos se
observaron en pacientes con artritis psoriásica (PsA).
4. Efectos adversos: existe un riesgo ligeramente mayor de infec-
ción (como con otros DMARD biológicos), predominantemen-
te de las vías respiratorias superiores o del tracto urinario. No
se recomienda el uso concomitante con antagonistas de TNF-α
u otros productos biológicos debido a la mayor incidencia de in-
fección grave. Todos los pacientes deben someterse a exámenes
de detección de tuberculosis latente y hepatitis viral antes de
comenzar a tomar este medicamento. Las vacunas vivas deben
evitarse en pacientes que toman el abatacept y hasta 3 meses
después de la interrupción. Se han notificado reacciones rela-
cionadas con la infusión y de hipersensibilidad, incluida la ana-
filaxia, pero son raras. La formación de anticuerpos antiaba-
tacept es infrecuente (<5%) y no tiene efecto sobre los resultados
clínicos. Existe un posible aumento en los linfomas, pero no en
otros tumores malignos cuando se usa este fármaco.
AZATIOPRINA
1. Mecanismo de acción: la azatioprina es un csDMARD que ac-
túa a través de su principal metabolito, 6-tioguanina. La 6-tio-
guanina suprime la síntesis de ácido inosínico, la función de las
células B y T, la producción de inmunoglobulinas y la secreción
de IL-2 (véase capítulo 55).
2. Farmacocinética: la azatioprina puede administrarse por vía
oral o parenteral. Su metabolismo es bimodal en los humanos,
con metabolizadores acelerados que eliminan la droga cuatro
veces más rápido que los lentos. La producción de 6-tioguanina
depende de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, thiopurine
methyltransferase), y los pacientes con baja o ausente actividad
de TPMT (0.3% de la población) tienen un riesgo particular-
mente alto de mielosupresión por concentraciones excesivas
del fármaco original, si la dosis no se ajusta.
3. Indicaciones: la azatioprina está aprobada para su uso en RA
a 2 mg/kg por día. También se usa para la prevención del re-
chazo de trasplante de riñón en combinación con otros supre-
sores inmunes. Los ensayos controlados muestran eficacia en
PA, artritis reactiva, polimiositis, SLE, mantenimiento de la
remisión en vasculitis y enfermedad de Behçet. La azatioprina
de igual modo se usa en la esclerodermia; sin embargo, en un
estudio se descubrió que era menos efectiva que la ciclofosfa-
mida para controlar la progresión de la enfermedad pulmonar
por esclerodermia. Otro estudio de registro indicó una posible
utilidad en esta enfermedad. Por tanto, no está claro qué lugar
tiene la azatioprina, si es que tiene alguno, para tratar la escle-
rodermia.
4. Efectos adversos: la toxicidad de la azatioprina incluye supre-
sión de la médula ósea, trastornos GI y algún aumento en el
riesgo de infección. Como se señaló en el capítulo 55, los linfo-
mas pueden aumentar con el uso de la azatioprina. En raras
ocasiones, la fiebre, la erupción cutánea y la hepatotoxicidad
son señales de reacciones alérgicas agudas.
CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA
1. Mecanismo de acción: la cloroquina y la hidroxicloroquina son
medicamentos no biológicos utilizados principalmente para
la malaria (véase capítulo 52) y en las enfermedades reumáti-
cas como csDMARD. Se han propuesto los siguientes mecanis-
mos: supresión de las respuestas de linfocitos T a mitógenos,
inhibición de la quimiotaxis de leucocitos, estabilización de en-
zimas lisosómicas, procesamiento a través del receptor Fc, in-
hibición de la síntesis de DNA y RNA, y la captura de radica-
les libres.
2. Farmacocinética: los antimaláricos se absorben con rapidez y
se unen al 50% de proteínas en el plasma. Están muy unidos a
los tejidos, en particular en los tejidos que contienen melani-
na, como los ojos. Los medicamentos se desaminan en el híga-
do y tienen una semivida de eliminación de sangre de hasta 45
días.
3. Indicaciones: los antimaláricos están aprobados para la RA, pe-
ro no se consideran DMARD muy efectivos. La carga de dosis
puede aumentar la tasa de respuesta. No hay evidencia de que
estos compuestos alteren el daño óseo en la RA en sus dosis ha-
bituales (hasta 6.4 mg/kg por día para la hidroxicloroquina o
200 mg/d para la cloroquina). Por lo general, toma de 3 a 6 me-
ses obtener una respuesta. Los antimaláricos se usan con mu-
cha frecuencia en las SLE porque disminuyen la mortalidad y
las manifestaciones de la piel, la serositis y los dolores en las ar-
ticulaciones de esta enfermedad. De igual forma se han usado
en el síndrome de Sjögren.
4. Efectos adversos: aunque la toxicidad ocular (véase capítulo 52)
puede ocurrir en dosis superiores a 250 mg/d para la cloroqui-
na y superiores a 6.4 mg/kg/d para la hidroxicloroquina, rara
vez se produce en dosis más bajas. Sin embargo, se recomienda
un control oftalmológico cada 12 meses. Otras toxicidades in-
cluyen dispepsia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, erupcio-
nes cutáneas y pesadillas. Estos medicamentos parecen ser re-
lativamente seguros durante el embarazo.
 CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    651
CICLOFOSFAMIDA
1. Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es una csDMARD. Su
principal metabolito activo es la mostaza fosforamida, que reti-
cula el DNA para evitar la replicación celular; ésta suprime la
función de células T y B en 30-40%. La supresión de células T se
correlaciona con la respuesta clínica en las enfermedades reu-
máticas. Su farmacocinética y toxicidad se discuten en el capí-
tulo 54.
2. Indicaciones: la ciclofosfamida se usa por lo regular a razón de
2 mg/kg por día para tratar la SLE, la vasculitis, la granuloma-
tosis de Wegener y otras enfermedades reumáticas graves, aun-
que el micofenolato ahora se usa a menudo para la SLE y el ri-
tuximab con frecuencia para algunas formas de vasculitis (véase
a continuación).
CICLOSPORINA
1. Mecanismo de acción: la ciclosporina es un antibiótico peptídi-
co, pero se considera una csDMARD. Mediante la regulación de
la transcripción génica, inhibe tanto la producción de recepto-
res de IL-1 e IL-2 como, de manera secundaria, la interacción
de los linfocitos T-macrófagos y la capacidad de respuesta de las
células T (véase capítulo 55). La función de las células B depen-
dientes de las células T también se ve afectada.
2. Farmacocinética: la absorción de la ciclosporina es incompleta
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y algo errática, aunque una formulación de microemulsión me-
jora su consistencia y proporciona una biodisponibilidad de 20-
30%. El jugo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la ci-
closporina hasta en un 62%. Este fármaco es metabolizado por
el CYP3A y, en consecuencia, está sujeto a un gran número de
interacciones medicamentosas (véanse capítulos 55 y 66).
3. Indicaciones: la ciclosporina está aprobada para su uso en RA y
retarda la aparición de nuevas erosiones óseas. Su dosis habi-
tual es de 3-5 mg/kg por día dividida en dos dosis. Informes
anecdóticos sugieren que puede ser útil en SLE, la polimiositis
y la dermatomiositis, la granulomatosis de Wegener, la artritis
crónica juvenil y la afectación ocular refractaria en la enferme-
dad de Behçet.
4. Efectos adversos: la leucopenia, la trombocitopenia y, en menor
medida, la anemia son predecibles. Las dosis altas pueden ser
cardiotóxicas y neurotóxicas, y la esterilidad puede ocurrir des-
pués de la dosificación crónica en dosis antirreumáticas, espe-
cialmente en mujeres. El cáncer de vejiga es muy raro, pero se
debe buscar, incluso 5 años después del cese del uso.
LEFLUNOMIDA
1. Mecanismo de acción: la leflunomida, otro csDMARD, experi-
menta una conversión rápida, tanto en el intestino como en el
plasma, a su metabolito activo, A77-1726. Este metabolito inhi-
be la dihidroorotato deshidrogenasa, lo que lleva a una disminu-
ción en la síntesis de ribonucleótidos y al arresto de las células
estimuladas en la fase G1 del crecimiento celular. En consecuen-
cia, la leflunomida inhibe la proliferación de células T y reduce
la producción de autoanticuerpos por las células B. Los efectos
secundarios incluyen aumentos del mRNA del receptor IL-10,
disminución del mRNA tipo A del receptor de IL-8 y disminu-
ción de la activación del factor nuclear kappa B dependiente del
TNF-α (NF-κB).
2. Farmacocinética: la leflunomida se absorbe por completo en el
intestino y tiene una semivida plasmática de 19 días. Su meta-
bolito activo, el A77-1726, tiene alrededor de la misma semivi-
da y está sujeto a la recirculación enterohepática. La colestira-
mina puede mejorar la excreción de la leflunomida y aumentar
el aclaramiento total en aproximadamente 50%.
3. Indicaciones: la leflunomida es tan eficaz como el metotrexato
en la RA, incluida la inhibición del daño óseo. En un estudio, el
tratamiento combinado con el metotrexato y la leflunomida dio
como resultado una respuesta de 46.2% ACR20 en comparación
con 19.5% en pacientes que recibieron el metotrexato solo.
4. Efectos adversos: la diarrea ocurre en cerca de 25% de los pa-
cientes que reciben la leflunomida, aunque sólo alrededor de
3-5% de los pacientes suspenden el medicamento debido a este
efecto secundario. La elevación en las enzimas hepáticas puede
ocurrir. Ambos efectos se pueden reducir al disminuir la dosis
del medicamento. Otros efectos adversos asociados con la leflu-
nomida son la alopecia leve, el aumento de peso y el incremen-
to de la presión arterial. La leucopenia y la trombocitopenia
ocurren raramente. Este fármaco está contraindicado en el em-
barazo.
METOTREXATO
El metotrexato, que es un antimetabolito sintético no biológico, es
la csDMARD de primera línea para el tratamiento de la RA y se usa
en 50-70% de los pacientes. Está activo en esta condición en dosis
mucho más bajas que las necesarias en la quimioterapia del cáncer
(véase capítulo 54).
1. Mecanismo de acción: el principal mecanismo de acción del
metotrexato en las dosis bajas utilizadas en las enfermedades
reumáticas probablemente se relaciona con la inhibición de
aminoimidazol carboxamida ribonucleótido (AICAR, amino-imi-
dazolecarboxamide ribonucleotide) transformilasa y timidilato sin-
tetasa. El AICAR, que se acumula entre las células, inhibe com-
petitivamente la AMD deaminasa, lo que lleva a una
acumulación de AMP. El AMP se libera y convierte extracelular-
mente en adenosina, que es un potente inhibidor de la inflama-
ción. Como resultado, se suprimen las funciones inflamatorias
de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. El
metotrexato tiene efectos secundarios sobre la quimiotaxis po-
limorfonuclear. En esa actividad existe algún efecto sobre la di-
hidrofolato reductasa y esto afecta la función de los linfocitos y
los macrófagos, pero éste no es su principal mecanismo de ac-
ción. El metotrexato tiene efectos inhibitorios directos sobre la
proliferación y estimula la apoptosis en células inmunoinflama-
torias. Además, inhibe las citocinas proinflamatorias vinculadas
a la sinovitis reumatoide.
2. Farmacocinética: el metotrexato puede administrarse por vía
oral o parenteral (SC o IM). El fármaco se absorbe aproximada-
mente en 70% después de la administración oral (véase capítu-
lo 54). Aunque variable, la biodisponibilidad disminuyó aún
más cuando, en un estudio, se usaron más de 25 mg de MTX se-
manal. El MTX se metaboliza a un producto hidroxilado menos
activo. Tanto el compuesto original como el metabolito son po-
liglutamados dentro de las células donde permanecen por pe-
riodos prolongados. La semivida sérica del metotrexato suele
ser de sólo 6-9 horas. La hidroxicloroquina puede reducir el acla-
ramiento o aumentar la reabsorción tubular del metotrexato.
Este último se excreta principalmente en la orina, pero hasta
30% a través de la bilis.
652    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
3. Dosificación e indicaciones: se recomienda iniciar el tratamien-
to con 7.5 mg semanales. De acuerdo con la respuesta del pa-
ciente, el metotrexato se incrementa al régimen de dosificación
más común para el tratamiento de la RA, que es de 15 a 25 mg
por semana. En particular, hay un efecto aumentado de hasta
30-35 mg por semana, aunque con un aumento de la toxicidad.
El fármaco disminuye la tasa de aparición de nuevas erosiones.
La evidencia apoya su uso en la artritis crónica juvenil, y se ha
utilizado en psoriasis, PA, AS, polimiositis, dermatomiositis,
granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, SLE y
vasculitis.
4. Efectos adversos: las náuseas y las úlceras de la mucosa son las
toxicidades más comunes. Además, muchos otros efectos se-
cundarios como leucopenia, anemia, estomatitis, ulceraciones
gastrointestinales y alopecia son probablemente el resultado de
la inhibición de la proliferación celular. La hepatotoxicidad pro-
gresiva relacionada con la dosis en forma de elevación enzimá-
tica ocurre con frecuencia, pero la cirrosis es rara (<1%). La to-
xicidad hepática no está relacionada con las concentraciones
séricas del metotrexato. Se ha documentado una rara reacción
pulmonar similar a la hipersensibilidad con dificultad respirato-
ria aguda, al igual que las reacciones pseudolinfomatosas. La in-
cidencia de anomalías gastrointestinales y de la función hepáti-
ca puede reducirse mediante el uso de la leucovorina 24 horas
después de cada dosis semanal o mediante el uso de ácido fóli-
co, aunque esto puede disminuir la eficacia del metotrexato en
alrededor de 10%. Este medicamento está contraindicado en el
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embarazo.
MICOFENOLATO MOFETIL
1. Mecanismo de acción: el micofenolato mofetil (MMF, mycophe-
nolate mofetil), una csDMARD, se convierte en ácido micofenó-
lico, la forma activa del fármaco. El producto activo inhibe la
inosina monofosfato deshidrogenasa, lo que conduce a la supre-
sión de la proliferación de linfocitos T y B. Corriente abajo, in-
terfiere con la adhesión de los leucocitos a las células endotelia-
les mediante la inhibición de la selectina E, P y la molécula de
adhesión intercelular 1. La farmacocinética y las toxicidades del
MMF se analizan en el capítulo 55.
2. Indicaciones: el MMF es eficaz para el tratamiento de la enfer-
medad renal debido al SLE y puede ser útil en la vasculitis y la
granulomatosis de Wegener. Si bien el MMF se usa en algunas
ocasiones con una dosis de 2 g/d para tratar la RA, no existen
datos bien controlados sobre su eficacia en esta enfermedad.
3. Efectos adversos: el MMF se asocia con náuseas, dispepsia y do-
lor abdominal. Al igual que la azatioprina, puede causar hepa-
totoxicidad. El MMF también puede ocasionar leucopenia,
trombocitopenia y anemia. El MMF se asocia con una mayor in-
cidencia de infecciones. Éste sólo rara vez se asocia con malig-
nidad.
RITUXIMAB
1. Mecanismo de acción: el rituximab es un agente biológico de
anticuerpos monoclonales quiméricos que se dirige a los lin-
focitos B CD20 (véase capítulo 55). El agotamiento de estas
células tiene lugar a través de la mediación celular y una cito-
toxicidad dependiente del complemento y la estimulación de
la apoptosis celular. La disminución de los linfocitos B atenúa la
inflamación al reducir la presentación de antígenos a los linfo-
citos T e inhibir la secreción de citocinas proinflamatorias. El ri-
tuximab agota con rapidez las células B periféricas, aunque es-
te agotamiento no se correlaciona con la eficacia ni con la toxi-
cidad.
2. Farmacocinética: el rituximab se administra en dos infusiones
intravenosas de 1 000 mg, separadas por 2 semanas. Esto se
puede repetir cada 6-9 meses, según sea necesario. Los cursos
repetidos siguen siendo efectivos. El pretratamiento con para-
cetamol, un antihistamínico y glucocorticoides intravenosos
(por lo regular 100 mg de metilprednisolona) administrados 30
minutos antes de la infusión disminuye la incidencia y la grave-
dad de las reacciones de la misma.
3. Indicaciones: el rituximab está indicado para el tratamiento de
la RA de moderada a gravemente activa en combinación con el
metotrexato en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o
más antagonistas de TNF-α. El rituximab en combinación con
glucocorticoides también está aprobado para el tratamiento de
pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (anterior-
mente conocida como granulomatosis de Wegener) y poliangeí-
tis microscópica y también se usa en otras formas de vasculitis
(consúltese capítulo 54 para su uso en linfomas y leucemias).
4. Efectos adversos: alrededor de 30% de los pacientes desarrollan
sarpullido con el primer tratamiento de 1 000 mg; esta inciden-
cia disminuye alrededor de 10% con la segunda infusión y pro-
gresivamente con cada ciclo de terapia a partir de entonces. Es-
tas erupciones por lo general no requieren la interrupción de la
terapia, aunque una reacción urticarial o anafilactoide imposi-
bilita el tratamiento adicional. Las inmunoglobulinas (en parti-
cular IgG e IgM) pueden reducirse con ciclos repetidos de tera-
pia y ocurrir infecciones, aunque no parecen estar directamente
asociadas con la disminución de las inmunoglobulinas. Se ha
informado, hasta 1 año después de la última dosis de rituximab,
infecciones bacterianas, fúngicas y víricas graves, y a veces fata-
les, y los pacientes con infecciones severas y activas no deben
recibir el rituximab. Este fármaco se asocia con la reactivación
de la infección por el virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B vi-
rus), que requiere un control antes y varios meses después del
inicio del tratamiento. El rituximab no se ha asociado con la ac-
tivación de la tuberculosis ni con la aparición de linfomas u
otros tumores (véase capítulo 55). Se han notificado reacciones
mucocutáneas fatales en pacientes que reciben rituximab. Pue-
den aparecer diferentes citopenias, que requieren un control
completo de las células sanguíneas cada 2-4 meses en pacientes
con RA. Otros efectos adversos, como los eventos cardiovascu-
lares, son raros.
SULFASALAZINA
1. Mecanismo de acción: la sulfasalazina, una csDMARD, se me-
taboliza a sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico. La sulfapiridi-
na es probablemente la fracción activa cuando se trata la RA (a
diferencia de la enfermedad inflamatoria intestinal, véase capí-
tulo 62). Algunas autoridades creen que el compuesto original,
la sulfasalazina, también tiene un efecto. La supresión de las
respuestas de células T a la concanavalina y la inhibición de la
proliferación de células B in vitro están documentadas. In vitro,
la sulfasalazina o sus metabolitos inhiben la liberación de cito-
cinas inflamatorias producidas por monocitos o macrófagos,
por ejemplo, IL-1, -6 y -12, y TNF-α.
2. Farmacocinética: sólo se absorbe 10-20% de la sulfasalazina ad-
ministrada por vía oral, aunque una fracción se somete a recircu-
 CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    653
lación enterohepática hacia el intestino, donde las bacterias
intestinales la reducen para liberar la sulfapiridina y el ácido
5-aminosalicílico (véase figura 62-8). La sulfapiridina se absorbe
bien mientras que el ácido 5-aminosalicílico permanece sin ab-
sorber. Parte de la sulfasalazina se excreta inalterada en la orina,
mientras que la sulfapiridina se depone después de la acetilación
hepática y la hidroxilación. La semivida de la sulfasalazina es de
6 a 17 horas.
3. Indicaciones: la sulfasalazina es efectiva en la RA y reduce la
progresión radiológica de la enfermedad. También se ha utiliza-
do en la artritis crónica juvenil, PsA, enfermedad inflamatoria
intestinal, AS y uveítis asociada a espondiloartropatía. El régi-
men habitual es de 2-3 g/d.
4. Efectos adversos: alrededor de 30% de los pacientes que usan
sulfasalazina suspenden el medicamento debido a la toxicidad.
Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, vómitos, dolor
de cabeza y erupción cutánea. La anemia hemolítica y la meta-
hemoglobinemia también ocurren, pero rara vez. La neutrope-
nia acontece en 1-5% de los pacientes, mientras que la trombo-
citopenia es muy rara. En ocasiones se observa toxicidad
pulmonar y DNA bicatenario positivo (dsDNA), pero el lupus
inducido por fármacos es poco frecuente. La infertilidad rever-
sible ocurre en los hombres, pero la sulfasalazina no afecta la
fertilidad en las mujeres. El medicamento no parece ser terato-
génico.
TOCILIZUMAB
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1. Mecanismo de acción: el tocilizumab, un anticuerpo humaniza-
do biológico más reciente, se une a receptores de la IL-6 solu-
bles y unidos a la membrana, e inhibe la señalización mediada
por la IL-6 a través de estos receptores. La IL-6 es una citocina
proinflamatoria producida por diferentes tipos de células, in-
cluidas células T, B, monocitos, fibroblastos y células sinoviales
y endoteliales. La IL-6 está involucrada en una variedad de pro-
cesos fisiológicos como la activación de células T, la síntesis de
proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de los pro-
cesos inflamatorios implicados en enfermedades como la RA y
la esclerosis sistémica (SSc). En un estudio de superioridad de
fase 4, la monoterapia con tocilizumab fue superior a la mono-
terapia con adalimumab para la reducción de los signos y sínto-
mas de la artritis reumatoide en pacientes con respuesta incom-
pleta a MTX.
2. Farmacocinética: la semivida del tocilizumab depende de la do-
sis, aproximadamente 11 días para la dosis de 4 mg/kg y 13 días
para la dosis de 8 mg/kg. La IL-6 puede suprimir varias isoen-
zimas CYP450; por tanto, la inhibición de la IL-6 puede resta-
blecer las actividades de CYP450 a niveles más altos. Esto pue-
de ser clínicamente relevante para medicamentos que son
sustratos de CYP450 y tienen una ventana terapéutica estrecha
(p. ej., la ciclosporina o la warfarina), y puede ser necesario
ajustar la dosis de estos medicamentos. El tocilizumab puede
usarse en combinación con DMARD no biológicos o como mo-
noterapia. En Estados Unidos, la dosis inicial recomendada pa-
ra la RA es de 4 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas, se-
guido de un aumento de 8 mg/kg (no superior a 800 mg/
infusión) dependiendo de la respuesta clínica. En Europa, la do-
sis inicial del fármaco es 8 mg/kg hasta 800 mg. La dosificación
del tocilizumab en SJIA o PJIA sigue un algoritmo que toma en
cuenta el peso corporal. Además, se recomiendan modificacio-
nes de la dosis en función de ciertos cambios de laboratorio, co-
mo las enzimas hepáticas elevadas, la neutropenia y la trombo-
citopenia.
3. Indicaciones: el tocilizumab es un bDMARD indicado para pa-
cientes adultos con RA moderada a severamente activa que han
tenido una respuesta inadecuada a uno o más DMARD. Tam-
bién está indicado en pacientes mayores de 2 años con SJIA o
PJIA activas. Un estudio reciente mostró que es un poco más
efectivo que el adalimumab. Hay una investigación en curso de
fase 3 para probar su uso en SSc.
4. Efectos adversos: se han producido infecciones graves, como
tuberculosis, hongos, virus y otras infecciones oportunistas. La
detección de tuberculosis debe realizarse antes de comenzar
con el tocilizumab. Las reacciones adversas más comunes son
infecciones del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, hi-
pertensión y enzimas hepáticas elevadas.
La neutropenia y la reducción en los recuentos de plaquetas
ocurren ocasionalmente, y los lípidos (p. ej., colesterol, triglicé-
ridos, LDL y HDL) deben ser monitoreados. Se ha informado
perforación GI cuando se usa el tocilizumab en pacientes con
diverticulitis y en aquellos que usan corticosteroides, aunque
no está claro que este efecto adverso sea más común que con los
agentes bloqueadores de TNF-α. Los trastornos desmielinizan-
tes, incluida la esclerosis múltiple, rara vez se asocian con el uso
del medicamento. Menos de 1% de los pacientes que toman el
fármaco desarrollan reacción anafiláctica. Los anticuerpos anti-
tocilizumab se desarrollan en 2% de los pacientes, y éstos pue-
den asociarse con reacciones de hipersensibilidad que requie-
ren interrupción.
AGENTES DE BLOQUEO DE TNF-α
Las citoquinas desempeñan un papel central en la respuesta inmu-
ne (véase capítulo 55) y en la RA. Aunque se expresa una amplia ga-
ma de citocinas en las articulaciones de los pacientes con AR, el TNF-α
parece ser particularmente importante en el proceso inflamatorio.
El TNF-α afecta la función celular a través de la activación de re-
ceptores de TNF específicos unidos a la membrana (TNFR1, TNFR2).
Se han aprobado cinco bDMARD “heredados” que interfieren con
el TNF-α para el tratamiento de la RA y otras enfermedades reumá-
ticas (figura 36-4). Los productos biológicos biosimilares (bsDMARD)
con costos más bajos están disponibles en algunos países y se están
probando en otros. Hasta ahora, la eficacia, toxicidad e inmunoge-
nicidad de los biosimilares son equivalentes a los compuestos here-
dados. Estos medicamentos tienen muchos efectos adversos en co-
mún (véase más abajo).
Adalimumab
1. Mecanismo de acción: el adalimumab es un anticuerpo monoclo-
nal IgG1 anti-TNF completamente humano. Este compuesto se
complejiza con el TNF-α soluble y evita su interacción con los re-
ceptores de superficie celular p55 y p75. Esto da como resultado
la disminución de la función de los macrófagos y las células T.
2. Farmacocinética: el adalimumab se administra por vía subcutá-
nea y tiene una semivida de 10-20 días. Su eliminación dismi-
nuye en más de 40% en presencia del metotrexato, y la forma-
ción de anticuerpos anti-monoclonales humanos disminuye
cuando se administra este fármaco al mismo tiempo. La dosis
habitual en la RA es de 40 mg cada dos semanas, pero la dosi-
ficación se aumenta con frecuencia a 40 mg por semana. En la
psoriasis, se administran 80 mg en la semana 0, 40 mg en la se-
mana 1, y luego 40 mg cada dos semanas a partir de entonces.
654    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota

Adalimumab Infliximab Etanercept

VH VH Dominio extracelular
VL VL del receptor p75
humano
CH1 CH1
CL CL

CH2 CH2 CH2

Región FC Región FC
de IgG1 humana de IgG1 humana
CH3 CH3 CH3

Golimumab Certolizumab

VH
VL

CH1 Fragmento Fab

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CL humanizado

CH2 Polietilenglicol (PEG)

Región FC
de IgG1 humana
CH3

FIGURA 36-4 Estructuras de los antagonistas del TNF-α utilizados en la artritis reumatoide. CH (constant heavy chain): cadena
pesada constante; CL (constant light chain): cadena ligera constante; Fc (complex immunoglobulin región): región de inmunoglobulina
compleja; VH (variable heavy chain): cadena pesada variable; VL, (variable light chain): cadena ligera variable. Regiones rojas, derivadas
de humanos; regiones azules, derivados del ratón; regiones verdes, polietilenglicol (PEG, polyethylene glycol).

La dosis inicial en la enfermedad inflamatoria intestinal es ma- Certolizumab

yor; los pacientes reciben 160 mg en la semana 0 y 80 mg 2 se-
manas más tarde, seguidos de una dosis de mantenimiento de
40 mg cada dos semanas. Aquellos con colitis ulcerosa deben
continuar el tratamiento de mantenimiento más allá de las 8 se-
manas si muestran evidencia de remisión en ese momento. La
dosis del adalimumab depende del peso corporal en pacientes
con JIA: 20 mg cada dos semanas para los que pesan 15-30 kg,
y 40 mg cada dos semanas en quienes pesan 30 kg o más.
3. Indicaciones: el compuesto está aprobado para RA, AS, PsA,
JIA, psoriasis en placas, enfermedad de Crohn y colitis ulcero-
sa. Éste disminuye la tasa de formación de nuevas erosiones. Es
efectivo tanto en monoterapia como en combinación con el me-
totrexato y otros csDMARD no biológicos. Basado sólo en infor-
mes y series de casos, también se ha encontrado que el adalimu-
mab es efectivo en el tratamiento de la enfermedad de Behçet,
la sarcoidosis y, en particular, la uveítis no infecciosa.
1. Mecanismo de acción: el certolizumab es un fragmento Fab de
anticuerpo humanizado recombinante conjugado con un po-
lietilenglicol (PEG) con especificidad para TNF-α humano. El
certolizumab neutraliza el TNF-α unida a la membrana y solu-
ble de una manera dependiente de la dosis. Además, el medi-
camento no contiene una región Fc, que se encuentra en un
anticuerpo completo, y no fija el complemento ni causa la cito-
toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos in
vitro.
2. Farmacocinética: el certolizumab se administra por vía subcu-
tánea y tiene una vida media de 14 días. El metotrexato dismi-
nuye la aparición de anticuerpos anticertolizumab. La dosis
habitual para la RA es de 400 mg en un inicio y en las sema-
nas 2 y 4, seguida de 200 mg cada dos semanas, o 400 mg ca-
da 4 semanas.
 CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    655
3. Indicaciones: el certolizumab está indicado para el tratamiento
de adultos con RA de moderada a severamente activa. Se pue-
de usar como monoterapia o en combinación con DMARD no
biológicos. Además, el fármaco está aprobado en pacientes
adultos con enfermedad de Crohn, PsA y AS activos. El ensayo
con certolizumab de cabeza a cabeza con TNFi, Exxelerate
(NCT01500278), fue multicéntrico, a simple ciego, aleatorizado,
de 24 meses, en grupos paralelos de pacientes con la RA de mo-
derada a grave con respuesta incompleta a MTX, comparando
el adalimumab + MTX con el certolizumab + MTX. Las respues-
tas de ACR20 a los 3 meses y el logro de una baja actividad de
la enfermedad a los 2 años fueron numéricamente comparables
para ambos protocolos. Aunque supuestamente es una prueba
de 24 meses, los pacientes pueden cambiar de un régimen a
otro a los 3 meses, lo que confunde la comparabilidad más allá
de ese marco de tiempo. No es de extrañar que, dada esta con-
fusión, el objetivo principal de la superioridad del certolizumab
+ MTX no se cumplió. Los pacientes fueron intercambiados sin
depuración, por lo que se espera que los niveles de TNF en san-
gre como grupo sean muy altos durante el intercambio. Curio-
samente, no se produjeron eventos infecciosos graves durante
este periodo.
Etanercept
1. Mecanismo de acción: el etanercept es una proteína de fusión
recombinante que consta de dos restos de receptor p75 de TNF
soluble unidos a la porción Fc de IgG1 humana (figura 36-4); se
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une a las moléculas de TNF-α y también inhibe la linfotoxina α.
2. Farmacocinética: el etanercept se administra por vía subcutá-
nea en forma de 25 mg dos veces a la semana o 50 mg semanal-
mente. En la psoriasis, se disponen 50 mg dos veces por sema-
na durante 12 semanas y luego se siguen 50 mg semanalmente.
El fármaco se absorbe lentamente, con una concentración máxi-
ma de 72 horas después de la administración del fármaco. El
etanercept tiene una semivida de eliminación en suero de 4.5
días. Un estudio reciente demostró una reducción de la progre-
sión radiográfica con el uso de 50 mg de este medicamento se-
manalmente.
3. Indicaciones: el etanercept está aprobado para el tratamiento
de la RA, artritis crónica juvenil, psoriasis, PsA y AS. Se puede
usar como monoterapia, aunque más de 70% de los pacientes
que lo toman también usan el metotrexato. El etanercept dismi-
nuye la tasa de formación de nuevas erosiones con respecto al
metotrexato solo. También se está utilizando en otros síndro-
mes reumáticos como la esclerodermia, la granulomatosis con
poliangeítis (granulomatosis de Wegener), la arteritis de células
gigantes, la enfermedad de Behçet, la uveítis y la sarcoidosis.
Sin embargo, un estudio comparativo del ustekinumab (un blo-
queador de IL-12 e IL-23) y etanercept concluyó que el prime-
ro, en una dosis de 45 o 90 mg, fue superior al etanercept de do-
sis alta (50 mg dos veces a la semana) durante un periodo de 12
semanas en pacientes con psoriasis.
Golimumab
1. Mecanismo de acción: el golimumab es un anticuerpo monoclo-
nal humano con una alta afinidad por el TNF-α soluble y unido
a la membrana. Este fármaco neutraliza eficazmente los efectos
inflamatorios producidos por TNF-α observados en enfermeda-
des como la RA.
2. Farmacocinética: el golimumab se administra por vía subcutá-
nea y tiene una semivida de aproximadamente 14 días. El uso
concomitante con metotrexato aumenta los niveles séricos del
golimumab y disminuye los anticuerpos antigolimumab. La do-
sis recomendada para el tratamiento de RA, PsA y AS es de 50
mg administrados cada 4 semanas. Una dosis más alta del mis-
mo se usa para el tratamiento de la colitis ulcerosa de la siguien-
te manera: 200 mg inicialmente en la semana 0 seguida de 100
mg en la semana 2 y cada 4 semanas a partir de entonces.
3. Indicaciones: el golimumab con el metotrexato está indicado
para el tratamiento de la RA activa de moderada a grave en pa-
cientes adultos. También está indicado para el tratamiento de
PsA, AS y la colitis ulcerativa moderada a grave.
Infliximab
1. Mecanismo de acción: el infliximab (figura 36-4) es un anticuer-
po monoclonal IgG1 quimérico (25% de ratón, 75% humano)
que se une con alta afinidad al TNF-α soluble y posiblemente
unido a la membrana. Su mecanismo de acción probablemente
sea el mismo que el del adalimumab.
2. Farmacocinética: el infliximab se administra en perfusión intra-
venosa con “inducción” a las 0, 2 y 6 semanas y mantenimien-
to cada 8 semanas a partir de entonces. La dosis es de 3-10 mg/
kg, y la dosis habitual de 3-5 mg/kg cada 8 semanas. Existe una
relación entre la concentración y el efecto del suero, aunque
las autorizaciones individuales varían de manera notable. La se-
mivida terminal es de 9-12 días sin acumulación después de la
dosificación repetida en el intervalo recomendado de 8 sema-
nas. Después de la terapia intermitente, el infliximab provoca
anticuerpos humanos antiquiméricos en hasta 62% de los pa-
cientes. La terapia concurrente con el metotrexato disminuye
marcadamente la prevalencia de anticuerpos antiquiméricos
humanos.
3. Indicaciones: el infliximab está aprobado para su uso en RA,
AS, PsA, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad
inflamatoria pediátrica intestinal y psoriasis. Se usa de manera
no indicada en otras enfermedades, incluida la granulomatosis
con poliangeítis (granulomatosis de Wegener), la arteritis de cé-
lulas gigantes, la enfermedad de Behçet, la uveítis y la sarcoido-
sis. En la RA, el infliximab más el metotrexato disminuye la ta-
sa de formación de nuevas erosiones. Aunque se recomienda su
uso conjunto, se pueden emplear otros cDDARD no biológicos,
incluidos los antimaláricos, la azatioprina, la leflunomida y la
ciclosporina, como terapia de fondo para este medicamento. El
infliximab también se aplica como monoterapia.
Efectos adversos de los agentes de bloqueo
de TNF-α
Los agentes bloqueadores de TNF-α tienen múltiples efectos adver-
sos en común. El riesgo de infecciones bacterianas y de infección
dependiente de macrófagos (incluyendo tuberculosis, hongos y
otras infecciones oportunistas) aumenta, aunque sigue siendo muy
bajo. La activación de la tuberculosis latente es menor con el eta-
nercept que con otros agentes bloqueadores de TNF-α. Sin embar-
go, todos los pacientes deben someterse a exámenes de detección
de tuberculosis latente o activa antes de comenzar con los agentes
bloqueadores de TNF-α. El uso de estos agentes también se asocia
con un mayor riesgo de reactivación de HBV; la revisión del VHB
es importante antes de comenzar el tratamiento.
Los agentes bloqueadores de TNF-α aumentan el riesgo de cán-
ceres de piel —incluido el melanoma— los cuales requieren un exa-
men periódico de la piel, en especial en pacientes de alto riesgo.
656    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
Por otro lado, no hay pruebas claras de un aumento del riesgo de
neoplasias malignas sólidas o linfomas con estos agentes y su inci-
dencia puede no ser diferente en comparación con otros bDMARD
o la propia RA activa.
Se ha documentado una baja incidencia de anticuerpos dsDNA
recién formados y anticuerpos antinucleares (ANAs, antinuclear
antibodies) cuando se usan agentes bloqueadores de TNF-α, pero
el lupus clínico es extremadamente raro y la presencia de anticuer-
pos ANA y dsDNA per se no contraindica el uso de los menciona-
dos agentes. En pacientes con insuficiencia cardiaca (HF, heart fai-
lure) límite o manifiesta, los agentes bloqueadores de TNF-α
pueden exacerbar la insuficiencia cardiaca. De igual modo, indu-
cir al sistema inmune a desarrollar anticuerpos antifármacos en
aproximadamente 17% de los casos. Estos anticuerpos pueden in-
terferir con la eficacia del fármaco y correlacionarse con reaccio-
nes en el sitio de infusión. Las reacciones en el sitio de inyección
ocurren en 20-40% de los pacientes, aunque muy pocas veces pro-
vocan la interrupción del tratamiento. Se han reportado casos de
alopecia areata, hipertricosis y liquen plano erosivo. Los pseudo-
linfomas cutáneos en raras ocasiones se informan con los agentes
bloqueadores de TNF-α, en especial el infliximab. Los mismos
pueden aumentar el riesgo de úlceras gastrointestinales y perfora-
ción del intestino grueso, incluyendo perforación diverticular y
apendicular.
La neumonía intersticial inespecífica, la psoriasis y el síndrome
de sarcoidosis se encuentran entre las toxicidades poco frecuentes
relacionadas con estos agentes. También se han informado casos
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raros de leucopenia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia.
El fármaco precipitante debe suspenderse en tales casos.
USTEKINUMAB
1. Mecanismo de acción: el ustekinumab es un antagonista de
IL-12 e IL-23. Éste es un anticuerpo monoclonal IgG completa-
mente humano para la subunidad de proteína p40, que es par-
te de IL-12 e IL-23. Estas dos citocinas son importantes contri-
buyentes de la inflamación crónica en las placas de psoriasis,
PsA y la enfermedad de Crohn. El ustekinumab evita la unión
de la subunidad p40 tanto de IL-12 como de IL-23 al receptor
b1 de IL-12 que se encuentra en la superficie de las células T
CD4 y NK. Esta interrupción interfiere con la transducción de
señales de IL-12 e IL-23 y suprime la formación de células TH1
y TH17 proinflamatorias.
2. Farmacocinética: el ustekinumab está disponible como una in-
yección SC de 45 y 90 mg para PsA y la psoriasis en placas. Su
biodisponibilidad es de 57% después de la inyección SC; el tiem-
po hasta la concentración plasmática máxima es de 7-13.5 días
y la semivida de eliminación es de 10-126 días. Para adultos con
PsA, una dosis de carga a las 0 y 4 semanas es seguida por do-
sis de mantenimiento una vez cada 12 semanas. La infusión IV
como una dosis de 130 mg está disponible para la enfermedad
de Crohn.
3. Indicaciones: el ustekinumab está indicado para el tratamien-
to de pacientes adultos con PsA. Éste se puede emplear como
monoterapia o en combinación con el metotrexato. Otras in-
dicaciones incluyen la psoriasis en placas y la enfermedad de
Crohn.
4. Efectos adversos: el efecto secundario más común es la infec-
ción del tracto respiratorio superior, pero se han notificado ca-
sos poco comunes de infección grave, neoplasia maligna y sín-
drome de leucoencefalopatía posterior reversible. El ustekinumab
debe suspenderse al menos 15 semanas antes de que se admi-
nistren las vacunas vivas y se puede reanudar al menos 2 sema-
nas después.
SECUKINUMAB
1. Mecanismo de acción: el secukinumab es un anticuerpo mono-
clonal humano IgG1 que se une selectivamente a la citocina
IL-17A, inhibiendo su interacción con el receptor IL-17A. El IL-
17A está involucrado en respuestas inflamatorias e inmunes
normales. Se encuentran concentraciones elevadas de IL-17A
en placas psoriásicas y PsA.
2. Farmacocinética: el secukinumab está disponible como inyec-
ción SC o polvo liofilizado para inyección. Su concentración
plasmática máxima es de 13.7 mcg/mL (dosis de 150 mg) y 27.3
mcg/mL (dosis de 300 mg); la semivida de eliminación es 22-31
días.
3. Indicaciones y dosificación: el secukinumab está indicado para
la psoriasis en placas de moderada a grave en pacientes que son
candidatos para terapia sistémica o fototerapia. La dosis inicial
de carga es 300 mg SC en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguida de
mantenimiento mensual (300 mg SC o 150 mg SC mensual-
mente). Para adultos con PsA activa y psoriasis en placas de
moderada a grave, se siguen las mismas recomendaciones. Pa-
ra aquellos con artritis psoriásica y AS, administre con o sin una
dosis de carga por inyección SC; se recomienda 150 mg SC ca-
da 4 semanas con o sin MTX.
4. Efectos adversos: como con cualquiera de estos productos bio-
lógicos, la infección es un efecto secundario común (28.7%). La
nasofaringitis ocurre en aproximadamente 12%. El estado de TB
debe evaluarse antes de la terapia. El secukinumab puede exa-
cerbar la enfermedad de Crohn.
TOFACITINIB
1. Mecanismo de acción: el tofacitinib es una pequeña molécula
sintética blanco (tsDMARD) que inhibe selectivamente a todos
los miembros de la familia de la cinasa de Janus (JAK, véase ca-
pítulo 2) en diversos grados. En dosis terapéuticas, el tofacitinib
ejerce su efecto principalmente inhibiendo JAK3, y en menor
medida JAK1, interrumpiendo así la vía de señalización JAK-
STAT. Esta vía realiza un papel importante en la patogénesis de
las enfermedades autoinmunes, incluida la RA. El complejo
JAK3/JAK1 es responsable de la transducción de señales del re-
ceptor de cadena γ común (IL-2RG) para IL-2, -4, -7, -9, -15 y
-21, que posteriormente influye en la transcripción de varios ge-
nes que son cruciales para la diferenciación, proliferación y fun-
ción de las células NK y los linfocitos T y B. Además, JAK1 (en
combinación con otros JAK) controla la transducción de señal
desde IL-6 y receptores de interferón. Los pacientes con la RA
que reciben tofacitinib reducen con rapidez la proteína C reac-
tiva.
Farmacocinética: la dosis recomendada del tofacitinib en el tra-
tamiento de la RA es de 5 mg dos veces al día; hay una clara ten-
dencia al aumento de la respuesta (e incremento de la toxicidad)
en el doble de esta dosis. En 2016, la FDA aprobó tabletas de 11
mg de tofacitinib citrato de liberación prolongada (XR) para el
tratamiento de una vez al día. El tofacitinib tiene una biodispo-
nibilidad oral absoluta de 74%, las comidas con alto contenido
de grasa no afectan el AUC, y la semivida de eliminación es de
alrededor de 3 horas. El metabolismo (de 70%) ocurre en el hí-
 CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    657
gado, sobre todo por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19.
El restante 30% se excreta sin cambios en los riñones. Los pa-
cientes que toman inhibidores de la enzima CYP y aquellos con
insuficiencia hepática o renal moderada requieren una reduc-
ción de la dosis de 5 mg una vez al día. No debe administrarse a
pacientes con enfermedad hepática grave.
2. Indicaciones: el tofacitinib fue desarrollado en un inicio para
prevenir el rechazo del aloinjerto de órgano sólido. También se
ha probado para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria
intestinal, espondiloartritis, psoriasis y ojos secos. Hasta la fe-
cha, el fármaco está aprobado en Estados Unidos para el trata-
miento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa de
moderada a grave que son intolerantes al metotrexato o en los
que éste no ha funcionado. No está aprobado en Europa para
esta indicación. Se puede usar como monoterapia o en combi-
nación con otros csDMARD, incluido el metotrexato. Los estu-
dios en curso están evaluando su papel en otras enfermedades
reumáticas como la PsA, la psoriasis y la JIA.
3. Efectos adversos: el tofacitinib aumenta levemente el riesgo
de infección y, hasta el momento, no se ha utilizado con inmu-
nosupresores potentes (p. ej., la azatioprina, la ciclosporina) o
bDMARD biológicos porque se teme la inmunosupresión aditi-
va, aunque no se ha probado en combinaciones. La infección
del tracto respiratorio superior y en el tracto urinario represen-
tan las infecciones más comunes. También se informan infec-
ciones más graves, que incluyen neumonía, celulitis, candidia-
sis esofágica y otras infecciones oportunistas. Todos los
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pacientes deben someterse a exámenes de detección de tuber-
culosis latente o activa antes del inicio del tratamiento. Se han
notificado casos de linfoma y otras enfermedades malignas, co-
mo cáncer de pulmón y cáncer de mama, en pacientes que to-
man el tofacitinib, aunque algunos estudios discuten el posible
uso de inhibidores de JAK para tratar ciertos linfomas. Los au-
mentos dependientes de la dosis en los niveles de lipoproteína
de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein), lipoproteína de
alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) y colesterol total se
han encontrado en pacientes que reciben el tofacitinib, a menu-
do comenzando aproximadamente 6 semanas después de ini-
ciar el tratamiento; por tanto, los niveles de lípidos deben ser
monitoreados. Aunque el tofacitinib causa un aumento depen-
diente de la dosis en las células B CD19 y T CD4 más una reduc-
ción en las células NK CD16/CD56, la importancia clínica de es-
tos cambios sigue sin estar clara. Se produce neutropenia y
anemia relacionadas con el fármaco, que requieren la interrup-
ción del mismo. La cefalea, la diarrea, la elevación de las enzi-
mas hepáticas y la perforación gastrointestinal se encuentran
entre los otros efectos informados del tofacitinib.
INHIBIDORES DE INTERLEUKIN-1
La IL-1α desempeña un papel importante en la patogénesis de va-
rias enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluida la RA. La
IL-1α, IL-1β y el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1RA) son
otros miembros de la familia IL-1. Los tres se unen a los receptores
de IL-1 de la misma manera. Sin embargo, la IL-1RA no inicia la
ruta de señalización intracelular y por tanto actúa como un inhibi-
dor competitivo de la IL-1α e IL-1β proinflamatorias.
Anakinra
1. Mecanismo de acción: la anakinra es el fármaco más antiguo de
esta familia, pero ahora se usa raramente para la RA.
2. Farmacocinética: la anakinra se administra por vía subcutánea
y alcanza una concentración plasmática máxima después de 3-7
horas. La biodisponibilidad absoluta de la anakinra es de 95% y
tiene una semivida terminal de 4 a 6 horas. La dosis recomen-
dada en el tratamiento de la RA es de 100 mg al día. La dosis de
anakinra depende del peso corporal en el tratamiento del sín-
drome periódico asociado a la criopirina (CAPS, cryopyrin-asso-
ciated periodic syndrome), comenzando con 1-2 mg/kg por día
hasta un máximo de 8 mg/kg por día. Se recomienda reducir la
frecuencia de administración de la anakinra cada dos días en
pacientes con insuficiencia renal.
3. Indicaciones: la anakinra está aprobada para el tratamiento de
la RA activa de moderada a grave en pacientes adultos, pero ra-
ra vez se utiliza para esta indicación. Sin embargo, éste es el fár-
maco de elección para CAPS, en particular el subtipo de enfer-
medad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID,
neonatal-onset multisystem inflammatory disease). La anakinra es
eficaz en la gota (véase a continuación) y se usa para otras en-
fermedades, incluida la enfermedad de Behçet y la JIA de inicio
en la edad adulta. Su uso para la arteritis de células gigantes es
controvertido.
Canakinumab
1. Mecanismo de acción: el canakinumab es un anticuerpo mono-
clonal IgG1/κ humano contra la IL-1β. Éste forma un complejo
con la IL-1β, lo que impide su unión a los receptores de la IL-1.
2. Farmacocinética: el canakinumab se administra por inyección
subcutánea. Las concentraciones séricas alcanzan su pico 7 días
después de una única inyección subcutánea. El medicamento
tiene una biodisponibilidad absoluta de 66% y una semivida
terminal de 26 días. La dosis recomendada para pacientes con
SJIA que pesan más de 7.5 kg es de 4 mg/kg cada 4 semanas.
Hay un algoritmo de ajuste de peso para tratar CAPS.
3. Indicaciones: el canakinumab está indicado para la SJIA activa
en niños de 2 años o más. Como se señaló, también se emplea
para tratar CAPS, particularmente el síndrome autoinflamato-
rio familiar inducido por frío y los subtipos de síndrome de
Muckle-Wells para adultos y niños de 4 años o mayores. El ca-
nakinumab también se usa para tratar la gota (véase a continua-
ción).
Rilonacept
1. Mecanismo de acción: el rilonacept es el dominio de unión al
ligando del receptor de la IL-1. Éste se une principalmente a
la IL-1β y con menor afinidad a las IL-1α e IL-1RA. El rilo-
nacept neutraliza al IL-1β y evita su unión a los receptores de
la IL-1.
2. Farmacocinética: la dosis subcutánea del rilonacept para CAPS
depende de la edad. En pacientes de 12-17 años de edad, 4.4
mg/kg (máximo de 320 mg) es la dosis de carga, con una dosis
de mantenimiento de 2.2 mg/kg (máximo de 160 mg) semanal-
mente. Los mayores de 18 años reciben 320 mg como dosis de
carga y 160 mg cada semana a partir de entonces. La concentra-
ción plasmática en estado estacionario se alcanza después de 6
semanas.
3. Indicaciones: el rilonacept está aprobado para tratar los subti-
pos CAPS: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por
frío y síndrome de Muckle-Wells en pacientes de 12 años o más.
El fármaco también se usa para tratar la gota (véase a continua-
ción).
658    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
Efectos adversos de los inhibidores
de la interleucina-1
Los efectos adversos más comunes son las reacciones en el lugar de
la inyección (hasta 40%) y las infecciones del tracto respiratorio su-
perior. En raras ocasiones se presentan infecciones graves en pa-
cientes que reciben inhibidores de la IL-1. Se han informado casos
de cefalea, dolor abdominal, náuseas, diarrea, artralgia y enferme-
dades similares a la gripe, así como reacciones de hipersensibili-
dad. Los pacientes que toman inhibidores de la IL-1 pueden expe-
rimentar neutropenia transitoria, que requiere un control regular
de los recuentos de neutrófilos.
BELIMUMAB
El belimumab es un anticuerpo que inhibe específicamente el esti-
mulador de linfocitos B (BLyS). Éste se administra como una infu-
sión intravenosa. La dosis recomendada es de 10 mg/kg en las se-
manas 0, 2 y 4, y cada 4 semanas a partir de entonces. El belimumab
tiene una semivida de distribución de 1.75 días y una semivida ter-
minal de 19.4 días.
El belimumab está aprobado sólo para el tratamiento de pacien-
tes adultos con SLE activo y seropositivo que reciben tratamiento
estándar. El medicamento fue aprobado después de una serie pro-
longada de ensayos clínicos, y su lugar en el arsenal de SLE no está
claro. El mismo no debe usarse en pacientes con manifestaciones
renales o neurológicas activas de SLE, ya que no existen datos para
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estas afecciones. Además, la eficacia del belimumab no se ha pro-
bado en combinación con otros bDMARD o con la ciclofosfamida.
Los efectos adversos más comunes del fármaco son náuseas,
diarrea e infección del tracto respiratorio. Al igual que con otros
bDMARD, existe un ligero aumento en el riesgo de infección, in-
cluidas las graves. Se han notificado casos de depresión y suicidio
en pacientes que recibieron belimumab, aunque éstos pueden ha-
ber tenido un SLE neurológico, lo que confundió la relación causal.
Las reacciones a la infusión, incluida la anafilaxia, se encuentran
entre otros de los efectos adversos. Un porcentaje muy pequeño de
pacientes desarrolla anticuerpos contra el medicamento; su signifi-
cado clínico no está claro.
TERAPIA COMBINADA CON DMARD
En una encuesta de 1998, aproximadamente la mitad de los reuma-
tólogos de América del Norte trataban la RA moderadamente agre-
siva con terapia de combinación, y el uso de conjugaciones de fár-
macos es probablemente mucho mayor ahora. Las mixturas de
DMARD se pueden diseñar racionalmente sobre la base de meca-
nismos de acción complementarios, la farmacocinética y toxicida-
des no solapantes.
Cuando se agrega a la terapia de fondo con el metotrexato, la ci-
closporina, la cloroquina, la hidroxicloroquina, la leflunomida, el
infliximab, el adalimumab, el rituximab y el etanercept han demos-
trado una eficacia mejorada. La terapia triple con el metotrexato, la
sulfasalazina y la hidroxicloroquina parece ser tan efectiva como la
del etanercept y el metotrexato. Por el contrario, la azatioprina o la
sulfasalazina más el metotrexato no da como resultado un benefi-
cio terapéutico adicional. Otras combinaciones se han usado oca-
sionalmente.
Si bien podría anticiparse que la terapia de combinación podría
resultar en más toxicidad, a menudo éste no es el caso. Esta terapia
para los pacientes que no responden adecuadamente a la monote-
rapia es ahora la norma en el tratamiento de la RA.
MEDICAMENTOS GLUCOCORTICOIDES
La farmacología general de los corticosteroides, incluidos el meca-
nismo de acción, la farmacocinética y otras aplicaciones, se anali-
zan en el capítulo 39.
Indicaciones
Los corticosteroides se han utilizado en 60-70% de los pacientes
con la RA. Sus efectos son rápidos y dramáticos, y son capaces de fre-
nar la aparición de nuevas erosiones óseas. Los corticosteroides pue-
den administrarse para ciertas manifestaciones extraarticulares gra-
ves de la RA, como la pericarditis o la afectación ocular o durante
periodos de exacerbación. Cuando se requiere la prednisona para el
tratamiento a largo plazo, la dosis no debe superar los 7.5 mg diarios,
y conviene alentar la reducción gradual de la dosis. La terapia con
corticosteroides de día alterno por lo regular no tiene éxito en la RA.
Otras enfermedades reumáticas en las que los potentes efectos
antiinflamatorios de los corticosteroides pueden ser útiles incluyen
vasculitis, SLE, granulomatosis de Wegener, PA, arteritis de células
gigantes, sarcoidosis y gota. Los corticosteroides intraarticulares
son a menudo útiles para aliviar los síntomas dolorosos y, cuando
tienen éxito, son preferibles a aumentar la dosificación de la medi-
cación sistémica.
Algunos de los síntomas de la RA, en especial la rigidez matuti-
na y el dolor articular, siguen un ritmo circadiano, tal vez debido a
un aumento de las citocinas proinflamatorias a primera hora de la
mañana. Un ensayo reciente usa la prednisona de liberación retar-
dada para el tratamiento de la rigidez y el dolor en la RA en la ma-
ñana temprano. La tableta contiene una capa externa inactiva y un
núcleo del fármaco activo. La capa externa se disuelve durante las
4-6 horas siguientes, liberando la prednisona. Tomar el medica-
mento a las 9-10 p.m. trae como resultado un pequeño pulso de
prednisona a las 2-4 a.m., disminuyendo las citocinas inflamatorias
circadianas. En dosis bajas de 3-5 mg del medicamento, el eje su-
prarrenal-hipofisario no parece verse afectado.
Efectos adversos
El uso prolongado de corticosteroides produce efectos tóxicos graves
e incapacitantes como se describe en el capítulo 39. Muchos de estos
efectos adversos ocurren en dosis inferiores a 7.5 mg equivalentes de
la prednisona diariamente y muchos expertos creen que incluso 3-5
mg/d pueden causar estos efectos en individuos susceptibles cuando
esta clase de medicamentos se usa durante periodos prolongados.
◼ OTROS ANALGÉSICOS
El acetaminofeno es uno de los medicamentos más importantes uti-
lizados en el tratamiento del dolor de leve a moderado cuando no es
necesario un efecto antiinflamatorio. La fenacetina, un profármaco
que se metaboliza a paracetamol, es más tóxico y no debe usarse.
ACETAMINOFENO
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina y es responsa-
ble de su efecto analgésico. Éste es un inhibidor débil de las COX-1
y COX-2 en tejidos periféricos y no posee efectos antiinflamatorios
significativos.
H O
HO N C CH3
 CAPÍTULO 36 Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos antirreumáticos    659
1. Farmacocinética: el paracetamol se administra por vía oral. Las
concentraciones máximas en sangre por lo general se alcanzan
en 30-60 minutos. El fármaco se une escasamente a las proteí-
nas plasmáticas y se metaboliza de manera parcial por las enzi-
mas microsómicas hepáticas al sulfato inactivo y al glucurónido
(véase figura 4-5). Menos de 5% se excreta sin cambios. En gran-
des dosis, un metabolito menor pero altamente reactivo (N-ace-
til-p-benzoquinona) es importante porque es tóxico para el hí-
gado y el riñón (véase capítulo 4). La semivida del paracetamol
es de 2-3 horas y no se ve afectada por la función renal. Con do-
sis tóxicas o enfermedad hepática, la semivida puede aumentar
dos veces o más.
2. Indicaciones: aunque se dice que es equivalente al ácido acetil-
salicílico como analgésico y agente antipirético, el acetaminofeno
no contiene propiedades antiinflamatorias. Éste no afecta los ni-
veles de ácido úrico y carece de efectos inhibidores de las pla-
quetas. El medicamento es útil para el dolor de leve a modera-
do, como el dolor de cabeza, la mialgia, el dolor posparto y otras
circunstancias en las que el ácido acetilsalicílico es un analgési-
co efectivo. El paracetamol solo es una terapia inadecuada para
afecciones inflamatorias como la RA. Para la analgesia leve es el
fármaco preferido en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico,
cuando los salicilatos son poco tolerados. El paracetamol es pre-
ferible también al ácido acetilsalicílico en pacientes con hemofi-
lia, en aquellos con antecedentes de úlcera péptica y en quienes
el broncoespasmo es precipitado por el segundo medicamento.
A diferencia del ácido acetilsalicílico, el acetaminofeno no anta-
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goniza los efectos de los agentes uricosúricos.
3. Efectos adversos: en dosis terapéuticas, en ocasiones puede
ocurrir un leve aumento reversible en las enzimas hepáticas.
Con dosis mayores pueden presentarse mareos, excitación y
desorientación. La ingestión de 15 g de paracetamol puede ser
fatal, y la muerte causada por hepatotoxicidad grave con necro-
sis centrolobular, a veces asociada con necrosis tubular renal
aguda (véanse capítulos 4 y 58).
4. Los datos actuales indican que incluso 4 g de paracetamol se
asocian con un aumento de las anormalidades en la prueba de
función hepática. Por lo general, no se recomiendan dosis ma-
yores a 4 g/d, y un historial de alcoholismo contraindica inclu-
so esta dosis. Los primeros síntomas de daño hepático incluyen
náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Se han presenta-
do casos de daño renal sin daño hepático, incluso después de
las dosis habituales del paracetamol. La terapia para una sobre-
dosis es mucho menos satisfactoria que la de una sobredosis del
ácido acetilsalicílico. Además de la terapia de apoyo, se deben
proporcionar grupos sulfhidrilo en forma de acetilcisteína para
neutralizar los metabolitos tóxicos (véase capítulo 58).
5. La anemia hemolítica y la metahemoglobinemia son eventos
adversos muy raros. La nefritis intersticial y la necrosis papilar
—complicaciones graves de la fenacetina— no se han producido
y la hemorragia digestiva tampoco. Se necesita precaución en
pacientes con cualquier tipo de enfermedad hepática.
6. Dosificación: el dolor agudo y la fiebre pueden tratarse de mane-
ra eficaz con 325-500 mg cuatro veces al día y proporcionalmen-
te menos para los niños. En la actualidad, se recomienda que la
dosis en adultos no exceda los 4 g/d, en la mayoría de los casos.
KETOROLACO
El ketorolaco es un NSAID promovido para uso sistémico princi-
palmente como un analgésico a corto plazo (no más de 1 semana),
no como un fármaco antiinflamatorio (aunque tiene propiedades
típicas de los NSAID). La farmacocinética se presenta en el cuadro
36-1. El medicamento es un analgésico eficaz y se ha utilizado con
éxito para reemplazar la morfina en algunas situaciones que impli-
can dolor posquirúrgico de leve a moderado. En la mayoría de los
casos se administra por vía intramuscular o intravenosa, pero está
disponible una formulación oral. Cuando se usa con un opioide,
puede disminuir el requerimiento del mismo en 25-50%. Las toxici-
dades son similares a las de otros NSAID (véase página 645), aun-
que la toxicidad renal es más común con el uso crónico.
TRAMADOL
El tramadol es un analgésico sintético de acción central, estructu-
ralmente relacionado con los opioides. Dado que la naloxona, un
bloqueador de los receptores opioides, inhibe sólo 30% del efecto
analgésico del tramadol, el mecanismo de acción de este fármaco
debe involucrar tanto a receptores no opioides como opioides. El
tramadol no tiene efectos antiinflamatorios significativos. El medi-
camento puede ejercer parte de su efecto analgésico potenciando la
liberación de 5-hidroxitriptamina (5-HT, 5-hydroxytryptamine) e in-
hibiendo la recaptación de norepinefrina y 5-HT (véase capítulo 31).
◼ FÁRMACOS UTILIZADOS
EN LA GOTA
La gota es una enfermedad metabólica caracterizada por episodios
recurrentes de artritis aguda debido a los depósitos de urato mono-
sódico en las articulaciones y el cartílago. También pueden ocurrir
cálculos renales de ácido úrico, tofos y nefritis intersticial. Los re-
sultados cardiovasculares adversos son cada vez más claros. La go-
ta por lo general se asocia con un alto nivel de ácido úrico en suero
(hiperuricemia), una sustancia poco soluble que es el principal
producto final del metabolismo de la purina. En la mayoría de los
mamíferos, la uricasa convierte el ácido úrico en la alantoína más
soluble; esta enzima está ausente en los humanos. Si bien los epi-
sodios clínicos de gota se asocian con la hiperuricemia, la mayoría
de las personas que la padecen nunca pueden desarrollar un even-
to clínico a partir de la deposición de cristales de urato.
El tratamiento de la gota tiene como objetivo aliviar los ataques
de la gota aguda y prevenir episodios recurrentes de la misma, así
como de la litiasis de urato. Las terapias para la gota aguda se
basan en nuestra comprensión actual de los eventos fisiopatológi-
cos que ocurren en esta enfermedad (figura 36-5). La gota clínica
depende de un complejo macromolecular de proteínas, llamado
NLRP3, que regula la activación de la IL-1. Los cristales de urato
activan NLRP3, lo que resulta en la liberación de prostaglandinas y
enzimas lisosomales por los sinoviocitos. Atraídos por estos media-
dores quimiotácticos, los leucocitos polimorfonucleares migran ha-
cia el espacio articular y amplifican el proceso inflamatorio en cur-
so. En las últimas fases del ataque, aparecen un mayor número de
fagocitos mononucleares (macrófagos), los que ingieren los crista-
les de urato y liberan más mediadores inflamatorios.
Antes de comenzar el tratamiento crónico con urato para la go-
ta, los pacientes en quienes la hiperuricemia se asocia con gota y li-
tiasis de urato deben distinguirse claramente de aquellos que solo
tienen hiperuricemia. La eficacia del tratamiento farmacológico a
largo plazo en una persona hiperuricemiante asintomática no está
probada. Aunque hay datos que sugieren una clara relación entre
el grado de elevación del ácido úrico y la probabilidad de gota clí-
nica, en algunos individuos, los niveles de ácido úrico pueden ele-